专利名称：酰基苯基脲衍生物,其制备方法和作为药物的用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及酰基苯基脲衍生物及其生理上相容的盐和具有生理功能的衍生物。
酰基苯基脲衍生物作为杀虫剂已经被现有技术作了描述(EP0136745、EP0167197、DE2926480、J.Agric.Food Chem.1999，47，3116-3424)。
本发明目的在于提供具有降低血糖作用的可在医疗上使用的化合物。
因此，本发明涉及式I的化合物及其生理上相容的盐 其中A是苯基、萘基，苯基或萘基可以被下列基团取代至多三次F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-链烯基、O-(C1-C6)-炔基、S-(C1-C6)-烷基、S-(C1-C6)-链烯基、S-(C1-C6)-炔基、SO-(C1-C6)-烷基、SO2-(C1-C6)-烷基、SO2-NH2、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-链烯基、(C1-C6)-炔基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基-(C1-C4)亚烷基、(C0-C6)亚烷基-COOH、(C0-C6)亚烷基-COO(C1-C7)烷基、CONH2、CONH(C1-C6)烷基、CON[(C1-C6)烷基]2、CONH(C3-C6)环烷基、(C0-C6)亚烷基-NH2、(C0-C6)亚烷基-NH(C2-C6)烷基、(C0-C6)亚烷基-N[(C1-C6)烷基]2、NH-CO-(C1-C6)烷基、NH-CO-苯基、NH-SO2-苯基，苯环可以被下列基团取代至多两次F、Cl、CN、OH、(C1-C6)烷基、O-(C1-C6)烷基、CF3、OCF3、COOH、COO(C1-C6)烷基或CONH2；R1，R2相互独立地为H、(C1-C6)烷基、O-(C1-C6)烷基、CO-(C1-C6)烷基、COO-(C1-C6)烷基、(C1-C6)亚烷基-COOH、(C1-C6)亚烷基-COO(C1-C6)烷基；R3，R4，R5，R6相互独立地为H、F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-链烯基、O-(C1-C6)-炔基、S-(C1-C6)-烷基、S-(C1-C6)-链烯基、S-(C1-C6)-炔基、SO-(C1-C6)-烷基、SO2-(C1-C6)-烷基、SO2-NH2、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-链烯基、(C1-C6)-炔基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基-(C1-C4)亚烷基、COOH、COO(C1-C6)-烷基、CONH2、CONH(C1-C6)烷基、CON[(C1-C6)烷基]2、CONH(C3-C7)环烷基、NH2、NH(C1-C6)烷基、N[(C1-C6)烷基]2、NH-CO-(C1-C6)烷基、NH-CO-苯基、NH-SO2-苯基，苯环可以被下列基团取代至多两次F、Cl、CN、OH、(C1-C6)烷基、O-(C1-C6)烷基、CF3、OCF3、COOH、COO(C1-C6)烷基或CONH2；X是O、S；R7是(C1-C10)亚烷基-COOH、(C6-C10)亚烷基-COO-(C1-C6)烷基、(C1-C10)亚烷基-CONH2、(C1-C10)亚烷基-CONH-(C1-C6)烷基、(C1-C10)亚烷基-CON[(C1-C6)烷基]2、(C1-C10)亚烷基-NH2、(C1-C10)亚烷基-NH(C1-C6)烷基、(C1-C10)亚烷基-N[(C1-C6)烷基]2、(C1-C10)亚烷基-B；B是(C3-C7)环烷基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、氮杂环丁烷基、噻吩基、哌啶基、吡咯烷基、吗啉基、吡啶基甲基或呋喃基，其中环烷基、苯基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、氮杂环丁烷基、噻吩基甲基、哌啶基、吡咯烷基、吗啉基、吡啶基或呋喃基可以各自被下列基团取代至多两次Cl、F、CN、CF3、OCF3、COOH、COO(C1-C6)烷基、CONH2、CONH(C1-C6)烷基、CON[(C1-C6)烷基]2、(C1-C6)烷基、OH、O-(C1-C6)烷基；但不包括下式的化合物 和其中的基团同时具有下列定义的式I化合物A是苯基；X是O；R1是H；R7是-(C1-C4)烷基-B；B是(C3-C7)环烷基、杂芳基。
优选的式I化合物是如下定义的式I化合物及其生理上相容的盐其中A是苯基、萘基，苯基或萘基可以被下列基团取代至多三次F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-链烯基、O-(C1-C6)-炔基、S-(C1-C6)-烷基、S-(C1-C6)-链烯基、S-(C1-C6)-炔基、SO-(C1-C6)-烷基、SO2-(C1-C6)-烷基、SO2-NH2、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-链烯基、(C1-C6)-炔基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基-(C1-C4)亚烷基、(C0-C6)亚烷基-COOH、(C0-C6)亚烷基-COO(C1-C7)烷基、CONH2、CONH(C1-C6)烷基、CON[(C1-C6)烷基]2、CONH(C3-C7)环烷基、(C0-C6)亚烷基-NH2、(C0-C6)亚烷基-NH(C2-C6)烷基、(C0-C6)亚烷基-N[(C1-C6)烷基]2、NH-CO-(C1-C6)烷基、NH-CO-苯基、NH-SO2-苯基，苯环可以被下列基团取代至多两次F、Cl、CN、OH、(C1-C6)烷基、O-(C1-C6)烷基、CF3、OCF3、COOH、COO(C1-C6)烷基或CONH2；R1，R2相互独立地为H、(C1-C6)烷基、O-(C1-C6)烷基、CO-(C1-C6)烷基、COO-(C1-C6)烷基、(C1-C6)亚烷基-COOH、(C1-C6)亚烷基-COO(C1-C6)烷基；R3，R4，R5，R6相互独立地为H、F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-链烯基、O-(C1-C6)-炔基、S-(C1-C6)-烷基、S-(C1-C6)-链烯基、S-(C1-C6)-炔基、SO-(C1-C6)-烷基、SO2-(C1-C6)-烷基、SO2-NH2、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-链烯基、(C1-C6)-炔基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基-(C1-C4)亚烷基、COOH、COO(C1-C6)-烷基、CONH2、CONH(C1-C6)烷基、CON[(C1-C6)烷基]2、CONH(C3-C7)环烷基、NH2、NH(C1-C6)烷基、N[(C1-C6)烷基]2、NH-CO-(C1-C6)烷基、NH-CO-苯基、NH-SO2-苯基，苯环可以被下列基团取代至多两次F、Cl、CN、OH、(C1-C6)烷基、O-(C1-C6)烷基、CF3、OCF3、COOH、COO(C1-C6)烷基或CONH2；X是O、S；R7是(C1-C10)亚烷基-COOH、(C6-C10)亚烷基-COO-(C1-C6)烷基、(C1-C10)亚烷基-CONH2、(C1-C10)亚烷基-CONH-(C1-C6)烷基、(C1-C10)亚烷基-CON[(C1-C6)烷基]2、(C1-C10)亚烷基-NH2、(C1-C10)亚烷基-NH(C1-C6)烷基、(C1-C10)亚烷基-N[(C1-C6)烷基]2、(C1-C10)亚烷基-B；B是(C3-C7)环烷基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、氮杂环丁烷基、噻吩基甲基、哌啶基、吡咯烷基、吗啉基、吡啶基甲基或呋喃基，其中环烷基、苯基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、氮杂环丁烷基、噻吩基、哌啶基、吡咯烷基、吗啉基、吡啶基或呋喃基各自可以被下列基团取代至多两次Cl、F、CN、CF3、OCF3、COOH、COO(C1-C6)烷基、CONH2、CONH(C1-C6)烷基、CON[(C1-C6)烷基]2、(C1-C6)烷基、OH、O-(C1-C6)烷基；但不包括下式的化合物 和其中的基团同时具有下列定义的式I化合物A是苯基；X是O；R1是H；R7是-(C1-C4)烷基-B；B是(C3-C7)环烷基、杂芳基。
特别优选的式I化合物是如下定义的式I化合物及其生理上相容的盐其中A是苯基，苯基可以被下列基团取代至多两次F、Cl、Br、O-(C1-C6)-烷基；R1，R2 相互独立地为H、(C1-C6)烷基、CO-(C1-C6)烷基；R3，R4，R5，R6相互独立地为H、Cl、F、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-烷基、-COO(C1-C6)-烷基；X是O；R7是(C1-C10)亚烷基-COOH、(C6-C10)亚烷基-COO-(C1-C6)烷基、(C1-C10)亚烷基-CONH2；但不包括下式的化合物 本发明还涉及式I化合物及其生理上相容的盐在生产用于降低血糖水平和治疗II型糖尿病的药物中的用途 其中A是苯基、萘基，苯基或萘基可以被下列基团取代至多三次F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-链烯基、O-(C1-C6)-炔基、S-(C1-C6)-烷基、S-(C1-C6)-链烯基、S-(C1-C6)-炔基、SO-(C1-C6)-烷基、SO2-(C1-C6)-烷基、SO2-NH2、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-链烯基、(C1-C6)-炔基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基-(C1-C4)亚烷基、(C0-C6)亚烷基-COOH、(C0-C6)亚烷基-COO(C1-C7)烷基、CONH2、CONH(C1-C6)烷基、CON[(C1-C6)烷基]2、CONH(C3-C7)环烷基、(C0-C6)亚烷基-NH2、(C0-C6)亚烷基-NH(C2-C6)烷基、(C0-C6)亚烷基-N[(C1-C6)烷基]2、NH-CO-(C1-C6)烷基、NH-CO-苯基、NH-SO2-苯基，苯环可以被下列基团取代至多两次F、Cl、CN、OH、(C1-C6)烷基、O-(C1-C6)烷基、CF3、OCF3、COOH、COO(C1-C6)烷基或CONH2；R1，R2相互独立地为H、(C1-C6)烷基、O-(C1-C6)烷基、CO-(C1-C6)烷基、COO-(C1-C6)烷基、(C1-C6)亚烷基-COOH、(C1-C6)亚烷基-COO(C1-C6)烷基；R3，R4，R5，R6相互独立地为H、F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-链烯基、O-(C1-C6)-炔基、S-(C1-C6)-烷基、S-(C1-C6)-链烯基、S-(C1-C6)-炔基、SO-(C1-C6)-烷基、SO2-(C1-C6)-烷基、SO2-NH2、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-链烯基、(C1-C6)-炔基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基-(C1-C4)亚烷基、COOH、COO(C1-C6)-烷基、CONH2、CONH(C1-C6)烷基、CON[(C1-C6)烷基]2、CONH(C3-C7)环烷基、NH2、NH(C1-C6)烷基、N[(C1-C6)烷基]2、NH-CO-(C1-C6)烷基、NH-CO-苯基、NH-SO2-苯基，苯环可以被下列基团取代至多两次F、Cl、CN、OH、(C1-C6)烷基、O-(C1-C6)烷基、CF3、OCF3、COOH、COO(C1-C6)烷基或CONH2；X是O、S；R7是(C1-C10)亚烷基-COOH、(C6-C10)亚烷基-COO-(C1-C6)烷基、(C1-C10)亚烷基-CONH2、(C1-C10)亚烷基-CONH-(C1-C6)烷基、(C1-C10)亚烷基-CON[(C1-C6)烷基]2、(C1-C10)亚烷基-NH2、(C1-C10)亚烷基-NH(C1-C6)烷基、(C1-C10)亚烷基-N[(C1-C6)烷基]2、(C1-C10)亚烷基-B；B是(C3-C7)环烷基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、氮杂环丁烷基、噻吩基甲基、哌啶基、吡咯烷基、吗啉基、吡啶基甲基或呋喃基，其中环烷基、苯基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、氮杂环丁烷基、噻吩基、哌啶基、吡咯烷基、吗啉基、吡啶基或呋喃基自可被下列基团取代至多两次Cl、F、CN、CF3、OCF3、COOH、COO(C1-C6)烷基、CONH2、CONH(C1-C6)烷基、CON[(C1-C6)烷基]2、(C1-C6)烷基、OH、O-(C1-C6)烷基。
本发明涉及外消旋体、外消旋体混合物和纯粹的对映体以及非对映异构体及其混合物形式的式I化合物。
取代基R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、A和B中的烷基可以是直链的或支链的。
药学上可以接受的盐特别适用于医学应用，因为它们与原始或基础化合物相比有更大的水溶性。这些盐必须具有药学上可接受的阴离子或阳离子。本发明的化合物的合适的药学上可接受的酸加成盐是无机酸(例如盐酸、氢溴酸、磷酸、偏磷酸、硝酸、磺酸和硫酸)和有机酸(例如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡糖酸、乙醇酸、羟基乙磺酸、乳酸、乳糖酸、马来酸、苹果酸、甲磺酸、丁二酸、对甲苯磺酸和酒石酸)的盐。合适的药学上可接受的碱加成盐是铵盐、碱金属盐(例如钠盐和钾盐)和碱土金属盐(例如镁盐和钙盐)。
与药学上不能接受的阴离子形成的盐例如三氟乙酸盐作为制备或纯化药学上可接受的盐的中间体和/或用于非治疗目的(例如体外使用)同样属于本发明的框架内。
这里所用的术语“具有生理功能的衍生物”是指给哺乳动物例如人服用后，能(直接或间接地)形成式I的化合物或其活性代谢物的任何生理上相容的本发明的式I化合物，例如一种酯。
具有生理功能的衍生物包括本发明的化合物的前药，如H.Okadaet al.，Chem.Pharm.Bull.1994，42，57-61中所述。这样的前药可以在体内代谢为本发明的化合物。这些前药本身可以有活性或没有活性。
本发明的化合物可以以各种形态存在，例如以无定形和多晶型存在。所有各种形态的本发明的化合物都包括在本发明的框架内，并且是本发明的一个方面。
以后所有引用的“式(I)的化合物”都是指上述定义的式I化合物及其盐、溶剂化物和这里所述的具有生理功能的衍生物。
要达到所需要的生物学效果所需要的式I化合物的数量取决于多种因素，例如所选择的特定化合物、用途、给药方式和病人的临床状况。每日剂量一般在0.3mg-100mg(典型地在3mg-50mg)/天/kg体重的范围内，例如在3-10mg/kg/天的范围内。静脉内注射的剂量例如可以在0.3mg-1.0mg/kg的范围内，该剂量可以适用于以10ng-100ng/kg/分钟的灌注方式给药。适用于这些目的的灌注液每毫升可以包含例如0.1ng-10mg，典型地1ng-10mg。单剂量可以包含例如1mg-10g活性组分。因此，注射用的安瓿瓶可以包含例如1mg-100mg，并且可以口服的单剂量制剂例如胶囊或片剂可以包含例如1.0-1000mg，典型地包含10-600mg。用于治疗上述疾病时，可以使用式I的化合物本身，但是优选以含有可以接受的载体的药物组合物形式使用式I的化合物。当然载体必须是可以接受的意思是它与组合物的其它组分相容并且对病人的健康没有危害。载体可以是固体或液体或二者都是，优选把它与化合物配制成单剂量，例如制成可以包含0.05％-95％重量活性组分的片剂。药学上可接受的其它活性物质，包括其它的式I化合物同样是优选的。本发明的药物组合物可以通过一种已知的制药方法生产，已知的制药方法基本上由把组分与药学上可接受的载体和/或赋形剂相混合而组成。
本发明的药物组合物是适用于口服、直肠给药、局部给药、经口给药方式(例如舌下给药)和非肠胃给药方式(例如皮下给药、肌肉内给药、皮内给药或静脉内给药)的组合物，然而在每种情况中，最合适的给药方式取决于疾病的性质、严重程度和每种情况下所用的式I化合物的性质。包衣的制剂和包衣的缓慢释放的制剂也包括在本发明的框架内。优选抗酸和抗胃液的制剂。合适的抗胃液的包衣包括纤维素乙酸邻苯二甲酸酯、聚乙烯乙酸邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯和阴离子型的甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的聚合物。
口服用的合适的药物组合物可以以几种单元例如胶囊、糯米纸囊剂、可吮吸的片剂或片剂形式，每个单元包含定量的式I化合物；粉末或颗粒、水性或非水性溶液或悬浮液；或者以油/水或水/油乳液的形式存在。如上所述，这些组合物可以通过任何合适的制药方法制备，该制药方法包括一个使活性组分和载体(可以由一种或多种其它组分组成)接触的步骤。组合物一般是通过把活性组分与一种液体和/或细分散的固体载体均匀混合而制得的，之后如果必要的话，把产物成形。例如，可以通过把化合物的粉末或颗粒与一种或多种合适的其它组分一起进行压缩或模压来生产片剂。通过在一种合适的机器中把可以自由流动形式例如粉末或颗粒形式的化合物与合适的粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂和/或一种或多种表面活性剂/分散剂一起压片可以生产压缩的片剂。通过在一种合适的机器中，用一种惰性的液体稀释剂把粉末形式的化合物润湿，模压，可以生产模压的片剂。
适于经口给药(例如舌下给药)的药物组合物包括包含式I化合物和一种调味剂(通常为蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶)的可吮吸的片剂和包含分散于惰性基质(例如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶)的化合物的锭剂。
适于非肠胃给药的药物组合物优选包括式I化合物的无菌水溶液制剂，该制剂优选与预定的服药者的血液等渗。这些制剂优选通过静脉内注射给药，但是给药方式也可以用皮下给药、肌肉内给药或皮内给药方式代替。可以优选通过把化合物与水混合，把所得的溶液灭菌，并且使溶液与血液等渗来生产这些制剂。本发明的注射用的组合物一般包含0.1-5％重量的活性化合物。
适用于直肠给药的药物组合物优选以单剂量的栓剂形式存在。这样的制剂可以通过把一种式I化合物与一种或多种常用的固体载体例如可可脂混合，然后使所得的混合物成形来生产。
适用于在皮肤表面使用的药物组合物优选以油膏、乳膏、洗剂、糊、喷剂、气溶胶或油的形式存在。可以使用的载体是凡士林、羊毛脂、聚乙二醇、醇类以及两种或多种这些物质的混合物。活性组分的浓度一般为占组合物重量的0.1-15％，例如为0.5-2％。
也可以透皮给药。适用于透皮给药的药物组合物可以以适用于长期与病人的上皮紧密接触的单纯的膏剂形式存在。这种膏剂合适地包含活性组分的水溶液，如果合适的话可以在溶液中添加缓冲剂，活性组分溶解和/或分散于一种粘合剂中，或者分散于一种聚合物中。活性组分的合适浓度大约为1％-35％，优选大约为3％-15％。一种特定的可能是让活性组分通过电运输法或离子电渗法释放，例如如PharmaceuticalResearch，2(6)318(1986)中所述。
本发明还涉及一种制备式I化合物的方法，包括按照下列反应式中所示进行反应，得到式I的化合物 为了达到这个目的，把式II的化合物R8-LG(II)其中R8是(C1-C10)亚烷基-COO(PG-1)、(C6-C10)亚烷基-COO-(C1-C6)烷基、(C1-C10)亚烷基-CON-(PG-2)2、(C1-C10)亚烷基-CONH-(C1-C6)烷基、(C1-C10)亚烷基-CON-[(C1-C6)烷基]2、(C1-C10)亚烷基-N-(PG-2)2、(C1-C10)亚烷基-NH(C1-C6)烷基、(C1-C10)亚烷基-N[(C1-C6)烷基]2、(C1-C10)亚烷基-B’其中PG-1是公知的酯的保护基，例如(C1-C6)烷基、苄基或对甲氧基苄基，而PG-2是公知的氨基的保护基，例如(C1-C6)烷基羰基、(C1-C6)烷氧基羰基或(C6-C12)芳基(C1-C4)烷氧基羰基，它取代了氨基中的两个氢原子或一个氢原子，而B’是(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基-(C1-C4)亚烷基、苯基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、氮杂环丁烷基、噻吩基、哌啶基、吡咯烷基、吗啉基、吡啶基或呋喃基，其中环烷基、苯基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、氮杂环丁烷基、噻吩基、哌啶基、吡咯烷基、吗啉基、吡啶基或呋喃基可以各自被下列基团取代至多两次Cl、F、CN、CF3、OCF3、COO-(PG-1)、COO(C1-C6)烷基、CON(PG-2)2、CONH(C1-C6)烷基、CON[(C1-C6)烷基]2、(C1-C6)烷基、O(PG-3)、O-(C1-C6)烷基，其中PG-3是公知的醇的保护基，例如苄基、烯丙基、四氢吡喃基或四氢呋喃基，而LG是公知的离去基团，例如卤素、芳基磺酰基氧基或烷基磺酰基氧基，用式III的苯胺 其中X和PG-2具有前面所述的定义，而R9，R10，R11，R12相互独立地为H、F、Cl、Br、O(PG-3)、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-链烯基、O-(C1-C6)-炔基、S-(C1-C6)-烷基、S-(C1-C6)-链烯基、S-(C1-C6)-炔基、SO-(C1-C6)-烷基、SO2-(C1-C6)-烷基、SO2-N(PG-2)2、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-链烯基、(C1-C6)-炔基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基-(C1-C4)亚烷基、COO-(PG-1)、COO(C1-C6)-烷基、CON-(PG-2)2、CONH(C1-C6)烷基、CON[(C1-C6)烷基]2、CONH(C3-C7)环烷基、N(PG-2)2、NH(C1-C6)烷基、N[(C1-C6)烷基]2、NH-CO-(C1-C6)烷基、NH-CO-苯基、NH-SO2-苯基，苯环可以被下列基团取代至多两次F、Cl、CN、O(PG-3)、(C1-C6)烷基、O-(C1-C6)烷基、CF3、OCF3、COO(PG-1)、COO(C1-C6)烷基或CON-(PG-2)；R13是H、(C1-C6)烷基、O-(C1-C6)烷基、CO-(C1-C6)烷基、COO-(C1-C6)烷基、(C1-C6)亚烷基-COO-(PG-1)、(C1-C6)亚烷基-COO-(C1-C6)烷基，其中PG-1、PG-2和PG-3如前面所定义，使用一种碱例如碳酸钾或碳酸铯，在一种有机溶剂例如丙酮或二甲基甲酰胺中烷基化，得到式IV的化合物 其中X、R8、R9、R10、R11、R12、R13和PG-2如前面所定义，反应时间介于2小时和24小时之间，反应温度在10℃和所用溶剂的沸点之间，然后通过选择性地消除保护基PG-2，得到式V的化合物 其中X、R8、R9、R10、R11、R12和R13如前面所定义，使式V的化合物与式VI的异氰酸酯 其中A’是苯基、萘基，苯基或萘基可以被下列基团取代至多三次F、Cl、Br、O-(PG-3)、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-链烯基、O-(C1-C6)-炔基、S-(C1-C6)-烷基、S-(C1-C6)-链烯基、S-(C1-C6)-炔基、SO-(C1-C6)-烷基、SO2-(C1-C6)-烷基、SO2-N-(PG-2)2、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-链烯基、(C1-C6)-炔基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基-(C1-C4)亚烷基、(C0-C6)亚烷基-COO-(PG-1)、(C0-C6)亚烷基-COO(C1-C7)烷基、CON-(PG-2)2、CONH(C1-C6)烷基、CON[(C1-C6)烷基]2、CONH(C3-C6)环烷基、(C0-C6)亚烷基-N-(PG-2)2、(C0-C6)亚烷基-NH(C2-C6)烷基、(C0-C6)亚烷基-N[(C1-C6)烷基]2、NH-CO-(C1-C6)烷基、NH-CO-苯基、NH-SO2-苯基，苯环可以被下列基团取代至多两次F、Cl、CN、O-(PG-3)、(C1-C6)烷基、O-(C1-C6)烷基、CF3、OCF3、COO-(PG-1)、COO(C1-C6)烷基或CON-(PG-2)2，其中PG-1、PG-2和PG-3如前面所定义，在干燥的有机溶剂例如苯、甲苯或乙腈中，在保护性气体的气氛下，在10℃至所用的溶剂的沸点的温度下反应，得到式VII的化合物 其中X、R8、R9、R10、R11、R12、R13和A’如前面所定义，
如果式I化合物中的R1不是H，则可以通过使式VII的化合物与式VIII的化合物R14-LG (VIII)其中LG如前面所定义，而R14为H、(C1-C6)烷基、O-(C1-C6)烷基、CO-(C1-C6)烷基、COO-(C1-C6)烷基、(C1-C6)亚烷基-COO-(PG-1)、(C1-C6)亚烷基-COO-(C1-C6)烷基，其中PG-1如前面所定义，在使用一种碱例如1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯的情况下，在有机溶剂例如二氯甲烷或乙腈中反应而把它烷基化，得到式IX的化合物 其中X、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14和A’如前面所定义，并且，在按照文献中所述的方法消除存在于基团R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、A’和B’中的所有保护基后，得到式I的化合物。通过把1当量的式I化合物加入合适的酸或碱的有机溶剂例如乙腈或二噁烷的溶液或者水溶液中，然后除去溶剂，可以把式I的化合物转变为它们的盐。
下列方案中描述了制备其中R2是H的式I化合物的另一种可行的方法 包括通过已知的方法，例如与草酰氯在有机溶剂(例如1，2-二氯乙烷或二氯甲烷)中，在室温至溶剂的沸点的温度下反应，把其中R2是H而X、R8、R9、R10、R11和R12如前面所定义的式V化合物 转变为式X的异氰酸酯 使式X的异氰酸酯与式XI的酰胺反应 其中A’如前面所定义，得到其中R2是H而X、R8、R9、R10、R11和R12如前面所定义的式VII化合物 如果R1不是H，则可以按照前面所述的方法，通过用式VIII的化合物进行烷基化而把式VII的化合物转变为式IX的化合物，并且，如果必要的话，然后消除保护基而转变为式I的化合物。通过加入1当量合适的酸或碱的有机溶剂(例如乙腈或二噁烷)的溶液或者水溶液，然后除去溶剂，可以把式I的化合物转变为它们的盐。
以下所列的实施例用于详细说明本发明而不是限定本发明。所测定的固化温度或分解温度(熔点)未作校正，并且一般取决于加热速率。表1实施例 式I
所说的“MS是OK”是指记录下了质谱，并且其中检测到了分子峰(分子量+H+).
式I的化合物对葡萄糖代谢具有突出的有益影响，特别是，它们能降低血糖的水平，适用于治疗II型糖尿病。这些化合物可以单独使用或者与其它具有降低血糖活性的组分组合使用。这样的其它具有降低血糖活性的组分的例子有磺酰基脲(例如格列美脲(glimerpiride)、格列本脲)、格列酮(例如曲格列酮，罗司格列酮(rosiglitazone))、α-葡萄糖苷酶抑制剂(例如阿卡波糖、米格列醇)或胰岛素。
按照下列方法试验了化合物的活性糖原磷酸化酶a活性试验按照从葡萄糖-1-磷酸酯合成糖原的方法，通过测定无机磷酸盐的释放从反方向测定化合物对活性形式的糖原磷酸化酶(GPa)活性的影响。在96-孔的微量滴定板(Half Area Plates，Costar No.3696)中对所有的反应都进行双份测定，在Multiskan Ascent ElisaReader(Lab Systems，Finland)中测定由于形成反应产物而在下面选定的波长处引起的吸收值的变化。
为了从反方向测定GPa的酶活性，使用Engers等人(Engers HD，Shechosky S，Madsen NB，Can.J.Biochem.1970 Jul.；48(7)746-754)的通用方法来测定葡萄糖-1-磷酸酯转变为糖原和无机磷酸盐的转化率，对该方法作了下列修改用缓冲液T(50mM Hepes，pH7.0，100mM KCl，2.5mM EDTA，2.5mM MgCl2·6H2O)稀释糖原磷酸化酶a(例如含有0.76mg蛋白质/ml(Aventis Pharm Deutschland GmbH)溶于缓冲液E(25mM β-磷酸甘油酯，pH7.0，1mM EDTA和1mM二硫苏糖醇)中的溶液，加入5mg/ml糖原使浓度达到10μg蛋白质/ml。把试验物质制成10mM的DMSO溶液，用缓冲液T稀释到50μM。向10μL这种溶液中加入10μL 37.5mM溶于缓冲液T中的葡萄糖溶液，加入5mg/ml糖原和10μL人糖原磷酸化酶a(10μg蛋白质/ml)溶液和20μL 2.5mM的葡萄糖-1-磷酸酯。通过加入10μL缓冲液T(0.1％DMSO)测定不存在试验物质时的基线—糖原磷酸化酶a的活性。在室温下温育混合物40分钟，通过Drueckes等人的(Drueckes P，Schinzel R，Palm D，Anal Biochem.1995 Sep.1；230(1)173-177)通用方法测定释放出来的有机磷酸酯，对该方法作了下列修改把50μL由7.3mM钼酸铵、10.9mM乙酸锌、3.6％抗坏血酸、0.9％SDS组成的停止液加入50μL酶的混合物中。在45℃下温育60分钟后，测定820nm处的吸收。为了测定背景吸收，在一份单独的混合物中，在加入葡萄糖-1-磷酸酯溶液后立刻加入停止液。
为了测定试验物质在体外对糖原磷酸化酶a的抑制比率，在10μM试验物质的浓度下进行试验。表2生物学活性
从表中可明显地看出式I化合物能抑制糖原磷酸化酶a的活性，因而很适用于降低血糖水平。
下面详细描述一些实施例的制备，其它的式I化合物可以以相似的方式制备。试验部分实施例16-(2，6-二氯-4-[(2-氯苯甲酰基)氨基甲酰氨基]苯氧基}己酸a)6-(4-乙酰基氨基-2，6-二氯苯氧基)己酸乙酯把13.3ml(74.9mmol)6-溴己酸乙酯和52.1g(160mmol)碳酸铯加入15.0g(68.1mmol)N-(3，5-二氯-4-羟基苯基)乙酰胺在300ml丙酮中的溶液中。回流煮沸悬浮液8小时，然后加入600ml水，用400ml二氯甲烷萃取两次，用400ml MTB醚萃取一次。用水洗涤合并后的有机相，在旋转蒸发器中浓缩，产物不需要进一步纯化直接用于下一步中，产量30g。b)6-(4-乙酰基氨基-2，6-二氯苯氧基)己酸把30g步骤a)的粗产物与800ml 1M氢氧化钾溶液混合，在室温下搅拌3天，然后加入600ml水，用大约80ml冰乙酸把pH调节到5.5。把沉淀出来的产物抽滤出来，每次用40ml水洗涤两次。在高真空度下干燥沉淀，得到14.6g所要的化合物。c)6-(4-氨基-2，6-二氯苯氧基)己酸把7.5g(22.4mmol)6-(4-乙酰基氨基-2，6-二氯苯氧基)己酸在140ml 1M氢氧化钾溶液的甲醇/水(3∶1)溶液中的溶液[空白]回流煮沸过夜。在旋转蒸发器中除去甲醇，用大约30ml水稀释残留物，用冰乙酸酸化到pH5，在冰浴中搅拌混合物30分钟，然后抽滤溶液。通过柱色谱纯化粗产物，使用正庚烷/乙酸乙酯＝1∶1洗脱，得到4.3g(14.7mmol，66％)所要的产物。d)6-(2，6-二氯-4-[(2-氯苯甲酰基)氨基甲酰氨基]苯氧基}己酸在保护性气体的气氛和室温下，把7.5g(41.1mmol)2-氯苯甲酰基异氰酸酯的300ml乙腈溶液加入10.0g(34.2mmol)6-(4-氨基-2，6-二氯苯氧基)己酸的700ml干燥的乙腈悬浮液中。把混合物回流煮沸2小时，冷却到室温。把所得的沉淀抽滤出来，用50ml乙腈洗涤。把残留物与100ml甲醇一起搅拌，抽滤，用少量的甲醇洗涤，在40℃和真空下干燥过夜，得到13.7g(28.9mmol，85％)所要的产物。熔点171-173℃。
权利要求
1.式I的化合物及其生理上相容的盐 其中A是苯基、萘基，苯基或萘基可以被下列基团取代至多三次F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-链烯基、O-(C1-C6)-炔基、S-(C1-C6)-烷基、S-(C1-C6)-链烯基、S-(C1-C6)-炔基、SO-(C1-C6)-烷基、SO2-(C1-C6)-烷基、SO2-NH2、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-链烯基、(C1-C6)-炔基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基-(C1-C4)亚烷基、(C0-C6)亚烷基-COOH、(C0-C6)亚烷基-COO(C1-C7)烷基、CONH2、CONH(C1-C6)烷基、CON[(C1-C6)烷基]2、CONH(C3-C6)环烷基、(C0-C6)亚烷基-NH2、(C0-C6)亚烷基-NH(C2-C6)烷基、(C0-C6)亚烷基-N[(C1-C6)烷基]2、NH-CO-(C1-C6)烷基、NH-CO-苯基、NH-SO2-苯基，苯环可以被下列基团取代至多两次F、Cl、CN、OH、(C1-C6)烷基、O-(C1-C6)烷基、CF3、OCF3、COOH、COO(C1-C6)烷基或CONH2；R1，R2相互独立地为H、(C1-C6)烷基、O-(C1-C6)烷基、CO-(C1-C6)烷基、COO-(C1-C6)烷基、(C1-C6)亚烷基-COOH、(C1-C6)亚烷基-COO(C1-C6)烷基；R3，R4，R5，R6相互独立地为H、F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-链烯基、O-(C1-C6)-炔基、S-(C1-C6)-烷基、S-(C1-C6)-链烯基、S-(C1-C6)-炔基、SO-(C1-C6)-烷基、SO2-(C1-C6)-烷基、SO2-NH2、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-链烯基、(C1-C6)-炔基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基-(C1-C4)亚烷基、COOH、COO(C1-C6)-烷基、CONH2、CONH(C1-C6)烷基、CON[(C1-C6)烷基]2、CONH(C3-C7)环烷基、NH2、NH(C1-C6)烷基、N[(C1-C6)烷基]2、NH-CO-(C1-C6)烷基、NH-CO-苯基、NH-SO2-苯基，苯环可以被被下列基团取代至多两次F、Cl、CN、OH、(C1-C6)烷基、O-(C1-C6)烷基、CF3、OCF3、COOH、COO(C1-C6)烷基或CONH2；X是O、S；R7是(C1-C10)亚烷基-COOH、(C6-C10)亚烷基-COO-(C1-C6)烷基、(C1-C10)亚烷基-CONH2、(C1-C10)亚烷基-CONH-(C1-C6)烷基、(C1-C10)亚烷基-CON[(C1-C6)烷基]2、(C1-C10)亚烷基-NH2、(C1-C10)亚烷基-NH(C1-C6)烷基、(C1-C10)亚烷基-N[(C1-C6)烷基]2、(C1-C10)亚烷基-B；B是(C3-C7)环烷基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、氮杂环丁烷基、噻吩基、哌啶基、吡咯烷基、吗啉基、吡啶基甲基或呋喃基，其中环烷基、苯基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、氮杂环丁烷基、噻吩基甲基、哌啶基、吡咯烷基、吗啉基、吡啶基或呋喃基各自可以被下列基团取代至多两次Cl、F、CN、CF3、OCF3、COOH、COO(C1-C6)烷基、CONH2、CONH(C1-C6)烷基、CON[(C1-C6)烷基]2、(C1-C6)烷基、OH、O-(C1-C6)烷基；但不包括下式的化合物 和其中的基团同时具有下列定义的式I化合物A是苯基；X是O；R1是H；R7是-(C1-C4)烷基-B；B是(C3-C7)环烷基、杂芳基。
2.权利要求1所述的式I化合物及其生理上相容的盐，其中A是苯基、萘基，苯基或萘基可以被下列基团取代至多三次F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-链烯基、O-(C1-C6)-炔基、S-(C1-C6)-烷基、S-(C1-C6)-链烯基、S-(C1-C6)-炔基、SO-(C1-C6)-烷基、SO2-(C1-C6)-烷基、SO2-NH2、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-链烯基、(C1-C6)-炔基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基-(C1-C4)亚烷基、(C0-C6)亚烷基-COOH、(C0-C6)亚烷基-COO(C1-C7)烷基、CONH2、CONH(C1-C6)烷基、CON[(C1-C6)烷基]2、CONH(C3-C7)环烷基、(C0-C6)亚烷基-NH2、(C0-C6)亚烷基-NH(C2-C6)烷基、(C0-C6)亚烷基-N[(C1-C6)烷基]2、NH-CO-(C1-C6)烷基、NH-CO-苯基、NH-SO2-苯基，苯环可以被下列基团取代至多两次F、Cl、CN、OH、(C1-C6)烷基、O-(C1-C6)烷基、CF3、OCF3、COOH、COO(C1-C6)烷基或CONH2；R1，R2相互独立地为H、(C1-C6)烷基、O-(C1-C6)烷基、CO-(C1-C6)烷基、COO-(C1-C6)烷基、(C1-C6)亚烷基-COOH、(C1-C6)亚烷基-COO(C1-C6)烷基；R3，R4，R5，R6相互独立地为H、F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-链烯基、O-(C1-C6)-炔基、S-(C1-C6)-烷基、S-(C1-C6)-链烯基、S-(C1-C6)-炔基、SO-(C1-C6)-烷基、SO2-(C1-C6)-烷基、SO2-NH2、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-链烯基、(C1-C6)-炔基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基-(C1-C4)亚烷基、COOH、COO(C1-C6)-烷基、CONH2、CONH(C1-C6)烷基、CON[(C1-C6)烷基]2、CONH(C3-C7)环烷基、NH2、NH(C1-C6)烷基、N[(C1-C6)烷基]2、NH-CO-(C1-C6)烷基、NH-CO-苯基、NH-SO2-苯基，苯环可以被下列基团取代至多两次F、Cl、CN、OH、(C1-C6)烷基、O-(C1-C6)烷基、CF3、OCF3、COOH、COO(C1-C6)烷基或CONH2；X是O、S；R7是(C1-C10)亚烷基-COOH、(C6-C10)亚烷基-COO-(C1-C6)烷基、(C1-C10)亚烷基-CONH2、(C1-C10)亚烷基-CONH-(C1-C6)烷基、(C1-C10)亚烷基-CON[(C1-C6)烷基]2、(C1-C10)亚烷基-NH2、(C1-C10)亚烷基-NH(C1-C6)烷基、(C1-C10)亚烷基-N[(C1-C6)烷基]2、(C1-C10)亚烷基-B；B是(C3-C7)环烷基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、氮杂环丁烷基、噻吩基甲基、哌啶基、吡咯烷基、吗啉基、吡啶基甲基或呋喃基，其中环烷基、苯基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、氮杂环丁烷基、噻吩基、哌啶基、吡咯烷基、吗啉基、吡啶基或呋喃基各自可以被下列基团取代至多两次Cl、F、CN、CF3、OCF3、COOH、COO(C1-C6)烷基、CONH2、CONH(C1-C6)烷基、CON[(C1-C6)烷基]2、(C1-C6)烷基、OH、O-(C1-C6)烷基；但不包括下式的化合物 和其中的基团同时具有下列定义的式I化合物A是苯基；X是O；R1是H；R7是-(C1-C4)烷基-B；B是(C3-C7)环烷基、杂芳基。
3.权利要求1或2中所述的化合物及其生理上相容的盐，其中A是苯基，苯基可以被下列基团取代至多两次F、Cl、Br、O-(C1-C6)-烷基；R1，R2相互独立地为H、(C1-C6)烷基、CO-(C1-C6)烷基；R3，R4，R5，R6相互独立地为H、Cl、F、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-烷基、-COO(C1-C6)-烷基；X是O；R7是(C1-C10)亚烷基-COOH、(C6-C10)亚烷基-COO-(C1-C6)烷基、(C1-C10)亚烷基-CONH2；但不包括下式的化合物
4.包含权利要求1-3的一项或多项中所述的一种或多种化合物的药物组合物。
5.包含权利要求1-3的一项或多项中所述的一种或多种化合物和一种或多种能降低血糖水平的活性组分的药物组合物。
6.权利要求1-3的一项或多项中所述的化合物在生产一种药物中的用途。
7.权利要求1-3的一项或多项中所述的化合物在生产一种用于降低血糖的药物中的用途。
8.权利要求1-3的一项或多项中所述的化合物在生产一种用于治疗II型糖尿病的药物中的用途。
9.权利要求1-3的一项或多项中所述的化合物与至少一种能降低血糖水平的活性组分 相联合在生产药物中的用途。
10.一种生产包含权利要求1-3的一项或多项中所述的一种或多种化合物的药物组合物的方法，包括把活性组分与一种药学上可接受的载体混合，把该混合物转变为一种适于给药的形式。
11.式I化合物及其生理上相容的盐在生产用于降低血糖水平的药物中的用途 其中A是苯基、萘基，苯基或萘基可以被下列基团取代至多三次F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-链烯基、O-(C1-C6)-炔基、S-(C1-C6)-烷基、S-(C1-C6)-链烯基、S-(C1-C6)-炔基、SO-(C1-C6)-烷基、SO2-(C1-C6)-烷基、SO2-NH2、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-链烯基、(C1-C6)-炔基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基-(C1-C4)亚烷基、(C0-C6)亚烷基-COOH、(C0-C6)亚烷基-COO(C1-C7)烷基、CONH2、CONH(C1-C6)烷基、CON[(C1-C6)烷基]2、CONH(C3-C7)环烷基、(C0-C6)亚烷基-NH2、(C0-C6)亚烷基-NH(C2-C6)烷基、(C0-C6)亚烷基-N[(C1-C6)烷基]2、NH-CO-(C1-C6)烷基、NH-CO-苯基、NH-SO2-苯基，苯环可以被下列基团取代至多两次F、Cl、CN、OH、(C1-C6)烷基、O-(C1-C6)烷基、CF3、OCF3、COOH、COO(C1-C6)烷基或CONH2；R1，R2相互独立地为H、(C1-C6)烷基、O-(C1-C6)烷基、CO-(C1-C6)烷基、COO-(C1-C6)烷基、(C1-C6)亚烷基-COOH、(C1-C6)亚烷基-COO(C1-C6)烷基；R3，R4，R5，R6相互独立地为H、F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-链烯基、O-(C1-C6)-炔基、S-(C1-C6)-烷基、S-(C1-C6)-链烯基、S-(C1-C6)-炔基、SO-(C1-C6)-烷基、SO2-(C1-C6)-烷基、SO2-NH2、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-链烯基、(C1-C6)-炔基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基-(C1-C4)亚烷基、COOH、COO(C1-C6)-烷基、CONH2、CONH(C1-C6)烷基、CON[(C1-C6)烷基]2、CONH(C3-C7)环烷基、NH2、NH(C1-C6)烷基、N[(C1-C6)烷基]2、NH-CO-(C1-C6)烷基、NH-CO-苯基、NH-SO2-苯基，苯环可以被下列基团取代至多两次F、Cl、CN、OH、(C1-C6)烷基、O-(C1-C6)烷基、CF3、OCF3、COOH、COO(C1-C6)烷基或CONH2；X是O、S；R7是(C1-C10)亚烷基-COOH、(C6-C10)亚烷基-COO-(C1-C6)烷基、(C1-C10)亚烷基-CONH2、(C1-C10)亚烷基-CONH-(C1-C6)烷基、(C1-C10)亚烷基-CON[(C1-C6)烷基]2、(C1-C10)亚烷基-NH2、(C1-C10)亚烷基-NH(C1-C6)烷基、(C1-C10)亚烷基-N[(C1-C6)烷基]2、(C1-C10)亚烷基-B；B是(C3-C7)环烷基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、氮杂环丁烷基、噻吩基甲基、哌啶基、吡咯烷基、吗啉基、吡啶基甲基或呋喃基，其中环烷基、苯基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、氮杂环丁烷基、噻吩基、哌啶基、吡咯烷基、吗啉基、吡啶基或呋喃基可以各自被下列基团取代至多两次Cl、F、CN、CF3、OCF3、COOH、COO(C1-C6)烷基、CONH2、CONH(C1-C6)烷基、CON[(C1-C6)烷基]2、(C1-C6)烷基、OH、O-(C1-C6)烷基。
12.一种制备权利要求1-3和11的一项或多项中所述的化合物的方法，其中按照下式的方案 把式II的化合物R8-LG(II)其中R8是(C1-C10)亚烷基-COO(PG-1)、(C6-C10)亚烷基-COO-(C1-C6)烷基、(C1-C10)亚烷基-CON-(PG-2)2、(C1-C10)亚烷基-CONH-(C1-C6)烷基、(C1-C10)亚烷基-CON-[(C1-C6)烷基]2、(C1-C10)亚烷基-N-(PG-2)2、(C1-C10)亚烷基-NH(C1-C6)烷基、(C1-C10)亚烷基-N[(C1-C6)烷基]2、(C1-C10)亚烷基-B’PG-1是公知的酯的保护基，例如(C1-C6)烷基、苄基或对甲氧基苄基，而PG-2是公知的氨基的保护基，例如(C1-C6)烷基羰基、(C1-C6)烷氧基羰基或(C6-C12)芳基(C1-C4)烷氧基羰基，它取代了氨基中的两个氢原子或一个氢原子，而B’是(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基-(C1-C4)亚烷基、苯基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、氮杂环丁烷基、噻吩基、哌啶基、吡咯烷基、吗啉基、吡啶基或呋喃基，其中环烷基、苯基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、氮杂环丁烷基、噻吩基、哌啶基、吡咯烷基、吗啉基、吡啶基或呋喃基可以各自被下列基团取代至多两次Cl、F、CN、CF3、OCF3、COO-(PG-1)、COO(C1-C6)烷基、CON(PG-2)2、CONH(C1-C6)烷基、CON[(C1-C6)烷基]2、(C1-C6)烷基、O(PG-3)、O-(C1-C6)烷基，PG-3是公知的醇的保护基，例如苄基、烯丙基、四氢吡喃基或四氢呋喃基，而LG是公知的离去基团，例如卤素、芳基磺酰基氧基或烷基磺酰基氧基，用式III的苯胺 其中X和PG-2具有前面所述的定义，而R9，R10，R11，R12相互独立地为H、F、Cl、Br、O(PG-3)、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-链烯基、O-(C1-C6)-炔基、S-(C1-C6)-烷基、S-(C1-C6)-链烯基、S-(C1-C6)-炔基、SO-(C1-C6)-烷基、SO2-(C1-C6)-烷基、SO2-N(PG-2)2、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-链烯基、(C1-C6)-炔基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基-(C1-C4)亚烷基、COO-(PG-1)、COO(C1-C6)-烷基、CON-(PG-2)2、CONH(C1-C6)烷基、CON[(C1-C6)烷基]2、CONH(C3-C7)环烷基、N(PG-2)2、NH(C1-C6)烷基、N[(C1-C6)烷基]2、NH-CO-(C1-C6)烷基、NH-CO-苯基、NH-SO2-苯基，苯环可以被下列基团取代至多两次F、Cl、CN、O(PG-3)、(C1-C6)烷基、O-(C1-C6)烷基、CF3、OCF3、COO(PG-1)、COO(C1-C6)烷基或CON-(PG-2)；R13是H、(C1-C6)烷基、O-(C1-C6)烷基、CO-(C1-C6)烷基、COO-(C1-C6)烷基、(C1-C6)亚烷基-COO-(PG-1)、(C1-C6)亚烷基-COO-(C1-C6)烷基，其中PG-1、PG-2和PG-3如前面所定义，使用一种碱例如碳酸钾或碳酸铯，在一种有机溶剂例如丙酮或二甲基甲酰胺中烷基化，得到式IV的化合物 其中X、R8、R9、R10、R11、R12、R13和PG-2如前面所定义，然后通过选择性除消除保护基PG-2，把式IV的化合物转变为式V的化合物 其中X、R8、R9、R10、R11、R12和R13如前面所定义，然后使式V的化合物与式VI的异氰酸酯反应 其中A’是苯基、萘基，苯基或萘基可以被下列基团取代至多三次F、Cl、Br、O-(PG-3)、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-链烯基、O-(C1-C6)-炔基、S-(C1-C6)-烷基、S-(C1-C6)-链烯基、S-(C1-C6)-炔基、SO-(C1-C6)-烷基、SO2-(C1-C6)-烷基、SO2-N-(PG-2)2、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-链烯基、(C1-C6)-炔基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基-(C1-C4)亚烷基、(C0-C6)亚烷基-COO-(PG-1)、(C0-C6)亚烷基-COO(C1-C7)烷基、CON-(PG-2)2、CONH(C1-C6)烷基、CON[(C1-C6)烷基]2、CONH(C3-C6)环烷基、(C0-C6)亚烷基-N-(PG-2)2、(C0-C6)亚烷基-NH(C2-C6)烷基、(C0-C6)亚烷基-N[(C1-C6)烷基]2、NH-CO-(C1-C6)烷基、NH-CO-苯基、NH-SO2-苯基，苯环可以被下列基团取代至多两次F、Cl、CN、O-(PG-3)、(C1-C6)烷基、O-(C1-C6)烷基、CF3、OCF3、COO-(PG-1)、COO(C1-C6)烷基或CON-(PG-2)2，其中PG-1、PG-2和PG-3如前面所定义，得到式VII的化合物 其中X、R8、R9、R10、R11、R12、R13和A’如前面所定义，如果式I化合物中的R1不是H，则进一步使用式VIII的化合物R14-LG (VIII)其中LG如前面所定义，而R14为H、(C1-C6)烷基、O-(C1-C6)烷基、CO-(C1-C6)烷基、COO-(C1-C6)烷基、(C1-C6)亚烷基-COO-(PG-1)、(C1-C6)亚烷基-COO-(C1-C6)烷基，其中PG-1如前面所定义，使用一种碱例如1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯把式VII的化合物烷基化，得到式IX的化合物 其中X、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14和A’如前面所定义，并且，如果合适的话，消除存在于基团R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、A’和B’中的所有保护基，并且如果合适的话，通过加入1当量的合适的酸或碱把这样得到的式I的化合物转变为它们的盐。
全文摘要
本发明涉及酰基苯基脲衍生物及其生理上相容的盐和具有生理功能的衍生物。这些化合物对应于式(I)，其中基团如说明书中所定义。本发明还涉及一种生产所述的化合物的方法，所述的化合物例如可用于治疗II型糖尿病。
文档编号A61K31/192GK1434796SQ01810801
公开日2003年8月6日 申请日期2001年5月26日 优先权日2000年6月9日
发明者E·德弗萨, T·克拉邦德, H-J·伯格, A·赫林, K-H·巴林豪斯 申请人:阿文蒂斯药物德国有限公司