含氟的氘代ω-二苯基脲水合物及其晶型物的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药领域，具体地，涉及一种含氟的氘代二苯基脲的水合物及 其晶型物、及其制备方法，更具体地，涉及4-(4-(3-(4-氯-3-(三氟甲基）苯基]酰 脲）-3-氟-苯氧基）-2-(N-1'，1'，1' -三氘代甲基）吡啶酰胺一水合物及其晶型物、及其 制备方法。
【背景技术】
[0002] 4-(4-(3-(4-氯-3-(三氟甲基）苯基]酰脲）-3_氟-苯氧基）-2-(N_l'，1'，1'-三 氘代甲基）吡啶酰胺，结构如式II所示。
【主权项】
1. 式I所示化合物，
2. -种如权利要求1所述化合物的制备方法，其特征在于， (a)所述方法包括步骤： (a-1)将4-(4-(3-(4_氯_3_(三氟甲基）苯基]酰脲）-3_氟-苯氧 基）-2-(N-1'，1'，1'-三氘代甲基）吡啶酰胺原料悬浮在水溶性惰性溶剂和水的混合溶剂 中，得到悬浮液； (a_2)搅拌或振荡步骤（a-1)的悬浮液，从而得到权利要求1所述的化合物； 或（b)所述方法包括步骤： (b-1)将4-(4-(3-(4_氯_3_(三氟甲基）苯基]酰脲）-3_氟-苯氧 基）-2-(N-1'，1'，1' -三氘代甲基）吡啶酰胺原料溶解在水溶性惰性溶剂和水的混合溶剂 中，得到溶液； (b-2)在步骤（b-1)得到的溶液中加入步骤（a-2)制得的化合物作为晶种进行诱导，降 温搅拌或振荡，从而得到权利要求1所述的化合物。
3. 如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述的惰性溶剂选自：乙腈、丙酮、甲基 叔丁基酮、乙醇、甲醇、异丙醇、丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、正庚烷、正己烷、环戊烷、环己 烷、甲苯、乙酸乙酯、1，4_二氧六环、二甲亚砜或其组合。
4. 一种式I所示化合物的晶型物，其特征在于，
所述晶型物具有1个或多个选自下组的X-射线粉末衍射特征峰：11. 799±0. 2°， 14.844±0.2°和25.994±0.2°。
5. 如权利要求4所述的晶型物，其特征在于，所述晶型物的差示扫描量热法图谱（DSC) 在210. 0-214. 3°C有最大峰值。
6. -种如权利要求4所述晶型物的制备方法，其特征在于， (I)所述方法包括步骤： (1-1)将4-(4-(3-(4_氯_3_(三氟甲基）苯基]酰脲）-3_氟-苯氧 基）-2-(N-1'，1'，1'-三氘代甲基）吡啶酰胺原料悬浮在水溶性惰性溶剂和水的混合溶剂 中，得到悬浮液； (1-2)搅拌或振荡步骤（1-1)的悬浮液，析晶，从而得到权利要求4所述的晶型物； 或（II)所述方法包括步骤： (II-1)将4-(4-(3-(4-氯-3-(三氟甲基）苯基]酰脲）-3-氟-苯氧 基）-2-(N-1'，1'，1' -三氘代甲基）吡啶酰胺原料溶解在水溶性惰性溶剂和水的混合溶剂 中，得到溶液； (II-2)在步骤（II-1)得到的溶液中加入步骤（1-2)制得的化合物作为晶种进行诱导， 降温搅拌或振荡，析晶，从而得到权利要求4所述的晶型物。
7. 如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述的惰性溶剂选自：乙腈、丙酮、甲基 叔丁基酮、乙醇、甲醇、异丙醇、丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、正庚烷、正己烷、环戊烷、环己 烷、甲苯、乙酸乙酯、1，4_二氧六环、二甲亚砜或其组合。
8. -种权利要求1所述化合物或权利要求4所述晶型物的用途，其特征在于，用于制备 抑制酪氨酸激酶（如VEGFRs)的药物组合物。
9. 一种药物组合物，其特征在于，包含： (1)权利要求1所述的化合物和/或权利要求4所述的晶型物作为活性成分；以及（2) 药学上可接受的载体。
10. 如权利要求9所述的药物组合物，其特征在于，由权利要求4所述的晶型物和药学 上可接受的载体构成。
11. 如权利要求9所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物还含有其它抗癌药 物。
【专利摘要】本发明涉及含氟的氘代ω-二苯基脲水合物及其晶型物。具体地，本发明提供了4-(4-(3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基]酰脲)-3-氟-苯氧基)-2-(N-1ˊ,1ˊ,1ˊ-三氘代甲基)吡啶酰胺一水合物或其晶型物及其制法。所述水合物或其晶型物适合用于制备抑制酪氨酸激酶(如VEGFRs)的药物组合物。
【IPC分类】A61P3-04, C07D213-81, A61P35-00, A61P9-00, A61K31-44, A61P3-10
【公开号】CN104557687
【申请号】CN201310513217
【发明人】吕彬华, 李成伟
【申请人】苏州泽璟生物制药有限公司
【公开日】2015年4月29日
【申请日】2013年10月25日