模拟移动床色谱拆分扑尔敏对映体的方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种手性药物的拆分技术，特别是扑尔敏的模拟移动床色谱分离方法。
【背景技术】
[0002]扑尔敏(又名马来酸氯苯那敏，或氯屈末通，或马来酸氯苯吡啶)作为一种优良的抗组胺药物，已被广泛应用于日常抗过敏、抗感冒治疗中，特别适用于各种过敏性疾病，包括过敏性荨麻疹、面部皮炎、过敏性鼻炎、过敏性结膜炎、特应性皮炎、接触性皮炎、虫咬性皮炎、血管神经性水肿、过敏性哮喘和药物过敏等。扑尔敏是手性药物，其中R-扑尔敏的药理活性较外消旋体强，约为后者的2倍，副作用更是轻微少见，所以进行扑尔敏手性异构体分离研究，得出更高纯度的R-扑尔敏，对于控制扑尔敏药品质量，降低其潜在的毒副作用，具有重要的意义。近年来，扑尔敏对映体的研究主要集中在构建手性环境的方法、纯度分析方面，即使采用传统色谱方法分离得到R-扑尔敏单体，纯度也较低，无法达到理想的分离效果。因此，寻找一种新型的分离方法，简易快速拆分扑尔敏对映体，同时得到高纯度的R-扑尔敏单体，是目前迫切需要解决的问题。
【发明内容】
[0003]本发明的目的是提供一种扑尔敏对映体模拟移动床拆分的方法，为实现上述发明目的采用的技术方案如下:采用直链淀粉-三(3，5-二甲基苯基氨基甲酸酯)的硅胶为固定相，正己烷和异丙醇混合溶液为流动相，应用模拟移动床系统从扑尔敏外消旋物中拆分出高纯度的R-扑尔敏和S-扑尔敏，包括以下步骤:
(1)将扑尔敏外消旋体溶于流动相中，浓度为:(Tl5g/L；
(2)用模拟移动床拆分扑尔敏外消旋体；
(3)浓缩、重结晶得到高两种纯度的扑尔敏单体。
[0004]本发明具有以下技术效果:采用模拟移动床系统，从扑尔敏的外消旋体中拆分出具有光学纯度的扑尔敏对映体，工艺简单，生产连续自动化，产品质量稳定，溶剂采用正己烷和异丙醇的混合溶液，可回收利用，无污染，实现清洁生产。
【具体实施方式】
[0005]1、设备及条件选择
采用模拟移动床色谱系统，该系统由洗脱泵、进样泵、萃取泵、色谱柱、电磁阀、单向阀、控温器和PLC系统控制器及计算机组成。样品溶液和洗脱液分别从样品液入口和洗脱液入口注入系统，扑尔敏的两个对映体单体分别从提余液和提取液两个出口中流出，每隔一定的时间，样品液和洗脱液入口、提取液和提余液出口沿流动相流动的方向切换至下一支色谱柱。
[0006]2、色谱柱填料及流动相(溶剂)选择以直链淀粉-三(3，5_ 二甲基苯基氨基甲酸酯)的硅胶为手性固定相，填料粒度为l(T40um，微粒越小，粒径分布越窄，越有利于分离；但粒径越小系统压力越大，最适宜的粒径范围是l(T40um，流动相(溶剂)为正己烷和异丙醇的混合溶液。
[0007]3、分离步骤
a.样品用流动相溶解后，通过进样泵进入系统，系统分为4个区，色谱柱数目越多分离纯度越高，但系统的复杂度及系统压力越高，最适合的是Γ12支，通过模拟移动床色谱系统的控制器，定期控制电磁阀的开闭，使洗脱口、进样口、提取液和提余液出口沿流动相方向定时切换，使扑尔敏的两个对映体单体从提取液和提余液出口流出系统；
b.得到的产品溶液，经过浓缩、重结晶得到纯度在99.0%以上的合格产品；
c.成品分析
流动相:正己烧:异丙醇=90:10 流速:0.5mL/min 泵:10ml分析泵
色谱柱:Chiralpak AD-H(4.6*250mm)
检测器:紫外检测器柱温:30°C 检测波长:254nm。
[0008]下面结合实例进一步说明本发明:
分离实例一
1、样品的配制:样品用流动相为正己烷和异丙醇的混合溶液(体积比8:1)溶解，制成浓度lg/L,经0.45um有机滤膜过滤后备用；
2、模拟移动床参数的确定:进样流速6.5mL/min，洗脱流速65mL/min，提取液流速21.6mL/min，提余液流速15.9mL/min，切换时间6.2min，温度控制在30°C ；
3、产品收集:待模拟移动床系统运行稳定后，分别从提取液和提余液出口收集产品，减压浓缩、重结晶后得到最终产品；
4、成品检验:得到的产品用流动相溶解后，检测收集到的R-扑尔敏和S-扑尔敏的纯度，分别为99.9%和99.5% ；
每公斤固定相每天可生产R-扑尔敏和S-扑尔敏各0.32kg，流动相消耗为35L/kg，回收率为99.2%。
[0009]分离实例二
1、样品的配制:样品用流动相为正己烷和异丙醇的混合溶液(体积比9:1)溶解，制成浓度8g/L,经0.45um有机滤膜过滤后备用；
2、模拟移动床参数的确定:进样流速7.0mL/min,洗脱流速70mL/min，提取液流速23.3mL/min，提余液流速17.7mL/min，切换时间5.7min，温度控制在25°C ；
3、产品收集:待模拟移动床系统运行稳定后，分别从提取液和提余液出口收集产品，减压浓缩、重结晶后得到最终产品；
4、成品检验:得到的产品用流动相溶解后，检测收集到的R-扑尔敏和S-扑尔敏的纯度，分别为99.8%和99.5% ；
每公斤固定相每天可生产R-扑尔敏和S-扑尔敏各1.95kg，流动相消耗为31.4L/kg,回收率为99%。
[0010]分离实例三
1、样品的配制:样品用流动相为正己烷和异丙醇的混合溶液(体积比10:1)溶解，制成浓度为15g/L，经0.45um有机滤膜过滤后备用；
2、模拟移动床参数的确定:进样流速7.5mL/min，洗脱流速75mL/min，提取液流速25mL/min，提余液流速18.4mL/min，切换时间5.3min，温度控制在35°C ；
3、产品收集:待模拟移动床系统运行稳定后，分别从提取液和提余液出口收集产品，减压浓缩、重结晶后得到最终产品；
4、成品检验:得到的产品用流动相溶解后，检测收集到的R-扑尔敏和S-扑尔敏的纯度，分别为99.5%和99.3% ；
每公斤固定相每天可生产R-扑尔敏和S-扑尔敏各4.12kg，流动相消耗为28.5L/kg,回收率为98.6%。
[0011]上述实施实例用来解释说明本发明，而不是对本发明进行限制，在本发明的精神和权利要求的保护范围内，对本发明做出的任何修改和改变，都落入本发明的保护范围。
【主权项】
1.一种手性对映体扑尔敏的模拟移动床色谱(Simulated Moving BedChromatography, SMBC)拆分方法，以扑尔敏外消旋体为原材料通过下列步骤实现: a.扑尔敏外消旋体用洗脱液溶解，由进样泵连续泵入色谱系统分离，色谱系统分成四个区，I区位于洗脱液入口与提取液出口之间，II区位于提取液出口与进样口之间，III区位于进样口与提余液出口之间，IV区位于提余液出口与洗脱液入口之间，洗脱液从洗脱液入口注入系统，扑尔敏的两个对映体单体分别从提余液和提取液两个出口中流出，每隔一定时间，样品液和洗脱液入口、提取液和提余液出口沿流动相流动的方向切换至下一支色谱柱； b.SMB分离后的S-扑尔敏和R-扑尔敏单体，经过浓缩重结晶，得到纯度为99.(Γ99.8%的产品。
2.根据权利要求1所述的手性对映体扑尔敏的模拟移动床色谱拆分方法，其特征在于所用的流动相为正己烷和异丙醇的混合溶液，体积比为7: Γ10:1。
3.根据权利要求1所述的手性对映体扑尔敏的模拟移动床色谱拆分方法，其特征在于色谱柱填料为直链淀粉-三(3，5-二甲基苯基氨基甲酸酯)的硅胶，填料粒度为10 ?40um,进样流速为O?50mL/min,洗脱液流速为O?100mL/min,提取液流速为O?100mL/min,提余液流速为O?100mL/min。
4.根据权利要求1所述的手性对映体扑尔敏的模拟移动床色谱拆分方法，其特征在于定期同步切换阀门的时间为:5.0?7.0min。
5.根据权利要求1所述的手性对映体扑尔敏的模拟移动床色谱拆分方法，其特征在于模拟移动床色谱系统由Γ12根色谱柱组成，色谱柱分四个区域，每区由Γ3支相同的色谱柱串联。
6.根据权利要求1所述的手性对映体扑尔敏的模拟移动床色谱拆分方法，其特征在于所述的色谱柱系统的工作温度为15?35°C。
【专利摘要】本发明公开了一种模拟移动床色谱拆分对映异构体扑尔敏的方法。本发明的特征是：采用模拟移动床色谱系统，填料为直链淀粉-三(3，5-二甲基苯基氨基甲酸酯)的硅胶，流动相为正己烷和异丙醇的混合溶液，在正相条件下拆分扑尔敏对映异构体得到高纯度的R-扑尔敏和S-扑尔敏。模拟移动床色谱系统是连续化生产，自动化程度高，生产效率高。
【IPC分类】C07D213-38
【公开号】CN104557682
【申请号】CN201410393906
【发明人】刘玉明, 王亚辉, 严忠, 居延娟, 李枝玲, 张大兵
【申请人】江苏汉邦科技有限公司
【公开日】2015年4月29日
【申请日】2014年8月12日