专利名称：对映体纯的氨基取代稠合双环的合成的制作方法
技术领域：
本发明说明了用于合成和拆分外消旋氨基取代的稠合双环系，尤其是氨基取代的四氢喹啉或者四氢异喹啉的各种方法。一种方法利用氨基取代的稠合双芳环系的选择性氢化反应。另一种方法通过亚硝化反应制备所述外消旋氨基取代的稠合双环系。此外，本发明说明了酶催化拆分外消旋混合物，由此制备氨基取代稠合双环系的(R)-和(S)-形式，如氨基取代的5，6，7，8-四氢喹啉或5，6，7，8-四氢异喹啉。本发明另一方面说明了使富含对映体的氨基取代的稠合双环系的(R)-和(S)-形式外消旋的方法。此外，本发明提供一种不对称合成氨基取代稠合双环，制备所需对映体的方法。
背景技术：
本领域的那些技术人员要求制备医药化合物的对映体形式，这是由于相比这种化合物的外消旋形式，这种对映体对于所选的病症往往具有高活性。例如，8-氨基-5，6，7，8-四氢喹啉用作制备新型杂环化合物中所用的中间体，所述化合物结合到趋化因子受体上，并保护目标细胞免受人体免疫缺损病毒(HIV)的感染。见WO00/56729。
已经说明了约40种人类趋化因子，它至少部分通过调节复合物以及重叠一组生物活性来起作用，这对于淋巴样细胞运动以及白细胞响应于刺激剂的外渗和组织渗入来说很重要(例如可见P.Ponath，Exp.Opin.Invest.Drugs，71-18，1998)。这些趋化细胞因子或趋化因子构成了一类蛋白质，其大小约为8-10kDa。趋化因子看来似乎共享共有的结构基序，它由4个保藏的(conserved)涉及维持三很结构的半胱氨酸组成。趋化因子存在两个主要的亚属“CC”或β-趋化因子和“CXC”或α-趋化因子。根据构成所述受体的自然配体的趋化因子，将这些趋化因子的受体分类。β-趋化因子的受体标为“CCR”；而α-趋化因子的受体标为“CXCR”。
在引发炎症以及炎症持续中，趋化因子被认为是主要的媒介。更具体的是，发现所述趋化因子在调节内皮细胞功能中起到重要的作用，包括在受伤后血管生成和重新形成内皮过程中的增殖、迁移和分化(Gupta等人，J.Biolog.Chem.，74282-4287，1998)。在因人体免疫缺损病毒(HIV)引起感染的病原学中，已经提到了两种具体的趋化因子。
例如，美国专利No.5,583,131、美国专利No.5,698,546和美国专利No.5,817,807揭示了一种环状化合物，它对HIV-1和HIV-2有活性。这些化合物表现出通过结合所述免疫系统中某些细胞表面上表达的趋化因子受体CXCR4而具有的抗HIV活性。由此，这种相竞争的结合保护这些靶细胞免受HIV的感染，所述HIV使用CXCR-4受体进入。此外，这些化合物拮抗天然CXC-趋化因子对于来自CXCR-4基质细胞的因子1α(SDF-1)的结合、信号和趋化作用。
在上述专利中说明了其它环状多胺抗病毒剂，它具有提高白细胞产生并表现出抗病毒性的作用。见US6,365,583。因此，这些试剂用于控制化疗的副作用，提高骨髓移植的成功率，促进伤口愈合和烧伤治疗，以及对抗白血病中的细菌感染。
因此，技术人员关注制备各种环系统的外消旋物和对映体的更加有效和高效的方法。本发明提供了这种方法。
发明内容
本发明提供合成外消旋氨基取代5，6，7，8-四氢喹啉或外消旋氨基取代5，6，7，8-四氢异喹啉的方法，所述方法包括a)在有机溶剂中，使通式I所示的氨基取代喹啉或通式II所示的氨基取代异喹啉与胺保护基的化合物反应，制备胺受保护的取代喹啉或异喹啉
b)在高温下，在强酸溶剂中氢化胺受保护的取代喹啉或异喹啉，形成5，6，7，8-四氢喹啉或5，6，7，8-四氢异喹啉；c)水解所述胺保护基，制备所需外消旋氨基取代的5，6，7，8-四氢喹啉或外消旋氨基取代的5，6，7，8-四氢异喹啉；式中，NH2位于喹啉或异喹啉的苯部分的任意位置上，R1位于喹啉或异喹啉环上任意其它氢位置上；m为0-4；其中R1选自硝基、氰基、羧酸、烷基、烷氧基、环烷基、受保护的羟基、受保护的硫醇、受保护的氨基、酰基、羧酸酯、氨甲酰、磺酰胺芳基和杂环基。
本发明还提供合成外消旋氨基取代5，6，7，8-四氢喹啉或外消旋氨基取代5，6，7，8-四氢异喹啉的方法，所述方法包括a)使通式III所示的取代5，6，7，8-四氢喹啉或通式IV所示的取代5，6，7，8-四氢异喹啉与至少2当量烷基锂碱或者锂、钠或钾的氨化物碱反应，然后和亚硝化剂反应，形成肟； b)还原肟，制备所述外消旋氨基取代5，6，7，8-四氢喹啉或外消旋氨基取代5，6，7，8-四氢异喹啉；其中，氨基位于喹啉的8位或异喹啉的5位上；R2位于喹啉或异喹啉环的任意其它氢位置上；m为0-4；其中R2选自卤素、硝基、氰基、受保护的羧酸、烷基、链烯基、环烷基、受保护的羟基、受保护的硫醇、受保护的氨基、酰基、羧酸酯、氨甲酰、磺酰胺芳基和杂环基。
本发明还提供合成酮取代的5，6，7，8-四氢喹啉或酮取代的5，6，7，8-四氢异喹啉方法，所述方法包括a)使通式III所示的取代5，6，7，8-四氢喹啉或通式IV所示的取代5，6，7，8-四氢异喹啉和至少2当量烷基锂碱或者锂、钠、或钾的氨化物碱反应，然后和亚硝化剂反应，形成肟；
b)水解所述肟，制备相应的酮；其中，酮位于喹啉的8位或异喹啉的5位上；R2位于喹啉或异喹啉上任意其它氢位置上；m为0-4；R2选自卤素、硝基、氰基、受保护的羧酸、烷基、链烯基、环烷基、受保护的羟基、受保护的硫醇、受保护的氨基、酰基、羧酸酯、氨甲酰、磺酰胺芳基和杂环基。
此外，本发明提供用于拆分通式V所示的外消旋氨基取代5，6，7，8-四氢喹啉或通式VI所示的外消旋氨基取代5，6，7，8-四氢异喹啉，制备两种对映体， 所述方法包括a)使用对映体选择性酶作为催化剂，对映体选择性地酰化或甲氨酰化所述外消旋氨基取代5，6，7，8-四氢喹啉或外消旋氨基取代5，6，7，8-四氢异喹啉；b)从对映异构的酰胺-或氨基甲酸酯-取代5，6，7，8-四氢喹啉或5，6，7，8-四氢异喹啉中分离所述未反应的氨基取代5，6，7，8-四氢喹啉或5，6，7，8-四氢异喹啉，作为第一对映体；和c)使酰胺或氨基甲酸酯基团分裂，由此分离所述氨基取代5，6，7，8-四氢喹啉或5，6，7，8-四氢异喹啉的第二对映体；式中，NH2位于喹啉或异喹啉饱和部分上的任意位置上；R2位于喹啉或异喹啉环上任意其它氢位置上；m为0-4；R2选自卤素、硝基、氰基、羧酸、烷基、链烯基、环烷基、羟基、硫代、受保护的氨基、酰基、羧酸酯、氨甲酰、磺酰胺芳基和杂环基。
本发明提供了另一种拆分通式V所示的外消旋氨基取代5，6，7，8-四氢喹啉或通式VI所示的氨基取代5，6，7，8-四氢异喹啉，由此制备对映体中一种的方法，
所述方法包括a)使用对映体选择性酶作为催化剂，对映体选择性地酰化或甲氨酰化所述外消旋氨基取代5，6，7，8-四氢喹啉或外消旋氨基取代5，6，7，8-四氢异喹啉，制备相应的未反应的胺(呈第一对映异构形式)与反应的酰胺或氨基甲酸酯(呈第二对映异构形式)的混合物；b)分离所述氨基取代5，6，7，8-四氢喹啉或5，6，7，8-四氢异喹啉的第一对映体；其中，NH2位于喹啉或异喹啉饱和部分上的任意位置上；R2位于喹啉或异喹啉环上任意其它氢位置上；m为0-4；R2选自卤素、硝基、氰基、羧酸、烷基、链烯基、环烷基、羟基、硫醇、受保护的氨基、酰基、羧酸酯、氨甲酰、磺酰胺芳基和杂环基。
本发明提供分离所述外消旋氨基取代5，6，7，8-四氢喹啉或外消旋氨基取代5，6，7，8-四氢异喹啉，制备两种对映体的方法，所述方法包括a)使用对映体选择性酶作为催化剂，使通式VII所示的外消旋酰胺-或氨基甲酸酯-取代5，6，7，8-四氢喹啉或通式VIII所示的外消旋酰胺-或氨基甲酸酯-取代5，6，7，8- 四氢异喹啉与水、醇或者伯胺或仲胺反应，制备呈第一对映异构形式的相应胺和呈第二对映异构形式的未反应的酰胺或氨基甲酸酯的混合物；b)从所述未反应的酰胺或氨基甲酸酯中分离所述氨基取代5，6，7，8-四氢喹啉或氨基取代5，6，7，8-四氢异喹啉的第一对映体；c)使酰胺或氨基甲酸酯基团分裂，制备所述氨基取代5，6，7，8-四氢喹啉或氨基取代5，6，7，8-异喹啉的第二对映体；
其中，酰胺或氨基甲酸酯基团位于喹啉或异喹啉饱和部分上的任意位置上；R2位于喹啉或异喹啉环上任意其它氢位置上；m为0-4；R2选自卤素、硝基、氰基、羧酸、烷基、链烯基、环烷基、羟基、硫醇、受保护的氨基、酰基、羧酸酯、氨甲酰、磺酰胺芳基和杂环基；R3是任选取代的碳原子或任选取代的氧原子。
此外，本发明提供溶解所述外消旋氨基取代5，6，7，8-四氢喹啉或外消旋氨基取代5，6，7，8-四氢异喹啉，制备对映体中一种的方法，所述方法包括a)使用对映体选择性酶作为催化剂，使通式VII所示的外消旋酰胺-或氨基甲酸酯-取代5，6，7，8-四氢喹啉或通式VIII所示的外消旋酰胺-或氨基甲酸酯-取代5，6，7，8-四氢异喹啉与水、醇或者伯胺或仲胺反应，制备呈第一对映异构形式的相应胺和呈第二对映异构形式的未反应的酰胺或氨基甲酸酯的混合物； b)分离所述氨基取代5，6，7，8-四氢喹啉或5，6，7，8-四氢异喹啉的第一对映体；其中，所述酰胺或氨基甲酸酯位于喹啉或异喹啉饱和部分上的任意位置上；R2位于喹啉或异喹啉环上任意其它氢位置上；m为0-4；R2选自卤素、硝基、氰基、羧酸、烷基、链烯基、环烷基、羟基、硫醇、受保护的氨基、酰基、羧酸酯、氨甲酰、磺酰胺芳基和杂环基；R3是任选取代碳原子或任选取代氧原子。
本发明提供一种使对映体富集的通式XIII所示氨基取代5，6，7，8-四氢喹啉或通式XIV所示氨基取代5，6，7，8-四氢异喹啉外消旋化，制备相应的外消旋混合物的方法 所述方法包括a)在存在或没有添加剂的条件下，在有机溶剂中加热或者仅加热对映体富集的氨基取代5，6，7，8-四氢喹啉或氨基取代5，6，7，8-四氢异喹啉；
b)当R7或R8不是氢时，在一定条件下分裂R7或R8基团，形成相应的氨基；其中，NR7R8位于喹啉或异喹啉饱和部分上的任意位置上；R2位于喹啉或异喹啉环上任意其它氢位置上；m为0-4；R2选自卤素、硝基、氰基、羧酸、烷基、链烯基、环烷基、羟基、硫代、受保护的氨基、酰基、羧酸酯、氨甲酰、磺酰胺芳基和杂环基；R7和R8各自选自氢、烷基、芳基、杂烷基、杂芳基、芳烷基、烷酰基、烷基磺酰基、被芳环或杂环取代的羰基或磺酰基、芳氧基羰基、烷氧基羰基、芳基氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基、芳基硫代羰基、烷基硫代羰基和氨基甲酰基。
本发明提供一种合成通式IX所示伯氨基取代稠合双环对映体的方法，所述方法包括 a)通过使之和通式X所示对映体纯的伯胺手性助剂R*NH2反应，形成位于稠合双环中环B上的酮基的Schiff碱，制备相应的对映体纯的稠合双环的亚胺； b)非对映异构选择性地还原所述亚胺，在稠合的双环上形成相应的对映体纯的仲胺；c)除去所述手性助基团R*，形成伯氨基取代稠合双环的对映体；式中，环A是5元或6元杂芳环，P是氮原子、硫原子或氧原子；环B是5元或6元环烷基或杂环烷基；其中NH2位于环B上；R2位于稠合双环上任意其它氢位置上；其中，m为0-4；R2选自卤素、硝基、氰基、羧酸、烷基、链烯基、环烷基、羟基、硫醇、受保护的氨基、酰基、羧酸酯、氨甲酰、磺酰胺芳基和杂环基；R4、R5、和R6各不相同，选自氢、烷基、链烯基、环烷基、环链烯基和5元或6元芳环；且R4、R5、或R6中至少一个是5元或6元芳环。
具体实施例方式
许多有机化合物存在光活性形式，即它们具有旋转平面偏振光平面的能力。在描述光活性化合物时，使用前缀R和S来表示分子对于其手性中心的绝对构型。使用前缀“d”和“l”或者(+)和(-)来表示化合物平面偏振光的旋转符号，(-)或“l”表示化合物是“左旋的”，(+)或“d”表示化合物是“右旋的”。在用于绝对立体化学的术语和用于对映体旋转的术语之间没有什么关系。对于指定的化学结构，这些称为“立体异构体”的化合物相同，除了它们相互呈镜像外。具体的立体异构体可以称为“对映体”，且这种异构体的混合物常称为“对映体”或“外消旋”混合物。例如，可见Streitwiesser，A.&Heathcock，C.H.，有机化学引论(INTRODUCTION TO ORGANICCHEMISTRY)，第2版，第7章(MacMillan Publishing Co.，USA，1981)。在本申请中，符号(R，S)表示R-和S-对映体的外消旋混合物，且各单独对映体也可以表示为例如(8R)-和/或(8S)-氨基-5，6，7，8-四氢喹啉。
如本文所述，“对映体纯的”或“对映体富集的”或“旋光纯的”或“基本上旋光纯的”或“对映体纯的”是指对映体或异构体基本上不含另一对映体或异构体，其中，所述组合物包含至少90重量％所需的异构体以及10重量％或更少的另一异构体。在更加优选的实施方式中，该术语是指所述组合物包含至少99重量％所需的异构体以及1重量％或更少的另一异构体或对映体。所述百分数以组合物中化合物的总量计。
术语“对映体过量”或“ee”和术语“旋光纯度”有关，它们均用于测量相同的现象。ee的值为0到100的数，0表示外消旋，100表示纯的单一对映体。称为98％旋光纯的化合物可以表示为98％ee。可见例如，March J.，高等有机化学(ADVANCED ORGANICCHEMISTRY)REACTIONS反应S，MECHANISMS AND STRUCTURES，第3版，第4章(JohnWiley&Sons，USA，1985)。指定样品的旋光纯度百分数表示为 其中，[α]观察值是平面偏振光旋转的观察角，[α]最大值是可能的最大旋转(即对映体纯的样品所观察到的旋转)。假设[α]和浓度之间呈线性关系，则所述旋光纯度等于一种对映体相比另一种的过量百分数 上述取代基可以被光学取代，因此，例如当使用术语“烷基”时，也包括取代的烷基。
通式结构如下所述其中，环A或环C是任选取代的5-或6元杂芳环，且P是任选取代的碳原子，任选取代氮原子，硫原子或氧原子。环B或环D是任选取代的饱和或部分饱和的5至6元环烷基或杂环烷基。
任选取代的5元或6元环A或环c的例子是吡啶，嘧啶，吡嗪，哒嗪，三嗪，咪唑，吡唑，三唑，噁唑，噻唑。环A或环C优选6元环，尤其是吡啶。
任选取代的环B或环D的例子是环己烷，哌啶，哌嗪，六氢哒嗪，四氢呋喃，四氢噻吩，四氢吡喃，和四氢噻喃，环A和B，或C和D优选的组合是5，6，7，8-四氢喹啉和5，6，7，8-四氢异喹啉。
在以上例子中，环A，B，C，和D中“任选的取代基”可以是硝基，氰基，羧酸，任选取代烷基或环烷基，任选取代的羟基，任选取代的硫醇基团，任选取代的氨基或酰基，任选取代的羧酸酯，氨甲酰或磺酰胺基团，任选取代的芳基或杂环基团。
任选取代的烷基的例子包括C1-12烷基，包括甲基，乙基，丙基等。任选取代的环烷基的例子包括C3-10环烷基，如环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基等。在这些情况中，优选C1-6烷基和环烷基。所述任选取代基可以是任选取代的芳烷基(例如，苯基C1-4烷基)或杂烷基，例如，苯基甲基(苄基)，苯乙基，吡啶甲基，吡啶乙基等。所述杂环基可以是包含1-4个杂原子的5元或6元环。
任选取代的羟基和硫醇基团的例子包括任选取代的烷基(例如，C1-10烷基)如甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，戊基等，较好是(C1-6)烷基；任选取代的环烷基(例如，C3-7环烷基，等，如环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，等)；任选取代的芳烷基(例如，苯基-C1-4烷基，例如，苄基，苯乙基，等)。当存在两个相邻羟基或硫醇取代基时，所述杂原子可以通过烷基相连如O(CH2)nO和S(CH2)nS(其中n＝1-5)。例子包括亚甲基二氧基，亚乙基二氧基等。也包括硫醚基团的氧化物如亚砜和砜。
其它任选取代的羟基例子包括任选取代的C2-4烷酰基(例如，乙酰基，丙酰基，丁酰基，异丁酰基，等)，C1-4烷基磺酰基(例如，甲磺酰基，乙磺酰基，等)和任选取代的芳族和杂环羰基，包括苯甲酰基，吡啶羰基等所述任选取代氨基上的取代基可以相互连接，形成环氨基(例如，5到6元环氨基等，如四氢吡咯，哌嗪，哌啶，吡咯烷，吗啉，硫代吗啉，吡咯，咪唑，等)。所述环氨基可以具有取代基，且所述取代基的例子包括卤素(例如，氟，氯，溴，碘，等)，硝基，氰基，羟基，硫醇基，氨基，羧基，任选卤化C1-4烷基(例如，三氟甲基，甲基，乙基，等)，任选卤化C1-4烷氧基(例如，甲氧基，乙氧基、三氟甲氧基，三氟乙氧基、等)，C2-4烷酰基(例如，乙酰基，丙酰基，等)，C1-4烷基磺酰基(例如，甲磺酰基，乙磺酰基，等)，优选的取代基数量为1-3。
所述氨基也可以用以下所述基团取代一次或两次(形成仲胺或者叔胺)如任选取代的烷基，包括C1-10烷基(例如，甲基，乙基丙基等)或任选取代环烷基如环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，等。在这些情况中，优选C1-6烷基和环烷基。所述氨基也可以用芳基或杂环基、芳烷基(例如，苯基C1-4烷基)或杂烷基例如，苯基，吡啶，苯基甲基(苄基)，苯乙基，吡啶甲基，吡啶乙基等取代。所述杂环基团可以是包含1-4个杂原子的5-或6元环。所述“任选取代的氨基”的任选取代基和上述“任选取代的环氨基”中的相同。
所述氨基可以用任选取代的C2-4烷酰基例如，乙酰基，丙酰基，丁酰基，异丁酰基等，或C1-4烷基磺酰基(例如，甲磺酰基，乙磺酰基，等)或羰基或磺酰基取代芳环或杂环例如，苯磺酰基，苯甲酰基，吡啶磺酰基，吡啶羰基等取代。所述杂环如上所述。上述胺取代基上的任选取代基和上述“任选取代的环氨基”中的相同。
所述作为环A，B，C，和D上取代基的任选取代的酰基的例子包括羰基或连接到氢上的磺酰基；任选取代的烷基(例如，C1-10烷基如甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，异戊基，新戊基，己基，庚基，辛基，壬基，癸基，等，较好是低级(C1-6)烷基等；任选取代的环烷基(例如，C3-7环烷基等，如环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基等)；任选取代的5到6元单环芳基(例如，苯基，吡啶基等)。
任选取代的羧酸酯基团(酯基)的例子包括任选取代的烷基(例如，C1-10烷基如甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，异戊基，新戊基，己基，庚基，辛基，壬基，癸基，等，较好是低级(C1-6)烷基等)；任选取代的环烷基(例如，C3-7环烷基，等如环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，等)；任选取代的芳基(例如，苯基，萘基等)和C1-4芳基例如，苄基，苯乙基等。也包括如甲氧基甲基，甲氧基乙基等基团。
根据胺的定义，任选取代的氨甲酰和磺酰胺的基团例子和上述“任选取代的氨基”中的相同。
当作为环A，B，C，和D的取代基时，所述任选取代的芳基或杂环基团是苯基，萘基，或包含1-4个杂原子的5元或6元杂环。所述任选的取代基基本上和上述环A，B，C，和D中所列的相同。
在上述例子中，环A，B，C，和D上的取代基数量可以是1-4，较好是1-2。任选取代的基团上的取代基和上述任选取代的基团类似。优选的取代基是卤素(氟，氯等)、硝基，氰基，羟基，硫醇基，氨基，羧基，羧酸酯基，磺酸酯基，磺酰胺基，氨甲酰基，任选卤化C1-4烷氧基(例如，三氟甲氧基等)，C2-4烷酰基(例如，乙酰基，丙酰基，等)或芳酰基，C1-4烷基磺酰基(例如，甲磺酰基，乙磺酰基，等)，任选取代的芳基或杂环基。所述基团上取代基的数量较好是1-3。
环A，B，C，和D优选的取代基是被任选取代C2-4烷酰基例如，乙酰基，丙酰基，丁酰基，异丁酰基等，或C1-4烷基磺酰基(例如，甲磺酰基，乙磺酰基，等)或羰基或磺酰基取代的芳基或杂环取代的氨基，最好是乙酰基-取代氨基。
对于酰胺取代基来说，例子包括任选取代的烷基(例如，C1-10烷基如甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，异戊基，新戊基，己基，庚基，辛基，壬基，癸基，等，较好是低级(C1-6)烷基，等；任选取代环烷基(例如，C3-7环烷基，等，如环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，等)；任选取代5至6元单环芳基(例如，苯基，吡啶基等)。所述任选的取代基也可以是任选取代的芳烷基(例如，苯基C1-4烷基)或杂烷基例如，苯基甲基(苄基)，苯乙基，吡啶甲基，吡啶乙基等。所述杂环基可以是包含1-4个杂原子的5-或6元环。任选的取代基也包括卤素(氟，氯，溴，等)和任选取代的杂原子如氧，硫，氮，等。
在具体的工艺步骤中，氨基可以用基团如酰基，氨基甲酸酯基，烯胺基或磺酰胺基等保护，而不会发生反应。羟基可以通过酮，酯或醚保护；羧酸和硫醇可以由酯或醚保护。
本发明说明了合成和拆分氨基取代的双环稠环系的对映异构形式的各种方法。
选择性氢化的方法本发明提供选择性氢化稠合双环系的方法。所述系包括稠合到任选取代的5元或6元杂芳环或芳环上的任选取代的5元或6元杂芳环，其中，稠合双环系也包括任意位置(除了杂原子的位置或环稠合位置)上的氨基。所述杂芳环包括吡啶，嘧啶，吡嗪，哒嗪，三嗪，咪唑，吡唑，三唑，噁唑和噻唑。两者均优选六元环，且对于稠合双环系来说，最优选喹啉和异喹啉。
本发明提供合成外消旋氨基取代5，6，7，8-四氢喹啉或外消旋氨基取代5，6，7，8-四氢异喹啉的方法，所述方法包括a)在有机溶剂中，使通式I所示的氨基取代喹啉或通式II所示的氨基取代异喹啉与胺保护基的化合物反应，制备胺受保护的取代喹啉或异喹啉
b)在高温下，在强酸溶剂中氢化胺受保护的取代喹啉或异喹啉，形成5，6，7，8-四氢喹啉或5，6，7，8-四氢异喹啉；c)水解所述胺保护基，制备所需外消旋氨基取代的5，6，7，8-四氢喹啉或外消旋氨基取代的5，6，7，8-四氢异喹啉；式中，NH2位于喹啉或异喹啉的苯部分的任意位置上，R1位于喹啉或异喹啉环上任意其它氢位置上；m为0-4；其中R1选自硝基，氰基，羧酸，烷基，烷氧基，环烷基，受保护的羟基，受保护的硫醇，受保护的氨基，酰基，羧酸酯，氨甲酰，磺酰胺，芳基和杂环基。
例如，说明使用选择性氢化反应合成外消旋8-氨基-5，6，7，8-四氢喹啉的优选方法。(反应途径1)。所述方法涉及用市售8-氨基喹啉1开始反应，并在有机溶剂中使用乙酸酐将其乙酰化，形成相应的乙酰胺衍生物2N-(喹啉-8-基)-乙酰胺。随后在高温下，在强酸溶剂中进行乙酰胺的氢化反应，形成5，6，7，8-四氢喹啉3，然后通过酸水解反应使所述乙酰胺分裂，制备所需的外消旋混合物或(R，S)-8-氨基-5，6，7，8-四氢喹啉4。
反应途径16N HCl，回流在有机溶剂中，氨基取代喹啉或异喹啉和胺保护基反应，制备胺受保护的喹啉或异喹啉。使用保护基来防止在氢化反应中将所需的胺氢解。因此，可以使用任意的氨基保护基，如，酰基，氨基甲酸酯，或磺酰胺等。所述优选的胺保护基是乙酰基。所述胺取代的化合物和乙酸酐反应，形成乙酰胺，其中所述有机溶剂是溶解在二氯甲烷中的三乙胺(Et3N)，以4-二甲基氨基吡啶(DMAP)作为催化剂。
所述氢化反应在强酸溶剂如三氟乙酸，氢氟酸，盐酸，氢溴酸，硫酸，磷酸，三氯乙酸，乙酸，或它们任意组合中进行。所述优选的溶剂是三氟乙酸。
用于氢化反应的催化剂包括铂黑，碳上的铂(0.5-20％)，氧化铝上的铂(0.5-20％)，氧化铂(IV)，氧化铂(IV)水合物(Adam’s催化剂)，在反应条件下能产生活性铂(0)催化剂的任意其它铂盐或者共价化合物或者配位络合物。优选的催化剂包括氧化铂(IV)和Adam’s催化剂。催化剂的量通常为0.1％-50重量％，最优选的是1-3重量％。
氢化反应的反应温度通常为高温，温度范围约为50-150℃，优选的温度约为50-70℃，且最优选的是约60℃。但是，若需要的话，所述氢化反应可以在约20-50℃下进行。
所述反应浓度约为0.01M-5M，优选浓度是约0.2M到0.5M；而氢气压力约为0.1-100大气压，优选压力约为1大气压。反应时间约为30分钟到约2天，优选的反应时间约为2-18小时。
所述氢化反应较好在1大气压氢气，60℃下TFA中使用5mol％PtO2，与0.3M底物进行。也优选氨基位于喹啉的8-位上，m是0或1，R1是甲基或甲氧基。
水解所述酰胺基团来制备相应的胺可以通过标准方法来完成，包括但不限于和酸的水溶液一起加热(例如，在6N盐酸水溶液中回流)，和碱的水溶液一起加热(例如，在6N氢氧化钠水溶液中回流)以及在存在肼的条件下在合适溶剂中加热。
亚硝化方法本发明也提供区域选择性亚硝化稠合双环系的方法，其中所述方法涉及用强碱金属取代双环中的饱和部分，之后用合适的亚硝化剂捕获所得阴离子，形成相应的亚硝酰基化合物。这种中间体进行自发的分子内重排，形成肟衍生物。所述肟可以还原成相应的胺衍生物或者水解成相应的酮。所述稠合双环系包含稠合到任选取代的部分或完全饱和的5-或6元环烷基或杂环烷基上的任选取代的5元或6元杂芳环，例如，5，6，7，8-四氢喹啉或5，6，7，8-四氢异喹啉。所述杂芳环包括吡啶，嘧啶，吡嗪，哒嗪，三嗪，咪唑，吡唑，三唑，噁唑和噻唑。所述饱和环包括环己烷，哌啶，哌嗪，六氢哒嗪，四氢呋喃，四氢噻吩，四氢吡喃和四氢噻喃。
本发明还提供合成外消旋氨基取代5，6，7，8-四氢喹啉或外消旋氨基取代5，6，7，8-四氢异喹啉的方法，所述方法包括
a)使通式III所示的取代5，6，7，8-四氢喹啉或通式IV所示的取代5，6，7，8-四氢异喹啉与至少2当量烷基锂碱或者锂、钠或钾的氨化物碱反应，然后和亚硝化剂反应，形成肟； b)还原肟，制备所述外消旋氨基取代5，6，7，8-四氢喹啉或外消旋氨基取代5，6，7，8-四氢异喹啉；其中，氨基位于喹啉的8位或异喹啉的5位上；R2位于喹啉或异喹啉环的任意其它氢位置上；m为0-4；其中R2选自卤素，硝基，氰基，受保护的羧酸，烷基，链烯基，环烷基，受保护的羟基，受保护的硫醇，受保护的氨基，酰基，羧酸酯，氨甲酰，磺酰胺，芳基和杂环基。
本发明还提供合成酮取代的5，6，7，8-四氢喹啉或酮取代的5，6，7，8-四氢异喹啉方法，所述方法包括a)使通式III所示的取代5，6，7，8四氢喹啉或通式IV所示的取代5，6，7，8-四氢异喹啉和至少2当量烷基锂碱或者锂，钠，或钾的氨化物碱反应，然后和亚硝化剂反应，形成肟； b)水解所述肟，制备相应的酮；其中，酮位于喹啉的8位或异喹啉的5位上；R2位于喹啉或异喹啉上任意其它氢位置上；m为0-4；R2选自卤素，硝基，氰基，受保护的羧酸，烷基，链烯基，环烷基，受保护的羟基，受保护的硫醇，受保护的氨基，酰基，羧酸酯，氨甲酰，磺酰胺，芳基，和杂环基。
本发明还提供使用亚硝化反应合成(R，S)-8-氨基-5，6，7，8-四氢喹啉的另一种优选途径(反应途径2)。使用市售5，6，7，8-四氢喹啉5作为原料，并在有机醚中和强碱反应，将四氢喹啉去质子，然后所述四氢喹啉和亚硝酸烷基酯反应，制备肟衍生物66，7-二氢-5H-喹啉-8-酮肟。随后将肟还原成胺，制得外消旋产物4(R，S)-8-氨基-5，6，7，8-四氢喹啉。或者，将所述肟水解成6，7-二氢-5H-喹啉-8-酮7。
反应途径2所述亚硝化反应在溶剂或者溶剂混合物中进行，所述溶剂如醚类溶剂(二乙醚，二异丙醚，二丁醚，甲基叔丁基醚，二戊醚，叔戊基甲基醚，二甲氧基醚，2-甲氧基乙基醚，二甘醇二甲基醚，二苯基醚，二苄基醚，四氢呋喃，1，4-二噁烷或吗啉)，芳族溶剂(苯，甲苯，乙苯，邻二甲苯，间二甲苯，对二甲苯，均三甲苯，氯苯，邻二氯苯，对二氯苯，1，2，4-三氯苯，萘，吡啶，呋喃，或噻吩)，偶极非质子溶剂(二硫化碳，二甲基氨甲酰，二甲基亚砜，或1-甲基-2-吡咯烷酮)，链烷溶剂(石油醚醚，矿物油精，戊烷，己烷，庚烷，辛烷，异辛烷，壬烷，癸烷，十六烷，2-甲基丁烷，环戊烷，或环己烷)和链烯溶剂(1-戊烯，1-己烯，环戊烯，或环己烯)。最优选的溶剂是醚类溶剂，尤其是二乙醚，甲基叔丁基醚，四氢呋喃(THF)，二甲氧基醚，2-甲氧基乙基乙烷，和1，4-二噁烷。优选的添加剂(活化共溶剂)包括四甲基亚乙基二胺，五甲基二亚乙基二胺，二甲基亚丙基脲或六甲基磷酸三酰胺或它们任意的组合。
金属取代反应的时间约为5分钟到4小时，较好是约15分钟到约1小时，而亚硝化反应的时间约为5分钟到4小时，较好是约15分钟到2小时。
对亚硝化来说，要求至少2当量的碱，较好是2-3当量但小于10当量。此外，所述碱必须足够地非亲核，使之不能和所选的亚硝化剂反应。因此，所用的碱是烷基锂碱(甲基锂，正丁基锂，仲-丁基锂，叔丁基锂，异丁基锂，苯基锂，乙基锂，正己基锂或异丙基锂)，锂，钠，或钾的醇盐碱(甲醇钠，乙醇钠或叔丁基钠)、或锂，钠，或钾的氨化物碱(氨基化锂，氨基化钠，氨基化钾，六甲基二硅氮化(disilazide)锂，六甲基二硅氮化钠，六甲基二硅氮化钾，二异丙基氨基化锂，二乙基氨基化锂，二环己基氨基化锂，或2，2，6，6-四甲基胡椒脂锂)或它们合适的任意组合。优选的碱是正丁基锂，叔丁基锂，二异丙基氨基化锂，二环己基氨基化锂，2，2，6，6-四甲基胡椒脂锂(LTMP)，和六甲基二硅氮化钾，更加优选LTMP。
亚硝化反应的温度约为-100℃到约60℃，较好约为-30℃到约0℃。
亚硝化反应的浓度约为0.01M到10M，较好是约0.2到0.5M。亚硝化剂包括亚硝酸烷基酯(亚硝酸正丁酯，亚硝酸仲丁酯，亚硝酸叔丁酯，亚硝酸异丁酯，亚硝酸异戊酯，亚硝酸正戊酯，亚硝酸乙酯，亚硝酸异丙酯，或亚硝酸正丙酯)和二亚硝酸烷基酯(二亚硝酸1，3-丙酯，二亚硝酸1，4-丁酯，或二亚硝酸1，5-戊酯)。亚硝化剂较好是亚硝酸叔丁酯和亚硝酸异戊酯。所用亚硝化剂的当量约为0.5到10当量，优选约2到3当量。
5，6，7，8-四氢喹啉的亚硝化反应较好在THF，约-40℃到-78℃，LTMP浓度约为0.2M到2.5当量的条件下进行。也优选其中氨基位于5，6，7，8-四氢喹啉的8位或者5，6，7，8-四氢异喹啉的5位；m为0或1；R2为甲基的情况。
肟的还原可以通过标准方法来完成，例如，氢，甲醇，和碳上的10％钯；氢，甲醇和Raney镍；盐酸中的锌金属；或三氟乙酸中的锌金属。在某些情况中，较好是使用手性氢化催化剂或手性改性还原剂来富集制备所需的对映体。
或者，可通过标准方法水解所述肟，形成所述酮，所述标准方法如在回流条件下丙酮中使用6N盐酸水溶液或在回流条件下使用6N盐酸水溶液。
酶催化的拆分方法本发明提供使用酶催化方法来拆分氨基取代稠合双环系的外消旋混合物，其中，所述酶要么选择性酰化或者或甲氨酰化所述外消旋胺，要么作为媒介对外消旋酰胺或氨基甲酸酯进行水解、醇解或氨解作用。各方法提供所述酰胺或氨基甲酸酯的胺对映体和相反对映体的混合物。对映体的分离和以及随后酰胺或氨基甲酸酯的分裂均形成对映体。所述稠合双环系包含稠合到任选取代的部分或完全饱和的5-或6元环烷基或杂环烷基(环D)上的任选取代的5-或6元杂芳环(环C)。
所述杂芳环包括吡啶，嘧啶，吡嗪，哒嗪，三嗪，咪唑，吡唑，三唑，噁唑和噻唑。所述饱和环包括环己烷，哌啶，哌嗪，六氢哒嗪，四氢呋喃，四氢噻吩，四氢吡喃和四氢噻喃。
本发明提供了一种拆分通式V所示的外消旋氨基取代5，6，7，8-四氢喹啉或通式VI所示的氨基取代5，6，7，8-四氢异喹啉，由此制备两种对映体的方法， 所述方法包括a)使用对映体选择性酶作为催化剂，对映体选择性地酰化或甲氨酰化所述外消旋氨基取代5，6，7，8-四氢喹啉或外消旋氨基取代5，6，7，8-四氢异喹啉；b)从对映体酰胺或氨基甲酸酯中取代5，6，7，8-四氢喹啉或5，6，7，8-四氢异喹啉中分离所述未反应的氨基取代5，6，7，8-四氢喹啉或5，6，7，8-四氢异喹啉的第一对映体；c)使酰胺或氨基甲酸酯基团分裂，分离所述氨基取代5，6，7，8-四氢喹啉或5，6，7，8-四氢异喹啉的第二对映体；其中，NH2位于喹啉或异喹啉饱和部分上的任意位置上；R2位于喹啉或异喹啉环上任意其它氢位置上；m为0-4；R2选自卤素，硝基，氰基，羧酸，烷基，链烯基，环烷基，羟基，硫醇，受保护的氨基，酰基，羧酸酯，氨甲酰，磺酰胺，芳基和杂环基。
本发明也说明了使用酶来拆分8-氨基-5，6，7，8-四氢喹啉的对映体的优选方法(反应途径3)。酶可以用来催化如下过程8-氨基-5，6，7，8-四氢喹啉外消旋混合物的一种对映体和合适的酯、羧酸或碳酸酯反应，分别制得相应酰胺或氨基甲酸酯，和对映体纯的未反应的胺的混合物(反应式1和2)。可以使用这种方法通过分离所述拆分的胺或者通过分裂所述拆分的受保护的物料中的酰胺或者氨基甲酸酯基团来制备8-氨基-5，6，7，8-四氢喹啉的任一对映体。
反应途径3对所述酯来说，R7选自H，低级烷基(C1-C12)，链烯基，炔基，芳基，杂芳基，取代芳基，取代杂芳基，环烷基，环烯基，碳环，杂环，苄基，乙烯基，和烯丙基；R8选自H，低级烷基(C1-C12)，乙烯基，苄基，烯丙基，三氟乙基，链烯基，炔基，芳基，杂芳基，取代芳基，取代杂芳基，环烷基，环烯基，碳环和杂环。对所述氨基甲酸酯来说，R9和R10可以相同或不同，选自低级烷基(C1-C12)，乙烯基，烯丙基，苄基，三氟乙基，链烯基，炔基，芳基，杂芳基，取代芳基，取代杂芳基，环烷基，环烯基，碳环和杂环。
本发明提供拆分所述外消旋氨基取代5，6，7，8-四氢喹啉或外消旋氨基取代5，6，7，8-四氢异喹啉，制备两种对映体的另一种方法，所述方法包括a)使用对映体选择性酶作为催化剂，使通式VII所示的外消旋酰胺-或氨基甲酸酯-取代5，6，7，8-四氢喹啉或通式VIII所示的外消旋酰胺-或氨基甲酸酯-取代5，6，7，8- 四氢异喹啉与水、醇或者伯胺或仲胺反应，制备呈第一对映异构形式的相应胺和呈第二对映异构形式的未反应的酰胺或氨基甲酸酯的混合物；b)从所述未反应的酰胺或氨基甲酸酯中分离所述氨基取代5，6，7，8-四氢喹啉或氨基取代5，6，7，8-四氢异喹啉的第一对映体；和c)使酰胺或氨基甲酸酯基团分裂，制备所述氨基取代5，6，7，8-四氢喹啉或氨基取代5，6，7，8-异喹啉的第二对映体；
其中，酰胺或氨基甲酸酯基团位于喹啉或异喹啉饱和部分上的任意位置上；R2位于喹啉或异喹啉环上任意其它氢位置上；m为0-4；R2选自卤素，硝基，氰基，羧酸，烷基，链烯基，环烷基，羟基，硫醇，受保护的氨基，酰基，羧酸酯，氨甲酰，磺酰胺，芳族基和杂环基；R3是任选取代的碳原子或任选取代的氧原子。
或者，使用酶来催化如下过程来自8-氨基-5，6，7，8-四氢喹啉的合适的酰胺或氨基甲酸酯的外消旋混合物进行对映体选择性水解，制得8-氨基-5，6，7，8-四氢喹啉的一种对映体以及成呈对映体纯形式的母体酰胺或氨基甲酸酯(反应式3和4)。可以使用这种方法通过分离所述拆分的胺或者通过分裂所述拆分的受保护的物料中的酰胺或者氨基甲酸酯基团来制备8-氨基-5，6，7，8-四氢喹啉的任一对映体。
用于上述方法的合适的酶包括(但不限于)如下脂肪酶含珠菌属Candida antarctica(A和B)分珠菌属Candida rugosa(也称为Candida cylindracea)萤光假单胞菌Pseudomonas fluorescens(也称为Pseudomonas cepacia；和Burkholderia cepacia相同)绿脓杆菌Pseudomonas aeruginosaAlcaligenes sp.脂肪酶Burkholderia plantarii(Pseudomonas plantarii)假单胞菌属Pseudomonas sp.脂肪酶色素杆菌属Chromobacterium viscosum脂肪酶(Burkholderia glumae)Porcine pancreatic脂肪酶毛霉菌属Mucor sp.(Mucor miehei脂肪酶)
根霉菌属Rhizopus delemar脂肪酶根霉菌属Rhizomucor miehei脂肪酶根霉菌属Rhizopus niveus和Humicola lanuginosa；蛋白酶Substilin Carlsberg和Substilin BPN’；来自粪产碱杆菌青霉素酰化酶Alcaligenes faecalis Penicillin acylase。
以下说明了使用某些酶来拆分所选择的外消旋胺(或选择性水解外消旋酰胺)。可见1.Reetz，M.T.；Driesbach，C.Chimia，1994，48，570；2.Iglesias，L.E.；Sanchez，V.M.；Rebolledo，F.；Gotor，V.TetrahedronAsymMetry，1997，8，2675；3.Takayama，S.；Lee，S.T.；Hung，S.-C.；Wong，C.-H.Chem.Commun.，1999，2，127；4.Smidt，H.；Fisher，A.；Fisher，P.；Schmid，R.D.Biotechnol.Tech.，1996，10，335；5.Koeller K.M.，Wong C.H.Nature，2001，409，232；6.Carrea G.，Riva S.Angew.Chem.Int.Ed.Engl.2000，39，2226；7.vanRantwijk F.，Hacking M.A.P.J.，Sheldon R.A.Monat.Chem.2000，131，549；8.Hacking M.A.P.J.，vanRantwijk F.，Sheldon R.A.J.of Molecular Catalysis BEnzymatic.2000，9，201；9.Gotor V.Biocat.Biotrans.2000，18，87；10.Morgan B.，Zaks A.，Dodds D.R.，Liu J.C.，Jain R.，Megati S.，Njoroge F.G.，Girijavallabhan V.M.J.Org.Chem.2000，65，5451；11.Kazlauskas，R.J.；Weissfloch，A.N.E.；J.of Molecular Catalysis BEnzymatic1997，3，65-72；12.Sanchez，V.M.；Rebolledo，F.；Gotor，V.Tet.Asym.1997，8，37-40.
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所述酶催化方法较好使用脂肪酶或蛋白酶作为对映体选择性酶来进行，更好使用选自Candida antarctica A和B，Candida rugosa，Pseudomonas fluorescens，SubstilinCarlsberg，Substilin BPN和Alcaligenes faecalis penicillin的酶来进行。
所述酰化剂或者是任选取代的酸，任选取代酯或任选取代伯、仲或叔酰胺。所述甲氨酰化剂是任选取代的碳酸酯。所述酰化剂较好是乙酸乙酯，所述甲氨酰化剂是碳酸二苄基酯或碳酸二烷基酯。
所述酶催化拆分较好在溶剂或者溶剂混合物中进行，所述溶剂如醚类溶剂(例如，二乙醚，二异丙醚，二丁醚，甲基叔丁基醚，二戊醚，叔戊基甲基醚，二甲氧基乙烷，2-甲氧基乙醚，二甘醇二甲基醚(二甘醇二甲醚)，二苯基醚，二苄基醚，四氢呋喃，1，4-二噁烷，吗啉，等)，芳族溶剂(例如，苯，甲苯，乙苯，邻二甲苯，间二甲苯，对二甲苯，二甲苯类，均三甲苯，硝基苯，氯苯，邻二氯苯，对二氯苯，1，2，4-三氯苯，萘，吡啶，1-甲基吡咯，呋喃，噻吩，等)，氯代烷烃溶剂(例如，二氯甲烷，氯仿，二氯乙烷，三氯乙烯等)，偶极非质子溶剂(例如，二硫化碳，二羧基氨甲酰，二甲基亚砜，1-甲基-2-吡咯烷酮，乙腈，硝基甲烷，硝基乙烷，等)，烷烃溶剂(例如，石油醚，矿物油精(石油醚)，戊烷，己烷，己烷类，庚烷，辛烷，异辛烷，壬烷，癸烷，十六烷，2-甲基丁烷，环戊烷，环己烷，等)，链烯溶剂(例如，1-戊烯，1-己烯，环戊烯，环己烯，等)，酮溶剂(例如，丙酮，丁酮，2-戊酮，3-戊酮，甲基异丁酮，环戊酮，环己酮，环庚酮等)、水。所述酶催化酰化反应或甲氨酰化反应较好在二异丙醚或甲基叔丁基醚中进行，虽然在这些情况下所述酰化剂或甲氨酰化剂也可以用作溶剂。在这种情况下，所述优选的酰化剂是乙酸乙酯，而优选的甲氨酰化剂是碳酸二苄基酯和碳酸二烯丙基酯。虽然在这些情况下所述醇或胺亲核试剂也可以用作溶剂，但是所述用于酶催化水解、醇解以及氨解反应的优选溶剂是水。
所述反应温度约为0℃-120℃，优选温度约为50-60℃。
就原料底物而论，用于酶催化拆分的浓度约为0.01M-10M，优选的浓度约为0.3-0.6M，然而酶相对底物的当量数约为0.01-10(重量)，优选的当量约为0.3-0.4当量(重量)。通常，所述反应时间约为30分钟-48小时，较好约为2小时-6小时。
使用标准条件水解所述酰胺或氨基甲酸酯取代的化合物，如在回流条件下丙酮中用盐酸或在回流条件下用盐酸。所述氨基较好位于5，6，7，8-四氢喹啉的8位或5，6，7，8-四氢异喹啉的5位，m是0或1，R2是甲基。
外消旋方法 本发明提供使任选取代的氨基取代稠合双环系XII的单个对映体外消旋化的步骤，其中，在指定的实验条件下，将所述对映体纯的或对映体富集的胺作为伯、仲或叔胺、或者胺的衍生物，将其转化成所述外消旋物。在这种情况中，当用胺衍生物(如酰胺，氨基甲酸酯或脲)代替胺时，在外消旋化步骤之后，在酸性或碱性条件下水解这种官能团得到相应的外消旋胺。所述稠合双环系包含稠合到任选取代的部分或完全饱和的5-或6元环烷基或杂环烷基(环D)上的任选取代的5-或6元杂芳环(环C)。所述杂芳环包括吡啶，嘧啶，吡嗪，哒嗪，三嗪，咪唑，吡唑，三唑，噁唑和噻唑。所述饱和环包括环己烷，哌啶，哌嗪，六氢哒嗪，四氢呋喃，四氢噻吩，四氢吡喃和四氢噻喃。所述氨基上的任选取代基(上述R7和R8)包括氢，任选取代的烷基，芳基，杂烷基，杂芳基，芳烷基，烷酰基，烷基磺酰基，羰基或被芳环或杂环取代的基团，芳氧基羰基，烷氧基羰基，芳基氨基甲酰基，烷基氨基甲酰基，芳基硫代羰基，烷基硫代羰基，和氨基甲酰基。
本发明提供一种使通式XIII所示氨基取代5，6，7，8-四氢喹啉或通式XIV所示氨基取代5，6，7，8-四氢异喹啉的单个对映体外消旋化，制备相应的外消旋混合物的方法
所述方法包括a)在存在或没有添加剂的条件下，在有机溶剂中加热或者仅加热对映体富集的氨基取代5，6，7，8-四氢喹啉或对映体富集的氨基取代5，6，7，8-四氢异喹啉；b)当R7或R8不是氢时，在一定条件(例如，在酰胺和氨基甲酸酯的情况中的酸促进水解)下分裂R7或R8基团，形成相应的氨基；其中，NR7R8位于喹啉或异喹啉饱和部分上的任意位置上；R2位于喹啉或异喹啉环上任意其它氢位置上；m为0-4；R2选自卤素，硝基，氰基，羧酸，烷基，链烯基，环烷基，羟基，硫代，受保护的氨基，酰基，羧酸酯，氨甲酰，磺酰胺，芳基，和杂环基。
本发明也说明了用于使对映体富集的(R)-或(S)-8-氨基-5，6，7，8-四氢喹啉或对映体富集的(R)-或(S)-N-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-酰胺和氨基甲酸酯外消旋化的优选方法(反应途径4)。这种方法也可以用于使8-氨基-5，6，7，8-四氢喹啉的对映体或其相应的酰胺或氨基甲酸酯外消旋化。
在酰胺和氨基甲酸酯的情况中，所述酰胺和氨基甲酸酯基团可以分裂，形成相应的胺。在任一情况中，由此获得的外消旋胺再次进行上述酶催化拆分方法，由此循环利用。
反应途径4对酰胺来说，R9选自H，C1-C12烷基，链烯基，炔基，芳基，杂芳基，取代芳基，取代杂芳基，环烷基，环烯基，碳环，杂环，苄基，乙烯基，和烯丙基。对氨基甲酸酯来说，R10选自C1-C12烷基，乙烯基，烯丙基，苄基，三氟乙基，链烯基，炔基，芳基，杂芳基，取代芳基，取代杂芳基，环烷基，环烯基，碳环，和杂环。
所述外消旋化较好在纯的物质中进行，或者在溶剂或溶剂混合物中进行，所述溶剂如醚类溶剂(例如，二乙醚，二异丙醚，二丁醚，甲基叔丁基醚，二戊醚，叔戊基甲基醚，二甲氧基乙烷，2-甲氧基乙基醚，二甘醇二甲基醚(二甘醇二甲醚)，二苯基醚，二苄基醚，四氢呋喃，1，4-二噁烷，吗啉，等)，芳族溶剂(例如，苯，甲苯，乙基苯，邻二甲苯，间二甲苯，对二甲苯，二甲苯，均三甲苯，硝基苯，氯苯，邻二氯苯，对二氯苯，1，2，4-三氯苯，萘，吡啶，1-甲基吡咯，呋喃，噻吩，等)，氯代烷烃溶剂(例如，二氯甲烷，氯仿，二氯乙烷，三氯乙烯，等)，偶极非质子溶剂(例如，二硫化碳，二甲基氨甲酰，二甲基亚砜，1-甲基-2-吡咯烷酮，乙腈，硝基甲烷，硝基乙烷，等)，烷烃溶剂(例如，石油醚，矿物油精(石油醚)，戊烷，己烷，己烷类，庚烷，辛烷，异辛烷，壬烷，癸烷，十六烷，2-甲基丁烷，环戊烷，环己烷，等)，链烯溶剂(例如，1-戊烯，1-己烯，环戊烯，环己烯，等)，酮溶剂(例如，丙酮，丁酮，2-戊酮，3-戊酮，甲基异丁酮，环戊酮，环己酮，环庚酮，等)，或水。所述未取代伯胺或相应酰胺或氨基甲酸酯的外消旋化反应最好在纯的物质中进行(不存在溶剂)。
所述反应温度约为0℃-300℃，优选的温度约为120℃-150℃。
对于使用溶剂的情况来说，就所述原料底物而论，用于外消旋化反应的浓度约为0.01M-10M，优选的浓度约为0.3-0.6M。
所述外消旋化可以任选地在催化量或化学计量的合适添加剂或添加剂混合物存在下进，所述添加剂如碱、路易斯酸，醛或酮。合适的碱包括锂，钠，钾或铯的氢氧化物(KOH，NaOH，LiOH，CsOH)，锂，钠，钾或铯的醇盐碱(甲醇钠，乙醇钠，异丙醇钠，叔丁醇钠，叔丁醇钾，甲醇锂)，锂，钠，钾的氢化物碱(LiH，NaH，KH)，烷基锂碱(甲基锂，正丁基锂，仲基锂，叔丁基锂，异丁基锂，苯基锂，乙基锂，正己基锂，或异丙基锂)，或锂，钠，或钾氨化物碱(氨基化锂，氨基化钠，氨基化钾，六甲基二硅氮化锂，六甲基二硅氮化钠，六甲基二硅氮化钾，二异丙基氨基化锂，二乙基氨基化锂，二环己基氨基化锂，或2，2，6，6-四甲基胡椒脂锂)或它们任何合适的混合物。合适的路易斯酸包括金属盐(AlCl3，FeCl3，CrCl2，HgCl2，CuCl，TiCl4，Yb(OTf3)，InOTf，TiCl2OiPr2，Ti(OiPr)4)，有机金属类(三甲基铝，氯化二甲基铝)和硼类(BF3，B(O Me3)，B(OiPr)3)。合适的醛包括苯甲醛，4-甲氧基苯甲醛，2，6-二氯苯甲醛，乙醛，和甲醛。合适的酮包括丙酮，苯乙酮，丁酮，2-戊酮和环己酮。就所述添加剂对底物的的当量数而言，所述添加剂优选的量约为0.01-10(重量)，优选的的量约为0.1-1当量(重量)。所述未取代的伯胺或相应的酰胺或氨基甲酸酯的外消旋反应较好在没有添加剂的条件下进行。
通常，所述反应时间约为30分钟-48小时，较好约为1小时-2小时。
所述外消旋化较好在惰性气氛中进行，最好是在干燥氮气或氩气气氛中进行。
使用标准条件将所述外消旋酰胺或氨基甲酸酯取代化合物水解，如在回流条件下丙酮中用盐酸或在回流条件下用盐酸。所述氨基较好位于5，6，7，8-四氢喹啉的8位或5，6，7，8-四氢异喹啉的5位上，m是0或1，R9是甲基，R10是甲基，烯丙基，或苄基。
不对称合成方法本发明也说明了通过在对映体纯的伯胺手性助剂基团和酮底物之间形成亚胺，之后进行非对映异构选择性还原所得亚胺，形成仲胺，然后除去所述手性助剂，制得在底物上的伯氨基的对映体，由此形成立体限定的氨基的方法。可以制备所述伯胺的任一对映体形式。或者在前一步骤中，通过在标准条件下氧化相应的羟基来形成酮。
本发明提供一种合成通式IX所示伯氨基取代稠合双环对映体的方法，所述方法包括
a)通过使之和通式X所示对映体纯的伯胺手性助剂R*NH2反应，形成位于稠合双环中环B上的酮基的Schiff碱，制备相应的对映体纯的稠合双环的亚胺； b)非对映异构选择性地还原所述亚胺，在稠合的双环上形成相应的对映体纯的仲胺；c)除去所述手性助剂基团R*，形成伯氨基取代稠合双环的对映体；式中，环A是5元或6元杂芳环，P是氮原子、硫原子或氧原子；环B是部分或完全饱和的5元或6元环烷基或杂环烷基；其中NH2位于环B上；R2位于稠合双环上任意其它氢位置上；其中，m为0-4；R2选自卤素，硝基，氰基，羧酸，烷基，链烯基，环烷基，羟基，硫醇，受保护的氨基，酰基，羧酸酯，氨甲酰，磺酰胺，芳基和杂环基；R4，R5，和R6各不相同，选自氢，烷基，链烯基，环烷基，环烯基和5元或6元芳环；且R4，R5，或R6中至少一个是5元或6元芳环或杂芳环。
本文说明了使用手性助剂合成对映体富集的8-氨基-5，6，7，8-四氢喹啉的优选方法(反应途径5)。所述方法包括用合适的对映体纯的伯-苄基胺(R*-NH2)形成6，7-二氢-5H-喹啉-8-酮10的Schiff碱，制得亚胺11。之后用合适的氢化物反应试剂(例如，硼氢化钠)还原11，之后进行所述手性助剂的还原性分裂，制得对映体纯(或对映体富集)形式的标题化合物8。根据手性助剂的选择，所述合成路线可以用于制备8的任一对映体。
反应途径5按这一顺序使用的合适手性助剂是通式X所示的助剂，其中，R4，R5，和R6并不是等效的。R4-R6中至少一个必须是芳基(5元或6元芳基，杂芳基，取代的芳基或取代的杂芳基)；此外，R4-R6可以由以下所列的构成 其中，R4，R5，和R6相同或不同，选自H，烷基(C1-G12)，链烯基，炔基，芳基，杂芳基，取代芳基，取代杂芳基，环烷基，环链烯基，碳环，杂环，羧酸酯，酰胺，羧酸，和苄基。
合适手性助剂的例子包括(但不限于)如下(R)或(S)-1-苯基乙胺，(R)或(S)-1-(1-萘基)乙胺，(R)或(S)-1-(2-萘基)乙胺，(R)或(S)-2-苯基甘氨醇(glycinol)，(R)或(S)-1-(4-溴代苯基)乙胺，(R)或(S)-α-甲基-4-硝基苄胺，(1S，2R)或(1R，2S)-2-氨基-1，2-二苯基乙醇，(R)或(S)-1-苯基丙胺，(R)或(S)-1-(对甲苯基)乙胺，(1S，2R)或(1R，2S)-顺式-1-氨基-2-茚满醇，(R)或(S)-1-氨基茚满，(R)或(S)-1-苯基-2-(对甲苯基)乙胺，
(R)或(S)-1-氨基萘满，(R)或(S)-3-溴-α-甲基苄胺，(R)或(S)-4-氯-α-甲基苄胺，(R)或(S)-3-甲氧基-α-甲基苄胺，(R)或(S)-2-甲氧基-α-甲基苄胺，(R)或(S)-4-甲氧基-α-甲基苄胺，(R)或(S)-3-氨基-3-苯基丙-1-醇，以及(R)或(S)-1-氨基-1-苯基-2-甲氧基乙烷。
所述手性助剂化合物较好是苯基乙胺，萘基乙胺，苯基丙胺，或甲氧基苯基乙胺，更好是(R)-(+)-苯基乙胺，(R)-(+)-1-苯基丙胺或(S)-(-)-1-(4-甲氧基苯基)乙胺。
用于形成亚胺和/或将亚胺还原成胺所用的合适溶剂包括(仅包括一种或包括以下多种)醚类溶剂(二乙醚，二异丙醚，二丁醚，甲基叔丁基醚，二戊醚，叔戊基甲基醚，二甲氧基乙烷，2-甲氧基乙基醚，二甘醇二甲基醚，二苯基醚，二苄基醚，四氢呋喃，1，4-二噁烷或吗啉)，芳族溶剂(苯，甲苯，乙苯，邻二甲苯，间二甲苯，对二甲苯，均三甲苯，硝基苯，氯苯，邻二氯苯，对二氯苯，1，2，4-三氯苯，萘，吡啶，1-甲基吡咯，呋喃，或噻吩)，氯代烷烃溶剂(二氯甲烷，氯仿，二氯乙烷，三氯乙烷)，烷烃溶剂(石油醚，矿物油精，戊烷，己烷，庚烷，辛烷，异辛烷，壬烷，癸烷，十六烷，2-甲基丁烷，环戊烷，或环己烷)，和醇溶剂(甲醇，乙醇，丙醇，异丙醇，正丁醇，异丁醇，仲丁醇，戊醇，异戊醇或环己醇)。优选的溶剂是氯代烷烃溶剂如二氯甲烷，和醇溶剂如甲醇和乙醇。
还原剂包括硼基氢化物还原剂(硼氢化钠、硼氢化锂、硼氢化钾、氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、三仲丁基硼氢化锂、三乙基硼氢化锂、三异戊基(trisiamyl)硼氢化锂、儿茶酚硼烷，9-BBN，二异戊基硼烷(disiamylborane)，叔己基(thexyl)硼烷或硼烷)，铝基氢化物试剂(二异丁基氢化铝、氢化铝锂或二(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠)以及氢气与合适金属催化剂一起(碳上的钯，氧化铂、Raney镍，碳上的铑或碳上的钌)。
还原剂的当量数约为0.2-10当量，较好是约1-2当量。就所述原料底物而言，浓度约为0.01M-10M，较好是约为0.2-0.6M，而所述反应温度约为-100-100℃，最好约为-30到25℃。
所述起始双环和手性助剂化合物之间的化学计量约为1∶0.5到1∶5，优选为1∶1。
通过标准方法来除去所述手性助剂，如在合适溶剂中或者在金属催化剂存在下进行氢化反应，或进行酸媒介分裂。
所述稠合双环较好是氨基取代的5，6，7，8-四氢喹啉或5，6，7，8-四氢异喹啉，m是0或1，R2是甲基。
如实施例所示，本发明也提供新型的中间体化合物。最优选的是呈对映异构的那些。
以下实施例用于说明本发明，但决不是用于限制本发明。
实施例通过洗择性氢化N-(喹啉-8-基)-乙酰胺来制备(R，S)-8-氨基-5，6，7，8-四氢喹啉 制备N-(喹啉-8-基)-乙酰胺 往8-氨基喹啉(33.37g，0.231mol)，DMAP(4-二甲基氨基吡啶)(1.40g，0.011mol)和三乙胺(Et3N)(37mL，0.265mol)在CH2Cl2(二氯甲烷)(275mL)中的搅拌溶液中加入乙酸酐(Ac2O)(26.5mL，0.281mol)。20小时之后，将所述反应混合物倒入NaHCO3(碳酸氢钠)的饱和水溶液中。分离所述相，并用醚(3×150mL)萃取所述水相。(Na2SO4)(硫酸钠)干燥所述合并有机相，过滤和在真空中浓缩，制得43.56g(100％)N-(喹啉-8-基)-乙酰胺米黄色固体。在随后步骤中使用这种物料，而无需纯化。1H NMR(CDCl3)δ2.35(s，3H)，7.42-7.56(m，3H)，8.15(dd，1H，J＝1.5，8.4Hz)，8.76(dd，1H，J＝1.8，7.2Hz)，8.79(dd，1H，J＝1.5，4.2Hz)，9.78(brs，1H)；13C NMR(CDCl3)δ25.5，116.8，121.8，122.0，127.8，128.3，134.9，136.8，138.6，148.5，169.2。ES-MS m/z187(M+H)。
制备(R，S)-N-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-乙酰胺 在装有用于加入气体的特氟隆管、温度控制探针和顶置机械搅拌器的10L三颈圆底烧瓶中，将N-(喹啉-8-基)-乙酰胺(173.27g，0.930mol)溶于三氟乙酸(TFA)(2.7L)中。将所述剧烈搅拌的溶液加热至60℃，并用氮气脱气20分钟。将氧化铂(PtO2)(2.11g，9.3mmol)以固体加入。然后，将氢气(H2)从容器中缓慢通过所述溶液鼓泡。5.5小时之后通过GC(气相色谱)分析所述反应混合物的一等份来确定所述反应完成。然后，用氮气将反应混合物脱气，并冷却至30℃。通过玻璃熔结物进行过滤，除去所述催化剂，并在真空中除去所述溶剂。用饱和NaOH(氢氧化钠)水溶液处理所得物料，直到所述溶液达到pH14。用CH2Cl2(8×500mL)萃取所述溶液，用硫酸镁(MgSO4)进行干燥，过滤并在真空中浓缩。通过硅胶上的闪式柱色谱法纯化所述粗物料(用CH2Cl2中的1％MeOH(甲醇)，然后用CH2Cl2中的5％MeOH(甲醇)进行洗脱)，制得95.37g(54％)(R，S)-N-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-乙酰胺。1H NMR(CDCl3)δ1.80-2.00(m，4H)，2.79-2.85(m，2H)，2.90-3.00(m，2H)，3.91(s，3H)，7.95(s，1H)，8.93(s，1H)；13C NMR(CDCl3)δ22.8，23.1，28.9，30.0，33.1，52.5，123.7，132.5，138.0，148.2，162.6，166.5。ES-MS m/z 192(M+H)。
制备(R，S)-8-氨基-5，6，7，8-四氢喹啉 将8-乙酰氨基-5，6，7，8-四氢喹啉(41.94g，0.220mol)溶解在6N HCl(盐酸)(550mL)，并加热回流。17小时之后，将所述反应混合物冷却至室温，并用饱和NaOH水溶液处理，直到它达到pH14。然后用CH2Cl2(4×500mL)萃取所述混合物，并干燥(MgSO4)合并的有机萃取物，过滤并在真空中浓缩。通过Kugelrohr蒸馏，将所得粗物料提纯，制得29.62g(91％)(R，S)-8氨基-5，6，7，8-四氢喹啉，为无色油。1H NMR(CDCl3)δ1.52-1.62(m，2H)，1.78-1.85(m，1H)，1.91(brs，2H)，2.02-2.06(m，1H)，2.60-2.65(m，2H)，3.83-3.87(m，2H)，6.91(dd，1H，J＝8,5Hz)，7.21(dd，1H，J＝8,1Hz)，8.26(d，1H，J＝5Hz)；13C NMR(CDCl3)819.6，28.7，31.7，51.0，121.3，131.2，136.4，146.7，159.2。ES-MS m/z 149(M+H)。
下表及反应式6中提供了另外的选择性氢化反应的实施例。
表1取代喹啉1a-m的氢化反应(反应式5)a
a除非另有说明，所有的反应均在1atm氢、60℃下使用5mol％PtO2用TFA中的0.3M底物进行。各反应的进程通过GC和/或TLC监控。产率是针对所述分离、纯化的产物而言。
b当反应使用20％PtO2小规模(30mg1f)地进行时，产率为近似值。
c检测到痕量(～2％)的氢解产物(喹啉，1，2，3，4-THQ，5，6，7，8-THQ)。
d还有16％的原料未反应。
制备5，6，7，8-四氢喹啉-3-羧酸甲酯 小规模氢化反应的代表性步骤。往100ml包括搅拌棒的2或3颈圆底烧瓶中加入喹啉-3-羧酸甲酯(170mg，0.908mmol)和氧化铂(IV)(10.3mg，5mol％)。所述烧瓶装有两个用橡胶隔片密封的出口，并包括特氟隆旋塞。在氮气气氛中，通过塑料注射器将三氟乙酸(3.0mL)加入所述反应烧瓶中，所述三氟乙酸用氩气吹扫除去了氧气。吹扫所述搅拌的反应混合物，并通过针孔使氢气从气球流经一个用隔片密封的出口，由此充满所述烧瓶。关闭所述特氟隆旋塞，并将所述反应混合物加热至60℃，并搅拌5小时。通过GC和TLC监控反应进程。将所述反应混合物冷却至室温，并加入饱和碳酸氢钠水溶液，直到所述混合物呈中性。然后用CH2Cl2(3×30mL)萃取所述混合物，干燥(MgSO4)并在真空中除去所述溶剂。通过闪式色谱法(硅胶，在己烷中的10％EtOAc)来分离所得的粗物料。制得呈微黄色液体的标题化合物(121mg，70％)，它表现为1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.80-2.00(m，4H)，2.79-2.85(m，2H)，2.90-3.00(m，2H)，3.91(s，3H)，7.95(s，1H)，8.93(s，1H)；13C NMR(CDCl3)δ22.8，23.1，28.9，30.0，33.1，52.5，123.7，132.5，138.0，148.2，162.6，166.5；MS m/z192(M+H+)。也可以分离出1，2，3，4-四氢喹啉-3-羧酸甲基酯(19mg，11％)。
使用所述代表性步骤进行小规模反应N-(喹啉-2-基)乙酰胺(164mg，0.881mmol)形成N-(5，6，7，8-四氢喹啉-2-基)乙酰胺(114mg，69％)；N-(喹啉-3-基)乙酰胺(138mg，0.741mmol)形成N-(5，6，7，8-四氢喹啉-3-基)乙酰胺(89mg，63％)；N-(喹啉-5-基)乙酰胺(158mg，0.849mmol)形成N-(5，6，7，8-四氢喹啉-5-基)乙酰胺(72mg，45％)和N-(1，2，3，4-四氢喹啉-5-基)乙酰胺(44mg，27％)；N-(喹啉-6-基)乙酰胺(143mg，0.768mmol)形成N-(5，6，7，8-四氢喹啉-6-基)乙酰胺(71mg，49％)和N-(1，2，3，4-四氢喹啉-6-基)乙酰胺(40mg，28％)，N-(喹啉-8-基)乙酰胺(186.1mg，0.999mmol)形成N-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)乙酰胺(118.3mg，62％))和N-(1，2，3，4-四氢喹啉-8-基)乙酰胺(26.7mg，14％)，2-苯基喹啉(162mg，0.781mmol)形成2-苯基-5，6，7，8-四氢喹啉(111mg，68％)和2-苯基-1，2，3，4-四氢喹啉(20mg，10％)。喹啉-2-羧酸甲基酯(160mg，0.855mmol)的反应形成5，6，7，8-四氢喹啉-2-羧酸甲酯(83mg，51％)和1，2，3，4-四氢喹啉-2-羧酸甲酯(33mg，20％)。
制备N-(2-甲基-5，6，7，8-四氢喹啉-4-基)乙酰胺 使用小规模氢化反应的一般步骤进行N-(2-甲基-喹啉-4-基)乙酰胺(136mg，0.679mmol)的反应(用NaOH代替饱和NaHCO3)，由此制得N-(2-甲基-5，6，7，8-四氢喹啉-4-基)乙酰胺(109mg，78％)1H NMRδ1.83-1.90(m，4H)，2.21(s，3H)，2.47(s，3H)，2.46-2.2.53(m，2H)，2.84-2.87(m，2H)，7.18(brs，1H)，7.82(brs，1H)；13C NMRδ22.7，22.8，23.5，24.6，25.3，33.1，112.3，117.3，143.7，156.4，157.3，169.0；MS m/z205(M+H+)。
制备N-(5，6，7，8-四氢喹啉-7-基)乙酰胺 使用小规模氢化反应的一般步骤进行N-(喹啉-7-基)乙酰胺(33mg，0.177mmol)的反应(用NaOH代替饱和NaHCO3)，由此制得N-(5，6，7，8-四氢喹啉-7-基)乙酰胺(8.3mg，25％)1H NMR δ1.72-1.83(m，1H)，1.99(s，3H)，2.04-2.20(m，2H)，2.72-2.95(m，3H)，3.25(dd，1H，J＝5,17Hz)，4.29-4.40(m，1H)，5.72(brs，1H)，7.05(dd，1H，J＝4,8Hz)，7.38(d，1H，J＝8Hz)，8.35(d，1H，J＝4Hz)；13C NMR δ23.9，26.5，28.7，39.0，45.6，121.9，131.4，137.0，147.7，154.8，170.1；MS m/z213(M+Na+)。也分离出N-(1，2，3，4-四氢喹啉-7-基)乙酰胺(6.5mg，20％)1H NMR δ1.24-1.28(s，1H)，1.87-1.95(m，2H)，2.70(dd，2H，J＝6,6Hz)，3.28(dd，2H，J＝5,5Hz)，6.46(d，1H，J＝8Hz)，6.84(d，1H，J＝8Hz)，6.93(s，1H)，7.03(brs，1H)；13C NMR δ22.1，24.7，26.6，37.9，105.6，108.3，117.6，129.6，136.5，145.1，168.1；MS m/z213(M+Na+)。
制备N-(2-甲基-5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)乙酰胺 使用小规模氢化反应的一般步骤进行N-(2-甲基-喹啉-8-基)乙酰胺(159mg，0.795mmol)的反应(用NaOH代替饱和NaHCO3)，由此制得N-(2-甲基-5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)乙酰胺(92mg，57％)1H NMRδ1.57-1.66(m，1H)，1.77-1.86(m，2H)，2.02(s，3H)，2.44(s，3H)，2.43-2.57(m，1H)，2.68-2.73(m，2H)，4.67-4.74(m，1H)，6.79(brs，1H)，6.92(d，1H，J＝8Hz)，7.24(d，1H，J＝8Hz)；13C NMRδ21.6，25.4，25.8，29.6，31.0，53.0，123.4，131.4，139.2，155.9，157.2，172.2；MS m/z227(M+Na+)。也分离出N-(2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-8-基)乙酰胺(25mg，15％)，为比例约为1∶2的无环和环化异构体的互变异构混合物，其具有如下数据1H NMRδ1.21-1.25(m)，1.45-1.61(m)，1.90(s)，1.90-1.95(m)，2.20(s)，2.71-2.91(m)，3.32-3.43(m)，4.00(brs)，6.56(dd，J＝8,8Hz)，6.63(dd，J＝8,8Hz)，6.66(brs)，6.83(d，J＝8Hz)，6.87(d，J＝8Hz)，6.94(d，J＝8Hz)，7.02(d，J＝8Hz)，7.06(brs)；MS m/z205(M+H+)。
制备3-甲氧基-5，6，7，8-四氢喹啉 使用小规模氢化反应的一般步骤进行3-甲氧基喹啉(181mg，1.16mmol)的反应，由此制得3-甲氧基-5，6，7，8-四氢喹啉(127mg，65％)1H NMRδ1.74-1.93(m，4H)，2.75(dd，2H，J＝6,6Hz)，2.85(dd，2H，J＝6,6Hz)，3.82(s，3H)，6.88(d，1H，J＝3Hz)，8.06(d，1H，J＝3Hz)；13C NMRδ23.0，23.7，29.4，32.0，55.9，121.5，132.9，134.9，149.8，154.1；MS m/z164.1(M+H+)。也分离出氢解产物的混合物(5mg)(喹啉，通过GC分析，比较市售样品，确定为1，2，3，4-四氢喹啉和5，6，7，8-四氢喹啉)。
制备5，6，7，8-四氢喹啉-6-羧酸甲酯 使用小规模氢化反应的一般步骤进行喹啉-6-羧酸甲酯(170mg，0.908mmol)的反应，由此形成5，6，7，8-四氢喹啉-6-羧酸甲酯(49mg，30％)1H NMRδ1.91-2.05(m，1H)，2.25-2.34(m，1H)，2.74-2.84(m，1H)，2.90-3.11(m，4H)，3.74(s，3H)，7.06(dd，1H，J＝4，8Hz)，7.39(d，1H，J＝8Hz)，8.37(d，1H，J＝4Hz)；13C NMR δ26.1，31.2，31.7，39.6，52.3，121.6，130.5，137.2，147.6，156.3，175.7；MS m/z214(M+Na+)。也分离出1，2，3，4-四氢喹啉-6-羧酸甲酯(66mg，39％)。
制备5，6，7，8-四氢喹啉-8-羧酸甲基酯 使用小规模氢化反应的一般步骤进行喹啉-8-羧酸甲基酯(156mg，0.833mmol)的反应，由此形成5，6，7，8-四氢喹啉-8-羧酸甲酯(58mg，36％)。也分离出1，2，3，4-四氢喹啉-8-羧酸甲酯(45mg，28％)1H NMRδ1.87-1.96(m，2H)，2.76-2.81(m，2H)，3.40-3.45(m，2H)，3.83(s，3H)，6.43(dd，1H，J＝7，8Hz)，7.03(d，1H，J＝7Hz)，7.69(d，1H，J＝8Hz)，7.76(brs，1H)；13C NMRδ21.2，28.2，41.6，51.7，108.8，113.9，122.4，129.8，134.1，148.8，169.6；MS m/z192(M+H+)。
制备N-(5，6，7，8-四氢异喹啉-1-基)乙酰胺
使用小规模氢化反应的一般步骤进行N-(异喹啉-1-基)乙酰胺(159mg，0.854mmol)的反应(用NaOH代替饱和NaHCO3)，由此形成N-(5，6，7，8-四氢异喹啉-1-基)乙酰胺(96mg，59％)1H NMRδ1.74-1.76(m，4H)，2.16-2.19(m，3H)，2.60-2.70(m，2H)，2.70-2.76(m，2H)，6.86(d，1H，J＝5Hz)，8.03(d，1H，J＝5Hz)；13C NMR δ22.3，22.8，23.8，25.1，29.6，122.9，144.4(2C)，149.5，150.2，170.6；MS m/z213(M+Na+)。也分离出N-(1，2，3，4-四氢异喹啉-1-基)乙酰胺(16mg，11％)1H NMRδ2.28(m，3H)，2.96-3.01(m，2H)，3.56-3.61(m，2H)，7.20(d，1H，J＝8Hz)，7.33-7.38(m，1H)，7.44-7.49(m，1H)，8.27(d，1H，J＝8Hz)；13C NMR δ27.2，28.7，29.7，39.3，127.3，127.5，128.0，132.6，137.9，162.8，188.0；MS m/z191(M+H+)。
制备N-(5，6，7，8-四氢异喹啉-5-基)乙酰胺 使用小规模氢化反应的一般步骤进行N-(异喹啉-5-基)乙酰胺(171mg，0.918mmol)的反应(用NaOH代替饱和NaHCO3)，由此形成N-(5，6，7，8-四氢异喹啉-5-基)乙酰胺(79mg，45％)1H NMRδ1.60-1.70(m，1H)，1.70-1.09(m，2H)，1.98(s，3H)，1.98-2.08(m，1H)，2.65-2.68(m，2H)，5.03-5.11(m，1H)，6.63(brd，1H)，7.08(d，1H，J＝5Hz)，8.17(s，1H)，8.20(d，1H，J＝5Hz)；13C NMRδ20.7，23.7，26.4，30.1，47.1，122.9，133.3，146.3，147.5，150.7，170.1；MS m/z191(M+H+)。也分离出N-(1，2，3，4-四氢异喹啉-5-基)乙酰胺(35mg，20％)。
通过亚硝化5，6，7，8-四氢喹啉来制备(R，S)-8-氨基-5，6，7，8-四氢喹啉
制备6，7-二氢-5H-喹啉-8-酮肟 搅拌5，6，7，8-四氢喹啉(10.83g，81.3mmol)和二异丙基氨基化锂(LDA)(22.80mL，163mmol)在干燥MTBE(叔丁基甲基醚)(100ml)中的溶液10分钟，同时往所述系统中通入干燥的N2(氮)。然后在丙酮-干冰浴中将所述溶液冷却至-30℃到-20℃。然后在5分钟内加入2.5M的nBuLi(正丁基锂)在己烷(101.0mL，253mmol)中的溶液。在加入过程中，所述冷却浴的温度保持在低于-20℃。在-30℃下，将由此制得的橙/红色混合物通过套管转移到预先冷却的亚硝酸异戊酯(38.40mL，285mmol)在干燥MTBE(100mL)中的溶液中；所述转移过程花费约10分钟。在-30℃下，搅拌所得混合物40分钟，这时一次性加入水(4.80mL)。将所述淬灭的混合物缓慢升温至室温。从所述粗混合物中沉淀出褐色固体，并过滤收集。将所述固体分离物重新溶解在CH2Cl2(300mL)中，然后过滤除去任何不溶的物质。在真空中除去溶剂，残留物在1∶1的MTBE-己烷中进行重结晶，形成10.05g(75％)标题化合物，为米黄色固体。1H NMR(CDCl3)δ1.87-1.96(m，2H)，2.81(t，2H，J＝6Hz)，2.93(t，2H，J＝8Hz)，7.18(dd，1H，J＝9,6Hz)，7.48(dd，1H，J＝9,1Hz)，8.52(dd，1H，J＝6,1Hz)，9.63(brs，1H)；13C NMR(CDCl3)δ20.8，23.8，28.9，123.4，134.5，136.7，148.2，148.9，152.7。ES-MS m/z 163(M+H)。
制备6，7-二氢-5H-喹啉-8-酮
往6，7-二氢-5H-喹啉-8-酮肟(220mg，1.36mmol)在丙酮(5.0mL)中的搅拌溶液中加入6N HCl(2.0mL)。将所得混合物加热回流16小时，然后冷却至室温。使用最少量的3N NaOH将所述反应混合物变成碱性，然后用CH2Cl2(3×30mL)进行萃取，将所述合并有机萃取物干燥(MgSO4)，过滤并在真空中浓缩。对由此制得的粗物料进行闪式色谱处理(硅胶，20∶2∶1CH2Cl2-MeOH-NH4OH)，得到161mg(81％)标题化合物，为淡黄色固体。1HNMR(CDCl3)δ2.17-2.25(m，2H)，2.82(t，2H，J＝7Hz)，3.04(t，2H，J＝6Hz)，7.37(dd，1H，J＝9,6Hz)，7.66(dd，1H，J＝9,1Hz)，8.71(dd，1H，J＝6,1Hz)；13C NMR(CDCl3)δ22.2，28.6，39.2，126.6，137.3，140.5，147.6，148.6，196.5。ES-MS m/z 148(M+H)。
制备(R，S)-8-氨基-5，6，7，8-四氢喹啉 将6，7-二氢-5H-喹啉-8-酮肟(266mg，1.64mmol)和MeOH(2.5mL)加入氢化反应用烧瓶中。所述烧瓶用氮气吹扫5分钟，然后一次性加入10％碳上的钯(Pd/C)(26mg)。所得混合物在Parr氢气发生器中，在45psi氢气中振荡18小时。所述残留物通过一块硅藻土进行过滤，并用CH2Cl2(20mL)进行洗脱，然后在真空中除去所述溶剂。这一步骤得到243mg(100％)的标题化合物，为淡黄色油。这种物质呈现出和上述那些相同的光谱。
制备(R，S)-8-氨基-5，6，7，8-四氢喹啉 往6，7-二氢-5H-喹啉-8-酮肟(96kg，554mol)在NH4OH(243kg)、水(279kg)和50％NaOH(72kg)中的混合物中加入乙酸(40kg)。所述导管用水(18kg)清洗。将所述混合物调节至50℃(约5℃/小时)，然后，分10份加入锌粉(144kg，2216mol)，同时保持最高温度为65℃。完成加入后，在50℃下搅拌所述反应混合物10-16小时，然后进行在线TLC，以确认所述反应完成。将所述反应混合物调至22℃，然后加入NaCl(108kg)和甲苯(720kg)。搅拌1小时后，在硅藻土片上过滤所述混合物，并用甲苯(2次，90kg)清洗。分层，并将所述有机层放在一旁。往所述水层中加入NaCl(45kg)和甲苯(720kg)，并在硅藻土片上过滤所述反应混合物一次以上。分层之后，将所述有机层放在一旁。将所述有机层合并，并在真空中浓缩，然后溶解在二氯甲烷中。所得溶液用2.5％NaOH溶液(45kg)和NH4OH(270kg)洗涤。将所述有机层放在一旁，并用二氯甲烷(297kg)萃取所述水层。相分离之后，将有机层合并，并浓缩至于燥，制得69kg(84％产率)标题化合物。
酶催化拆分(R，S)-8-氨基-5，6，7，8-四氢喹啉 制备(R)-(-)-N-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-乙酰胺和(S)-(+)-8-氨基-5，6，7，8-四氢喹啉 将(R，S)-8-氨基-5，6，7，8-四氢喹啉(1.00g，6.75mmol)，Candida antarctica脂肪酶(Novozy Me 435，300mg)和EtOAc(乙酸乙酯)(2.64mL，27.0mmol)在干燥i-Pr2O(二异丙醚)(15mL)中的混合物加热至60℃，并剧烈搅拌3小时。此时，所述反应混合物通过烧结的玻璃漏斗进行过滤，并浓缩。将所述粗物料进行闪式色谱处理(硅胶，10∶1CH2Cl2-MeOH，之后是20∶2∶1CH2Cl2-MeOH-NH4OH(氢氧化铵))，得到0.62g(R)-(-)-N-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-乙酰胺(48％)，为97％ee(通过手性GC，J&W CycloSil b柱分离，等温150℃，(S)-(+)-对映体rt＝84.25分钟，(R)-(-)-对映体rt＝86.16分钟)。[α]D＝-177.5(c1.00，CHCl3)；1H NMR(CDCl3)δ1.57-1.63(m，1H)，1.74-1.79(m，2H)，1.93(s，3H)，2.30-2.36(m，1H)，2.66-2.71(m，2H)，4.78(dd，1H，J＝14,6Hz)，6.97(dd，1H，J＝8,5Hz)，7.13(brs，1H)，7.29(d，1H，J＝8Hz)，8.19(d，1H，J＝5Hz)；13CNMR(CDCl3)δ19.5，23.1，28.0，29.3，49.9，50.6，122.1，132.9，136.9，146.4，154.9，170.3。ES-MS m/z 191(M+H)。C11H14N2O·0.3H2O分析计算值C，67.53；H，7.52；N，14.32。测定值C，67.60；H，7.20；N，14.12。
也分离出0.48g(48％)(S)-(+)-8-氨基-5，6，7，8-四氢喹啉，为＞99％ee(通过手性GC，J&W CycloSil b柱分离，起始温度160℃，起始时间0分钟，速率1℃/分钟，最终温度130℃，最终时间0分钟，(S)-(+)-对映体rt＝12.43分钟，(R)-(-)-对映体rt＝13.13分钟)。[α]D＝+124.1(c0.99，CHCl3)；1H NMR(CDCl3)δ1.52-1.62(m，2H)，1.78-1.85(m，1H)，1.91(brs，2H)，2.02-2.06(m，1H)，2.60-2.65(m，2H)，3.83-3.87(m，2H)，6.91(dd，1H，J＝8,5Hz)，7.21(dd，1H，J＝8,1Hz)，8.26(d，1H，J＝5Hz)；13C NMR(CDCl3)δ19.6，28.7，31.7，51.0，121.3，131.2，136.4，146.7，159.2。ES-MS m/z149(M+H)。
制备(R)-(-)-8-氨基-5，6，7，8-四氢喹啉 将(R)-(-)-N-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-乙酰胺(230mg，1.21mmol，97％ee)在6NHCl水溶液(4.0mL)中的搅拌溶液加热至130℃，并保持2小时。此时，将所述反应混合物冷却至室温，并用最小量的饱和NaOH水溶液小心将其变成碱性，然后用CH2Cl2(10mL)稀释。将所述相分离，并用CH2Cl2(5×20mL)洗涤所述水相，然后将所述合并的有机相干燥(MgSO4)，并浓缩。通过硅胶(20∶2∶1CH2Cl2-MeOH-NH4OH进行洗脱)进行闪式色谱处理，得到143mg(80％)(R)-(-)-8-氨基-5，6，7，8-四氢喹啉，为96％ee(通过手性GC，J&WCycloSil b柱分离，起始温度160℃，起始时间0分钟，速率1℃/分钟，最终温度130℃，最终时间0分钟，(S)-(+)-对映体rt＝12.43分钟，(R)-(-)-对映体rt＝13.13分钟)。[α]D＝-125.7(c0.56，CHCl3)；1H NMR(CDCl3)δ1.52-1.62(m，2H)，1.78-1.85(m，1H)，1.91(brs，2H)，2.02-2.06(m，1H)，2.60-2.65(m，2H)，3.83-3.87(m，2H)，6.91(dd，1H，J＝8,5Hz)，7.21(dd，1H，J＝8,1Hz)，8.26(d，1H，J＝5Hz)；13C NMR(CDCl3)δ19.6，28.7，31.7，51.0，121.3，131.2，136.4，146.7，159.2。ES-MS m/z 149(M+H)。
下表提供了酶催化拆分的另一些实施例。
表2使用Candida antarctica脂肪酶进行胺的酶催化拆分 a所有的反应均在60℃下进行。反应时间在2h到24h之间变化。条件A反应用4-5当量的EtOAc在异丙基醚中进行；条件B反应在纯EtOAc中进行。b转化率百分数由1H NMR确定。c对映异构过量由手性GC确定。
拆分反应的一般步骤将胺(1当量；～0.2M)，Candida antarctica脂肪酶B(Novozy Me 435)(30重量％)和乙酸乙酯(4-5当量)在异丙基醚(条件A)或纯乙酸乙酯(条件B)的混合物加热至60℃，并剧烈搅拌。使用从Aldrich购得的无水溶剂(99.9％)。所述反应的进程通过使用手性J&W CycloSil b柱的GC来监控。反应完成时(通常2-24小时)，所述混合物通过烧结玻璃漏斗进行过滤，并用EtOAc或甲醇洗涤，并在真空中浓缩。通过硅胶上的色谱法分离所述未反应的胺和乙酰胺。通过手性GC，由此比较分别制备的外消旋样品的保留时间，可以确定胺和乙酰胺的对映异构过量。旋光度使用P3001 Kruss旋光计进行测量。
制备(R)-N-(5，6，7，8-四氢喹啉-5-基)乙酰胺和(S)-5，6，7，8-四氢喹啉-5-基胺 按所述一般步骤，将5，6，7，8-四氢喹啉-5-基胺(213.2mg，1.44mmol)，CALB(64mg)，EtOAc(0.56mL)和iPr2O(4.8mL)搅拌6小时。所述转化率使用1H NMR通过积分位于5.07ppm(CHNHAc)和3.91ppm(CHNH2)的峰来确定，为50％。在硅胶上使用1∶10MeOH∶CH2Cl2，然后是20∶2∶1CH2Cl2-MeOH-NH4OH进行物料闪式色谱分离，得到(R)-N-(5，6，7，8-四氢喹啉-5-基)乙酰胺((132mg，48％)，为98％ee(手性GC方法在85℃下等温进行220分钟，升温速度5℃/分钟。至210℃，保持5分钟，(S)-对映体rt＝248.2分钟，(R)-对映体rt＝248.5分钟)；[α]D＝+110℃(c1.32，CHCl3)；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.69-1.81(m，1H)，1.84-2.00(m，2H)，2.04(s，3H)，2.01-2.18(m，1H)，2.86-2.99(m，2H)，5.19-5.27(m，1H)，5.78(brs，1H)，7.10(dd，1H，J＝7.8，4.8Hz)，7.58(d，1H，J＝7.8Hz)，8.41(d，1H，J＝4.8Hz)；13C NMR(CDCl3)δ20.2，23.8，30.1，32.6，47.4，121.9，133.0，136.9，148.7，157.7，170.0；MS m/z191(M+H+)。所述未反应的(S)-5，6，7，8-四氢喹啉-5-基胺(以48％产率(103mg)分离和99％ee(手性GC(S)-对映体rt＝236.0分钟，(R)-对映体rt＝236.6分钟)；[α]D＝+39°(c1.03，CHCl3)；1HNMR(CDCl3，300MHz)δ1.50-1.70(m，3H)，1.74-1.85(m1H)，1.86-2.09(m，2H)，2.76-2.99(m，2H)，3.94(m，1H)，7.07(dd，1H，J＝7.8，4.5Hz)，7.70(d，1H，J＝7.8Hz)，8.35(dd，1H，J＝4.5，1.5Hz)；13CNMR(CDCl3)δ19.8，32.9，34.0，49.6，121.7，136.2，136.6，148.1，157.3；MS m/z149(M+H+)。
制备(R)-N-(5，6，7，8-四氢异喹啉-5-基)乙酰胺和(S)-5，6，7，8-四氢异喹啉-5-基胺
按所述一般步骤，将5，6，7，8-四氢异喹啉-5-基胺(268.3mg，1.81mmol)，CALB(80mg)，EtOAc(0.71mL)和iPr2O(6.0mL)搅拌23小时。所述转化率使用1H NMR通过积分位于5.16ppm(CHNHAc)和3.90ppm(CHNH2)的峰来确定，为51％。在硅胶上使用1∶4 MeOH∶CH2Cl2，然后是4∶1∶1CH2Cl2-MeOH-NH4OH进行闪式色谱分离，得到(R)-N-(5，6，7，8-四氢异喹啉-5-基)乙酰胺((181mg，51％)，为94％ee(手性GC方法160℃下进行20分钟，升温速率5℃/分钟，至200℃，保持在200℃下20分钟，(S)-对映体rt＝38.3分钟，(R)-对映体rt＝39.1分钟)；[α]D＝+95°(c1.81，CHCl3)；1HNMR(CDCl3，300MHz)δ1.58-1.69(m，1H)，1.70-1.92(m，2H)，1.96(s，3H)，1.94(2.04(m，1H)，2.61-2.68(m，2H)，5.00-5.10(m，1H)，6.82(brd，1H，J＝8.7Hz)，7.05(d，1H，J＝5.4Hz)，8.13(s，1H)，8.17(d，1H，J＝5.4Hz)；13C NMR(CDCl3)δ18.6，21.6，24.4，28.1，45.1，120.9，131.4，144.6，145.4，148.6，168.4；MS m/z191(M+H+)，132(M-NHAc)。所述未反应的(S)-5，6，7，8-四氢异喹啉-5-基胺(以43％产率(114mg)分离和99％ee(手性GC(S)-对映体rt＝15.9分钟，(R)-对映体rt＝16.2分钟)；[α]D＝+63°(c1.14，CHCl3)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.26-1.69(m，3H)，1.70-1.85(m，1H)，1.86-2.11(m，2H)，2.67-2.79(m，2H)，3.91(t，1H，J＝5.4Hz)，7.32(d，1H，J＝4.3Hz)，8.32(s，1H)，8.37(d，1H，J＝4.3Hz)；13C NMR(CDCl3)δ20.1，26.7，33.7，49.3，122.5，132.6，147.6，149.9，150.8；MS m/z149(M+H+)，132(M-NH2)。
制备(R)-N-(5，6，7，8-四氢喹喔啉-5-基)乙酰胺和(S)-5，6，7，8-四氢喹喔啉-5-基胺 按所述一般步骤，将5，6，7，8-四氢喹喔啉-5-基胺(263mg，1.76mmol)，CALB(45mg)和EtOAc(7.0mL)搅拌2小时。所述转化率使用1H NMR通过积分位于4.94ppm(CHNHAc)和4.01ppm(CHNH2)的峰来确定，为50％。在硅胶上使用1∶4 MeOH∶EtOAc，然后是1∶1∶4NH4OH∶MeOH∶EtOAc进行物料闪式色谱分离，得到(R)-N-(5，6，7，8-四氢异喹喔啉-5-基)乙酰胺((157mg，47％)，为98％ee(手性GC方法130℃进行180分钟，(S)-对映体rt＝183.5分钟，(R)-对映体rt＝183.7分钟)；[α]D＝-78°(c1.40，CHCl3)；1HNMR(CDCl3，300MHz)δ1.62-1.75(m，1H)，1.85-2.04(m，2H)，2.06(s，3H)，2.48-2.57(m，1H)，2.90-3.13(m，2H)，4.96-5.03(m，1H)，6.34(brs，1H)，8.35(d，1H，J＝2.4Hz)，8.39(d，1H，J＝2.4Hz)；13C NMR(CDCl3)δ19.9，23.6，29.7，31.8，50.6，142.1，143.3，152.0，154.0，170.7；MS m/z214(M+Na+)。所述未反应的(S)-5，6，7，8-四氢喹喔啉-5-基胺(以45％产率分离(118mg)和99％ee((S)-对映体rt＝25.9分钟，(R)-对映体rt＝29.0分钟)；[α]D＝+61°(c0.71，CHCl3)；1HNMR(CDCl3，300MHz)δ1.62-1.79(m，1H)，1.80-2.18(m，4H)，2.18-2.30(m，1H)，2.91-3.01(m，2H)，4.07(dd，1H，J＝8.4，5.4Hz)，8.32-8.38(m，2H)；13C NMR(CDCl3)δ19.7，31.7，32.2，51.5，142.0，142.5，152.6，155.4；MS m/z150(M+H+)，133(M-NH2)。
制备(R)-N-(3，4-二氢-2H-吡喃并[3，2-b]吡啶-4-基)乙酰胺和(S)-3，4-二氢-2H-吡喃并[3，2-b]吡啶-4-基胺 按所述一般步骤，将3，4-二氢-2H-吡喃并[3，2-b]吡啶-4-基胺(243mg，1.62mmol)，CALB(73mg)和EtOAc(6.0mL)搅拌2小时。所述转化率使用1H NMR通过积分位于7.93ppm(CHNHAc)和8.16ppm(CHNH2)的峰来确定，为50％(并不能分辨CHNH2和CHNHAc的信号)。在硅胶上使用1∶10 MeOH∶CH2Cl2，然后是1∶1∶10NH4OH∶MeOH∶CH2Cl2进行物料闪式色谱分离，得到(R)-N-(3，4-二氢-2H-吡喃并[3，2-b]吡啶-4-基)乙酰胺((145mg，47％)，为98％ee(手性GC方法140℃下进行16分钟，升温速率5℃/分钟，至160℃，在160℃下保持50分钟，(S)-对映体rt＝41.5分钟，(R)-对映体rt＝40.9分钟)；[α]D＝-69°(c1.45，CHCl3)；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.91-2.00(m，1H)，1.97(s，3H)，2.47-2.57(m，1H)，4.18-4.22(m，2H)，4.85-4.92(m，1H)，6.97(m，2H)，7.24(brs，1H)，7.93-7.95(dd，1H，J＝1.8，3.9Hz)；13C NMR(CDCl3)δ23.3，28.9，47.2，64.4，124.3，124.7，141.3，141.7，152.0，170.9；MS m/z215(M+Na+)。所述未反应的(S)-3，4-二氢-2H-吡喃并[3，2-b]吡啶-4-基胺(以43％产率分离(104mg)和99％ee((S)-对映体rt＝14.7分钟，(R)-对映体rt＝15.6分钟)；[α]D＝-13°(c0.72，CHCl3)；1HNMR(CDCl3，300MHz)δ1.84(brs，2H)，1.90-2.01(m，1H)，2.24-2.34(m，1H)，4.12(dd，1H，J＝5.7，6.9Hz)，4.18-4.26(m，1H)，4.28-4.36(m，1H)，7.06-7.13(m，2H)，8.15(dd，1H，J＝1.8，3.6Hz)；13C NMR(CDCl3)δ31.5，47.8，64.2，123.8，124.5，142.1，147.0，151.1；MS m/z151.0(M+H+)，134.0(M-NH2)；C8H10N2O·0.1H2O分析计算值C，63.22；H，6.76；N，18.43。测定值C，62.99；H，6.81；N，18.22。
制备(R)-N-(2-甲基-5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)乙酰胺和(S)-2-甲基-5，6，7，8-四氢喹啉-8-基胺 按所述一般步骤，将2-甲基-5，6，7，8-四氢喹啉-8-基胺(412.7mg，2.78mmol)，CALB(128mg)，EtOAc(0.63mL)和iPr2O(7mL)搅拌9小时。所述转化率使用1H NMR通过积分位于4.73ppm(CHNHAc)和4.00ppm(CHNH2)的峰来确定，为51％。在硅胶上使用1∶10MeOH∶CH2Cl2，然后是10∶1∶1CH2Cl2-MeOH-NH4OH进行物料闪式色谱分离，得到(R)-N-(2-甲基-5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)乙酰胺((167mg，47％)，为88％ee(手性GC方法起始温度140℃，起始时间22分钟，升温速率1℃/分钟，最终温度150℃，最终时间70分钟，(S)-对映体rt＝89.4分钟，(R)-对映体rt＝91.6分钟)；[α]D＝-102°(c1.67，CHCl3)；1HNMR(CDCl3，300MHz)δ1.56-1.66(m，1H)，1.82-1.91(m，2H)，2.08(s，3H)，2.51(s，3H)，2.61(ddd，1H，J＝13.2，5.1，5.1Hz)，2.76(t，1H，J＝6.6Hz)，4.72-4.79(m，1H)，6.61(brs，1H)，6，98(d，1H，J＝7.8Hz)，7.31(d，1H，J＝7.8Hz)；13C NMR(CDCl3)δ20.1，23.8，24.2，28.2，29.6，51.5，122.4，130.1，137.8，154.4，155.7，170.8；MS m/z205(M+H+)，146(M-NHAc)。所述未反应的(S)-2-甲基-5，6，7，8-四氢喹啉-8-基胺(以38％产率分离(107mg)和91％ee(手性GC(S)-对映体rt＝19.9分钟，(R)-对映体rt＝20.6分钟)；[α]D＝+65°(c1.07，CHCl3)；1HNMR(CDCl3，300MHz)δ1.62-1.82(m，2H)，1.84-2.00(m，3H)，2.11-2.20(m，1H)，2.49(s，3H)，2.61-2.82(m，2H)，3.93-4.00(m，1H)，6.91(d，1H，J＝7.8Hz)，7.25(d，1H，J＝7.8Hz)；13C NMR(CDCl3)δ20.424.6，29.1，32.6，51.8，121.7，128.6，137.6，155.9，159.0；MSm/z163(M+H+)。
制备(R)-N-(6，7-二氢-5H-[1]氮茚-7-基)乙酰胺和(S)-6，7-二氢-5H-[1]氮茚-7-基胺 按所述一般步骤，将6，7-二氢-5H-[1]氮茚-7-基胺(271mg，2.02mmol)，CALB(81mg)和EtOAc(6.5mL)搅拌7小时。所述转化率使用1H NMR通过积分位于5.17ppm(CHNHAc)和4.21ppm(CHNH2)的峰来确定，为55％。在硅胶上使用1∶10MeOH∶CH2Cl2，然后是1∶1∶4NH4OH∶MeOH∶CH2Cl2进行物料闪式色谱分离，得到(R)-N-(6，7-二氢-5H-[1]氮茚-7-基)乙酰胺((194mg，41％)。所述乙酰胺的两个对映体不能通过GC或HPLC拆分，因此％ee不得不通过间接方法来确定。用1N HCl处理少量的乙酰胺样品，将其转化成胺，并通过进行手性GC将胺拆分(手性GC方法85℃下进行120分钟，升温速率5℃/分钟，至210℃，最终时间5分钟；(S)-对映体rt＝124.3分钟，(R)-对映体rt＝126.1分钟)，得到％ee为79％；[α]D＝-41°(c1.49，CHCl3)；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.75-1.89(m，1H)，2.07(s，3H)，2.80-2.98(m，3H)，5.19-5.27(m，1H)，6.32(brs，1H)，7.14(dd，1H，J＝7.5，5.0Hz)，7.55(d，1H，J＝7.5Hz)，8.39(d，1H，J＝4.5Hz)；13CNMR(CDCl3)δ23.6，28.3，33.9，55.7，123.0，133.3，137.2，148.2，148.4，162.7，171.0。所述未反应的(S)-6，7-二氢-5H-[1]氮茚-7-基胺(以42％产率分离(113mg)和99％ee(手性GC，(S)-对映体rt＝124.3分钟，(R)-对映体rt＝126.1分钟)，并呈现出和所述原料相同的光谱1HNMR(CDCl3，300MHz)δ1.68-1.88(m，1H)，2.50-2.61(m，3H)，2.75-2.86(m，1H)，2.92(ddd，1H，J＝13.2，9.0，3.0Hz)，4.32(dd，1H，J＝7.8，7.8Hz)，7.08(dd，1H，J＝7.8，4.8Hz)，7.51(d，1H，J＝7.8Hz)，8.40(d，1H，J＝4.8Hz)。通过柱色谱纯化之后，所述胺的深颜色妨碍了其旋光度的测量。
制备(R)-N-(6，7，8，9-四氢-5H-环庚并[b]吡啶-9-基)乙酰胺和(S)-6，7，8，9-四氢-5H-环庚并[b]吡啶-9-基胺
按所述一般步骤，将6，7，8，9-四氢-5H-环庚并[b]吡啶-9-基胺(195mg，1.20mmol)，CALB(59mg)，EtOAc(0.48mL)和iPr2O(4.6mL)搅拌24小时。所述转化率使用1H NMR通过积分位于5.05ppm(CHNHAc)和4.34ppm(CHNH2)的峰来确定，为58％。在硅胶上使用1∶10MeOH∶CH2Cl2，然后是1∶1∶4NH4OH∶MeOH∶CH2Cl2进行物料闪式色谱分离，得到(R)-N-(6，7，8，9-四氢-5H-环庚并[b]吡啶-9-基)乙酰胺((134mg，55％)，为45％ee(手性GC方法180℃15分钟，升温速率为10℃/分钟，至210℃，保持10分钟，(S)-(-)-对映体rt＝17.4分钟，(R)-(+)-对映体rt＝17.1分钟)；[α]D＝-10°(c1.34，CHCl3)；1HNMR(CDCl3，300MHz)δ1.09-1.31(m，2H)，1.80-2.03(m，3H)，2.06(s，3H)，2.24(d，1H，J＝13.5Hz)，2.65-2.71(m，1H)，2.75-2.85(m，1H)，4.96-5.01(m，1H)，7.06(dd，1H，J＝7.0，4.8Hz)，7.38(d，1H，J＝7.0Hz)，8.11(brs，1H)，8.28(d，1H，J＝4.8Hz)；13C NMR(CDCl3)δ24.0，27.3，30.1，34.5，34.8，53.8，122.8，137.0，137.5，145.5，159.2，169.6；MS m/z205(M+H+)。所述未反应的(S)-6，7，8，9-四氢-5H-环庚并[b]吡啶-9-基胺(以41％产率分离(81mg)和61％ee(手性GC，(S)-对映体rt＝5.81分钟，(R)-对映体rt＝6.00分钟)；[α]D＝+2°(c1.13，CHCl3)；并呈现出和所述原料相同的光谱1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.20-1.35(m，1H)，1.36-1.53(m，1H)，1.75-2.01(m，4H)，2.15(brs，2H)，2.69-2.77(m，2H)，4.16(d，1H，J＝8.7Hz)，6.95-7.06(m，1H)，7.32(d，1H，J＝-6.0Hz)，8.34(brs，1H)。
制备(R)-N-(4，5，6，7-四氢苯并呋喃-7-基)乙酰胺和(S)-4，5，6，7-四氢苯并呋喃-7-基胺 按所述一般步骤，将4，5，6，7-四氢苯并呋喃-7-基胺(150mg，1.09mmol)，CALB(45mg)，EtOAc(0.43mL)和iPr2O(4.0mL)搅拌17小时。所述转化率使用1H NMR通过积分位于5.09ppm(CHNHAc)和3.95ppm(CHNH2)的峰来确定，为55％。在硅胶上使用1∶20MeOH∶CH2Cl2，然后是1∶1∶4NH4OH∶MeOH∶CH2Cl2进行物料闪式色谱分离，得到(R)-N-(4，5，6，7-四氢苯并呋喃-7-基)乙酰胺((104mg，53％)，为79％ee(手性GC方法120℃下进行5分钟，升温速率为2℃/分钟，至160℃，在160℃下保持20分钟，(S)-(-)-对映体rt＝43.6分钟，(R)-(+)-对映体rt＝45.8分钟)；[α]D＝+58°(c1.04，CHCl3)；1HNMR(CDCl3，300MHz)δ1.65-1.86(m，3H)，1.90-1.2.04(m，1H)，1.94(s，3H)，2.30-2.50(m，2H)，5.09(brs，1H)，6.16(s，1H)，7.24(s，1H)；13C NMR(CDCl3)δ20.6，22.4，23.6，31.0，43.6，110.7，120.9，142.2，148.8，170.1；MS m/z180(M+H+)。所述未反应的(S)-4，5，6，7-四氢苯并呋喃-7-基胺(以39％产率分离(59mg)和94％ee(手性GC，(S)-对映体rt＝12.6分钟，(R)-对映体rt＝13.5分钟)；[α]D＝-18°(c0.59，CHCl3)；1HNMR(CDCl3，300MHz)δ1.50-1.75(m，4H)，1.76-1.90(m，1H)，2.01-2.20(m，1H)，2.30-2.50(m，2H)，3.94(t，1H，J＝5.7Hz)，6.17(d，1H，J＝1.5Hz)，7.26(d，1H，J＝1.5Hz)；13C NMR(CDCl3)δ21.1，22.6，34.0，45.5，110.5，117.9，141.3，153.6；MS m/z160(M+Na+)。
制备(R)-N-(5，6，7，8-四氢喹啉-6-基)乙酰胺和(S)-5，6，7，8-四氢喹啉-6-基胺 按所述一般步骤，将5，6，7，8-四氢喹啉-6-基胺(251.4mg，1.70mmol)，CALB(75mg)，EtOAc(0.60mL)和iPr2O(4.8mL)搅拌23小时。这时，所述反应混合物中5，6，7，8-四氢喹啉-6-基胺和N-(5，6，7，8-四氢喹啉-6-基)乙酰胺的对映异构过量分别为15％和62％(手性GC方法160℃下进行10分钟，升温速率1℃/分钟，至150℃，保持50分钟(S)-2jrt＝81.7分钟，(R)-2jrt＝82.2分钟)；(S)-1jrt＝10.2分钟，(R)-1jrt＝10.5分钟)。再加入2.0ml EtOAc和75mg CAL，并将所述反应混合物搅拌5小时。所述粗反应混合物中(S)-5，6，7，8-四氢喹啉-6-基胺和(R)-N-(5，6，7，8-四氢喹啉-6-基)乙酰胺的对映异构过量分别为43％和46％，并终止所述反应。
外消旋(R)-N-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-乙酰胺和(R)-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-胺
将(R)-5，6，7，8-N-(四氢异喹啉-8-基)乙酰胺(200mg；98％ee，由手性GC确定)置于用氩气吹扫的密封压力管中。将所述反应管置于热(150℃)的油浴中，直到所述原料熔融，并继续加热40分钟。这时，所述原料的对映异构过量为0％ee，相比原料的ee％来说其1H NMR并未改变。所述外消旋产物的产率为200mg(100％)。
在圆底烧瓶中，使用加热套管将(R)-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-胺(38g；98％ee，由手性GC确定)加热至150℃。30分钟后，观察到完全外消旋(手性GC)，所述原料的颜色转为深色。将所述反应容器冷却至室温。将所述物料进行Kugelrohr蒸馏，制得胺，产率为87％(33g)。
外消旋(R)-5，6,7，8-N-(四氢异喹啉-5-基)乙酰胺将(R)-5，6，7，8-N-(四氢异喹啉-5-基)乙酰胺(60mg；94％ee，由手性GC确定)置于用氩气吹扫的密封压力管中。将所述反应管置于热(150℃)的油浴中，直到所述原料熔融，并继续加热2小时。这时，所述原料的对映异构过量为0％ee，相比原料的ee％来说其1H NMR并未改变。所述外消旋产物的产率为60mg(100％)。
不对称合成(R)-(-)-8-氨基-5，6，7，8-四氢喹啉
注意根据所用的手性助剂(即，(R)-(+)-或(S)-(-)-α-甲基苄胺，均可商业购得)，这种方法可以用于产生对映体纯形式的(R)-(-)-8-氨基-5，6，7，8-四氢喹啉或(S)-(+)-8-氨基-5，6，7，8-四氢喹啉。按照Bridger等人的PCT国际申请PCT/CA00/00321中所述的步骤可以制备8-羟基-5，6，7，8-四氢喹啉的中间体。为进行说明，说明了(R)-(-)-8-氨基-5，6，7，8-四氢喹啉的合成。
制备6，7-二氢-5H-喹啉-8-酮 往8-羟基-5，6，7，8-四氢喹啉(13.96g，93.6mmol)在干燥CH2Cl2(400mL)中的搅拌溶液中加入固体小于5微米的活化85％MnO2(氧化锰IV)(82.22g，804mmol)。将所得黑色悬浮液搅拌18小时，这时，通过一片硅藻土将所述混合物过滤，并用CH2Cl2(3×50mL)洗涤。将所述合并的洗涤液浓缩形成11.27g(82％)标题化合物，为淡黄色固体，它可用于随后的反应，无需进行纯化。这种物料呈现出和上述那些相同的光谱。
制备(R)-(-)-(6,7-二氢-5H-喹啉-8-基(ylidene))-(1-苯基乙基)-胺 使用注射器往6，7-二氢-5H-喹啉-8-酮(3.02g，20.5mmol)在干燥MeOH(100mL)中的搅拌溶液中加入(R)-(+)-α-甲基苄胺(2.61mL，20.5mmol)。将所得混合物搅拌24小时，这时，加入额外的(R)-(+)-α-甲基苄胺(0.26mL，2.0mmol)，并再搅拌所述反应混合物24小时。在真空中除去所述溶剂，并在减压条件(0.1乇)下，在室温下干燥3天，制得5.38g(95％)标题化合物，为红色/褐色固体。[α]D＝-126.0(c1.04，CHCl3)；1HNMR(CDCl3)δ1.55(d，3H，J＝6.9Hz)，2.17-2.29(m，2H)，7.35(t，2H，J＝7.8Hz)，4.39(q，1H，J＝6.6Hz)，4.72(t，1H，J＝4.7Hz)，5.50(brs，1H)，7.07(dd，1H，J＝7.5，5.1Hz)7.20-7.47(m，6H)，8.37(d，1H，J＝2.4Hz)；13CNMR(CDCl3)δ21.99，25.68，28.29，53.79，98.12，122.43，126.33，127.03，128.92，132.63，135.09，139.47，146.36，150.48。ES-MS m/z 251(M+H)。
制备(-)-(1-(R)-1-苯基乙基)-(8-(R)-5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-胺 往(R)-(-)-(6，7-二氢-5H-喹啉-8-基)-(1-苯基乙基)-胺(500mg，2.00mmol)在干燥乙醇(EtOH)(40mL)中的搅拌冷(0℃)溶液中一次性加入固体NaBH4(硼氢化钠)(227mg，6.00mmol)。在0℃下搅拌所得混合物3小时，然后缓慢升至室温，并再搅拌18小时。加入饱和NaHCO3水溶液(40mL)，并分离各相。用CH2Cl2(3×50mL)萃取所述水层，干燥所述合并的有机萃取物(MgSO4)，并浓缩。对所述粗物料进行闪式色谱处理(硅胶，20∶2∶1CHCl3-MeOH-NH4OH)，制得470mg(93％)标题化合物，为98％ee(由手性GC，J&WCycloSil b柱分离，等温180℃，(R，R)-非对映体Merrt＝46.10分钟，(S，R)-diastereoMerrt＝46.92分钟)。[α]D＝-31.0(c0.65，CHCl3)；1H NMR(CDCl3)δ1.48(d，3H，J＝7Hz)，1.55-1.64(m，2H)，2.65-2.79(m，3H)，3.86(t，lH，J＝6Hz)，4.10(q，1H，J＝7Hz)，7.05(dd，1H，J＝8,4Hz)，7.14-7.46(m，6H)，8.42(d，1H，J＝4Hz)；13C NMR(CDCl3)δ19.9，24.7，30.1，31.1，58.3，58.8，77.1，77.5，77.9，122.4，127.3，127.5，128.7，137.4，147.2。ES-MS m/z 253(M+H)。
制备(R)-(-)-8-氨基-5，6，7，8-四氢喹啉 用氮气冲洗(-)-(1-(R)-1-苯基乙基)-(8-(R)-5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-胺(140mg，0.55mmol)和乙酸(127μL，2.20mmol)在干燥MeOH(3mL)中的溶液，然后加入碳上的10％钯(32mg)；所述混合物在Parr振荡器上进行氢化反应(50psi)18小时。通过一片硅藻土过滤所述粗物料，并用MeOH(3×10mL)洗涤，然后将所述合并洗涤液浓缩。对所述粗物料进行闪式色谱处理(硅胶，20∶2∶1CH2Cl2-MeOH-NH4OH)，制得49mg(59％)标题化合物，为98％ee(由手性GC分离，J&W CycloSil b柱，起始温度160℃，起始时间0分钟，速率1℃/分钟，最终温度130℃，最终时间0分钟，(S)-(+)-对映体rt＝12.43分钟，(R)-(-)-对映体rt＝13.13分钟)。[α]D＝-124.3(c0.42，CHCl3)。这种物料的光谱和以上所述的那些相同。
以下显示了使用(R)-(+)-1-苯基丙胺作为手性助剂的另一实施例。
使用(S)-(-)-1-(4-甲氧基苯基)乙胺作为手性助剂，不对称合成(S)-(-)-8-氨基-5，6，7，8-四氢喹啉 制备(1-(S)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)-(8-(S)-5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-胺 往6，7-二氢-5H-喹啉-8-酮(630mg，4.28mmol)和(S)-(-)-1-(4-甲氧基苯基)乙胺(647mg，4.28mmol)在干燥CH2Cl2(15mL)中的搅拌溶液中一次性加入固体三乙酰氧基硼氢化钠(1.44g，6.42mmol)。搅拌所得混合物16小时。此时，加入1N NaOH水溶液(10mL)来淬灭所述反应。分离所述层，并用CH2Cl2(2×10mL)萃取所述水相。干燥(MgSO4)所述合并有机级分，然后在真空中浓缩。对由此制得的残留物进行闪式色谱处理(硅胶，乙酸乙酯)，制得905mg(75％)标题化合物，为淡黄色油。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.49(m，1H)7.37-7.30(m，3H)，7.04(m，1H)，6.84(dd，J＝3.3，1.0Hz，1H)，4.03(dd，J＝6.6，6.6Hz)，3.85-3.78(m，4H)，2.73-2.65(m，3H)，1.82-1.71(m，2H)，1.57-1.43(m，4H)。
制备(S)-(+)-8-氨基-5，6，7，8-四氢喹啉
在圆底烧瓶中加入(1-(S)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)-(8-(S)-5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-胺(341mg，1.2mmol)和三氟乙酸(5mL)。在60℃下搅拌所得溶液4小时。这时，在真空中除去大部分三氟乙酸，用CH2Cl2(20mL)处理所述残留物，并加入5N NaOH水溶液(10mL)。分离各层，并用CH2Cl2(3×20mL)萃取所述水相。干燥(MgSO4)所述合并的有机层，并在真空中浓缩，制得146mg(82％)标题化合物，为黄色油，93％ee(由手性GC分离，J&W CycloSil B柱，起始温度160℃，起始时间0分钟，速率1℃/分钟，最终温度130℃，最终时间0分钟，(S)-(+)-对映体rt＝12.43分钟，(R)-(-)-对映体rt＝13.13分钟。这种物料的光谱和以上所述的那些相同。
根据上述方法，制备其它化合物，所述化合物为N-(2-甲基-5，6，7，8-四氢-喹啉-4-基)-乙酰胺 N-(1，2，3，4-四氢-喹啉-7-基)-乙酰胺 N-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-乙酰胺 (R，S)-N-(2-甲基-5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-乙酰胺 1，2，3，4-四氢-喹啉-8-羧酸甲酯
(R，S)-N-(2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-8-基)-乙酰胺 3-甲氧基-5，6，7，8-四氢-喹啉 (R，S)-8-氨基-2-甲基-5，6，7，8-四氢喹啉 (R)-N-(2-甲基-5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-乙酰胺 (S)-8-氨基-2-甲基-5，6，7，8-四氢喹啉 (S)-5-氨基-5，6，7，8-四氢喹啉 (R)-N-(5，6，7，8-四氢-喹啉-5-基)-乙酰胺
(S)-6-氨基-5，6，7，8-四氢喹啉 (R)-N-(5，6，7，8-四氢-喹啉-6-基)-乙酰胺 (R，S)-5-氨基-5，6，7，8-四氢异喹啉 (S)-5-氨基-5，6，7，8-四氢异喹啉 (R)-N-(5，6，7，8-四氢-异喹啉-5-基)-乙酰胺 (S)-6，7-二氢-5H-[1]氮茚-7-基胺 (R)-N-(6，7-二氢-5H-[1]氮茚-7-基)-乙酰胺
(S)-6，7，8，9-四氢-5H-环庚并[b]吡啶-9-基胺 (R)-N-(6，7，8，9-四氢-5H-环庚并[b]吡啶-9-基)-乙酰胺 (S)-5，6，7，8-四氢喹喔啉-5-基胺 (R)-N-(5，6，7，8-四氢喹喔啉-5-基)乙酰胺 (S)-3，4-二氢-2H-吡喃并[3，2-b]吡啶-4-基胺 (R)-N-(3，4-二氢-2H-吡喃并[3，2-b]吡啶-4-基)乙酰胺
(S)-4，5，6，7-四氢苯并呋喃-7-基胺 (R)-N-(4，5，6，7-四氢苯并呋喃-7-基)乙酰胺 (1-(R)-1-苯基丙基)-(8-(R)-5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-胺 应理解，本文所述的实施例和实施方式仅仅用于说明的目的，并且本领域技术人员可以就此提出各种修改或变化，结合到本申请的精神和范围，以及权利要求书的范围内。本文所引用的全部公开文献、专利和专利申请均参考引用于此。
引用上述文献决不是认为以上任意所述的均为相关的已有技术，也不是任意接受这些文献的内容或日期。
权利要求
1.合成外消旋氨基取代5，6，7，8-四氢喹啉或外消旋氨基取代5，6，7，8-四氢异喹啉的方法，所述方法包括a)使通式III所示的取代5，6，7，8-四氢喹啉或通式IV所示的取代5，6，7，8-四氢异喹啉与至少2当量烷基锂碱或者锂、钠或钾的氨化物碱反应，然后和亚硝化剂反应，形成肟； b)还原肟，制备所述外消旋氨基取代5，6，7，8-四氢喹啉或外消旋氨基取代5，6，7，8-四氢异喹啉；其中，氨基位于喹啉的8位或异喹啉的5位上；R2位于喹啉或异喹啉环的任意其它氢位置上；m为0-4；其中R2选自卤素、硝基、氰基、受保护的羧酸、烷基、链烯基、环烷基、受保护的羟基、受保护的硫醇、受保护的氨基、酰基、羧酸酯、氨甲酰、磺酰胺芳基和杂环基。
2.权利要求12所述的方法，其特征在于，所述碱选自正丁基锂、叔丁基锂、二异丙基氨基化锂、二环己基氨基化锂、2，2，6，6-四甲基胡椒脂锂、六甲基二硅氮化钾以及它们任意的组合。
3.权利要求12所述的方法，其特征在于，所述亚硝化剂选自亚硝酸烷基酯和二亚硝酸烷基酯。
4.权利要求14所述的方法，其特征在于，所述亚硝化剂是亚硝酸叔丁酯或亚硝酸异戊酯。
5.权利要求12所述的方法，其特征在于，使用约2-3当量的碱。
6.权利要求12所述的方法，其特征在于，使用盐酸水溶液中的锌金属、三氟乙酸中的锌金属、在甲醇中氢气和碳上的钯催化剂或者在甲醇中氢气和Raney镍催化剂来还原所述肟。
7.权利要求12所述的方法，其特征在于，m是0或1；R2是甲基；氨基位于喹啉的8位。
8.合成酮取代的5，6，7，8-四氢喹啉或酮取代的5，6，7，8-四氢异喹啉方法，所述方法包括a)使通式III所示的取代5，6，7，8-四氢喹啉或通式IV所示的取代5，6，7，8-四氢异喹啉和至少2当量烷基锂碱或者锂、钠、或钾的氯化物碱反应，然后和亚硝化剂反应，形成肟； b)水解所述肟，制备相应的酮；其中，酮位于喹啉的8位或异喹啉的5位上；R2位于喹啉或异喹啉上任意其它氢位置上；m为0-4；R2选自卤素、硝基、氰基、受保护的羧酸、烷基、链烯基、环烷基、受保护的羟基、受保护的硫醇、受保护的氨基、酰基、羧酸酯、氨甲酰、磺酰胺芳基、和杂环基。
9.权利要求19所述的方法，其特征在于，在回流条件下丙酮中使用盐酸水溶液或在回流条件下使用盐酸水溶液来水解所述肟。
10.拆分通式V所示的外消旋氨基取代5，6，7，8-四氢喹啉或通式VI所示的外消旋氨基取代5，6，7，8-四氢异喹啉来制备两种对映体的方法， 所述方法包括a)使用对映体选择性酶作为催化剂，对映体选择性地酰化或甲氨酰化所述外消旋氨基取代5，6，7，8-四氢喹啉或外消旋氨基取代5，6，7，8-四氢异喹啉；b)从对映异构的酰胺-或氨基甲酸酯-取代5，6，7，8-四氢喹啉或5，6，7，8-四氢异喹啉中分离所述未反应的氨基取代5，6，7，8-四氢喹啉或5，6，7，8-四氢异喹啉，作为第一对映体；和c)使酰胺或氨基甲酸酯基团分裂，由此分离所述氨基取代5，6，7，8-四氢喹啉或5，6，7，8-四氢异喹啉的第二对映体；式中，NH2位于喹啉或异喹啉饱和部分上的任意位置上；R2位于喹啉或异喹啉环上任意其它氢位置上；m为0-4；R2选自卤素、硝基、氰基、羧酸、烷基、链烯基、环烷基、羟基、硫代、受保护的氨基、酰基、羧酸酯、氨甲酰、磺酰胺芳基和杂环基。
11.权利要求21所述的方法，其特征在于，所述酶是脂肪酶或蛋白酶。
12.权利要求22所述的方法，其特征在于，所述酶选自Candida antarctica A和B、Candida rugosa、Pseudomonas fluorescens、Substilin Carlsberg、SubstilinBPN’以及粪产碱杆菌青霉素酰化酶Alcaligenes faecalis penicillin acylase。
13.权利要求21所述的方法，其特征在于，所述酰化剂是酸、酯、或酰胺；所述甲氨酰化剂是碳酸酯。
14.权利要求21所述的方法，其特征在于，所述酰化剂是乙酸乙酯，所述甲氨酰化剂是碳酸二苄基酯或碳酸二烷基酯。
15.权利要求21所述的方法，其特征在于，相对于氨基取代5，6，7，8-四氢喹啉或5，6，7，8-四氢异喹啉，所述酶的当量约为0.01-10.0当量(重量)。
16.权利要求26所述的方法，其特征在于，所述当量约为0.3-0.4。
17.权利要求21所述的方法，其特征在于，在回流条件下丙酮中使用盐酸水溶液或在回流条件下使用盐酸水溶液来分裂所述酰胺或氨基甲酸酯。
18.权利要求21所述的方法，其特征在于，NH2位于喹啉的8位或异喹啉的5位；m是0或1；R2是甲基。
19.一种拆分通式V所示的外消旋氨基取代5，6，7，8-四氢喹啉或通式VI所示的氨基取代5，6，7，8-四氢异喹啉，由此制备对映体中一种的方法， 所述方法包括a)使用对映体选择性酶作为催化剂，对映体选择性地酰化或甲氨酰化所述外消旋氨基取代5，6，7，8-四氢喹啉或外消旋氨基取代5，6，7，8-四氢异喹啉，制备相应的呈第一对映异构形式的未反应的胺与反应的呈第二对映异构形式的酰胺或氨基甲酸酯的混合物；b)分离所述氨基取代5，6，7，8-四氢喹啉或5，6，7，8-四氢异喹啉的第一对映体；其中，NH2位于喹啉或异喹啉饱和部分上的任意位置上；R2位于喹啉或异喹啉环上任意其它氢位置上；m为0-4；R2选自卤素、硝基、氰基、羧酸、烷基、链烯基、环烷基、羟基、硫醇、受保护的氨基、酰基、羧酸酯、氨甲酰、磺酰胺芳基和杂环基。
20.拆分所述外消旋氨基取代5，6，7，8-四氢喹啉或外消旋氨基取代5，6，7，8-四氢异喹啉，制备两种对映体的方法，所述方法包括a)使用对映体选择性酶作为催化剂，使通式VII所示的外消旋酰胺-或氨基甲酸酯-取代5，6，7，8-四氢喹啉或通式VIII所示的外消旋酰胺-或氨基甲酸酯-取代5，6，7，8- 四氢异喹啉与水、醇或者伯胺或仲胺反应，制备呈第一对映异构形式的相应胺和呈第二对映异构形式的未反应的酰胺或氨基甲酸酯的混合物；b)从所述未反应的酰胺或氨基甲酸酯中分离所述氨基取代5，6，7，8-四氢喹啉或氨基取代5，6，7，8-四氢异喹啉的第一对映体；c)使酰胺或氨基甲酸酯基团分裂，制备所述氨基取代5，6，7，8-四氢喹啉或氨基取代5，6，7，8-异喹啉的第二对映体；其中，酰胺或氨基甲酸酯基团位于喹啉或异喹啉饱和部分上的任意位置上；R2位于喹啉或异喹啉环上任意其它氢位置上；m为0-4；R2选自卤素、硝基、氰基、羧酸、烷基、链烯基、环烷基、羟基、硫醇、受保护的氨基、酰基、羧酸酯、氨甲酰、磺酰胺芳基和杂环基；R3是任选取代的碳原子或任选取代的氧原子。
21.拆分所述外消旋氨基取代5，6，7，8-四氢喹啉或外消旋氨基取代5，6，7，8-四氢异喹啉，制备对映体中一种的方法，所述方法包括a)使用对映体选择性酶作为催化剂，使通式VII所示的外消旋酰胺-或氨基甲酸酯-取代5，6，7，8-四氢喹啉或通式VIII所示的外消旋酰胺-或氨基甲酸酯-取代5，6，7，8-四氢异喹啉与水、醇或者伯胺或仲胺反应，制备呈第一对映异构形式的相应胺和呈第二对映异构形式的未反应的酰胺或氨基甲酸酯的混合物； b)分离所述氨基取代5，6，7，8-四氢喹啉或5，6，7，8-四氢异喹啉的第一对映体；其中，所述酰胺或氨基甲酸酯位于喹啉或异喹啉饱和部分上的任意位置上；R2位于喹啉或异喹啉环上任意其它氢位置上；m为0-4；R2选自卤素、硝基、氰基、羧酸、烷基、链烯基、环烷基、羟基、硫醇、受保护的氨基、酰基、羧酸酯、氨甲酰、磺酰胺芳基和杂环基；R3是任选取代碳原子或任选取代氧原子。
22.一种合成通式IX所示伯氨基取代稠合双环对映体的方法，所述方法包括a)通过使之和通式X所示对映体纯的伯胺手性助剂R*NH2反应，形成位于稠合双环中环B上的酮基的Schiff碱，制备相应的对映体纯的稠合双环的亚胺； b)非对映异构选择性地还原所述亚胺，在稠合的双环上形成相应的对映体纯的仲胺；c)除去所述手性助剂基团R*，形成伯氨基取代稠合双环的对映体； 式中，环A是5元或6元杂芳环，P是氮原子、硫原子或氧原子；环B是5元或6元环烷基或杂环烷基；其中NH2位于环B上；R2位于稠合双环上任意其它氢位置上；其中，m为0-4；R2选自卤素、硝基、氰基、羧酸、烷基、链烯基、环烷基、羟基、硫醇、受保护的氨基、酰基、羧酸酯、氨甲酰、磺酰胺芳基和杂环基；R4、R5、和R6各不相同，选自氢、烷基、链烯基、环烷基、环烯基和5元或6元芳环；且R4、R5、或R6中至少一个是5元或6元芳环或杂芳环。
23.权利要求33所述的方法，其特征在于，所述酮基通过氧化相应的羟基来形成，所述羟基位于稠合双环的环B上。
24.权利要求33所述的方法，其特征在于，所述对映异构纯的伯胺手性助剂选自苯基乙胺、萘基乙胺、苯基丙胺、和甲氧基苯基乙胺。
25.权利要求35所述的方法，其特征在于，所述对映异构纯的伯胺手性助剂是(R)-(+)-苯基乙胺、(R)-(+)1-苯基丙胺、或(S)-(-)-1-(4-甲氧基苯基)乙胺。
26.权利要求33所述的方法，其特征在于，所述亚胺由硼基氢化物还原剂、铝基氢化物剂或氢气和金属催化剂还原。
27.权利要求33所述的方法，其特征在于，所述手性助剂基团R*通过氢化反应或者或酸-媒介分裂来除去。
28.权利要求33所述的方法，其特征在于，所述稠合双环是喹啉或异喹啉、NH2位于喹啉的8位和异喹啉的5位；m是0或1；R2是甲基。
29.一种使对映体富集的通式XIII所示氨基取代5，6，7，8-四氢喹啉或通式XIV所示氨基取代5，6，7，8-四氢异喹啉外消旋化，由此制备相应外消旋混合物的方法 所述方法包括a)在存在或没有添加剂的条件下，在有机溶剂中加热或者仅加热对映体富集的氨基取代5，6，7，8-四氢喹啉或氨基取代5，6，7，8-四氢异喹啉；b)当R7或R8不是氢时，在一定条件下分裂R7或R8基团，形成相应的氨基；其中，NR7R8位于喹啉或异喹啉饱和部分上的任意位置上；R2位于喹啉或异喹啉环上任意其它氢位置上；m为0-4；R2选自卤素、硝基、氰基、羧酸、烷基、链烯基、环烷基、羟基、硫代、受保护的氨基、酰基、羧酸酯、氨甲酰、磺酰胺芳基、和杂环基；R7和R8各自选自氢、烷基、芳基、杂烷基、杂芳基、芳烷基、烷酰基、烷基磺酰基、被芳环或杂环取代的羰基或磺酰基、芳氧基羰基、烷氧基羰基、芳基氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基、芳基硫代羰基、烷基硫代羰基和氨基甲酰基。
30.权利要求40所述的方法，其特征在于，在约120℃-150℃下加热。
21.权利要求40所述的方法，其特征在于，R7是烷酰基，R8是氢，由此形成酰胺；或R7是氢，R8是芳氧基羰基或烷氧基羰基，由此形成氨基甲酸酯。
32.权利要求42所述的方法，其特征在于，通过水解来分裂所述酰胺或氨基甲酸酯。
全文摘要
本发明说明了用于合成和拆分外消旋氨基取代的稠合双环系的方法。一种方法利用氨基取代的稠合双芳环系的选择性氢化反应。另一种方法通过亚硝化反应制备所述外消旋氨基取代的稠合双环系。此外，本发明说明了酶催化拆分外消旋混合物，由此制备氨基取代稠合双环的(R)－和(S)－形式以及循环使用所述非优选对映体的外消旋方法。此外，本发明提供一种不对称合成伯氨基取代稠合双环系的(R)－或(S)－对映体的方法。
文档编号C07D217/00GK1817864SQ20061000545
公开日2006年8月16日 申请日期2002年9月12日 优先权日2001年9月12日
发明者E·J·麦卡切恩, G·J·布里奇尔, K·A·斯库宾斯卡, R·T·斯克尔吉 申请人:阿诺麦德股份有限公司