专利名称：对映体选择性制备喹啉衍生物的方法
技术领域：
本发明提供一种大规模生产具有高对映体纯度的8-取代氧基-5-((R)-2-卤代-1-羟基-乙基)-(1H)-喹啉-2-酮的实用且产率高的方法，该8-取代氧基-5-((R)-2-卤代-1-羟基-乙基)-(1H)-喹啉-2-酮是可用于制备5-[(R)-2-(5，6-二乙基-茚满-2-基氨基)-1-羟基-乙基]-8-羟基-(1H)-喹啉-2-酮盐的中间体。
5-[(R)-2-(5，6-二乙基-茚满-2-基氨基)-1-羟基-乙基]-8-羟基-(1H)-喹啉-2-酮盐是具有潜在支气管扩张药活性的β-选择性肾上腺素受体激动剂。例如，5-[(R)-2-(5，6-二乙基-茚满-2-基氨基)-1-羟基-乙基]-8-羟基-(1H)-喹啉-2-酮马来酸盐可尤其用于治疗哮喘和慢性阻塞性肺病(COPD)。
在第一个方面，本发明提供一种制备8-取代氧基-5-((R)-2-卤代-1-羟基-乙基)-(1H)-喹啉-2-酮或其可接受的溶剂化物的方法，其包括使5-(α-卤代乙酰基)-8-取代氧基-(1H)-喹啉-2-酮与还原试剂在手性试剂和碱存在下反应，生成8-(取代氧基)-5-((R)-2-卤代-1-羟基-乙基)-(1H)-喹啉-2-酮，所述手性试剂具有下式I或II 其中M是Ru、Rh、Ir、Fe、Co或Ni；L是C6-C24芳基或C6-C24芳基-C1-C10脂族残基，前述基团在任一情况下任选与聚合物连接；X是氢或卤代；R1是C1-C10脂族残基、C3-C10环脂族残基、C3-C10环脂族-C1-C10脂族残基、C6-C24芳基、C6-C24芳基-C1-C10脂族残基或4-12元杂环基团，前述基团在每种情况下任选与聚合物连接；以及R2和R3是苯基，或者R2和R3与它们所连接的碳原子一起形成环己烷或环戊烷环。
这种方法提供一种大规模生产具有高对映体纯度和产率的8-取代氧基-5-((R)-2-卤代-1-羟基-乙基)-(1H)-喹啉-2-酮、尤其是8-苯基甲氧基-5-((R)-2-氯-1-羟基-乙基)-(1H)-喹啉-2-酮的有效方法。
说明书中使用的各术语具有下列含义其中使用的“卤代”或“卤素”表示属于元素周期表第17族(以前的第VII族)的元素，其可以例如为氟、氯、溴或碘。优选卤代或卤素是氯、溴或碘。
其中使用的“C1-C10脂族残基或基团”表示具有至多10个碳原子的非环、饱和或不饱和的非芳族烃基，例如C1-C10烷基、C2-C10烯基或C2-C10炔基。优选C1-C18脂族残基或基团是C1-C4脂族残基或基团，尤其是乙基、丙基或丁基。
其中使用的“C3-C10环脂族残基或基团”表示具有3-10个碳原子的环状、饱和或不饱和的非芳族基团，例如C3-C10环烷基或C3-C10环烯基。该C3-C10环脂族残基或基团优选是C3-C8环脂族残基或基团，尤其是C3-C10环烷基或C3-C10环烯基。
其中使用的“C3-C10环脂族-C1-C10脂族残基或基团”表示被如前所定义的C3-C10环脂族残基或基团取代的如前所定义的C1-C10脂族残基或基团，例如C3-C10环烷基-C1-C10烷基、C3-C10环烷基-C2-C10烯基、C3-C10环烷基-C2-C10炔基、C3-C10环烯基-C1-C10烷基、C3-C10环烯基-C2-C10烯基、C3-C10环烯基-C2-C10炔基、C3-C10环炔基-C1-C10烷基、C3-C10环炔基-C2-C10烯基或C3-C10环炔基-C2-C10炔基。该C3-C10环脂族-C1-C10脂族残基或基团优选是C3-C8环脂族-C1-C4脂族残基或基团，尤其是环丙基甲基。
其中使用的“C6-C24芳基残基或基团”表示具有6-24个碳原子的芳基。该C6-C24芳基残基优选是未取代的，然而，它可以被例如一个或多个例如2个或3个残基，例如选自卤代、C1-C10烷基、卤代-C1-C10烷基、C2-C10烯基、C1-C10烷氧基、羟基-CHO、C1-C10取代氧基、C2-C10链烷酰氧基、苯基、苯氧基、卤代-取代的苯氧基、氨基、C1-C10烷基氨基、二(C1-C10烷基)氨基、硝基、氰基和CF3的基团取代。该C6-C24芳基残基或基团优选是C6-C20芳基残基或基团，尤其是苯基、异丙基甲基苯基(枯烯基)、苯基、六甲基苯基、均三甲苯基、4-氯-4-苯氧基-苯基、4-苯氧基-苯基、5-二甲基氨基-1-萘基、5-二乙基氨基-1-萘基、5-硝基-1-萘基、2-硝基苯基、3-硝基苯基、4-硝基苯基、4-乙烯基苯基、4-联苯基、9-蒽基、2-羟基苯基、3-羟基苯基、4-羟基苯基、甲苯基、菲基、二甲基-(萘-1-基)-胺、一氟甲基苯基、二氟甲基苯基、三氟甲基苯基、基或苝基。
其中使用的“C6-C24芳基-C1-C10脂族残基或基团”表示被如前所定义的C6-C24芳基残基或基团取代的如前所定义的C1-C10脂族残基或基团。该C6-C24芳基-C1-C10脂族残基或基团优选是C6-C20芳基-C1-C4脂族残基或基团，尤其是苯基-C1-C4烷基、苯基-C2-C4烯基或苯基-C2-C4炔基。
其中使用的“C1-C10烷基”表示具有1-10个碳原子的直链或支链烷基。优选C1-C10烷基是C1-C4烷基。
其中使用的“C2-C10烯基”表示具有2-10个碳原子的直链或支链烯基。优选C2-C10烯基是C2-C4烯基。
其中使用的“C2-C10炔基”表示具有2-10个碳原子的直链或支链炔基。优选C2-C10炔基是C2-C4炔基。
其中使用的“C3-C10环烷基”表示具有3-10个环碳原子的环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基，这些基团中的任一个都可以被一个、二个或更多个C1-C4烷基、特别是甲基取代。C3-C10环烷基优选是C3-C8环烷基，尤其是C3-C6环烷基。
其中使用的“C3-C10环烯基”表示具有3-10个环碳原子的环烯基，例如环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基或环辛烯基，这些基团中的任一个都可以被一个、二个或更多个C1-C4烷基、特别是甲基取代。C3-C10环烯基优选是C3-C8环烯基，尤其是C3-C6环烯基，特别是环戊-2-烯-基、环戊-3-烯-基、环己-2-烯-基或环己-3-烯-基。
其中使用的“苯并-C3-C10环烷基”表示在两个相邻碳原子处与苯环连接的如前所定义的C3-C10环烷基。苯并-C3-C10环烷基优选是苯并-C3-C8环烷基，尤其是苯并环己基(四氢化萘基)。
其中使用的“C3-C10环烷基-C1-C10烷基”表示被如前所定义的C3-C10环烷基取代的如前所定义的C1-C10烷基。C3-C10环烷基-C1-C10烷基优选是C3-C8环烷基-C1-C4烷基。
其中使用的“C7-C34芳烷基”表示直链或支链C6-C24芳基-C1-C10烷基，并且可以例如是被苯基、甲苯基、二甲苯基或萘基取代的前面提及的C1-C10烷基之一，该C1-C10烷基之一又特别是前面提及的C1-C4烷基之一。C7-C34芳烷基优选是C7-C14芳烷基，尤其是苯基-C1-C4烷基，特别是苄基或2-苯基乙基。
其中使用的“C1-C10烷氧基”表示具有1-10个碳原子的直链或支链烷氧基。C1-C10烷氧基优选是C1-C4烷氧基。
其中使用的“4-12元杂环基团”表示具有4-12个碳原子且具有1、2、3或4个选自氮、氧和硫的杂原子的一价杂环基团。该4-12元杂环基团可以例如是具有一个氮、氧或硫原子的单环，例如氮杂环丁烷基、吡咯基、吡啶基、哌啶基、吡喃基、呋喃基、四氢呋喃基或噻吩基；具有两个选自氮、氧和硫的杂原子的单环，例如咪唑基、嘧啶基、哌嗪基、唑基、异唑基、噻唑基、吗啉基或硫代吗啉基；或者双环，例如氮茚、吲哚、苯并咪唑、吲唑、苯并噻吩、苯并噻唑或苯并间二氧杂环戊烯。该4-12元杂环基团可以是未取代的或取代的。该杂环上的优选取代基包括卤代、氰基、羟基、羧基、氨基羰基、硝基、C1-C10烷基、羟基-C1-C4烷基、C1-C10烷氧基、C3-C10环烷基、C1-C4烷基羰基和苯基-C1-C4烷基。该4-12元杂环基团优选是5-8元杂环基团，尤其是在环中具有1或2个氮或氧原子且任选在环氮原子上被C1-C4烷基、羟基-C1-C4烷基、C1-C4烷基羰基或苯基-C1-C4烷基取代的的单环，例如吡喃基或2-、3-或4-吡啶基；或者是在环中具有一个氮原子和一个氧原子且任选在环氮原子上被C1-C4烷基、羟基-C1-C4烷基、C1-C4烷基羰基或苯基-C1-C4烷基取代的单环；或者双环，例如苯并[1，3]-间二氧杂环戊烯。
其中使用的“卤代-C1-C10烷基”表示被一个或多个，例如1、2或3个如前所定义的卤原子取代的如前所定义的直链或支链烷基。卤代-C1-C10烷基优选是卤代-C1-C4烷基，尤其当卤代是氟或氯时。
其中使用的“取代的甲硅烷基”优选是被如前所定义的至少一个C1-C10烷基取代的甲硅烷基。
在本申请说明书和后面的权利要求书的通篇中，除非另有说明，否则单词“包含”应该理解为暗示包括所述整数或步骤或者包括所述一组整数或步骤，而不应该理解为排除任何其它整数或步骤或者排除任何其它一组整数或步骤。
在制备8-取代氧基-5-((R)-2-卤代-1-羟基-乙基)-(1H)-喹啉-2-酮或其可接受的溶剂化物的方法的优选实施方案中，手性试剂具有如前所定义的式I或II，其中M是钌；L是异丙基甲基苯、苯、六甲基苯或均三甲苯基团；X是氢或卤代，优选氯代；R1是苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、4′-氯-4-苯氧基-苯基、4-苯氧基-苯基、5-二甲基氨基-1-萘基、5-硝基-1-萘基、2-硝基苯基、3-硝基苯基、4-硝基苯基、4-乙烯基苯基、4-联苯基、9-蒽基、2-羟基苯基、3-羟基苯基、4-羟基苯基、甲苯基、菲基、苯并[1，3]-间二氧杂环戊烯基、二甲基(萘-1-基)-胺基、一氟甲基苯基、二氟甲基苯基、三氟甲基苯基、基、苝基或吡喃基；以及R2和R3均为苯基。
在制备8-取代氧基-5-((R)-2-卤代-1-羟基-乙基)-(1H)-喹啉-2-酮或其可接受的溶剂化物的方法的特别优选实施方案中，手性试剂是基于钌的手性试剂，尤其是RuCl[(1S，2S)-p-TsN-CH(C6H5)CH(C6H5)-NH2](η6-对异丙基苯甲烷)。
在第二个方面，本发明提供一种制备5-[(R)-2-(5，6-二乙基-茚满-2-基氨基)-1-羟基-乙基]-8-羟基-(1H)-喹啉-2-酮盐的方法，该方法包括(i)使5-(α-卤代乙酰基)-8-取代氧基-(1H)-喹啉-2-酮与还原试剂在手性试剂和碱存在下反应，生成8-取代氧基-5-((R)-2-卤代-1-羟基-乙基)-(1H)-喹啉-2-酮，其中所述手性试剂具有如前所定义的式I或II；(ii)将8-取代氧基-5-((R)-2-卤代-1-羟基-乙基)-(1H)-喹啉-2-酮用碱在溶剂存在下处理，生成下式III的8-取代氧基-5-(R)-环氧乙烷基-(1H)-喹啉-2-酮， 其中R是保护基团；(iii)使其中R如前所定义的式III的8-取代氧基-5-(R)-环氧乙烷基-(1H)-喹啉-2-酮与2-氨基-(5，6-二乙基)-茚满反应，生成含有具有下式IV、V和VI的化合物的反应混合物， 其中R为保护基团；(iv)将步骤(iii)中制备的反应混合物用酸在溶剂存在下处理，生成相应的盐；(v)分离并结晶具有下式VII的盐，
其中R为保护基团和A-是阴离子；(vi)在溶剂存在下从具有式VII的盐中除去保护基团，生成具有下式VIII的盐， 其中A-是阴离子；以及(vii)将具有式VIII的盐用酸在溶剂存在下处理，生成具有下式IX的5-[(R)-2-(5，6-二乙基-茚满-2-基氨基)-1-羟基-乙基]-8-羟基-(1H)-喹啉-2-酮盐， 其中X-是阴离子。
在第三个方面，本发明提供一种制备5-[(R)-2-(5，6-二乙基-茚满-2-基氨基)-1-羟基-乙基]-8-羟基-(1H)-喹啉-2-酮盐的方法，该方法包括(a)(i)使8-羟基-(1H)-喹啉-2-酮与酰化试剂和路易斯酸反应，生成5-乙酰基-8-羟基-(1H)-喹啉-2-酮；或者(ii)使8-羟基-(1H)-喹啉-2-酮与酰化试剂反应，生成8-乙酰氧基-(1H)-喹啉-2-酮，并且将该8-乙酰氧基-(1H)-喹啉-2-酮用路易斯酸就地处理，生成5-乙酰基-8-羟基-(1H)-喹啉-2-酮；或者(iii)使8-乙酰氧基-(1H)-喹啉-2-酮与路易斯酸反应，生成5-乙酰基-8-羟基-(1H)-喹啉-2-酮；(b)使步骤(a)中制备的5-乙酰基-8-羟基-(1H)-喹啉-2-酮与具有式R-Q的化合物在碱和溶剂存在下反应，生成5-乙酰基-8-取代氧基-(1H)-喹啉-2-酮，其中R是保护基团和Q是离去基团；(c)使5-乙酰基-8-取代氧基-(1H)-喹啉-2-酮与卤化试剂在溶剂存在下反应，生成5-(α-卤代乙酰基)-8-取代氧基-(1H)-喹啉-2-酮；(d)使5-(α-卤代乙酰基)-8-取代氧基-(1H)-喹啉-2-酮与还原试剂在手性试剂和碱存在下反应，生成8-取代氧基-5-((R)-2-卤代-1-羟基-乙基)-(1H)-喹啉-2-酮，其中所述手性试剂具有如前所定义的式I或II；(e)将8-取代氧基-5-((R)-2-卤代-1-羟基-乙基)-(1H)-喹啉-2-酮用碱在溶剂存在下处理，生成下式III的8-取代氧基-5-(R)-环氧乙烷基-(1H)-喹啉-2-酮， 其中R是保护基团；(f)使其中R如前所定义的式III的8-取代氧基-5-(R)-环氧乙烷基-(1H)-喹啉-2-酮与2-氨基-(5，6-二乙基)-茚满反应，生成含有具有下式IV、V和VI的化合物的反应混合物， 其中R是保护基团；(g)将步骤(f)中制备的反应混合物用酸在溶剂存在下处理，生成相应的盐；(h)分离并结晶具有下式VII的盐，
其中R为保护基团和A-是阴离子；(i)在溶剂存在下从具有式VII的盐中除去保护基团，生成具有下式VIII的盐， 其中A-是阴离子；以及(j)将具有式VIII的盐用酸在溶剂存在下处理，生成具有下式IX的5-[(R)-2-(5，6-二乙基-茚满-2-基氨基)-1-羟基-乙基]-8-羟基-(1H)-喹啉-2-酮盐， 其中X-是阴离子。
在第一个方面，本发明提供一种制备8-取代氧基-5-((R)-2-卤代-1-羟基-乙基)-(1H)-喹啉-2-酮或其可接受的溶剂化物的方法，其包括使5-(α-卤代乙酰基)-8-取代氧基-(1H)-喹啉-2-酮与还原试剂在式I或II的手性试剂和碱存在下反应，生成8-(取代氧基)-5-((R)-2-卤代-1-羟基-乙基)-(1H)-喹啉-2-酮。
5-(α-卤代乙酰基)-8-取代氧基-(1H)-喹啉-2-酮具有下式X，
其中R是保护基团；并且X是卤素。该卤素选自溴、氯、氟和碘。优选该卤素是氯。
8-取代氧基-5-((R)-2-卤代-1-羟基-乙基)-(1H)-喹啉-2-酮具有下式XI， 其中R是保护基团；并且X是卤素。该卤素选自溴、氯、氟和碘。优选该卤素是氯。
手性试剂是如前所定义的式I或II的化合物。
M是钌、铑、铱、铁、钴或镍，但是优选钌。
L优选是异丙基甲基苯、苯、六甲基苯或均三甲苯基团，但是尤其是异丙基甲基苯。L任选与聚合物连接。合适的聚合物包括聚苯乙烯(PS)、交联PS(J)、聚乙二醇(PEG)或硅胶残余物(Si)。实例是NH-R4，其中R4是C(O)(CH2)n-PS或C(O)NH(CH2)n-PS；以及-O-Si(R5)2(CH2)nR6，其中n是1-7，R5是C1-C6烷基，例如乙基，以及R6是聚苯乙烯、交联聚苯乙烯、聚乙二醇或硅胶残余物。
X是氢或卤代。它优选是卤代，尤其是氯代。
R1优选是苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、4′-氯-4-苯氧基-苯基、4-苯氧基-苯基、5-二甲基氨基-1-萘基、5-硝基-1-萘基、2-硝基苯基、3-硝基苯基、4-硝基苯基、4-乙烯基苯基、4-联苯基、9-蒽基、2-羟基苯基、3-羟基苯基、4-羟基苯基、甲苯基、菲基、苯并[1，3]-间二氧杂环戊烯基、二甲基(萘-1-基)-胺基、一氟甲基苯基、二氟甲基苯基、三氟甲基苯基、基、苝基或芘基。
R1任选与聚合物连接。合适的聚合物包括聚苯乙烯(PS)、交联PS(J)、聚乙二醇(PEG)或硅胶残余物(Si)。实例是NH-R4，其中R4是C(O)(CH2)n-PS或C(O)NH(CH2)n-PS；以及-O-Si(R5)2(CH2)nR6，其中n是1-7，R5是C1-C6烷基，例如乙基，以及R6是聚苯乙烯、交联聚苯乙烯、聚乙二醇或硅胶残余物。
R2和R3优选均为苯基。
式I的手性试剂和它们在醇或或甲酸与酮之间的不对称氢转移反应中的用途描述在K.Haack等人，Agnew.Chem.(应用化学)Int.Ed.Engl.1997，第36卷，第3期，第285-288页中，该文献的内容并入此处作为参考。
式I的手性试剂与碱如氢氧化钾或三乙胺在溶剂如CH2Cl2、二氯甲烷、二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺或甲醇与二甲基甲酰胺的混合物或甲醇与二甲基乙酰胺的混合物中反应，并且当消去卤化氢时，生成下式XIII化合物， 其中M、L、R1、R2和R3如前所定义。式XIII化合物与还原试剂反应，生成其中X是氢的式I化合物。
本发明方法优选通过将其中X为卤代的如前所定义的式I手性试剂加入到5-(α-卤代乙酰基)-8-取代氧基-(1H)-喹啉-2-酮和还原试剂中、在碱如氢氧化钾或三乙胺存在下、在溶剂如甲醇与二甲基甲酰胺的混合物或甲醇与二甲基乙酰胺的混合物中进行。该碱将其中X为卤代的式I手性试剂转化成式XIII化合物，该化合物本身又与还原试剂反应，生成其中X为氢的式I手性试剂。或者，通过分开加入金属卤化物二聚体如[RuCl2(对异丙基苯甲烷)]2和手性配体如(1S，2S)-(+)-N-对甲苯基-1，2-二苯基乙二胺，就地生成其中X为卤代的式I化合物。
本发明方法还可以通过在碱存在下将式II手性试剂加入到5-(α-卤代乙酰基)-8-取代氧基-(1H)-喹啉-2-酮和还原试剂中而进行。
式II的手性试剂包括描述于Puentener等人，Tetrahedron Letters(四面体快报)，1996，第37卷，第45期，第8165-8168页中的那些，该文献的内容也并入此处作为参考。式II的手性试剂与碱如氢氧化钾或三乙胺在溶剂如CH2Cl2、甲醇、二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺或甲醇与二甲基甲酰胺的混合物或甲醇与二甲基乙酰胺的混合物中反应，并且当消去卤化氢时，生成式XV化合物， 其中M、L、R1、R2和R3如前所定义。式XV化合物与还原试剂反应，生成其中X为氢的如前所定义的式II手性试剂。
本发明方法可以通过在碱存在下将先前制备的式II手性试剂加入到5-(α-卤代乙酰基)-8-取代氧基-(1H)-喹啉-2-酮和还原试剂中而进行。例如，在碱和氢氧化钾在溶剂中的溶液存在下，将其中X是卤代的式II手性试剂加入到5-(α-卤代乙酰基)-8-取代氧基-(1H)-喹啉-2-酮和还原试剂中。该碱将其中X为卤代的式II手性试剂转化为式XV化合物，该化合物本身又与还原试剂反应，生成其中X为氢的式I手性试剂。或者，通过分开加入金属卤化物二聚体和手性配体，就地生成其中X为卤代的式II化合物。
手性试剂优选是先前制备的式I化合物，尤其是下式XVI化合物， 其中X为氢或卤代。优选手性试剂是RuCl[(1S，2S)-p-TsN-CH(C6H5)CH(C6H5)-NH2](η6-对异丙基苯甲烷)。
或者，手性试剂是其中X为卤代的式I化合物，该化合物通过分开加入金属卤化物二聚体和手性配体而就地生成。例如，RuCl[(1S，2S)-p-TsN-CH(C6H5)CH(C6H5)-NH2](η6-对异丙基苯甲烷)可以通过使用描述于K.Haack等人，Agnew.Chem.Int.Ed.Engl 1997，第36卷，第3期，第285-288页中的程序使RuCl2二聚体[Ru(η6-对异丙基苯甲烷)Cl2]2与手性配体S，S-TsDPEN((1S，2S)-p-TsNH-CH(C6H5)CH(C6H5)-NH2)一起反应就地得到具有下式XVII的RuCl[(1S，2S)-p-TsN-CH(C6H5)CH(C6H5)-NH2](η6-对异丙基苯甲烷)而生成 合适的还原试剂包括甲酸、伯醇和仲醇。优选的还原试剂包括甲酸、2-丙醇和3-戊醇。
当手性试剂是基于钌的试剂时，还原试剂优选是2-丙醇、3-戊醇或甲酸。更优选的是，甲酸在有胺、最优选叔胺如三乙胺、三丁胺、2，2，6，6-四甲基哌啶、1，2，2，6，6-五甲基哌啶和N，N-二异丙基乙基胺存在的情况下使用。还原试剂还可以用作溶剂，尤其是2-丙醇，最优选甲酸。
手性试剂的量相对于式X化合物优选为约0.1-约10摩尔％，尤其为约0.8-1摩尔％。
该反应在碱存在下进行。使用的温度优选为约-10℃至约80℃，尤其为约0℃至约50℃。
当还原试剂是甲酸时，碱优选是叔胺，例如三乙胺。三乙胺相对于甲酸优选摩尔过量使用，因为这将显著加速反应。这允许反应在较低温度例如在约25℃-约50℃、优选约30℃的温度下进行。这还提供更好的对映体选择性，即，产生较多的式X化合物的R异构体，和产生较少的式X化合物的S异构体。优选的是，三乙胺对甲酸的摩尔比为1∶1至2∶5，尤其约1∶2。当还原试剂是醇时，碱优选是氢氧化钾或氢氧化钠。
优选使用溶剂。溶剂优选是乙酸烷基酯，例如乙酸C1-C6烷基酯，如乙酸乙酯、乙酸异丙酯或乙酸丁酯；低级烷基醇，例如C1-C6烷基醇，例如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇或戊醇；脂族C1-C12烃，例如异辛烷、庚烷；二甲基甲酰胺；二甲基乙酰胺；芳族烃，例如甲苯或苯；乙腈；杂环，例如四氢呋喃；二烷基醚，例如二异丙基醚、2-甲氧基乙基醚或二乙基醚；水性溶剂，例如水；离子液体；或者氯化溶剂，例如二氯甲烷。还可以使用溶剂的组合。当手性试剂是基于钌的试剂时，溶剂优选是甲醇、二氯甲烷、二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺。然而，尤其优选甲醇与二甲基甲酰胺的组合或者甲醇与二甲基乙酰胺的组合，例如使用90体积的甲醇与10体积的二甲基甲酰胺/二甲基乙酰胺。
优选5-(α-卤代乙酰基)-8-取代氧基-(1H)-喹啉-2-酮与甲酸在手性钌试剂和叔胺存在下反应，生成8-取代氧基-5-((R)-2-卤代-1-羟基-乙基)-(1H)-喹啉-2-酮。式XI的8-取代氧基-5-((R)-2-卤代-1羟基-乙基)-(1H)-喹啉-2-酮优选是8-苯基-甲氧基-5-((R)-2氯-1-羟基-乙基)-(1H)-喹啉-2-酮。
该8-取代氧基-5-((R)-2-卤代-1-羟基-乙基)-(1H)-喹啉-2-酮产物任选通过本领域已知的各种技术中的任一种例如通过结晶并任选在木炭存在下进行提纯。
如上所提及，根据本发明的第一个方面由5-(α-卤代乙酰基)-8-取代氧基-(1H)-喹啉-2-酮制备的8-取代氧基-5-((R)-2-卤代-1-羟基-乙基)-(1H)-喹啉-2-酮可以用于制备5-[(R)-2-(5，6-二乙基-茚满-2-基氨基)-1-羟基-乙基]-8-羟基-(1H)-喹啉-2-酮盐。本发明的第二个方面涉及使5-(α-卤代乙酰基)-8-取代氧基-(1H)-喹啉-2-酮与还原试剂在手性试剂和碱存在下反应，生成8-取代氧基-5-((R)-2-卤代-1-羟基-乙基)-(1H)-喹啉-2-酮(步骤i)，和将其进行随后的反应，得到5-[(R)-2-(5，6-二乙基-茚满-2-基氨基)-1-羟基-乙基]-8-羟基-(1H)-喹啉-2-酮盐(步骤ii-vii)。
步骤(i)按照上面关于本发明第一个方面所述进行。
在步骤(ii)中，使步骤(i)中生成的8-取代氧基-5-((R)-2-卤代-1-羟基-乙基)-(1H)-喹啉-2-酮转化成8-取代氧基-5-(R)-环氧乙烷基-(1H)-喹啉-2-酮。
在本发明的优选实施方案中，使5-(α-卤代乙酰基)-8-取代氧基-(1H)-喹啉-2-酮与还原试剂在手性试剂和碱存在下在一个步骤中反应，生成8-取代氧基-5-(R)-环氧乙烷基-(1H)-喹啉-2-酮，也就是说，步骤(i)和(ii)合并。该碱优选是叔丁醇钾、氢氧化钾或异丙醇钾。
或者，手性试剂例如通过将[Ru(η6-对异丙基苯甲烷)Cl2]2与手性配体如S，S-TsDPEN((1S，2S)-p-TsNHCH(C6H5)CH(C6H5)-NH2)一起加入得到RuCl[(1S，2S)-p-TsN-CH(C6H5)CH(C6H5)-NH2](η6-对异丙基苯甲烷)而就地制备，所得化合物当添加碱如氢氧化钾或三乙胺时转化得到RuH[(1S，2S)-p-TsN-CH(C6H5)CH(C6H5)-NH2](η6-对异丙基苯甲烷)。
步骤(ii)中使用的碱优选是乙醇化物、氢氧化钠、磷酸钾、碳酸钾、碳酸氢钾或碳酸铯，尤其是碳酸钾。还可以使用各碱的组合。
步骤(ii)中使用的溶剂优选是乙酸烷基酯，例如乙酸C1-C6烷基酯，如乙酸乙酯、乙酸异丙酯或乙酸丁酯；低级烷基醇，例如C1-C6烷基醇，例如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇或戊醇；脂族C1-C12-烃，例如异辛烷、庚烷；二甲基甲酰胺；芳族烃，例如甲苯或苯；二烷基酮，如丙酮、乙基.甲基酮(2-丁酮)或甲基.异丁基酮；乙腈；杂环，例如四氢呋喃；二烷基醚，例如二异丙基醚、2-甲氧基乙基醚或二乙基醚；水性溶剂，例如水；离子液体；或者氯化溶剂，例如二氯甲烷。还可以使用各溶剂的组合。用于步骤(ii)的优选溶剂是丙酮与水的组合，尤其优选2-丁酮与水的组合。
步骤(ii)中使用的温度优选为约10℃-约160℃。更优选温度为约30℃-约90℃，尤其是约50℃-约80℃。
8-取代氧基-5-(R)-环氧乙烷基-(1H)-喹啉-2-酮优选是8-苯基甲氧基-5-(R)-环氧乙烷基-(1H)-喹啉-2-酮。
8-取代氧基-5-(R)-环氧乙烷基-(1H)-喹啉-2-酮产物任选通过现有技术已知的各种技术中的任一种例如通过结晶而提纯。
从甲苯或丙酮中的结晶是尤其优选的，并且任选在木炭存在下进行。
在步骤(iii)中，使具有式III的8-取代氧基-5-(R)-环氧乙烷基-(1H)-喹啉-2-酮 其中R是保护基团，与2-氨基-(5，6-二乙基)-茚满反应，形成包含具有式IV、V和VI的化合物的反应混合物； 其中R是保护基团。
优选的保护基团是本领域技术人员已知的酚类保护基团。更优选的是，该保护基团选自由下列基团组成的组烷基、芳基、烷氧基、烯基、环烷基、苯并环烷基、环烷基烷基、芳烷基、杂环基、杂芳烷基、卤代烷基和取代的甲硅烷基。最优选的是，该保护基团是苄基或叔丁基二甲基甲硅烷基。
优选步骤(iii)在溶剂存在下进行。优选的溶剂包括醇，例如C1-6烷基醇，例如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇和戊醇；脂族C6-12烃，例如异辛烷、庚烷；二甲基甲酰胺；二甲基乙酰胺；芳族烃，例如甲苯和苯；乙腈；杂环，如四氢呋喃；二烷基醚，例如二异丙基醚、2-甲氧基乙基醚和二乙基醚；二甲基亚砜；四氢噻吩1，1-二氧化物(亦称作四亚甲基砜或四亚甲基环丁砜)；碳酸二烷基酯，例如碳酸二甲酯和碳酸二乙酯；水性溶剂，例如水；离子液体；以及氯化溶剂，例如二氯甲烷。也可以使用各溶剂的组合。更优选的是，溶剂是2-甲氧基乙基醚或丁醇。
步骤(iii)中使用的温度优选为约10℃-约160℃。更优选温度为约30℃-约120℃，最优选为约90℃-约120℃。
步骤(iii)优选在2-氨基-(5，6-二乙基)-茚满相对于8-取代氧基-5-(R)-环氧乙烷基-(1H)-喹啉-2-酮呈摩尔过量的情况下进行。优选的是，相对于8取代氧基-5-(R)-环氧乙烷基-(1H)-喹啉-2-酮，使用1.05摩尔当量至3摩尔当量2-氨基-(5，6-二乙基)-茚满。更优选的是，相对于8-取代氧基-5-(R)-环氧乙烷基-(1H)-喹啉-2-酮，使用1.1摩尔当量至1.5摩尔当量的2-氨基-(5，6-二乙基)-茚满。
8-取代氧基-5-(R)-环氧乙烷基-(1H)-喹啉-2-酮优选是8-苯基甲氧基-5-(R)-环氧乙烷基-(1H)-喹啉-2-酮。5-[(R)-2-(5，6-二乙基-茚满-2-基氨基)-1-羟基-乙基]-8-取代氧基-(1H)-喹啉-2-酮优选是5-[(R)-2-(5，6-二乙基-茚满-2-基氨基)-1-羟基-乙基]-8-苯基甲氧基-(1H)-喹啉-2-酮。
在步骤(iv)中，将步骤(iii)中制备的反应混合物用酸在溶剂存在下处理，生成相应的盐。
用于步骤(iv)的优选溶剂包括醇，例如C1-C6烷基醇，例如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇和戊醇；脂族C6-C12烃，例如异辛烷、庚烷；二甲基甲酰胺；二甲基乙酰胺；芳族烃，例如甲苯和苯；乙腈；杂环，如四氢呋喃；二烷基醚，例如二异丙基醚、2-甲氧基乙基醚和二乙基醚；二甲基亚砜；四氢噻吩1，1-二氧化物(亦称作四亚甲基砜或四亚甲基环丁砜)；碳酸二烷基酯，例如碳酸二甲酯和碳酸二乙酯；水性溶剂，例如水；离子液体；以及氯化溶剂，例如二氯甲烷。也可以使用各溶剂的组合。更优选的是，溶剂是乙醇。
步骤(iv)中使用的温度优选为约-10℃至约160℃。更优选的是，该温度为约0℃-约120℃；最优选为约0℃-约75℃。
在步骤(v)中，分离并结晶具有VII的盐， 其中R是保护基团；并且A-是阴离子。该阴离子对应于步骤(iv)中使用的酸。步骤(iv)中使用的酸优选是羧酸，例如苯甲酸、马来酸、琥珀酸、富马酸或酒石酸；或者无机酸，例如盐酸。最优选的是，步骤(iv)中使用的酸是苯甲酸。
具有式VII的盐优选是具有下式XIX的苯甲酸盐，
其中R是保护基团。
更优选的是，式XIX苯甲酸盐是具有式XX的苯甲酸盐。
在步骤(vi)中，从具有式VII的盐上除去保护基团在溶剂存在下进行，生成具有下式VIII的盐， 其中A-是阴离子。
具有式VIII的盐优选是具有下式XXI的苯甲酸盐。
除去保护基团对于本领域中的技术人员而言是已知的，并且取决于保护基团的类型。在其中保护基团是苄基的一个实施方案中，从具有式VII的盐上除去苄基的优选方法是将该盐用氢气在催化剂存在下处理。优选的催化剂包括钯、氢氧化钯、载于活性炭上的钯、载于氧化铝上的钯、载于碳粉上的钯、铂、载于活性炭上的铂和RaneyTM镍。也可以使用各催化剂的组合。最优选的是，该催化剂是载于活性炭上的钯。
在其中保护基团是叔丁基二甲基甲硅烷基的一个实施方案中，从具有式VII的盐上除去该叔丁基二甲基甲硅烷基的优选方法是将该盐用叔丁基氟化铵或氟化钾处理。
步骤(vi)中使用的溶剂优选选自乙酸烷基酯，例如乙酸C1-C6烷基酯，如乙酸乙酯、乙酸异丙酯和乙酸丁酯；低级烷基的烷基胺，例如C1-C6烷基胺；醇，例如C1-C6烷基醇，例如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇和戊醇；脂族C6-C12烃，例如异辛烷、庚烷；二甲基甲酰胺；二甲基乙酰胺；芳族烃，例如甲苯和苯；乙腈；杂环，例如四氢呋喃；二烷基醚，例如二异丙基醚、2-甲氧基乙基醚和二乙基醚；酸，例如乙酸、三氟乙酸和丙酸；水性溶剂，例如水；离子液体；以及氯化溶剂，例如二氯甲烷。还可以使用溶剂的组合。更优选的是，溶剂是乙酸或2-丙醇。
步骤(vi)中使用的温度优选为约0℃-约70℃。更优选该温度为约10℃-约50℃，最优选为约10℃-约30℃。
具有式VIII的盐优选是5-[(R)-2-(5，6-二乙基-茚满-2-基氨基)-1-羟基-乙基]-8-羟基-(1H)-喹啉-2-酮苯甲酸盐。
在步骤(vii)中，将具有式VIII的盐用酸在溶剂存在下处理，生成具有下式IX的盐， 其中X-是阴离子。该阴离子对应于步骤(vii)中使用的酸。步骤(vii)中使用的酸优选是羧酸，例如苯甲酸、马来酸、琥珀酸、富马酸或酒石酸。最优选的是，步骤(vii)中使用的酸是马来酸。
具有IX的盐优选是具有下式XXII的5-[(R)-2-(5，6-二乙基-茚满-2-基氨基)-1-羟基-乙基]-8-羟基-(1H)-喹啉-2-酮马来酸盐。
步骤(vii)中使用的溶剂优选选自乙酸烷基酯，例如乙酸C1-C6烷基酯，如乙酸乙酯、乙酸异丙酯和乙酸丁酯；醇，例如C1-C6烷基醇，例如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇和戊醇；二甲基甲酰胺；二甲基乙酰胺；芳族烃，例如甲苯和苯；二烷基酮，如丙酮和甲基.异丁基酮；乙腈；杂环，例如四氢呋喃；二烷基醚，例如二异丙基醚、2-甲氧基乙基醚和二乙基醚；酸，例如乙酸和丙酸；水性溶剂，例如水；离子液体；以及氯化溶剂，例如二氯甲烷。还可以使用溶剂的组合。更优选的是，溶剂是乙醇。
步骤(vii)中使用的温度优选为约0℃-约70℃。更优选该温度为约10℃-约60℃，最优选为约20℃-约50℃。
如上所提及，5-[(R)-2-(5，6-二乙基-茚满-2-基氨基)-1-羟基-乙基]-8-羟基-(1H)-喹啉酮-2-酮盐可以由8-羟基-(1H)-喹啉-2-酮或8-乙酰氧基-(1H)-喹啉-2-酮制备。本发明的第三个方面涉及制备5-(α-卤代乙酰基)-8-取代氧基-(1H)-喹啉-2-酮(步骤a-c)，它们与还原试剂在手性试剂存在下反应，生成8-取代氧基-5-((R)-2-卤代-1-羟基-乙基)-(1H)-喹啉-2-酮(步骤d)，以及它们随后转化成5-[(R)-2-(5，6-二乙基-茚满-2-基氨基)-1-羟基-乙基]-8-羟基-(1H)-喹啉酮-2-酮盐(步骤e-j)。
在步骤(a)中，8-羟基-(1H)-喹啉-2-酮或8-乙酰氧基-(1H)-喹啉-2-酮转化生成5-乙酰基-8-羟基-(1H)-喹啉-2-酮。对于该步骤存在三个工艺变型，即步骤(a)(i)、步骤(a)(ii)和步骤(a)(iii)。
在步骤(a)(i)中，使8-羟基-(1H)-喹啉-2-酮与酰化试剂和路易斯酸反应，生成5-乙酰基-8-羟基-(1H)-喹啉-2-酮。
在步骤(a)(ii)中，使8-羟基-(1H)-喹啉-2-酮与酰化试剂反应，生成8-乙酰氧基-(1H)-喹啉-2-酮，然后将所得产物用路易斯酸就地处理，生成5-乙酰基-8-羟基-(1H)-喹啉-2-酮。
在步骤(a)(iii)中，使8-乙酰氧基-(1H)-喹啉-2-酮与路易斯酸反应，生成5-乙酰基-8-羟基-(1H)-喹啉-2-酮。
该8-羟基-(1H)-喹啉-2-酮具有下式XXIII 该5-乙酰基-8-羟基-(1H)-喹啉-2-酮具有下式XXIV
在步骤(a)中，当使用酰化试剂时，酰化试剂优选为乙酸酐或乙酰氯。基于8-羟基-(1H)-喹啉-2-酮的摩尔当量，酰化试剂的存在量优选为约1摩尔当量至约1.5摩尔当量，更优选约1.05摩尔当量。
路易斯酸优选选自三氟化硼(BF3)、氯化铝(AlCl3)和四氯化钛(TiCl4)。更优选的是，路易斯酸是氯化铝。还可以使用各路易斯酸的组合。
基于8-羟基-(1H)-喹啉-2-酮的摩尔当量或者8-乙酰氧基-(1H)-喹啉-2-酮的摩尔当量，路易斯酸的存在量多2摩尔当量。优选的是，路易斯酸的存在量为约3摩尔当量至约5摩尔当量，更优选为约3.2摩尔当量至约4摩尔当量。
在本发明的一个实施方案中，步骤(a)在溶剂存在下进行。在本发明的另一实施方案中，步骤(a)在无溶剂存在下且在有离子化合物存在下进行。该离子化合物是离子液体或碱性卤化物。
优选在步骤(a)中使用溶剂。该溶剂优选是与Friedel-Craft条件相容的溶剂。这类溶剂对于本领域技术人员而言是已知的，包括氯苯、邻二氯苯、1，2-二氯乙烷、脂族C6-C12烃(例如异辛烷、庚烷)以及它们的组合。也可以使用各溶剂的组合。用于步骤(a)的优选溶剂是邻二氯苯。
步骤(a)可以在无溶剂存在下且在有选自碱性卤化物和离子液体的离子化合物存在下进行。该碱性卤化物优选选自氯化钠、溴化钠、氯化锂和溴化锂。更优选的是，该碱性卤化物是氯化钠。也可以使用各碱性卤化物的组合。
离子液体的特征在于带正电荷的阳离子和带负电荷的阴离子。通常而言，任何熔融盐或熔融盐的混合物都认为是离子液体。离子液体通常基本上不具有蒸气压，在宽温度范围内具有稳定的良好传热特性，并且能够以高浓度溶解宽范围的物质。这里所使用的“基本不具有蒸气压”指的是，离子液体于25℃下显示出低于约1mm/Hg、优选低于约0.1mm/Hg的蒸气压。
关于离子液体的类型，存在各种可能性。然而，优选的离子液体是在较低温度下为液体的离子液体。优选的是，离子液体的熔点低于250℃，更优选低于100℃。最优选的是，离子液体的熔点低于30℃，并且在室温下为液体。优选的是，离子液体于25℃下测定的粘度低于500厘泊(cP)，更优选低于300cP，最优选低于100cP。
离子液体中存在的阳离子可以是单一种或者是不同的多种。除非另有说明，否这这两个实施方案都意欲包含使用单数形式的“阳离子”。离子液体的阳离子包括有机和无机阳离子。阳离子的实例包括含氮的季铵阳离子、阳离子和锍阳离子。
含氮的季铵阳离子无特别限制，包括环状、脂族和芳族的含氮季铵阳离子。优选的是，含氮的季铵阳离子是N-烷基吡啶、二烷基咪唑或式R′4-xNHx的烷基铵，其中x是0-3，并且每个R′独立地为具有1-8个碳原子的烷基。据信，不对称阳离子可以提供较低的熔融温度。阳离子无特别限制，包括环状、脂族和芳族阳离子。优选的是，阳离子包括式R″4-xPHx的那些，其中x是0-3，并且每个R″是烷基或芳基，例如具有1-18个碳原子的烷基或苯基。锍阳离子无特别限制，包括环状、脂族和芳族锍阳离子。优选的是，锍阳离子包括式R3-xSHx的那些，其中x为0-2，并且每个R是烷基或芳基，例如具有1-18个碳原子的烷基或苯基。优选的阳离子包括1-己基吡啶、铵、咪唑、1-乙基-3-甲基咪唑、1-丁基-3-甲基咪唑、和N-丁基吡啶。
用于离子液体的阴离子无特别限制，包括有机和无机阴离子。通常而言，阴离子衍生自酸，尤其衍生自路易斯酸。阴离子通常为下面详细描述的金属卤化物离子氟化硼或氟化磷离子，包括氟化烷基磺酸根在内的烷基磺酸根，例如九氟丁烷磺酸根；以及羧酸根阴离子，例如三氟乙酸根和七氟丁酸根。
阴离子优选为Cl-、Br-、NO2-、NO3-、AlCl4-、BF4-、PF6-、CF3COO-、CF3SO3-、(CF3SO2)2N-、OAc-、CuCl3-、GaBR4-、GaCl4-和SbF6-。
离子液体的实例包括但不限于咪唑盐、吡啶盐、铵盐、盐和锍盐。优选的咪唑盐具有下式XXV 其中Ra和Rb独立地选自由下列组成的组C1-C18脂族基团和C4-C18芳族基团；并且A-是阴离子。
优选的铵盐具有下式XXVI， 其中Rc、Rd、Re和Rf独立地选自由下列组成的组C1-C18脂族基团和C4-C18芳族基团；并且A-是阴离子。优选的是，Rc、Rd、Re和Rf独立地选自由下列组成的组乙基、丙基和丁基。
优选的盐具有下式XXVII， 其中Rg、Rh、Ri和Rj独立地选自由下列组成的组C1-C18脂族基团和C4-C18芳族基团；并且A-是阴离子。优选的是，Rg、Rh、Ri和Rj独立地选自由下列组成的组乙基和丁基。
优选的吡啶盐具有下式XXVIII， 其中Rk选自由下列组成的组C1-C18脂族基团和C4-C18芳族基团；并且A-是阴离子。优选的是，Rk为乙基或丁基。
离子液体的具体实例包括但不限于六氟磷酸1-丁基-3-甲基咪唑盐、六氟磷酸1-己基-3-甲基咪唑盐、六氟磷酸1-辛基-3-甲基咪唑盐、六氟磷酸1-癸基-3-甲基咪唑盐、六氟磷酸1-十二烷基-3-甲基咪唑盐、双((三氟甲基)磺酰基)-亚胺酸(imidate)1-乙基-3-甲基咪唑盐、双((三氟甲基)磺酰基)酰胺1-己基-3-甲基咪唑盐、四氟硼酸1-己基吡啶盐、四氟硼酸1-辛基吡啶盐、四氟硼酸1-丁基-3-甲基咪唑盐、氯化1-甲基-3-乙基咪唑盐、氯化1-乙基-3-丁基咪唑盐、氯化1-甲基-3-丁基咪唑盐、溴化1-甲基-3-丁基咪唑盐、氯化1-甲基-3-丙基咪唑盐、氯化1-甲基-3-己基咪唑盐、氯化1-甲基-3-辛基咪唑盐、氯化1-甲基-3-癸基咪唑盐、氯化1-甲基-3-十二烷基咪唑盐、氯化1-甲基-3-十六烷基咪唑盐、氯化1-甲基-3-十八烷基咪唑盐、氯化1-甲基-3-十八烷基咪唑盐、溴化乙基吡啶盐、氯化乙基吡啶盐、二溴化亚乙基吡啶盐、二氯化亚乙基吡啶盐、氯化丁基吡啶盐和溴化苄基吡啶盐。
优选的离子液体是三氟乙酸1-乙基-3-甲基-咪唑盐、三氟乙酸1-丁基-3-甲基-咪唑盐、三氟乙酸1-乙基-3-甲基-咪唑盐、六氟磷酸1-丁基-3-甲基-咪唑盐、六氟磷酸1-辛基-3-甲基-咪唑盐、六氟磷酸1-己基-3-甲基-咪唑盐、六氟磷酸1-丁基-3-甲基-咪唑盐、四氟硼酸1-丁基-3-甲基-咪唑盐、四氟硼酸1-乙基-3-甲基-咪唑盐、溴化1-辛基-3-甲基-咪唑盐、三氟磺酸1-乙基-3-甲基-咪唑盐、三氟磺酸1-丁基-3-甲基-咪唑盐、三氟甲磺酸1-丁基-3-甲基-咪唑盐、三氟甲磺酸1-乙基-3-甲基-咪唑盐和双-(三氟甲磺酰基)-亚胺酸(imidate)1-乙基-3-甲基-咪唑盐。最优选的是，离子液体选自三氟磺酸1-乙基-3-甲基-咪唑盐、氯化1-丁基-3-甲基咪唑、六氟磷酸1-辛基1-3-甲基-咪唑盐和六氟磷酸1-己基-3-甲基-咪唑盐。还可以使用各离子液体的组合。
离子液体与路易斯酸的混合物可以在低温下形成反应性液体(参见Wasserscheid等人，Angew.Chem.Int.Ed.，第39卷，第3772-3789页(2000))。
优选的是，路易斯酸与离子化合物的重量比分别为约10-约0.1。更优选的是，路易斯酸与离子化合物的重量比分别为约3-约1。
步骤(a)中使用的温度优选为约0℃-约160℃。更优选的是，该温度为约10℃-约120℃，最优选的是为约15℃-约110℃。
步骤(a)中制备的5-乙酰基-8-羟基-(1H)-喹啉-2-酮产物还可以与具有下式XXIX的7-乙酰基-8-羟基-(1H)-喹啉-2-酮存在
7-乙酰基-8-羟基-(1H)-喹啉-2-酮的溶解性惊奇地比5-乙酰基-8-羟基-(1H)-喹啉-2-酮的溶解性要好。该5-乙酰基-8-羟基-(1H)-喹啉-2-酮可以从反应混合物中回收并且通过本领域已知的各种技术中的任何一种例如通过结晶或在溶剂中形成浆体而提纯。用于形成浆体的优选溶剂是乙酸。
在第二步骤中，即在步骤(b)中，使在步骤(a)中制备的5-乙酰基-8-羟基-(1H)-喹啉-2-酮与具有式R-Q的化合物在碱和溶剂存在下反应，生成5-乙酰基-8-取代氧基-(1H)-喹啉-2-酮，其中R是保护基团，并且Q是离去基团。
5-乙酰基-8-取代氧基-(1H)-喹啉-2-酮具有下式XXX， 其中R是保护基团。
当这里涉及被保护的官能团或保护基团时，该保护基团可以根据保护基团的性质进行选择，例如如Protective Groups in Organic Synthesis(有机合成中的保护性基团)，T.W.Greene和P.G.M.Wuts，John Wiley & SonsInc，第三版，1999所描述，该参考文献还描述了适于将保护基团置换为氢的程序。
优选的保护基团是对于本领域技术人员已知的酚类保护基团。更优选的是，保护基团选自烷基、烯基、芳基、(环烷基)烷基、芳烷基、环烷基和取代的甲硅烷基。该烷基或芳基具有1-24个碳原子，更优选6-12个碳原子。取代的甲硅烷基优选被至少一个烷基取代。更优选的是，保护基团是苄基或叔丁基二甲基甲硅烷基。
优选的是，具有式R-Q的化合物是烷基卤化物和取代的烷基卤化物，例如α-甲基苄基溴、甲基氯、苄基氯和苄基溴。优选的碱包括乙醇钠、氢氧化钠、氢氧化钾、磷酸钾、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸铯、吡啶以及三烷基胺，如三乙胺、三丁基胺和N，N-二异丙基乙基胺。还可以使用各碱的组合。优选的碱是氢氧化钾、碳酸钾和碳酸氢钾。最优选的是，该碱是N，N-二异丙基乙基胺。
步骤(b)中的溶剂优选选自乙酸烷基酯，例如乙酸C1-C6烷基酯，如乙酸乙酯、乙酸异丙酯和乙酸丁酯；低级烷基醇，例如C1-C6烷基醇，例如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇和戊醇；二甲基甲酰胺；二甲基乙酰胺；二烷基酮，如丙酮和甲基.异丁基酮；乙腈；杂环，例如四氢呋喃；二烷基醚，例如二异丙基醚、2-甲氧基乙基醚和二乙基醚；水性溶剂，例如水；离子液体；以及氯化溶剂，例如二氯甲烷。还可以使用各溶剂的组合。
用于步骤(b)的优选溶剂是丙酮/水混合物。丙酮与水的优选体积比分别为10∶90至90∶10。更优选的是，丙酮与水的体积比分别为20∶80至80∶20。最优选的是，丙酮与水的体积比为约75∶25。
用于步骤(b)的温度优选为约20℃-约90℃。更优选的是，该温度为约30℃-约80℃；最优选为约50℃-约70℃。
5-乙酰基-8-取代氧基-(1H)-喹啉-2-酮优选是5-乙酰基-8-苄氧基-(1H)-喹啉-2-酮。
任选的是，5-乙酰基-8-取代氧基-(1H)-喹啉-2-酮产物可以通过本领域已知的各种技术中的任一种例如通过结晶而提纯。
在第三步骤中，即在步骤c)中，使在步骤(b)中制备的5-乙酰基-8-取代氧基-(1H)-喹啉-2-酮与卤化剂在溶剂存在下反应，生成5-(α-卤代乙酰基)-8-取代氧基-(1H)-喹啉-2-酮。
5-(α-卤代乙酰基)-8-取代氧基-(1H)-喹啉-2-酮具有如前所定义的式X，其中R是保护基团；并且X是卤素。
卤化试剂可以是就地提供卤原子的任何化合物或者这类化合物的组合。优选的卤化剂包括溴酸钠和氢溴酸、溴、N-溴代琥珀酰亚胺、N-氯代琥珀酰亚胺、碘、氯、硫酰氯、二氯碘化苄基三甲基铵(benzyltrimethylammonium dichloroiodate)、氯化铜、三溴化吡啶盐、三溴化四烷基铵、氯化碘、盐酸和氧化剂，例如过硫酸氢钾制剂、过氧化氢和单过氧邻苯二甲酸。也可以使用各卤化剂的组合。最优选的是，卤化剂是二氯碘化苄基三甲基铵。在本发明范围内可以使用硫酰氯和甲醇。
步骤(c)中使用的溶剂选自酸例如羧酸，如乙酸、三氟乙酸和丙酸；乙酸烷基酯，例如乙酸C1-C6烷基酯，如乙酸乙酯、乙酸异丙酯和乙酸丁酯；二甲基甲酰胺；二甲基乙酰胺；芳族烃，如甲苯和苯；乙腈；杂环，例如四氢呋喃；二烷基醚，例如二异丙基醚、2-甲氧基乙基醚和二乙基醚；离子液体；以及氯化溶剂，例如二氯甲烷。还可以使用各溶剂的组合。步骤(c)中使用的优选溶剂是乙酸。
用于步骤(c)的温度优选为约10℃-约160℃。更优选的是，该温度为约约20℃-约120℃；最优选为约60℃-约75℃。
5-(α-卤代乙酰基)-8-取代氧基-(1H)-喹啉-2-酮产物优选是5-(α-氯乙酰基)-8-苄氧基-(1H)-喹啉-2-酮。
任选的是，5-(α-卤代乙酰基)-8-取代氧基-(1H)-喹啉-2-酮产物可以通过本领域已知的各种技术中的任一种例如通过结晶而提纯。
在提供一种制备5-[(R)-2-(5，6-二乙基-茚满-2-基氨基)-1-羟基-乙基]-8-羟基-(1H)-喹啉酮-2-酮盐的本发明第二个方面中，使用步骤(d)和(e)，将8-取代氧基-5-((R)-2-卤代-1-羟基-乙基)-(1H)-喹啉-2-酮转化为8-取代氧基-5-(R)-环氧乙烷基-(1H)-喹啉-2-酮。这些步骤对应于上述已经详细描述的制备8-取代氧基-5-(R)-环氧乙烷基-(1H)-喹啉-2-酮或其可接受的溶剂化物的方法的步骤(i)和(ii)。
步骤(d)根据本发明方法的第一个方面的描述进行。它也对应于本发明方法的第二个方面的步骤(i)。
步骤(e)-(j)根据本发明方法的第二个方面的步骤(ii)-(vii)进行。
下列非限制性实施例进一步说明本发明的各方面。
实施例实施例1制备5-乙酰基-8-羟基-(1H)-喹啉-2-酮将氯化铝(93.3g，700mmol，3.5当量)悬浮于1，2-二氯苯(320mL)中。将该悬浮液保持在20-25℃下，并将8-羟基-(1H)-喹啉-2-酮(32.24g，200mmol，1.0当量)分5份加入(40分钟，IT最高25℃)。缓慢(30分钟，IT最高20℃)加入乙酸酐(21.4g，210mmol，1.05当量)，并将加料漏斗用少量1，2-二氯苯冲洗。将悬浮液于20-25℃下搅拌30分钟。HPLC对照显示完全转化为8-乙酰氧基-(1H)-喹啉-2-酮。将混合物加热至IT＝80℃，同时用氮气流冲洗头部空间。当达到IT＝40℃时，注意到有HCl选出。将反应混合物于IT＝80℃下搅拌1小时。HPLC对照显示几乎完全转化为5-乙酰基-8-羟基-(1H)-喹啉-2-酮(3.1％O-乙酰基中间体，10.8％邻位异构体)。将反应混合物趁热(80℃)倾倒在水(800mL)上。将水(100mL)加入反应容器中，并使其达到回流温度。于回流温度下15分钟后，将悬浮液加入到前面的淬灭悬浮液中。将混合物于IT＝80℃下保持15分钟，并然后热过滤。将黄色产物用水冲洗(2×200mL，50℃)，用丙酮冲洗(50mL)，然后于70℃真空干燥过夜。产率33.32g(82.0％)。纯度95-97％。
实施例2制备和提纯5-乙酰基-8-羟基-(1H)-喹啉-2-酮将8-羟基-(1H)-喹啉-2-酮(32.24g，200mmol，1.0当量)悬浮于1，2-二氯苯(300mL)中。将该悬浮液保持于20-25℃下并且分批(30分钟，IT最高25℃)加入氯化铝(93.3g，700mmol，3.5当量)。缓慢(30分钟，IT最高20℃)加入乙酸酐(21.4g，210mmol，1.05当量)，并将加料漏斗用少量1，2-二氯苯冲洗。将悬浮液于20-25℃下搅拌30分钟。HPLC对照显示完全转化为8-乙酰氧基-(1H)-喹啉-2-酮。将混合物加热至IT＝80℃，同时用氮气流冲洗头部空间。当达到IT＝40℃时，注意到有HCl选出。将反应混合物于IT＝80℃下搅拌1小时。HPLC对照显示几乎完全转化为5-乙酰基-8-羟基-(1H)-喹啉-2-酮(1.8％O-乙酰基中间体，7.2％邻位异构体)。将反应混合物加热至IT＝90℃，并趁热(90℃)倾倒在水(645mL)上。将水(100mL)加入反应容器中，并使其达到回流温度。于回流温度下15分钟后，将悬浮液加入到前面的淬灭悬浮液中。将混合物于IT＝80℃下保持15分钟，并然后热过滤。将黄色产物用水冲洗(2×200mL，50℃)。将粗产物(70.1g)悬浮于乙酸(495mL)中，并将悬浮液加热至回流温度达30分钟。将悬浮液冷却至IT＝20℃并然后过滤。将产物用乙酸/水1/1(60mL)洗涤，并用水洗涤(5×100mL)，然后于70℃下真空干燥，得到标题化合物。产率75％(31.48g)，纯度99.9％。
实施例3制备5-乙酰基-8-羟基-(1H)-喹啉-2-酮根据实施例1中所述的程序制备5-乙酰基-8-羟基-(1H)-喹啉-2-酮，不同的是使用3当量氯化铝代替3.5当量氯化铝。标题化合物的产率为约84％。
实施例4由8-乙酰氧基-(1H)-喹啉-2-酮制备5-乙酰基-8-羟基-(1H)-喹啉-2-酮将8-乙酰氧基-(1H)-喹啉-2-酮(6.1g，30mmol，1.0当量)悬浮于1，2-二氯苯(80mL)中。将该悬浮液加热至80℃，并且分批加入氯化铝(12.0g，90mmol，3.0当量)。将反应于IT＝80℃下搅拌1小时。HPLC对照显示几乎完全转化为5-乙酰基-8-羟基-(1H)-喹啉-2-酮。将反应混合物趁热(80℃)倾倒在水(100mL)上。将水(30mL)加入反应容器中，并使其达到回流温度。于回流温度下15分钟后，将悬浮液加入到前面的淬灭悬浮液中。将混合物于IT＝80℃下保持15分钟，并然后热过滤。将黄色产物用水冲洗(2×50mL，50℃)，然后于80℃真空干燥过夜。产率4.32g(79.0％)。纯度95％。
实施例5制备5-乙酰基-8-苄氧基-(1H)-喹啉-2-酮将粗5-乙酰基-8-羟基-(1H)-喹啉-2-酮(8.13g，40mmol，1.0当量)加入到N，N-二异丙基乙基胺(6.46g，50mmol，1.25当量)和丙酮(64mL)中。将悬浮液加热至回流温度，并加入水(8.2mL)。滴加入苄基溴(7.52g，44mmol，1.10当量)，并将反应于回流温度下保持6-7小时，直到所有原料都已经反应为止。于IT＝58℃下加入水(20mL)，将混合物冷却至20-25℃。将产物过滤、用丙酮/水(1/1，2×8.5mL)洗涤，然后用水(4×8mL)洗涤。将粗产物真空干燥过夜(60℃)。产率10.77g(91.7％)。粗产物的纯度99.5％。该产物可以从丙酮/水中重结晶。
实施例6制备5-(α-氯乙酰基)-8-(苯基甲氧基)-(1H)-喹啉-2-酮在氮气氛下向装有机械搅拌器、温度计、加料漏斗和回流冷凝器的3L四颈烧瓶中，加入40g 8-(苯基甲氧基)-5-乙酰基-(1H)-喹啉-2-酮和400mL乙酸。向该黄色溶液中加入94.93g二氯碘化苄基三甲基铵和200mL乙酸。将所得悬浮液在搅拌下加热至内部温度为65-70℃。将该混合物于该温度下搅拌，直到在线工艺控制显示完全转化为5-氯乙酰基-8-苯基甲氧基-(1H)-喹啉-2-酮。然后，将该混合物冷却至40-45℃的温度。在30-60分钟内加入400mL水。将所得悬浮液于20-25℃下搅拌30-60分钟，然后在30-60分钟内于15-20℃的温度下加入300g 5％(w/w)的NaHSO3水溶液。在添加完毕时，用于检验是否存在I2的试验的结果呈阴性。通过过滤分离粗5-(α-氯乙酰基)-8-(苯基甲氧基)-(1H)-喹啉-2-酮，并且通过从乙酸中结晶提纯。于50℃下在真空箱中干燥，得到39.3g纯5-(α-氯乙酰基)-8-(苯基甲氧基)-(1H)-喹啉-2-酮。
实施例7制备8-(苯基甲氧基)-5-((R)-2-氯-1-羟基-乙基)-(1H)-喹啉-2-酮在三颈烧瓶中，将11mg(1S，2S)-(+)-N-对甲苯磺酰基-1，2-二苯基乙二胺和9mg[RuCl2(对异丙基苯甲烷)]2溶解在10mL甲醇/二甲基甲酰胺(95/5v/v)中。向所得橙色溶液中，加入9μL三乙胺，并将混合物加热至回流达1小时30分钟。在冷却至30℃以后，先加入1g 8-苄氧基-5-(2-氯乙酰基)-1H-喹啉-2-酮，然后加入10mL甲醇/二甲基甲酰胺(95/5v/v)。加入0.69mL甲酸和5.1mL三乙胺的混合物，并将所得悬浮液搅拌，直到在线工艺控制显示完全转化为8-(苯基-甲氧基)-5-((R)-2-氯-1-羟基-乙基)-(1H)-喹啉-2-酮。然后将反应混合物在旋转蒸发器中浓缩，将残余物溶解在2.5mL的四氢呋喃∶甲醇的9∶1混合物中，通过添加7.2mL 0.5N HCl分离产物。在真空干燥箱中过夜干燥，得到993mg 8-(苯基甲氧基)-5-((R)-2-氯-1-羟基-乙基)-(1H)-喹啉-2-酮。
作为选择，在三颈烧瓶中在氮气氛下，放入5g 8-(苯基甲氧基)-5-氯乙酰基-(1H)-喹啉-2-酮、97mgRuCl[(1S，2S)-p-TsN-CH(C6H5)CH(C6H5)-NH2](η6-对异丙基苯甲烷)和100mL的甲醇∶二甲基甲酰胺的95∶5混合物。将4.21g甲酸和18.52g三乙胺的预先形成的混合物于30-34℃下在搅拌下加入。将反应混合物于30℃的内部温度下搅拌，直到在线工艺控制显示完全转化为8-(苯基甲氧基)-5-((R)-2-氯-1-羟基-乙基)-(1H)-喹啉-2-酮。然后，将反应混合物在旋转蒸发器中浓缩，将残余物溶解在25mL的四氢呋喃∶甲醇的9∶1混合物中，并通过加入72mL 0.5N HCl分离产物。在真空干燥箱中过夜干燥，得到4.76g 8-(苯基-甲氧基)-5-((R)-2-氯-1-羟基-乙基)-(1H)-喹啉-2-酮。
作为另外的选择，在三颈烧瓶中在氮气氛下，放入40g 8-(苯基甲氧基)-5-氯乙酰基-(1H)-喹啉-2-酮、776mgRuCl[(1S，2S)-p-TsN-CH(C6H5)CH(C6H5)-NH2](η6-对异丙基苯甲烷)和800mL的甲醇∶二甲基甲酰胺的9∶1混合物。将9.2mL甲酸和68mL三乙胺的预先形成的混合物于10-30℃下在搅拌下加入。将反应混合物于30℃的内部温度下搅拌，直到在线工艺控制显示完全转化为8-(苯基甲氧基)-5-((R)-2-氯-1-羟基-乙基)-(1H)-喹啉-2-酮。为了消耗掉任何残余的甲酸，加入180mL丙酮，并将内部温度升至40℃。将混合物于40℃下搅拌，直到在线工艺控制显示存在＜0.01％(w/w)的甲酸。然后加入31.4mL乙酸，并将反应混合物在旋转蒸发器中浓缩至体积为300mL，将残余物溶解在250mL四氢呋喃中，并通过加入720mL水分离产物。在真空干燥箱中过夜干燥，得到37g 8-(苯基-甲氧基)-5-((R)-2-氯-1-羟基-乙基)-(1H)-喹啉-2-酮。
作为再一种选择，在三颈烧瓶中在氮气氛下，放入10g 8-(苯基甲氧基)-5-氯乙酰基-(1H)-喹啉-2-酮、194.2mgRuCl[(1S，2S)-p-TsN-CH(C6H5)CH(C6H5)-NH2](η6-对异丙基苯甲烷)和200mL的甲醇∶二甲基乙酰胺的9∶1混合物。将2.3mL甲酸和17mL三乙胺的预先形成的混合物于10-30℃下在搅拌下加入。将反应混合物于30℃的内部温度下搅拌，直到在线工艺控制显示完全转化为8-(苯基甲氧基)-5-((R)-2-氯-1-羟基-乙基)-(1H)-喹啉-2-酮。然后，加入45mL丙酮，将内部温度升至40℃。将混合物于40℃下搅拌，直到在线工艺控制显示存在＜0.01％(w/w)的甲酸。然后加入7.9mL乙酸，并将反应混合物在旋转蒸发器中浓缩至体积为75mL，将残余物溶解在62.5mL四氢呋喃中，并通过加入150mL水和过滤分离产物。在真空干燥箱中过夜干燥，得到9.34g 8-(苯基-甲氧基)-5-((R)-2-氯-1-羟基-乙基)-(1H)-喹啉-2-酮。
实施例8制备8-(苯基甲氧基)-5-(R)-环氧乙烷基-(1H)-喹啉-2-酮在氮气氛下向装有机械搅拌器、温度计、加料漏斗和回流冷凝器的四颈烧瓶中，加入15g 8-(苯基甲氧基)-5-((R)-2-氯-1-羟基-乙基)-(1H)-喹啉-2-酮、15.72g碳酸钾、375mL 2-丁酮和3.75mL水。将所得混合物在搅拌下加热至回流。保持回流，直到在线工艺控制显示8-苯基甲氧基-5-((R)-2-氯-1-羟基-乙基)-(1H)-喹啉-2-酮完全转化为8-苯基甲氧基-5-(R)-环氧乙烷基-(1H)-喹啉-2-酮。当反应完全时，过滤热的反应混合物，除去无机盐。将残余物用几份2-丁酮洗涤，将合并的母液和2-丁酮洗涤液浓缩至体积为约180mL。向所得悬浮液中加入210mL甲苯。将该悬浮液再次加热至IT＝70-80℃。通过将粗产物冷却至0℃、过滤并从甲苯中结晶，分离8-(苯基甲氧基)-5-(R)-环氧乙烷基-(1H)-喹啉-2-酮。于50℃下干燥过夜，得到11g 8-(苯基甲氧基)-5-(R)-环氧乙烷基-(1H)-喹啉-2-酮。
作为选择，向装有机械搅拌器、温度计、加料漏斗和回流冷凝器的四颈烧瓶中，加入50g 8-(苯基甲氧基)-5-((R)-2-氯-1-羟基-乙基)-(1H)-喹啉-2-酮、52.42g碳酸钾、2.5L丙酮和25mL水。将所得混合物在搅拌下加热至回流。保持回流，直到在线工艺控制显示8-苯基甲氧基-5-((R)-2-氯-1-羟基-乙基)-(1H)-喹啉-2-酮完全转化为8-苯基甲氧基-5-(R)-环氧乙烷基-(1H)-喹啉-2-酮。当反应完全时，过滤热的反应混合物，除去无机盐。将残余物用几份丙酮洗涤，将合并的母液和丙酮洗涤液浓缩至体积为约450mL。向所得悬浮液中加入235mL庚烷。将该悬浮液于0-5℃下搅拌2-3小时，并且通过过滤和从甲苯中结晶分离粗产物。于50℃下干燥过夜，得到37g 8-(苯基甲氧基)-5-(R)-环氧乙烷基-(1H)-喹啉-2-酮。
实施例9制备5-[(R)-2-(5，6-二乙基-茚满-2-基氨基)-1-羟基-乙基]-8-苯基甲氧基-(1H)-喹啉-2-酮苯甲酸盐向装有机械搅拌器、温度计、加料漏斗和回流冷凝器的1升四颈烧瓶中，加入30.89g 2-氨基-5，6-二乙基茚满和二甘醇二甲醚(93mL)。向该溶液中加入36.4g 8-苯基-甲氧基-5-(R)-环氧乙烷基-1H-喹啉-2-酮。将所得悬浮液加热至110℃的温度，并在该温度下搅拌15小时。将所得棕色溶液冷却至70℃。于70℃下，加入210mL乙醇，并然后加入30.3g苯甲酸在140mL乙醇中的溶液。将该溶液冷却至45-50℃并种种。将悬浮液冷却至0-5℃。通过过滤并用150mL乙醇分三次洗涤，分离粗8-苯基甲氧基-5-[(R)-2-(5，6-二乙基-茚满-2-基氨基)-1-羟基-乙基]-1H-喹啉-2-酮苯甲酸盐。将湿的滤饼通过从1400mL乙醇中重结晶而提纯，得到50.08g纯8-苯基甲氧基-5-[(R)-2-(5，6-二乙基-茚满-2-基氨基)-1-羟基-乙基]-1H-喹啉-2-酮苯甲酸盐，为白色结晶粉末。
实施例10制备5-[(R)-2-(5，6-二乙基-茚满-2-基氨基)-1-羟基-乙基]-8-羟基-(1H)-喹啉-2-酮马来酸盐向1L的氢化容器中装入40g 8-苯基甲氧基-5-[(R)-2-(5，6-二乙基-茚满-2-基氨基)-1-羟基-乙基]-1H-喹啉-2-酮苯甲酸盐和400mL乙酸。加入载于木炭上的钯5％(5.44g)，并将反应物料氢化2-8小时，直到完全转化为5-[(R)-2-(5，6-二乙基-茚满-2-基氨基)-1-羟基-乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮。将混合物过滤通过助滤剂垫。将滤液于50-60℃下在真空(100mbar)下浓缩至体积为70-90mL。将残余物溶解在400mL乙醇中，并加热至50-60℃。加入11.6g马来酸在24mL乙醇中的溶液，并将所得澄清溶液于50℃的内部温度下用350mg微粉化5-[(R)-2-(5，6-二乙基-茚满-2-基氨基)-1-羟基-乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮马来酸盐在20mL异丙醇中的悬浮液种种。通过缓慢冷却至0-5℃，使产物结晶。过滤，并先用50mL乙醇洗涤后用25mL异丙醇洗涤，得到65g粗5-[(R)-2-(5，6-二乙基-茚满-2-基氨基)-1-羟基-乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮马来酸盐，将该盐通过从1.36L乙醇中结晶而提纯。这得到24.3g纯5-[(R)-2-(5，6-二乙基-茚满-2-基氨基)-1-羟基-乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮马来酸盐，为白色结晶粉末。
实施例115-[(R)-2-(5，6-二乙基-茚满-2-基氨基)-1-羟基-乙基]-8-取代氧基-(1H)-喹啉-2-酮的不同盐的纯度和产率。
向装有机械搅拌器、温度计、加料漏斗和回流冷凝器的1升四颈烧瓶中，加入30.89g 2-氨基-5，6-二乙基茚满和二甘醇二甲醚。向该溶液中加入36.4g 8-苯基-甲氧基-5-(R)-环氧乙烷基-1H-喹啉-2-酮。将所得悬浮液加热至110℃的温度，并在该温度下搅拌15小时。将所得棕色溶液冷却至70℃。
该反应按如下所述进行 其中R是Bn。
按照HPLC测定，反应混合物含有68.7％的具有式IV的化合物，7.8％的具有式V的化合物和12.4％的具有式VI的化合物。将该反应混合物分成几等份，并且将每份各自用选自苯甲酸、马来酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸和氢氯酸的酸处理。结果汇总于如下所示的表1中
如表1所述，百分产率基于8-取代氧基-5-(R)-环氧乙烷基-(1H)-喹啉-2-酮的量，纯度基于具有式IV的盐并且通过HPLC测定。
权利要求
1.一种制备8-取代氧基-5-((R)-2-卤代-1-羟基-乙基)-(1H)-喹啉-2-酮或其可接受的溶剂化物的方法，其包括使5-(α-卤代乙酰基)-8-取代氧基-(1H)-喹啉-2-酮与还原试剂在手性试剂和碱存在下反应，生成8-(取代氧基)-5-((R)-2-卤代-1-羟基-乙基)-(1H)-喹啉-2-酮，所述手性试剂具有下式I或II 其中M是Ru、Rh、Ir、Fe、Co或Ni；L是C6-C24芳基或C6-C24芳基-C1-C10脂族残基，前述基团在任一情况下任选与聚合物连接；X是氢或卤代；R1是C1-C10脂族残基、C3-C10环脂族残基、C3-C10环脂族-C1-C10脂族残基、C6-C24芳基、C6-C24芳基-C1-C10脂族残基或4-12元杂环基团，前述基团在每种情况下任选与聚合物连接；以及R2和R3是苯基，或者R2和R3与它们所连接的碳原子一起形成环己烷或环戊烷环。
2.根据权利要求1的方法，其中手性试剂具有式I或II，其中M是钌；L是异丙基甲基苯、苯、六甲基苯或均三甲苯基团；X是氢或卤代；R1是苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、4′-氯-4-苯氧基-苯基、4-苯氧基-苯基、5-二甲基氨基-1-萘基、5-硝基-1-萘基、2-硝基苯基、3-硝基苯基、4-硝基苯基、4-乙烯基苯基、4-联苯基、9-蒽基、2-羟基苯基、3-羟基苯基、4-羟基苯基、甲苯基、菲基、苯并[1，3]-间二氧杂环戊烯基、二甲基(萘-1-基)-胺基、一氟甲基苯基、二氟甲基苯基、三氟甲基苯基、基、苝基或吡喃基；以及R2和R3均为苯基。
3.根据权利要求1或2的方法，其中手性试剂是基于钌的试剂，并且还原试剂选自由2-丙醇、3-戊醇和甲酸组成的组。
4.根据前述权利要求中任一项的方法，其中手性试剂是RuCl[(1S，2S)-p-TsN-CH(C6H5)CH(C6H5)-NH2](η6-对异丙基苯甲烷)。
5.根据前述权利要求中任一项的方法，其中使用的温度为-10℃至80℃，优选为0℃至50℃。
6.根据前述权利要求中任一项的方法，其中8-取代氧基-5-((R)-2-卤代-1-羟基-乙基)-(1H)-喹啉-2-酮是8-苯基甲氧基-5-((R)-2-氯-1-羟基-乙基)-(1H)-喹啉-2-酮。
7.一种制备5-[(R)-2-(5，6-二乙基-茚满-2-基氨基)-1-羟基-乙基]-8-羟基-(1H)-喹啉-2-酮盐的方法，该方法包括(i)使5-(α-卤代乙酰基)-8-取代氧基-(1H)-喹啉-2-酮与还原试剂在手性试剂和碱存在下反应，生成8-取代氧基-5-((R)-2-卤代-1-羟基-乙基)-(1H)-喹啉-2-酮，其中所述手性试剂具有如前所定义的式I或II；(ii)将8-取代氧基-5-((R)-2-卤代-1-羟基-乙基)-(1H)-喹啉-2-酮用碱在溶剂存在下处理，生成下式III的8-取代氧基-5-(R)-环氧乙烷基-(1H)-喹啉-2-酮， 其中R是保护基团；(iii)使其中R如前所定义的式III的8-取代氧基-5-(R)-环氧乙烷基-(1H)-喹啉-2-酮与2-氨基-(5，6-二乙基)-茚满反应，生成含有具有下式IV、V和VI的化合物的反应混合物， 其中R为保护基团；(iv)将步骤(iii)中制备的反应混合物用酸在溶剂存在下处理，生成相应的盐；(v)分离并结晶具有下式VII的盐， 其中R为保护基团和A-是阴离子；(vi)在溶剂存在下从具有式VII的盐中除去保护基团，生成具有下式VIII的盐， 其中A-是阴离子；以及(vii)将具有式VIII的盐用酸在溶剂存在下处理，生成具有下式IX的5-[(R)-2-(5，6-二乙基-茚满-2-基氨基)-1-羟基-乙基]-8-羟基-(1H)-喹啉-2-酮盐， 其中X-是阴离子。
8.根据权利要求7的方法，其中还原试剂是甲酸。
9.根据权利要求7或8的方法，其中步骤(ii)中使用的碱是乙醇化物、氢氧化钠、磷酸钾、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸铯或其混合物。
10.一种制备5-[(R)-2-(5，6-二乙基-茚满-2-基氨基)-1-羟基-乙基]-8-羟基-(1H)-喹啉-2-酮盐的方法，该方法包括(a)(i)使8-羟基-(1H)-喹啉-2-酮与酰化试剂和路易斯酸反应，生成5-乙酰基-8-羟基-(1H)-喹啉-2-酮；或者(ii)使8-羟基-(1H)-喹啉-2-酮与酰化试剂反应，生成8-乙酰氧基-(1H)-喹啉-2-酮，并且将该8-乙酰氧基-(1H)-喹啉-2-酮用路易斯酸就地处理，生成5-乙酰基-8-羟基-(1H)-喹啉-2-酮；或者(iii)使8-乙酰氧基-(1H)-喹啉-2-酮与路易斯酸反应，生成5-乙酰基-8-羟基-(1H)-喹啉-2-酮；(b)使步骤(a)中制备的5-乙酰基-8-羟基-(1H)-喹啉-2-酮与具有式R-Q的化合物在碱和溶剂存在下反应，生成5-乙酰基-8-取代氧基-(1H)-喹啉-2-酮，其中R是保护基团和Q是离去基团；(c)使5-乙酰基-8-取代氧基-(1H)-喹啉-2-酮与卤化试剂在溶剂存在下反应，生成5-(α-卤代乙酰基)-8-取代氧基-(1H)-喹啉-2-酮；(d)使5-(α-卤代乙酰基)-8-取代氧基-(1H)-喹啉-2-酮与还原试剂在手性试剂和碱存在下反应，生成8-取代氧基-5-((R)-2-卤代-1-羟基-乙基)-(1H)-喹啉-2-酮，其中所述手性试剂具有如前所定义的式I或II；(e)将8-取代氧基-5-((R)-2-卤代-1-羟基-乙基)-(1H)-喹啉-2-酮用碱在溶剂存在下处理，生成下式III的8-取代氧基-5-(R)-环氧乙烷基-(1H)-喹啉-2-酮， 其中R是保护基团；(f)使其中R如前所定义的式III的8-取代氧基-5-(R)-环氧乙烷基-(1H)-喹啉-2-酮与2-氨基-(5，6-二乙基)-茚满反应，生成含有具有下式IV、V和VI的化合物的反应混合物， 其中R是保护基团；(g)将步骤(f)中制备的反应混合物用酸在溶剂存在下处理，生成相应的盐；(h)分离并结晶具有下式VII的盐， 其中R为保护基团和A-是阴离子；(i)在溶剂存在下从具有式VII的盐中除去保护基团，生成具有下式VIII的盐， 其中A-是阴离子；以及(j)将具有式VIII的盐用酸在溶剂存在下处理，生成具有下式IX的5-[(R)-2-(5，6-二乙基-茚满-2-基氨基)-1-羟基-乙基]-8-羟基-(1H)-喹啉-2-酮盐， 其中X-是阴离子。
11.一种基本按照任一实施例所述制备8-取代氧基-5-((R)-2-卤代-1-羟基-乙基)-(1H)-喹啉-2-酮或其可接受的溶剂化物的方法。
12.一种基本按照任一实施例所述制备5-[(R)-2-(5，6-二乙基-茚满-2-基氨基)-1-羟基-乙基]-8-羟基-(1H)-喹啉-2-酮盐的方法。
全文摘要
一种制备8－取代氧基－5－((R)－2－卤代－1－羟基－乙基)－(1H)－喹啉－2－酮或其可接受的溶剂化物的方法。该方法包括使5－(α－卤代乙酰基)－8－取代氧基－(1H)－喹啉－2－酮与还原试剂在手性试剂和碱存在下反应，生成8－(取代氧基)－5－((R)－2－卤代－1－羟基－乙基)－(1H)－喹啉－2－酮，所述手性试剂具有下式(I)或(II)，其中M、L、X、R
文档编号C07D251/26GK1968927SQ200580019589
公开日2007年5月23日 申请日期2005年6月21日 优先权日2004年6月22日
发明者O·洛泽, C·沃格尔, G·佩恩 申请人:诺瓦提斯公司