专利名称：用作抗利尿剂的杂环稠合化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一类新的化学实体，其用作肽激素血管升压素的激动剂。它们减少从肾脏的尿输出，因此有效用于治疗特征在于多尿症的某些人类疾病。它们还有效用于控制尿失禁和出血疾病。
要求申请日都为2004年8月20日的EP申请号04104006.4和US专利申请号60/602890的优先权。
背景技术：
血管升压素是由垂体后叶腺分泌的肽激素。血管升压素进一步在国际公布日为2002年1月3日的国际专利申请WO 02/00626的第1-3页中描述。血管升压素作用于肾脏以增加水潴留并因此减少尿输出。由于该原因，血管升压素又被称为“抗利尿激素”。它还作用于脉管系统，在那产生高血压作用。介导这两种作用的细胞受体已经被表征并且显示是不同的。抗利尿作用是由2型血管升压素受体介导的，该受体通常称为V2受体。可以与V2受体相互作用并且以与血管升压素相同的方式激活它的试剂被称为V2受体激动剂(或简单地V2激动剂)。这些试剂具有抗利尿作用。如果这些试剂选择性地与V2受体而不与其它血管升压素受体亚型相互作用，那么它们将不具有血管升压素的高血压作用。这将是重要的安全因素并且使得这些试剂在治疗特征在于多尿症(在本文中用来指过多的尿产生)的人类疾病病症方面是有吸引力的。
仍有对备选V2激动剂的需要。这些化合物可以有利地是容易合成的非肽类。
发明概述一方面本发明涉及权利要求1的按照式1的化合物，包括其互变异构体和可接受的盐。
另一方面本发明涉及新的V2激动剂。
另一方面本发明涉及包含至少一种本发明的化合物的药物组合物。这些组合物可以用于治疗多尿症，包括由中枢性尿崩症导致的多尿症；夜遗尿；夜尿症；控制尿失禁；排尿延迟(voiding postponement)；和出血疾病。
另一方面本发明涉及所述化合物在制备药物中的应用，所述药物用于治疗诸如以下疾病多尿症，包括由中枢性尿崩症导致的多尿症；夜遗尿；夜尿症；控制尿失禁；排尿延迟；和出血疾病。
另一方面本发明涉及本发明的化合物和组合物在治疗中的应用。
发明详述本发明涉及一系列按照通式1的化合物，及其互变异构体和药用盐。
在通式中W选自N和CR4；X选自CH(R8)，O，S，N(R8)，C(＝O)，C(＝O)O，C(＝O)N(R8)，OC(＝O)，N(R8)C(＝O)，C(R8)＝CH，和C(＝R8)；G1是选自通式2至9的二环或三环稠合氮杂_衍生物或按照通式10的苯胺衍生物
A1，A4，A7和A10各自独立地选自CH2，C＝O，O，和NR10；A2，A3，A9，A13，A14，A15，A19，A20，和A20各自独立地选自CH和N；A5是共价键，并且A6是S；或者A5是N＝CH，并且A6是共价键；A8，A12，A18，和A21各自独立地选自CH＝CH，NH，NCH3，和S；A16和A17两者都是CH2，或A16和A17之一是CH2，并且另一个选自C＝O，CH(OH)，CF2，O，SOc，和NR10；Y选自CH＝CH或S；R1和R2独立地选自H，F，Cl，Br，烷基，CF3，和O-烷基；R3选自H和烷基；R4-R7独立地选自H，F，Cl，Br，烷基，CF3，OH，和O-烷基；R8选自H，(CH2)bR9，和(C＝O)(CH2)bR9；R9选自H，烷基，任选取代的芳基，任选取代的杂芳基，OH，O-烷基，OC(＝O)烷基，NH2，NH烷基，N(烷基)2，CHO，CO2H，CO2烷基，CONH2，CONH烷基，CON(烷基)2，和CN；R10选自H，烷基，CO烷基，和(CH2)dOH；R11选自烷基，(CH2)dAr，(CH2)dOH，(CH2)dNH2，(CH2)dCOO烷基，(CH2)dCOOH，和(CH2)dOAr；R12和R13各自独立地选自H，烷基，F，Cl，Br，CH(OCH3)2，CHF2，CF3，COO烷基，CONH烷基，(CH2)dNHCH2Ar，CON(烷基)2，CHO，COOH，(CH2)dOH，(CH2)dNH2，N(烷基)2，CONH(CH2)dAr，和Ar；Ar选自任选取代的杂环或任选取代的苯基；
a是1，2或3；b是1，2，3或4；c是0，1或2；和d是0，1，2或3。
本发明范围内的某些化合物可以作为互变异构体存在。例如，当W是氮并且R5或R7是羟基基团时，得到的羟基吡啶可以作为吡啶酮互变异构体存在。所有这些互变异构体被认为属于本发明的范围内。
如本文所用，术语“烷基”意欲表示低级烷基基团，即1-6个碳原子的饱和烃基，包括直链、支链和环状烷基。“烷基”的实例包括但不限于C1-甲基，C2-乙基，C3-丙基，异丙基，环丙基，C4-正丁基，仲丁基，异丁基，叔丁基，环丁基，环丙基甲基，甲基环丙基，C5-正戊基，新戊基，环丙基乙基，二甲基环丙基，和C6-正己基，环己基，二环[3.1.0]己基。
根据本发明的化合物可以具有一个或多个立构(stereogenic)中心(“不对称碳原子”)并因此可以显示光学异构现象。本发明的范围包括通式I的化合物的所有差向异构体、对映体和非对映异构体，包括单一异构体、混合物和外消旋物。
某些通式1的化合物能够与酸或碱形成盐。例如，含有一个或多个碱性氮原子的化合物可以与无机酸或有机酸形成加成盐，所述无机酸或有机酸如盐酸，硫酸，磷酸，乙酸，三氟乙酸，甲磺酸，柠檬酸和苯甲酸。含有酸性基团的化合物可以与碱形成盐。这些盐的实例包括钠、钾、钙、三乙铵和四乙铵盐。另外，具有酸性基团和碱性基团两者的化合物可以形成内盐(两性离子)。只要这些盐是药学上可接受的，它们被包括在本发明的范围内。
按照本发明的一些方面，本发明的优选实施方案列举如下。
这些方面包括其中G1选自以下各项的情形
其中R11，R12和R13如先前所定义。
另外优选其中G1选自以下各项的化合物
其中R11和R12如先前所定义。
更优选的是当G1选自以下各项时 优选这样的化合物，其中R1，R2，和R3中至少一个不是H。
进一步优选这样的化合物，其中R1，R2，和R3之一是甲基，Cl或F，并且其余的是H。
更优选这样的化合物，其中R2是甲基或Cl，并且R1和R3两者都是H。
优选这样的化合物，其中W是C-F，C-Cl或C-Br。
优选这样的化合物，其中W是C-F。
优选这样的化合物，其中X是N(R8)C(＝O)，和a是1。
更优选这样的化合物，其中X是N(R8)C(＝O)，R8是(CH2)bR9，和a是1。
优选这样的化合物，其中R5是H或F，并且R6和R7两者都是H。
优选这样的化合物，其中W是CR4，X是N(R8)C(＝O)，R1是H，R2是甲基或Cl，R3是H，R4是F，并且R5，R6，和R7是H，和a是1。
优选这样的化合物，其中G1是按照通式7的基团，其中Y是CH＝CH，A16是CH2，A17是CH2，R1是H，R2是甲基或Cl，并且R3是H。
优选这样的化合物，其中G1是按照通式2的基团，并且其中Y是CH＝CH，A1是CH2，A2和A3两者都是CH，R1是H，R2是甲基或Cl，并且R3是H。
特别优选的是选自由下列各项组成的组的化合物{1-[4-(5H，11H-苯并[e]吡咯并[1，2-a][1，4]二氮杂_-10-羰基)-2-甲基苄基氨基甲酰基]-8-氟-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基}乙酸乙酯；{4-[4-(5H，11H-苯并[e]吡咯并[1，2-a][1，4]二氮杂_-10-羰基)-2-甲基苄基氨基甲酰基]-5-氟-2-氧代-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基}乙酸甲酯；
{5，6-二氟-4-[2-甲基-4-(2，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂_-1-羰基)苄基氨基甲酰基]-2-氧代-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基}乙酸；{5-氯-4-[2-甲基-4-(2，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂_-1-羰基)苄基氨基甲酰基]-2-氧代-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基}乙酸；{5-氟-4-[2-甲基-4-(2，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂_-1-羰基)苄基氨基甲酰基]-2-氧代-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基}乙酸；{6-氟-5-[2-甲基-4-(2，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂_-1-羰基)苄基氨基甲酰基]-2-氧代-2，3，4，5-四氢苯并[b][1，4]二氮杂_-1-基}乙酸；4-(3-氨基丙基)-8-氟-3-氧代-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸2-甲基-4-(2，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂_-1-羰基)苄基酰胺；4-氰基甲基-8-氟-3-氧代-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸2-甲基-4-(2，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂_-1-羰基)苄基酰胺；4-氰基甲基-8-氟-3-氧代-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸4-(5H，11H-苯并[e]吡咯并[1，2-a][1，4]二氮杂_-10-羰基)-2-甲基苄基酰胺；7，8-二氟-4-(2-羟乙基)-3-氧代-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸2-甲基-4-(2，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂_-1-羰基)苄基酰胺；7，8-二氟-4-(2-羟乙基)-3-氧代-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸4-(5H，11H-苯并[e]吡咯并[1，2-a][1，4]二氮杂_-10-羰基)-2-甲基苄基酰胺；8-氯-4-(2-羟乙基)-3-氧代-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸2-甲基-4-(2，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂_-1-羰基)苄基酰胺；8-氟-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸4-(5H，11H-苯并[e]吡咯并[1，2-a][1，4]二氮杂_-10-羰基)-2-甲基苄基酰胺；8-氟-3-氧代-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸2-氯-4-(2，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂_-1-羰基)苄基酰胺；8-氟-3-氧代-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸4-(6，7-二氢二苯并[b，d]氮杂_-5-羰基)-2-甲基苄基酰胺；8-氟-3-氧代-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸4-[5-(2-羟乙基)-2，3，4，5-四氢苯并[b][1，4]二氮杂_-1-羰基]-2-甲基苄基酰胺；8-氟-3-氧代-4-(1H-四唑-5-基甲基)-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸2-甲基-4-(2，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂_-1-羰基)苄基酰胺；
8-氟-3-氧代-4-(2-氧代乙基)-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸2-甲基-4-(2，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂_-1-羰基)苄基酰胺；8-氟-4-(2-羟乙基)-3-氧代-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸2-甲基-4-(2，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂_-1-羰基)苄基酰胺；8-氟-4-(2-羟乙基)-3-氧代-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸4-(5H，11H-苯并[e]吡咯并[1，2-a][1，4]二氮杂_-10-羰基)-2-甲基苄基酰胺；8-氟-4-(2-羟乙基)-3-氧代-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸4-(7，8-二氢-6H-5-氧杂-9-氮杂苯并环庚烯-9-羰基)-2-甲基苄基酰胺；8-氟-4-(2-甲氧基乙基)-3-氧代-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸4-(5H，11H-苯并[e]吡咯并[1，2-a][1，4]二氮杂_-10-羰基)-2-甲基苄基酰胺；8-氟-4-(2-甲基氨基乙基)-3-氧代-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸2-甲基-4-(2，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂_-1-羰基)苄基酰胺；8-氟-4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸2-甲基-4-(4H，10H-3，3a，9-三氮杂-苯并[f]甘菊环-9-羰基)苄基酰胺；8-氟-4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸4-(5H，11H-苯并[e]吡咯并[1，2-a][1，4]二氮杂_-10-羰基)-2-甲基苄基酰胺；9-氟-5-(2-羟乙基)-4-氧代-2，3，4，5-四氢苯并[b][1，4]二氮杂_-1-羧酸2-甲基-4-(2，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂_-1-羰基)苄基酰胺；9-氟-5-氧代-2，3-二氢-5H-苯并[e][1，4]氧氮杂_-1-羧酸2-甲基-4-(2，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂_-1-羰基)苄基酰胺；9-氟-5-氧代-2，3，4，5-四氢苯并[e][1，4]二氮杂_-1-羧酸2-甲基-4-(2，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂_-1-羰基)苄基酰胺；8-氟-4-(2-羟乙基)-3-氧代-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸4-[(2-呋喃-2-基苯基)甲基氨基甲酰基]-2-甲基苄基酰胺；和8-氟-4-(2-羟乙基)-3-氧代-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸2-甲基-4-[甲基-(2-噻吩-2-基苯基)氨基甲酰基]苄基酰胺。
特别优选的化合物是高活性的V2激动剂。
按照本发明的化合物是非肽小分子。众所周知这些化合物比肽具有显著更大潜力的口服活性。因此它们提供比肽实体更便利和更好的患者适应性。另外，它们易于合成。
一方面，本发明涉及包含本发明的化合物作为活性剂的药物组合物。
本发明进一步涉及药物组合物，其掺入用作血管升压素激动剂的本发明的化合物，该组合物特别有效用于治疗中枢性尿崩症、夜遗尿和夜尿症。
按照本发明的一方面，所述药物组合物用于治疗多尿症，控制尿失禁、排尿延迟，或治疗出血疾病。
所述药物组合物还可以包括第二药剂，如解痉药或钾通道阻断剂，在本领域已知这些药剂改善膀胱功能障碍。优选地，所述组合物包括仅一种活性成分。所述组合物将包括选自粘合剂、填充剂、分散剂、溶剂、稳定剂等的赋形剂，这些赋形剂通常在本领域已知。
所用的任何赋形剂将取决于制剂的期望性质，而这又取决于给药途径。给药可以是口服，透粘膜(如舌下、口腔、鼻内、阴道和直肠)，透皮或者通过注射(如皮下，肌内和静脉内)。口服给药通常是优选的。对于口服给药，制剂可以是片剂、胶囊或小药囊。其它制剂包括干粉、溶液、混悬剂、栓剂等。
按照一方面，本发明涉及本发明的化合物在制备药物中的应用，所述药物用于治疗选自以下各项的病症夜遗尿、夜尿症、由中枢性尿崩症导致的多尿症、尿失禁和出血疾病。
本发明的化合物有效用于治疗数种疾病、障碍或病症。本文所用的术语“治疗”涉及目的在于治疗或缓和疾病、障碍或病症的治疗和目的在于防止疾病、障碍或病症发展的治疗。治疗可以以急性或以慢性方式进行。待治疗的人或动物，即患者，可以是需要本发明的治疗的任何人或非人哺乳动物。
另一方面，本发明是治疗或控制某些人类生理功能障碍的方法。该方法包含向需要该治疗的人施用有效量的药物组合物，该组合物含有根据上述说明书的化合物作为活性成分。该化合物起作用减少尿输出，因此本发明的方法可以应用于其中升高的尿输出是贡献因素的所有病症。该化合物还增加被称为VIII因子和von Willebrand因子的凝血蛋白的生成，因此可以进行出血疾病的治疗。
在优选实施方案中，所治疗的病症是中枢性尿崩症。这是由身体不能生成和分泌生理活性的血管升压素而导致的病症，结果是水的再摄取被极大的减少而产生大量的尿。
在另一优选实施方案中，所治疗的病症是夜遗尿。这被定义为在个体睡觉时膀胱排空。它是主要影响儿童的病症并且其病因学涉及多种因素。
在另一优选实施方案中，所治疗的病症是夜尿症。这被定义为在夜晚期间产生充足的尿而需要个体醒来和排空他(或她)的膀胱。此外，该病症可以是多种因素的结果。
在另一优选实施方案中，所治疗的病症是失禁。该病症其特征部分在于减少的膀胱容量和控制以致于发生不随意的排尿，除非经常排空膀胱。失禁被分成两种病症，压力性尿失禁和紧迫性尿失禁。认为涉及许多病因因素。本发明的治疗特别有效用于延迟对于膀胱排空的需要(“排尿延迟”)以便允许失禁受试者几个小时(如可达四小时)的干燥时期。这种排尿延迟也可有效用于非失禁群体，例如对于被迫长时间保留在会议中的人。
在另一优选实施方案中，所治疗的病症是A型血友病或vonWillebrand′s病。这是其中因子VIII或von Willebrand因子生成减少并且个体遭受长时间出血的病症。
在另一优选实施方案中，在外科手术(包括牙科手术)之前施用所述组合物以增加血液的凝固性并因此减少手术期间的失血。
本发明组合物的施用通常在医师的控制下。考虑患者的身体状况和治疗目标，医师将决定被施用的组合物的量和给药时间表。对于成人尿崩症患者，典型剂量可以是每日50mg至1g的活性化合物，全天作为一片或者作为高达四片服用。对于除了口服途径以外的给药途径，将减少化合物的量，因为非口服途径往往在将治疗剂递送到系统循环方面更有效。对于vonWillebrand′s病和A型血友病的治疗，化合物的量可能需要比尿崩症的治疗更高。
本发明的另外一些方面涉及治疗上述疾病、障碍或病症的方法。按照本发明的方法，将治疗有效量的化合物或上述药物组合物施用于需要该治疗的患者。按照本发明的不同方面，它涉及治疗疾病的方法，所述疾病选自以下各项夜遗尿，夜尿症，尿崩病，尿失禁和出血疾病，所述方法包括向需要该治疗的人施用有效量的本发明的化合物。按照一个优选方面，本发明涉及控制尿失禁的方法，其中治疗导致排尿延迟。
术语“治疗有效量”是指将导致所需治疗效果的量。主治医师考虑所有适当的因素来确定治疗有效量。通常单个剂量包含0.1mg至1000mg、优选1mg至250mg的本发明的活性化合物。该剂量可以在单一时机或者重复提供。当重复提供时，它可以以规则间隔提供，如每日一次、两次或三次，或者按照被治疗的病症在要求时提供。
按照本发明的药物组合物可以以本领域已知的任何形式存在。例如，制剂可以作为以下形式存在片剂，胶囊，粉末，栓剂，乳膏，溶液或混悬剂，或者更复杂的形式如胶粘贴剂。该制剂通常包括一种或多种赋形剂，如稀释剂，填充剂，粘合剂，分散剂，溶剂，防腐剂，增香剂等。当制剂作为片剂或胶囊存在时，赋形剂可以任选地包括一种或多种试剂来控制活性物质的释放，如在低pH值下不溶但在中性或高pH值下可溶的聚合物包衣。该包衣(称为“肠溶衣”)防止活性成分在胃中释放但是允许它在肠内释放。制剂可以还包括一种或多种另外的药物活性物质。优选该制剂不包括这些附加的活性成分。
当用作治疗剂时，本发明的组合物可以通过本领域已知的任何适当途径施用。例如，它们可以通过口服、口腔、舌下、直肠、阴道内、鼻、肺或透皮途径施用。备选地，它们可以通过注射提供，包括静脉内、皮下和肌内注射。
本发明的化合物可以通过标准化学操作制备。这些操作在例如EP申请03003394.8第14页第32行-第20页，第31行和WO 03/016316第12-17页中描述。
通常，按照通式1的化合物可以被认为由三个组成部分组成·组成部分C1对应于G1·组成部分C2对应于取代的苯甲酰单元·组成部分C3对应于稠合二环单元
制备对应于这些组成部分的中间体，然后组装以提供终产物。这三个组成部分是(i)对于C1，胺优选仲或伯胺G1-H(ii) 对于C2，取代的苯甲酸 (iii) 对于C3，稠合二环仲胺应当认识到关于C2的取代苯甲酸具有两个官能团，其在最终化合物的组装期间需要暂时保护。官能团保护的原理在本领域公知并在例如J.F.W.McOmie，“Protective Groups in Organic Chemistry”，Plenum Press，1973；T.W.Greene和P.G.M.Wuts，“Protective Groups in Organic Synthesis”，2ndedition，John Wiley，1991；和P.J.Kocienski，“Protecting groups”，Georg Thieme Verlag，1994中描述。羧酸基团通常作为酯如甲酯、苄基酯或叔丁酯保护。伯胺通常作为氨基甲酸酯衍生物保护，所述氨基甲酸酯衍生物如氨基甲酸叔丁酯(BOC衍生物)，氨基甲酸苄基酯(CBZ或更简单地Z衍生物)或9-芴基甲基氨基甲酸酯(Fmoc衍生物)。其它官能团可能要求保护。例如，基团X可以包括一个或多个可能需要保护的伯或仲氨基基团。在下列合成方法的一般描述中，假定当需要时使用该保护。
(i)关于C1的胺的制备对应于其中G1是通式2-9的基团的C1的仲胺通常不可商购。它们可以按照公开的方法，或者通过这些方法的明显变体来制备。特别相关的主要参考文献包括以下各项Aranapakam等，Bioorg.Med.Chem.Lett.1993，1733；Artico等，Farmaco.Ed.Sci.24，1969，276；Artico等，Farmaco.Ed.Sci.32，1977，339；Chakrabarti等，J.Med.Chem.23，1980，878；Chakrabarti等，J.Med.Chem.23，1980，884；Chakrabarti等，J.Med.Chem.32，1989，2573；Chimirri等，Heterocycles 36，1993，601；Grunewald等，J.Med.Chem.39，1996，3539；Klunder等，J.Med.Chem.35，1992，1887；Liegéois等，J.Med.Chem.37，1994，519；Olagbemiro等，J.Het.Chem.19，1982，1501；Wright等，J.Med.Chem.23，1980，462；Yamamoto等，Tet.Lett.24，1983，4711；和国际专利申请，公开号WO99/06403。当G1是按照通式10的基团时，它可以根据公开的方法或者其明显变体制备。特别是，可以使用称为Suzuki反应的方法，其在文献中被充分描述，一篇具体的参考文献是Hao等，Hecheng Huaxue 8(4)，2000，335-338。
(ii)关于C2的取代苯甲酸的制备对应于C2的取代苯甲酸通常不是商购物品，但是它们可以使用公开的方法或者这些方法的明显变体来制备。
(iii)关于C3的稠合二环仲胺的制备一些对应于C3的稠合二环仲胺是可商购的。那些不是商购的可以按照公开的方法或者通过这些方法的明显变体来制备。特别相关的主要参考文献包括下列各项Keller等，Polyhedron(1983)，2(7)，595-602；Bradley等，Journal of the Chemical Society，Perkin Transactions 1Organic andBio-Organic Chemistry(1972-1999)(1972)，(16)，2019-23；Hoenel等，Joumal of the Chemical Society，Perkin Transactions 1Organic andBio-Organic Chemistry(1972-1999)(1980)，(9)，1933-9.Jacobsen等，Joumalof Medicinal Chemistry(1996)，39(1)，158-75。
使用手头上的所述三个组成部分(如果需要，适当地保护)，最终化合物的组装要求在C1和C2之间以及在C2和C3之间形成两个键。这些成键步骤可以以任何顺序进行。因此，可以建议下列顺序C1+C2→C1C2→C1C2C3C2+C3→C2C3→C1C2C3(i)C1-C2键的形成C1和C2之间的键是简单的酰胺键。由羧酸和仲或伯胺形成该键的化学在有机合成领域中、特别是在肽合成领域中是公知的。羧酸可以被转化为更大反应性的物质如酰氯(使用例如草酰氯或亚硫酰(二)氯)或混和酸酐(使用氯甲酸异丁酯)。该反应性物质然后在碱存在下加入适当溶剂中的仲或伯胺，所述溶剂通常为质子惰性溶剂如二氯甲烷或二甲基甲酰胺，所述碱如三乙胺或4-二甲基氨基吡啶，使得反应在-20℃至溶剂沸点之间的温度下进行。反应允许的温度和时间的选择取决于两个组分的反应性。
备选地，羧酸和仲胺可以在以上适当的溶剂中混和，任选地在碱的存在下，并且加入缩合剂。适当的缩合剂包括碳二亚胺，如二环己基碳二亚胺(DCC)和N-乙基-N′-二甲基氨基丙基碳二亚胺(EDC，也是WSCDI，水溶性碳二亚胺)，磷试剂如(苯并三唑-1-基氧基)三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐(BOP)，(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷鏻六氟磷酸盐(PyBOP_)和溴代三吡咯烷鏻六氟磷酸盐(PyBroP_)，和脲如O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HBTU)。
(ii)C2-C3键的形成C2和C3之间的键是脲。该键形成的第一步通常是将稠合二环胺衍生物与光气或光气等价物反应，所述光气等价物如氯甲酸三氯甲酯，二(三氯甲基)碳酸酯或羰二咪唑。再有，通常使用质子惰性溶剂和叔胺碱。通常不分离在该步骤中形成的中间体。加入胺，使得反应继续，直接形成氨基甲酸酯或脲。备选地，通过将C2与光气等价物反应可以形成反应性中间体，并且在合成的第二部分中加入稠合的nicyclic胺。
在下列实施例中进一步举例说明本发明，这些实施例意欲证明本发明的应用而不是限制其范围。
实施例缩略语使用下列缩略语。
AIBN偶氮-双-(异丁腈)BOC 叔丁氧羰基(BOC)2O二碳酸二叔丁酯DMF 二甲基甲酰胺EtOAc 乙酸乙酯IPA 异丙醇M.S.质谱法NBS N-溴琥珀酰亚胺pet.醚石油醚，沸点为60-80℃的级分THF 四氢呋喃WSCDI 水溶性碳二亚胺中间体的制备对应于片段G1的试剂可商购或者根据公开的方法来制备，除了在具体实施例中具体描述以外。实施例A至G描述了中间体的合成。按照本发明的化合物在实施例1-219中描述。
实施例A4-(叔丁氧羰基氨基甲基)-3-氯苯甲酸 A1.4-溴甲基-3-氯苯甲酸甲酯向3-氯-4-甲基苯甲酸甲酯(5.0g，27.1mmol)在四氯化碳(50ml)中的溶液加入NBS(5.8g，32.0mmol)和AIBN(0.442g，2.70mmol)。将混合物在回流下搅拌18小时。使得混合物冷却至室温，然后真空浓缩。通过硅胶快速色谱法(洗脱剂EtOAc∶石油醚0∶100至5∶95)纯化残余物；产率5.96g(84％)。
A2.4-(叔丁氧羰基氨基甲基)-3-氯苯甲酸向氨在乙醇(170ml)中的饱和溶液加入来自实施例A1的4-溴甲基-3-氯苯甲酸甲酯(5.5g，20.9mmol)。将混合物在室温下搅拌1小时，然后真空浓缩。用二乙醚研制残余物，滤去获得的白色晶体，用更多二乙醚洗涤。向该固体在水(100ml)中的溶液中加入(BOC)2O(5.0g，23.0mmol)在二噁烷(100ml)中的溶液和氢氧化钠(1.86g，46.0mmol)在水(100ml)中的溶液。将混合物在室温下搅拌18h，然后真空浓缩。用柠檬酸酸化含水残余物，用氯仿/IPA萃取。用水洗涤有机层，通过MgSO4干燥，真空浓缩以提供白色固体；产率2.8g(67％)。
实施例B5-氟-3，4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮 B1.1，2-二氟-3-硝基苯在20分钟内在冰/盐浴中冷却同时，向2，3-二氟苯胺(5.0g，38mmol)在含水四氟硼酸(48％，18ml)中的溶液加入亚硝酸钠(3.9g，57mmol)。1小时后，过滤混合物，连续用四氟硼酸水溶液和丙酮/二乙醚(40∶60)的混合物洗涤。在20分钟内将沉淀物加入到铜(8.0g，121mmol)和亚硝酸钠(39g，570mmol)在水(90ml)中的混合物中。1小时后，用浓硫酸酸化混合物，用乙酸乙酯萃取并真空蒸发。通过硅胶快速色谱法(洗脱剂EtOAc∶石油醚20∶80)纯化残余物；产率1.4g(25％)。
B2.(2-氟-6-硝基苯基氨基)乙酸乙酯向来自实施例B1的1，2-二氟-3-硝基苯(1.9g，12mmol)在乙腈(75ml)中的溶液加入甘氨酸乙酯盐酸盐(1.7g，12mmol)，氟化钾(1.2g，20mmol)，18-冠-6(309mg，1.2mmol)和二异丙基乙胺(4.6ml，26mmol)。将混合物在回流下搅拌3小时，冷却并真空蒸发。将残余物在水和EtOAc之间分配。用盐水洗涤有机层，过滤并真空蒸发。通过硅胶快速色谱法纯化残余物(洗脱剂EtOAc∶石油醚20∶80)；产率2.1g，73％。
B3.5-氟-3，4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮向来自实施例B2的(2-氟-6-硝基苯基氨基)乙酸乙酯(2.1g，8.7mmol)在甲醇(65ml)中的脱气溶液加入披钯碳(10％，600mg)。将氢气鼓泡通过混合物75分钟，过滤通过Celite_并真空减缩。通过硅胶快速色谱法纯化残余物(洗脱剂EtOAc∶石油醚50∶50)；产率1.02g，71％。
实施例C4-氰基-3-甲基苯甲酸 在-78℃下在氮气氛下向4-溴-2-甲基苄腈(2.0g，10.2mmol)在THF(100ml)中的溶液滴加2.5M的正丁基锂溶液(4.48ml，11.2mmol)。将混合物在-78℃下搅拌1小时，然后倒在THF(50ml)中的固体二氧化碳(5g)上。使得混合物升温至室温。加入水(200ml)，用二乙醚萃取混合物(3次)。通过加入浓HCl将水层酸化，用氯仿萃取(3次)。用水洗涤合并的氯仿萃取物，通过MgSO4干燥，和真空浓缩以提供白色固体；产率1.2g(73％)。
实施例D4-氰基-2-甲基苯甲酸 按照实施例C的方法，使得4-溴-3-甲基苄腈(2.0g，10.2mmol)反应，获得黄色固体，将其用己烷研制并滤出；产率0.96g(59％)。
实施例E4-(叔丁氧羰基氨基甲基)-2-氟苯甲酸 E1.2-氟-4-甲基苯甲酸按照实施例C的方法，使得4-溴-3-氟甲苯(8.33g，44.07mmol)反应，提供白色固体；4.89g(72％)。
E2.2-氟-4-甲基苯甲酸甲酯向来自实施例E1的2-氟-4-甲基苯甲酸(6.04g，39.18mmol)在甲苯(80ml)中的溶液加入亚硫酰(二)氯(65ml，89.11mmol)。将混合物在回流下加热2.5小时，冷却并真空浓缩。将残余物溶解在二氯甲烷(50ml)中并加入甲醇(50ml)。将混合物在室温下搅拌2.5h，然后真空浓缩。将残余物溶解在二氯甲烷(100ml)中，用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，通过MgSO4干燥，并真空浓缩，提供棕褐色固体；产率5.07g(77％)。
E3.4-溴甲基-2-氟苯甲酸甲酯按照A1实施例的方法，使得来自实施例E2的2-氟-4-甲基苯甲酸甲酯(5.07g，30.16mmol)反应。通过硅胶快速色谱法纯化产物(洗脱剂EtOAc∶石油醚20∶80)；产率5.9g(80％)。
E4.4-(叔丁氧羰基氨基甲基)-2-氟苯甲酸按照实施例A2的方法，使得来自实施例E3的4-溴甲基-2-氟苯甲酸甲酯(5.9g，24.13mmol)反应。从二噁烷/石油醚中再结晶产物，获得白色晶体；产率2.46g(38％)。
实施例F(4-氨基甲基-3-甲基苯基)-(2，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂_-1-基)-甲酮 F1.2-甲基-4-(2，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂_-1-羰基)苄腈向2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂_(0.80g，5.4mmol)在二氯甲烷(40ml)中的溶液加入来自实施例C的4-氰基-3-甲基苯甲酸(0.96g，6.0mmol))，三乙胺(0.75ml，5.4mmol)，4-二甲基氨基吡啶(0.66g，5.4mmol)和WSCDI(2.2g，11mmol)。将混合物在回流下搅拌18小时，冷却并真空蒸发。将残余物在EtOAc和1M KHSO4之间分配。用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤有机层，通过MgSO4干燥和真空浓缩。通过硅胶快速色谱法纯化残余物(洗脱剂EtOAc∶石油醚30∶70)；产率1.1g，70％。
F2.(4-氨基甲基-3-甲基苯基)-(2，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂_-1-基)甲酮向来自实施例F1的2-甲基-4-(2，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂_-1-羰基)苄腈(430mg，1.48mmol)在甲醇(25ml)中的溶液加入氯化钴(II)(710mg，3.0mmol)，并且在冰/水浴中冷却。滴加硼氢化钠(570mg，15mmol)并且将混合物在室温下搅拌1小时。蒸发混合物，加入1N HCl(aq)(20ml)，搅拌15分钟。将混合物过滤通过Celite_并用2-丙醇∶氯仿，20∶80(100ml)洗涤Celite_。分离混合物，用二乙醚洗涤水层。用2N NaOH(aq)将水层碱化，加入氯仿，将混合物过滤通过Celite_。用氯仿洗涤Celite_。分离混合物，干燥有机层并蒸发，产率340mg，78％。
实施例G(4-氨基甲基-3-甲基苯基)-(5H，11H-苯并[e]吡咯并[1，2-a][1，4]二氮杂_-10-基)甲酮 G1.4-(5H，11H-苯并[e]吡咯并[1，2-a][1，4]二氮杂_-10-羰基)-2-甲基-苄腈将来自实施例C的4-氰基-3-甲基苯甲酸(1.2g，7.5mmol)和亚硫酰(二)氯(3.6ml，54mmol)在甲苯(20ml)中的溶液在回流下加热2小时。蒸发混合物并与甲苯共沸。将残余物溶解在二氯甲烷中，加入10，11-二氢-5H-苯并[e]吡咯并[1，2-a][1，4]二氮杂_(1.4g，7.5mmol)，搅拌混合物18小时。蒸发混合物，通过硅胶快速色谱法(EtOAc∶石油醚，30∶70至80∶20)纯化残余物，获得奶黄色固体，产率1.5g，63％。
G2.(4-氨基甲基-3-甲基苯基)-(5H，11H-苯并[e]吡咯并[1，2-a][1，4]二氮杂_-10-基)甲酮按照类似于关于实施例F2所述的方法，用氯化钴(II)(2.2g，9.2mmol)和硼氢化钠(1.75g，46mmol)处理来自实施例G1的4-(5H，11H-苯并[e]吡咯并[1，2-a][1，4]二氮杂_-10-羰基)-2-甲基苄腈(1.5g，4.6mmol)，提供淡黄色固体，产率680mg，44％。
实施例1
{6-氟-5-[2-甲基-4-(2，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂_-1-羰基)-苄基氨基甲酰基]-2-氧代-2，3，4，5-四氢苯并[b][1，4]二氮杂_-1-基}-乙酸叔丁酯 1A.3-(2-氟-6-硝基苯基氨基)丙酸甲酯向来自实施例B1的1，2-二氟-3-硝基苯(500mg，3.1mmol)在乙腈(25ml)中的溶液加入β-丙氨酸甲酯盐酸盐(440mg，3.1mmol)，氟化钾(310mg，5.3mmol)，18-冠-6(84mg，0.3mmol)和二异丙基乙胺(1.2ml，7mmol)。将混合物在回流下搅拌2小时，冷却并真空蒸发。将残余物在水和EtOAc之间分配。用盐水洗涤有机层，过滤并真空蒸发。通过硅胶快速色谱法纯化残余物(洗脱剂EtOAc∶石油醚25∶75)；产率650mg，86％。
1B.6-氟-1，3，4，5-四氢苯并[b]][1，4]二氮杂_-2-酮向来自实施例1A的3-(2-氟-6-硝基苯基氨基)丙酸甲酯(650mg，2.7mmol)在甲醇(40ml)中的脱气溶液加入披钯碳(10％，200mg)。将氢气鼓泡通过混合物两小时，过滤通过Celite_并真空减缩。将残余物溶解在丙-2-醇(20ml)中并且向其中加入乙酸(2ml)。搅拌混合物18小时，回流下加热2小时，冷却，真空减缩，与甲苯共沸；产率480mg，99％。
1C.(6-氟-2-氧代-2，3，4，5-四氢苯并[b][1，4]二氮杂_-1-基)乙酸叔丁酯向来自实施例1B的6-氟-1，3，4，5-四氢苯并[b][1，4]二氮杂_-2-酮(220mg，1.2mmol)在DMF(4ml)中的溶液加入氢化钠(60％，48mg，1.2mmol)，同时在冰/水浴中冷却。使得混合物升温至室温，并且搅拌10分钟。加入溴乙酸叔丁酯(190μl，1.2mmol)，搅拌混合物18小时。加入盐水，真空蒸发混合物。将残余物在EtOAc和盐水之间分配，真空减缩有机层。通过硅胶快速色谱法纯化残余物(洗脱剂∶EtOAc∶石油醚60∶40)；产率240mg，67％。
1D.{6-氟-5-[2-甲基-4-(2，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂_-1-羰基)-苄基氨基甲酰基]-2-氧代-2，3，4，5-四氢苯并[b][1，4]二氮杂_-1-基}乙酸叔丁酯向来自实施例1C的(6-氟-2-氧代-2，3，4，5-四氢苯并[b][1，4]二氮杂_-1-基)-乙酸叔丁酯(240mg，0.80mmol)在THF(8ml)中的溶液加入光气在甲苯(20％，0.55ml，1.1mmol)中的溶液和二异丙基乙胺(190μl，1.1mmol)。搅拌混合物2小时。向该混合物加入来自实施例F的(4-氨基甲基-3-甲基苯基)-(2，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂_-1-基)甲酮(220mg，0.75mmol)在THF(2ml)中的溶液和二异丙基乙胺(190μl，1.1mmol)。搅拌混合物18小时并真空蒸发。通过硅胶快速柱色谱法纯化残余物(洗脱剂EtOAc∶石油醚80∶20)以提供白色固体；产率295mg，64％。
M.S.计算值m/e-614.72；实验值[M+H]+-615.3实施例2{6-氟-5-[2-甲基-4-(2，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂_-1-羰基)-苄基氨基甲酰基]-2-氧代-2，3，4，5-四氢苯并[b][1，4]二氮杂_-1-基}-乙酸
向来自实施例1的{6-氟-5-[2-甲基-4-(2，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂_-1-羰基)苄基氨基甲酰基]-2-氧代-2，3，4，5-四氢苯并[b][1，4]二氮杂_-1-基}乙酸叔丁酯(250mg，0.40mmol)在二氯甲烷(8ml)中的溶液加入三氟乙酸(8ml)。搅拌混合物90分钟，真空蒸发并与甲苯共沸，提供灰白色固体；产率220mg，99％。
M.S.计算值m/e-558.61；实验值[M+H]+-559.2实施例39-氟-5-(2-羟乙基)-4-氧代-2，3，4，5-四氢苯并[b][1，4]二氮杂_-1-羧酸2-甲基-4-(2，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂_-1-羰基)苄基酰胺 向来自实施例2的{6-氟-5-[2-甲基-4-(2，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂_-1-羰基)苄基氨基甲酰基]-2-氧代-2，3，4，5-四氢苯并[b][1，4]二氮杂_-1-基}乙酸(170mg，0.30mmol)在THF(6ml)中的溶液加入N-甲基吗啉(47μl，0.43mmol)和氯甲酸异丁酯(57μl，0.43mmol)，同时在冰/水浴中冷却。搅拌混合物1小时，过滤并加入硼氢化钠(27mg，0.70mmol)在水(1.5ml)中的溶液，同时在冰/水浴中冷却。使得混合物缓慢升温至室温并搅拌2小时。加入饱和氯化铵溶液(2ml)，真空蒸发混合物。将残余物在氯仿和水之间分配，用盐水洗涤有机层，通过硫酸镁干燥并真空蒸发。通过硅胶快速色谱法纯化残余物(洗脱剂甲醇∶二氯甲烷6∶94)以提供白色固体；产率104mg，64％。
M.S.计算值m/e-544.63；实验值[M+H]+-545.2实施例4{1-[4-(5H，11H-苯并[e]吡咯并[1，2-a][1，4]二氮杂_-10-羰基)-2-甲基苄基氨基甲酰基]-8-氟-2，3-二氢-1H-喹啉-4-亚基}乙酸乙酯 4A.(8-氟-2，3-二氢-1H-喹啉-4-亚基)乙酸乙酯将膦酰基乙酸三乙酯(480μl，2.42mmol)加入氢化钠(60％，97mg，2.42mmol)在THF(5ml)中的悬浮液，同时在冰/水浴中冷却。2小时后，加入8-氟-2，3-二氢-1H-喹啉-4-酮，将混合物升温至50℃并搅拌16小时。冷却混合物，加入盐水，蒸发混合物。向残余物中加入EtOAc和盐水，并分离。干燥有机层并蒸发，通过硅胶快速色谱法纯化残余物(洗脱剂石油醚100％至石油醚∶EtOAc 90∶10)，提供鉴定为(8-氟-2，3-二氢-1H-喹啉-4-亚基)乙酸乙酯的绿色固体；产率50mg，18％和鉴定为(8-氟-1，2-二氢喹啉-4-基)-乙酸乙酯的绿色固体；产率20mg，7％。
4B.{1-[4-(5H，11H-苯并[e]吡咯并[1，2-a][1，4]二氮杂_-10-羰基)-2-甲基苄基氨基甲酰基]-8-氟-2，3-二氢-1H-喹啉-4-亚基}乙酸乙酯将来自实施例4A的(8-氟-2，3-二氢-1H-喹啉-4-亚基)乙酸乙酯(50mg，0.21mmol)，氯甲酸三氯甲酯(28μl，0.23mmol)，二异丙基乙胺(41μl，0.23mmol)和一小刮勺在甲苯(2ml)中的活性炭的混合物在回流下加热2小时。冷却后，加入EtOAc，将混合物过滤通过Celite_并蒸发。将残余物置入THF中，其中加入来自实施例G的(4-氨基甲基-3-甲基苯基)-(5H，11H-苯并[e]吡咯并[1，2-a][1，4]二氮杂_-10-基)甲酮(77mg，0.23mmol)和二异丙基乙胺(41μl，0.23mmol)在二氯甲烷(2ml)中的溶液。搅拌混合物18小时，蒸发和通过硅胶快速色谱法纯化残余物(EtOAC∶石油醚，20∶80至50∶50)以提供白色固体，产率4mg(3％)。
M.S.计算值m/e-592.7；实验值[M+H]+-593.2实施例5{1-[4-(5H，11H-苯并[e]吡咯并[1，2-a][1，4]二氮杂_-10-羰基)-2-甲基苄基氨基甲酰基]-8-氟-1，2-二氢喹啉-4-基}乙酸乙酯
按照类似于关于实施例4B所述的方法，将来自实施例4A的(8-氟-1，2-二氢喹啉-4-基)-乙酸乙酯(20mg，0.085mmol)与氯甲酸三氯甲酯(11μl，0.094mmol)和来自实施例G的(4-氨基甲基-3-甲基苯基)-(5H，11H-苯并[e]吡咯并[1，2-a][1，4]二氮杂_-10-基)甲酮(31mg，0.094mmol)反应。硅胶纯化(EtOAC∶石油醚，20∶80至50∶50)提供白色固体，产率4mg(8％)。
M.S.计算值m/e-592.7；实验值[M+H]+-593.2实施例6{1-[4-(5H，11H-苯并[e]吡咯并[1，2-a][1，4]二氮杂_-10-羰基)-2-甲基苄基氨基甲酰基]-8-氟-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基}乙酸乙酯 将来自实施例4的{1-[4-(5H，11H-苯并[e]吡咯并[1，2-a][1，4]二氮杂_-10-羰基)-2-甲基苄基氨基甲酰基]-8-氟-2，3-二氢-1H-喹啉-4-亚基}乙酸乙酯和来自实施例5的{1-[4-(5H，11H-苯并[e]吡咯并[1，2-a][1，4]二氮杂_-10-羰基)-2-甲基-苄基氨基甲酰基]-8-氟-1，2-二氢喹啉-4-基}乙酸乙酯的混合物(75mg，0.13mmol)溶解在甲醇(50ml)中。向该溶液加入催化量的10％披钯碳，氢气气氛下搅拌混合物6小时。将混合物过滤通过Celite_并蒸发。将混合物再溶解在甲醇(50ml)中，加入另外催化量的10％披钯碳，氢气气氛下搅拌混合物3小时。过滤混合物并蒸发，以提供白色固体，产率74mg(97％)。
M.S.计算值m/e-594.7；实验值[M+H]+-595.2
实施例7{5-氟-4-[2-甲基-4-(2，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂_-1-羰基)-苄基氨基甲酰基]-2-氧代-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基}乙酸叔丁酯 7A.(5-氟-2-氧代-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基)乙酸叔丁酯向来自实施例B的5-氟-3，4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮(475mg，2.86mmol)在THF(10ml)中的溶液加入氢化钠(60％，115mg，2.86mg)，同时在冰/水浴中冷却。使得混合物升温至室温，搅拌30分钟并且在冰/水浴中冷却。加入溴乙酸叔丁酯(460μl，2.86mmol)，使得混合物缓慢升温至室温，搅拌18小时。加入盐水，真空蒸发混合物。将残余物在盐水和EtOAc之间分配，干燥有机层并真空蒸发。通过硅胶快速色谱法纯化残余物(洗脱剂EtOAc；石油醚40∶60)以提供白色固体；产率500mg，62％。
7B.{5-氟-4-[2-甲基-4-(2，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂_-1-羰基)-苄基氨基甲酰基]-2-氧代-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基}乙酸叔丁酯向来自实施例7A的(5-氟-2-氧代-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基)乙酸叔丁酯(84mg，0.30mmol)在甲苯(4.0ml)中的溶液加入氯甲酸三氯甲酯(36μl，0.30mmol)，二异丙基乙胺(54μl，0.30mmol)和一满刮勺的活性炭。将混合物在回流下加热2小时，冷却，过滤通过Celite_，用EtOAc洗涤并真空蒸发。将残余物置入THF(3.0ml)中并加入来自实施例F的(4-氨基甲基-3-甲基苯基)-(2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂_-1-基)甲酮(85mg，0.29mmol)在THF(3.0ml)中的溶液，同时在冰/水浴中冷却。使得混合物升温至室温，搅拌1小时并真空蒸发。通过硅胶快速色谱法纯化残余物(洗脱剂EtOAc∶石油醚75∶25)以提供白色固体；产率120mg，66％。
实施例8{5-氟-4-[2-甲基-4-(2，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂_-1-羰基)-苄基氨基甲酰基]-2-氧代-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基}乙酸 向来自实施例7B的{5-氟-4-[2-甲基-4-(2，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂_-1-羰基)苄基氨基甲酰基]-2-氧代-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基}乙酸叔丁酯(105mg，0.175mmol)在二氯甲烷(4.0ml)中的溶液加入三氟乙酸(4.0ml)。搅拌混合物1.5小时，真空蒸发并与甲苯共沸，提供白色固体；产率95mg，100％。
实施例98-氟-4-(2-羟乙基)-3-氧代-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸2-甲基-4-(2，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂_-1-羰基)苄基酰胺
向来自实施例8的{5-氟-4-[2-甲基-4-(2，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂_-1-羰基)苄基氨基甲酰基]-2-氧代-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基}乙酸(70mg，0.13mmol)在THF(4.0ml)中的溶液加入N-甲基吗啉(18μl，0.18mmol)。将溶液在冰/水浴中冷却并加入氯甲酸异丁酯(23μl，0.18mmol)。在冰/水浴中搅拌混合物1小时，过滤并在冰/水浴中加至硼氢化钠(12mg，0.32mmol)在水(1.0ml)中的溶液。使得混合物缓慢升温至室温并在室温下搅拌1小时。加入饱和氯化铵(1ml)，真空蒸发混合物。将残余物置入水中并用氯仿萃取。用盐水洗涤有机相，干燥并真空蒸发以提供白色固体；产率56mg，81％。
实施例108-氟-3-氧代-4-(2-氧代乙基)-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸2-甲基-4-(2，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂_-1-羰基)苄基酰胺 向来自实施例9的8-氟-4-(2-羟乙基)-3-氧代-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸2-甲基-4-(2，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂_-1-羰基)苄基酰胺(105mg，0.20mmol)在二氯甲烷(5ml)中的溶液加入Dess-Martin过碘烷(periodinane)(100mg，0.24mg)。搅拌混合物2小时并蒸发。将残余物置入氯仿和水中并分离。干燥有机层并蒸发。通过硅胶快速色谱法纯化残余物(洗脱剂甲醇∶二氯甲烷4∶96)以提供白色固体；产率73mg，69％。
M.S.计算值m/e-528.59；实验值[M+H]+-529.4实施例118-氟-4-(2-甲基氨基乙基)-3-氧代-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸2-甲基-4-(2，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂_-1-羰基)苄基酰胺 将甲胺盐酸盐(68mg，1.0mmol)加入来自实施例10的8-氟-3-氧代-4-(2-氧代乙基)-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸2-甲基-4-(2，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂_-1-羰基)苄基酰胺(53mg，0.1mmol)在甲醇(4.0ml)中的溶液，然后将混合物在冰/水浴中冷却。加入二异丙基乙胺(185μl，1.0mmol)，搅拌混合物20分钟。加入乙酸(0.40ml)和氰基硼氢钠(6.3mg，0.1mmol)并且使得混合物升温至室温。搅拌混合物3小时，用甲苯稀释并真空蒸发。将残余物在EtOAc和饱和碳酸氢钠溶液之间分配并分离。用盐水洗涤有机相，干燥并真空蒸发。通过硅胶快速色谱法纯化残余物(洗脱剂二氯甲烷∶甲醇∶三乙胺95∶4∶1)以提供白色固体；产率22mg，41％。
M.S.计算值m/e-543.64；实验值[M+H]+-544.8
实施例12{5-氯-4-[2-甲基-4-(2，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂_-1-羰基)-苄基氨基甲酰基]-2-氧代-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基}乙酸叔丁酯 12A.叔丁基-(2-氯-6-硝基苯基)胺将2，3-二氯硝基苯(5g，26mmol)，叔丁基胺(7.4ml，71mmol)和乙醇(2.5ml)的混合物在密封管中在150℃下加热3天。蒸发混合物，将残余物置入EtOAc中，用水和盐水洗涤，干燥并蒸发，提供黄色油；产率5.3g，90％。
12B.N*2*-叔丁基-3-氯苯-1，2-二胺将氯化钛(III)溶液(10wt.％，在20-30％盐酸中，120ml，78mmol)逐滴加入来自实施例12A的叔丁基-(2-氯-6-硝基苯基)-胺(5.7g，25mmol)和乙酸钠(112g，1.4mol)在甲醇(205ml)和水(63ml)中的溶液。搅拌混合物2小时，加入水溶解剩余的固体，蒸发有机溶剂。用固体碳酸氢钠中和混合物，用EtOAc萃取。干燥有机萃取物并蒸发，提供橙色油；产率4.7g，94％。
12C.4-叔丁基-5-氯-3，4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮将溴乙酰溴(2.8ml，32mmol)逐滴加入来自实施例12B的N*2*-叔丁基-3-氯苯-1，2-二胺(4.1g，21mmol)和二异丙基乙胺(11ml，63mmol)在THF(75ml)中的溶液，同时冷却至-78℃。在18小时内使得混合物升温至室温，蒸发溶剂。加入氯仿，用碳酸氢钠洗涤混合物，干燥并蒸发。向残余物中加入乙腈(90ml)，二异丙基乙胺(5.6ml，32mmol)和碘化钠(3.2g，21mmol)。将混合物在回流下加热18小时，冷却并蒸发。将残余物置入氯仿中，用水洗涤，干燥并蒸发。通过硅胶快速色谱法纯化残余物(洗脱剂石油醚∶EtOAc 100∶0至50∶50)，提供橙色固体；产率1.5g，29％。
12D.5-氯-3，4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮将来自实施例12C的4-叔丁基-5-氯-3，4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮(1.5g，6.1mmol)悬浮在2N硫酸(45ml)中并搅拌18小时。过滤混合物，将滤液用碳酸氢钠中和，用EtOAc萃取，干燥并蒸发。将残余物置入乙醇(30ml)中并在冰/水浴中冷却。加入硼氢化钠(460mg，12mmol)，在2小时内使得混合物升温至室温。加入水(1ml)，蒸发混合物。用冰冷的水研制残余物，过滤，用冰冷的水洗涤并通过五氧化二磷真空干燥，提供橙色固体；产率550mg，49％。
12E.(5-氯-2-氧代-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基)乙酸叔丁酯按照与关于实施例1C所述相同的方法，将来自实施例12D的5-氯-3，4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮(350mg，1.9mmol)与氢化钠(60％，84mg，2.1mmol)和溴乙酸叔丁酯(340μl，2.1mmol)反应。通过硅胶快速色谱法纯化产物(洗脱剂石油醚∶EtOAc 100∶0至50∶50)，获得棕色固体；产率450mg，79％。
12F.{5-氯-4-[2-甲基-4-(2，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂_-1-羰基)苄基氨基甲酰基]-2-氧代-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基}乙酸叔丁酯按照关于1D所述相同的方法，将来自实施例12E的(5-氯-2-氧代-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基)乙酸叔丁酯(450mg，1.5mmol)用光气(2.0mmol)和二异丙基乙胺(2.0mmol)处理，接着用来自实施例F的(4-氨基甲基-3-甲基苯基)-(2，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂_-1-基)甲酮(450mg，1.5mmol)和二异丙基乙胺(2.0mmol)处理。通过硅胶快速色谱法纯化产物(洗脱剂石油醚∶EtOAC，100∶0至50∶50)以提供淡红色固体；产率510mg，54％。
M.S.计算值m/e-617.15；实验值[M+H]+-617.2(35Cl)实施例134-氰基甲基-8-氟-3-氧代-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸2-甲基-4-(2，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂_-1-羰基)-苄基酰胺 13A.(5-氟-2-氧代-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基)乙腈在冰/水浴中冷却同时，将氢化钠(60％，84mg，2.1mmol)加入来自实施例B的5-氟-3，4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮(316mg，1.9mmol)在THF(2.0ml)中的溶液。使得混合物升温至室温并搅拌30分钟。加入溴乙腈(146μl，2.1mmol)并搅拌混合物18小时。加入盐水，真空蒸发混合物。将残余物在EtOAc和水之间分配，分离，干燥有机相并真空蒸发。通过硅胶快速色谱法纯化残余物(洗脱剂100％石油醚然后EtOAc∶石油醚20∶80)；产率183mg，47％。
13B.4-氰基甲基-8-氟-3-氧代-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸2-甲基-4-(2，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂_-1-羰基)苄基酰胺向来自实施例13A的(5-氟-2-氧代-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基)乙腈(183mg，0.89mmol)在THF(2ml)中的溶液加入光气在甲苯中的溶液(20％，0.61ml，1.2mmol)和二异丙基乙胺(200μl，1.2mmol)。搅拌混合物2小时。向混合物中加入来自实施例F的(4-氨基甲基-3-甲基苯基)-(2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂_-1-基)甲酮(260mg，0.89mmol)在THF(2ml)中的溶液和二异丙基乙胺(155μl，0.89mmol)。搅拌混合物2小时并真空蒸发。通过硅胶快速柱色谱法纯化残余物(洗脱剂EtOAc∶石油醚80∶20至EtOAc 100％)以提供白色固体；产率268mg，57％。
M.S.计算值m/e-525.58；实验值[M+H]+-526.1实施例148-氟-3-氧代-4-(1H-四唑-5-基甲基)-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸2-甲基-4-(2，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂_-1-羰基)苄基酰胺 将叠氮化钠(78mg，1.2mmol)和氯化铵(21mg，0.40mmol)加入来自实施例13的4-氰基甲基-8-氟-3-氧代-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸2-甲基-4-(2，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂_-1-羰基)苄基酰胺(210mg，0.40mmol)在DMF(5ml)中的溶液，将混合物在100℃下搅拌18小时。冷却混合物并真空蒸发。通过硅胶快速色谱法纯化残余物(洗脱剂CHCl3100％至CHCl3∶甲醇∶三乙胺97∶2∶1至CHCl3∶甲醇∶三乙胺94∶4∶2)。将产物在氯仿和硫酸氢钾之间分配，分离并且干燥有机相，真空蒸发；产率33mg，15％。
M.S.计算值m/e-568.61；实验值[M+H]+-569.1实施例154-(3-氨基丙基)-8-氟-3-氧代-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸2-甲基-4-(2，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂_-1-羰基)苄基酰胺 15A.1-(3-氨基丙基)-5-氟-3，4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮将氢化钠(60％，48mg，1.2mmol)加入来自实施例B的5-氟-3，4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮(200mg，1.2mmol)在DMF(3ml)中的溶液，同时在冰/水浴中冷却。使得混合物升温至室温，搅拌10分钟。加入(3-溴丙基)氨基甲酸叔丁酯(290mg，1.2mmol)和碘化钠(180mg，1.2mmol)，将混合物在室温下搅拌18小时。加入盐水，真空蒸发混合物。将残余物在EtOAc和盐水之间分配，分离，干燥有机相并真空蒸发。通过硅胶快速色谱法纯化残余物(洗脱剂EtOAc∶石油醚50∶50)，获得淡黄色胶状物；产率230mg，59％。
15B.(3-{5-氟-4-[2-甲基-4-(2，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂_-1-羰基)苄基氨基甲酰基]-2-氧代-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基}丙基)氨基甲酸叔丁酯向来自实施例15A的1-(3-氨基丙基)-5-氟-3，4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮(115mg，0.36mmol)在THF(4ml)中的溶液加入光气在甲苯中的溶液(20％，0.25ml，0.47mmol)和二异丙基乙胺(85μl，0.47mmol)。搅拌混合物2小时。向混合物中加入来自实施例F的(4-氨基甲基-3-甲基苯基)-(2，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂_-1-基)甲酮(106mg，0.36mmol)在THF(1ml)中的溶液和二异丙基乙胺(85μl，0.47mmol)。搅拌混合物2小时并真空蒸发。通过硅胶快速柱色谱法纯化残余物(洗脱剂EtOAc∶石油醚85∶15)以提供白色固体；产率145mg，63％。
15C.4-(3-氨基丙基)-8-氟-3-氧代-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸2-甲基-4-(2，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂_-1-羰基)-苄基酰胺将来自实施例15B的(3-{5-氟-4-[2-甲基-4-(2，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂_-1-羰基)-苄基氨基甲酰基]-2-氧代-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基}丙基)氨基甲酸叔丁酯(90mg，0.14mmol)加入4N HCl/二噁烷(10ml)溶液，搅拌混合物0.5小时。用甲苯稀释混合物，真空蒸发并与甲苯共沸，提供淡黄色固体；产率82mg，100％。
M.S.计算值m/e-543.64；实验值[M+H]+-544.2实施例168-氟-4-(2-甲氧基乙基)-3-氧代-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸4-(5H，11H-苯并[e]吡咯并[1，2-a][1，4]二氮杂_-10-羰基)-2-甲基苄基酰胺
16A，5-氟-1-(2-甲氧基乙基)-3，4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮将氢化钠(60％，72mg，1.8mmol)加入来自实施例B的5-氟-3，4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮(300mg，1.8mmol)在DMF(6.0ml)中的溶液，同时在冰/水浴中冷却。使得混合物升温至室温，并搅拌0.5小时。在冰/水浴中冷却混合物，加入2-溴乙基甲基醚(170μl，1.8mmol)和碘化钠(140mg，0.9mmol)。使得混合物升温至室温并搅拌18小时。用盐水稀释混合物并真空蒸发。将残余物在EtOAc和盐水之间分配并分离。干燥有机相并蒸发。通过快速色谱法(洗脱剂EtOAc∶石油醚55∶45)纯化残余物，提供淡黄色胶状物；产率200mg，50％。
16B.8-氟-4-(2-甲氧基乙基)-3-氧代-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸4-(5H，11H-苯并[e]吡咯并[1，2-a][1，4]二氮杂_-10-羰基)-2-甲基苄基酰胺向来自实施例16A的5-氟-1-(2-甲氧基乙基)-3，4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮(100mg，0.44mmol)在甲苯(7.0ml)中的溶液加入氯甲酸三氯甲酯(54μl，0.45mmol)，二异丙基乙胺(81μl，0.45mmol)和一满刮勺的活性炭。将混合物在回流下加热2小时。冷却混合物至室温，过滤通过Celite_并蒸发。将残余物置入THF(5.0ml)中并加至来自实施例G的(4-氨基甲基-3-甲基苯基)-(5H，11H-苯并[e]吡咯并[1，2-a][1，4]二氮杂_-10-基)甲酮(145mg，0.44mmol)在THF(5.0ml)中的溶液和二异丙基乙胺(81μl，0.45mmol)，同时在冰/水浴中冷却。使得混合物升温至室温，搅拌18h并真空蒸发。通过硅胶快速柱色谱法纯化残余物(洗脱剂EtOAc∶石油醚90∶10)，获得灰白色固体；产率200mg，78％。
M.S.计算值m/e-581.64；实验值[M+H]+-582.2实施例17{4-[4-(5H，11H-苯并[e]吡咯并[1，2-a][1，4]二氮杂_-10-羰基)-2-甲基苄基氨基甲酰基]-5-氟-2-氧代-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基}-乙酸甲酯 17A.(5-氟-2-氧代-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基)乙酸甲酯向来自实施例B的5-氟-3，4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮(150mg，0.90mmol)在DMF(3.0ml)中的溶液加入氢化钠(60％，36mg，0.90mmol)，同时在冰/水浴中冷却。使得混合物升温至室温，并搅拌0.5小时。再次在冰/水浴中冷却混合物，加入溴乙酸甲酯(85μl，0.90mmol)。使得混合物缓慢升温至室温并搅拌18小时。加入盐水，真空蒸发混合物。将残余物在EtOAc和盐水之间分配并分离。干燥有机相并真空蒸发。通过硅胶快速色谱法纯化残余物(洗脱剂EtOAc∶石油醚40∶60)以提供白色固体；产率140mg，65％。
17B.{4-[4-(5H，11H-苯并[e]吡咯并[1，2-a][1，4]二氮杂_-10-羰基)-2-甲基苄基氨基甲酰基]-5-氟-2-氧代-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基}乙酸甲酯向来自实施例17A的(5-氟-2-氧代-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基)乙酸甲酯(72mg，0.30mmol)在甲苯(5.0ml)中的溶液加入氯甲酸三氯甲酯(36μl，0.30mmol)，二异丙基乙胺(54μl，0.30mmol)和一满刮勺的活性炭。将混合物在回流下加热2小时。冷却混合物至室温，过滤通过Celite_并蒸发。将残余物置入THF(4.0ml)中并加入来自实施例G的(4-氨基甲基-3-甲基苯基)-(5H，11H-苯并[e]吡咯并[1，2-a][1，4]二氮杂_-10-基)甲酮(99mg，0.30mmol)在THF(4.0ml)中的溶液和二异丙基乙胺(54μl，0.30mmol)，同时在冰/水浴中冷却。使得混合物升温至室温，搅拌18h并真空蒸发。通过硅胶快速柱色谱法纯化残余物(洗脱剂EtOAc∶石油醚75∶25)以提供白色固体；产率61mg，34％。
M.S.计算值m/e-595.63；实验值[M+H]+-596.2实施例188-氟-4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸4-(5H，11H-苯并[e]吡咯并[1，2-a][1，4]二氮杂_-10-羰基)-2-甲基-苄基酰胺 18A.5-氟-1-甲基-3，4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮向来自实施例B的5-氟-3，4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮(415mg，2.5mmol)在THF(10ml)中的溶液加入氢化钠(60％，100mg，2.5mmol)，同时在冰/水浴中冷却。使得混合物升温至室温并搅拌0.5h。在冰/水浴中再次冷却混合物，加入碘甲烷(156μl，2.5mmol)。使得混合物缓慢升温至室温并搅拌3天。加入盐水并真空蒸发混合物。在EtOAc和盐水之间分配残余物并分离。用盐水洗涤有机相，干燥并真空蒸发。通过硅胶快速色谱法纯化残余物(洗脱剂EtOAc∶石油醚45∶55)以提供白色固体；产率210mg，47％。
18B.8-氟-4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸4-(5H，11H-苯并[e]吡咯并[1，2-a][1，4]二氮杂_-10-羰基)-2-甲基苄基酰胺向来自实施例18A的5-氟-1-甲基-3，4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮(72mg，0.40mmol)在甲苯(4.0ml)中的溶液加入氯甲酸三氯甲酯(48μl，0.40mmol)，二异丙基乙胺(72μl，0.40mmol)和一满刮勺的活性炭。将混合物在回流下加热2小时。冷却混合物至室温，过滤通过Celite_并蒸发。将残余物置入THF(3.0ml)中并加入来自实施例G的(4-氨基甲基-3-甲基-苯基)-(5H，11H-苯并[e]吡咯并[1，2-a][1，4]二氮杂_-10-基)甲酮(119mg，0.36mmol)在THF(5.0ml)中的溶液和二异丙基乙胺(72μl，0.40mmol)，同时在冰/水浴中冷却。使得混合物升温至室温，搅拌1.5h并真空蒸发。通过硅胶快速柱色谱法纯化残余物(洗脱剂EtOAc∶石油醚85∶15)，以提供淡黄色固体；产率112mg，58％。
M.S.计算值m/e-537.60；实验值[M+H]+-538.2实施例199-氟-5-氧代-2，3-二氢-5H-苯并[e][1，4]氧氮杂_-1-羧酸2-甲基-4-(2，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂_-1-羰基)苄基酰胺
19A.2-叔丁氧羰基氨基-3-氟苯甲酸将叔丁基锂在戊烷中的溶液(1.7M，34ml，58mmol)小心加至(2-氟-苯基)-氨基甲酸叔丁酯的溶液，同时冷却至低于-50℃。将混合物保持在该温度，搅拌3小时，然后倒在THF和干冰淤浆上。使得混合物升温至室温，用水洗涤并真空蒸发。将残余物置入水中并用二乙醚洗涤。加入0.3M硫酸氢钾溶液直至pH6和用氯仿萃取。合并氯仿萃取液，用盐水洗涤，干燥并缩减，以提供白色固体；产率2.7g，37％。
19B.2-叔丁氧羰基氨基-3-氟苯甲酸2-(叔丁基二甲基-硅烷基氧基)乙酯向碳酸铯(1.63g，5.0mmol)在DMF(10ml)中的溶液加入来自实施例19A的2-叔丁氧羰基氨基-3-氟-苯甲酸(1.15g，4.5mmol)，(2-溴乙氧基)-叔丁基二甲基硅烷(1.08g，4.5ml)和碘化钠(680mg，4.5ml)。将混合物在65℃加热3小时并真空蒸发。将残余物在氯仿和盐水之间分配，干燥有机相并真空蒸发。通过硅胶快速色谱法纯化残余物(洗脱剂EtOAc∶石油醚15∶85)以提供无色胶状物；产率1.1g，59％。
19C.2-叔丁氧羰基氨基-3-氟苯甲酸2-羟乙酯向来自实施例19B的2-叔丁氧羰基氨基-3-氟苯甲酸2-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)乙酯(1.2g，2.9mmol)在THF(25ml)中的溶液加入氟化四丁基铵(1.0M，5.8ml，5.8mmol)在THF中的溶液，同时在冰/水浴中冷却。使得混合物升温至室温并搅拌18h。加入饱和氯化铵溶液(20ml)，搅拌混合物1小时并真空蒸发。将残余物在氯仿和水之间分配，干燥有机相并真空蒸发。通过硅胶快速色谱法纯化残余物(洗脱剂EtOAc∶石油醚90∶10)，提供无色胶状物；产率180mg，21％。
19D.9-氟-5-氧代-2，3-二氢-5H-苯并[e][1，4]氧氮杂_-1-羧酸叔丁酯将三苯膦(204mg，0.78mmol)和来自实施例19C的偶氮二羧酸二乙酯(136mg，0.78mmol)加入2-叔丁氧羰基氨基-3-氟-苯甲酸2-羟基-乙酯(180mg，0.60mmol)在THF(6.0ml)中的溶液，同时在冰/水浴中冷却。使得混合物升温至室温，搅拌3天并真空蒸发。通过硅胶快速色谱法纯化残余物(洗脱剂EtOAc∶石油醚70∶30，然后再用EtOAc∶石油醚40∶60)以提供白色固体；产率50mg，30％。
19E.9-氟-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]氧氮杂_-5-酮；盐酸盐将来自实施例19D(50mg，0.18mmol)的9-氟-5-氧代-2，3-二氢-5H-苯并[e][1，4]氧氮杂_-1-羧酸叔丁酯加入氯化氢在二噁烷(4N，3ml)中的溶液并搅拌1小时。用甲苯稀释混合物，真空蒸发，与甲苯共沸，以提供白色固体；产率35mg，90％。
19F.9-氟-5-氧代-2，3-二氢-5H，苯并[e][1，4]氧氮杂_-1-羧酸2-甲基-4-(2，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂_-1-羰基)苄基酰胺向来自实施例19E的9-氟-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]氧氮杂_-5-酮；盐酸盐(22mg，0.12mmol)在甲苯(3.0ml)中的溶液加入氯甲酸三氯甲酯(15μl，0.12mmol)，二异丙基乙胺(22μl，0.12mmol)和一满刮勺的活性炭。在回流下加热混合物2小时。冷却混合物至室温，过滤通过Celite_并蒸发。将残余物置入THF(2.0ml)中并加至来自实施例F的(4-氨基甲基-3-甲基苯基)-(2，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂_-1-基)甲酮(35mg，0.12mmol)在THF(2.0ml)中的溶液和二异丙基乙胺(22μl，0.12mmol)，同时在冰/水浴中冷却。使得混合物升温至室温，搅拌2h并真空蒸发。通过硅胶快速柱色谱法纯化残余物(洗脱剂EtOAc∶石油醚80∶20)以提供白色固体；产率12mg，20％。
M.S.计算值m/e-501.6；实验值[M+H]+-502.3实施例209-氟-5-氧代-2，3，4，5-四氢苯并[e][1，4]二氮杂_-1-羧酸2-甲基-4-(2，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂_-1-羰基)苄基酰胺 20A.2-叔丁氧羰基氨基-3-氟苯甲酸甲酯向碳酸铯(1.3g，4.0mmol)在DMF(5.0ml)中的悬浮液加入来自实施例19A的2-叔丁氧羰基氨基-3-氟苯甲酸(890mg，3.5mmol)和碘甲烷(230μl，3.8mmol)。搅拌混合物18小时并真空蒸发。将残余物在EtOAc和盐水之间分配，干燥有机层并真空蒸发。通过硅胶快速色谱法纯化残余物(洗脱剂EtOAc；石油醚25∶75)以提供白色固体；产率680mg，72％。
20B.2-[(2-苄氧基羰基氨基乙基)-叔丁氧羰基氨基]-3-氟苯甲酸将氢化钠(60％，120mg，3.0mmol)加入来自实施例20A的2-叔丁氧羰基氨基-3-氟苯甲酸甲酯(750mg，2.8mmol)在DMF(8.0ml)中的溶液，同时在冰/水浴中冷却。使得混合物升温至室温并搅拌30min。加入(2-溴乙基)氨基甲酸苄基酯(360mg，2.8mmol)和碘化钠(420mg，2.8mmol)，将混合物在65℃下加热18小时。冷却混合物并真空蒸发。将残余物在EtOAc和盐水之间分配，干燥有机层并真空蒸发。通过硅胶快速色谱法纯化残余物(EtOAc∶石油醚30∶70)以获得无色胶状物；产率340mg，27％。
20C.9-氟-5-氧代-2，3，4，5-四氢苯并[e][1，4]二氮杂_-1-羧酸叔丁酯将来自实施例20B的2-[(2-苄氧基羰基氨基乙基)-叔丁氧羰基-氨基]-3-氟苯甲酸(390mg，0.87mmol)，10％钯/碳(～100mg)和乙酸(1.0ml)在甲醇(25ml)中的溶液在大气压下氢化1.5小时。过滤混合物，真空蒸发，与甲苯共沸。将残余物置入IPA和乙酸(90∶10，35ml)的混合物中，在回流下加热4小时。冷却混合物，真空蒸发，与甲苯共沸，提供白色固体；产率250mg，100％。
20D.9-氟-1，2，3，4-四氢苯并[e][1，4]二氮杂_-5-酮；盐酸盐将来自实施例20C的9-氟-5-氧代-2，3，4，5-四氢苯并[e][1，4]二氮杂_-1-羧酸叔丁酯(245mg，0.88mmol)加入氯化氢在二噁烷(4N，10ml)中的溶液并搅拌1小时。用甲苯稀释混合物，真空蒸发并与甲苯共沸，提供白色固体；产率170mg，90％。
20E.9-氟-5-氧代-2，3，4，5-四氢苯并[e][1，4]二氮杂_-1-羧酸2-甲基-4-(2，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂_-1-羰基)苄基酰胺向来自实施例20D的9-氟-1，2，3，4-四氢苯并[e][1，4]二氮杂_-5-酮；盐酸盐(20mg，0.11mmol)在甲苯(3.0ml)中的溶液加入氯甲酸三氯甲酯(14μl，0.11mmol)，二异丙基乙胺(20μl，0.11mmol)和一满刮勺的活性炭。将混合物在回流下加热2小时。冷却混合物至室温，过滤通过Celite_并蒸发。将残余物置入THF(2.0ml)中并加至来自实施例F的(4-氨基甲基-3-甲基苯基)-(2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂_-1-基)甲酮(32mg，0.11mmol)在THF(2.0ml)中的溶液和二异丙基乙胺(20μl，0.11mmol)，同时在冰/水浴中冷却。使得混合物升温至室温，搅拌2h并真空蒸发。通过硅胶快速色谱法纯化残余物(洗脱剂甲醇∶CH2Cl24∶96)以提供白色固体；产率6mg，11％。
M.S.计算值m/e-500.6；实验值[M+H]+-501.4实施例218-氟-4-(2-羟乙基)-3-氧代-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸4-[(2-呋喃-2-基苯基)甲基氨基甲酰基]-2-甲基-苄基酰胺 21A.2-呋喃-2-基苯基胺向2-溴苯胺(137mg，0.80mmol)在THF(4.0ml)中的溶液加入2-呋喃硼酸(89mg，0.80mmol)，四-(三苯膦)钯(0)(92mg，0.08mmol)和碳酸钠溶液(2M，2.0ml，4.0mmol)。使用微波反应器(20W)在130℃在密封管中加热混合物25分钟。进行该步骤5次，合并反应混合物。分离混合物并用EtOAc萃取水层。干燥合并的有机层并真空蒸发。通过硅胶快速色谱法纯化残余物(洗脱剂石油醚∶EtOAc 85∶15)，获得棕色油；产率211mg，33％。
21B.4-氰基-N-(2-呋喃-2-基苯基)-3-甲基苯甲酰胺向来自实施例C的4-氰基-3-甲基苯甲酸(187mg，1.16mmol)在甲苯(10ml)中的溶液加入亚硫酰(二)氯(425μl，5.8mmol)。将混合物在回流下加热2小时，冷却，真空蒸发和与甲苯共沸。将残余物置入CH2Cl2(5.0ml)中并加至来自实施例21A的2-呋喃-2-基-苯基胺(185mg，1.16mmol)和三乙胺(324μl，2.32mmol)在CH2Cl2(5.0ml)中的溶液。搅拌混合物18小时，在水和氯仿之间分配并分离。干燥有机层并真空蒸发。通过硅胶快速色谱法纯化残余物(洗脱剂石油醚∶EtOAc 80∶20)，获得黄色固体；黄色固体233mg，66％。
21C.4-氰基-N-(2-呋喃-2-基苯基)-3，N-二甲基-苯甲酰胺向来自实施例21B的4-氰基-N-(2-呋喃-2-基苯基)-3-甲基苯甲酰胺(222mg，0.734mmol)在DMF(8.0ml)中的溶液加入氢化钠(60％，44mg，1.10mmol)，同时在冰/水浴中冷却。使得混合物升温至室温并搅拌45min。加入碘甲烷(68μl，1.10mmol)，搅拌混合物18小时。真空蒸发混合物，将残余物置入EtOAc中，用盐水洗涤，干燥并真空蒸发。通过硅胶快速色谱法纯化残余物(洗脱剂石油醚∶EtOAc 80∶20)，以提供棕色固体；产率198mg，85％。
21D.4-氨基甲基-N-(2-呋喃-2-基苯基)-3，N-二甲基苯甲酰胺向来自实施例21C的4-氰基-N-(2-呋喃-2-基苯基)-3，N-二甲基苯甲酰胺(198mg，0.626mmol)在甲醇(10ml)中的溶液加入六水合钴(II)(300mg，1.25mmol)。在冰/水浴中冷却混合物，逐滴加入硼氢化钠(237mg，6.26mmol)。使得混合物升温至室温并搅拌2h。加入氨溶液(4.0ml)，搅拌混合物30分钟，过滤通过Celite_并真空蒸发。将残余物置入在氯仿和盐水中，过滤通过Celite_，分离并干燥有机层，真空蒸发以提供白色固体；产率200mg，100％。
21E.1-[2-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)乙基]-5-氟-3，4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮将氢化钠(60％，128mg，3.2mmol)加至来自实施例B的5-氟-3，4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮(530mg，3.2mmol)的溶液，同时在冰/水浴中冷却。使得混合物升温至室温并搅拌10min。加入(2-溴乙氧基)-叔丁基二甲基硅烷(789mg，3.3mmol)和碘化钠(495mg，3.3mmol)，搅拌混合物18小时。加入盐水并真空蒸发混合物。将残余物置入EtOAc和盐水中，分离和干燥有机层并真空蒸发。通过硅胶快速色谱法纯化残余物(洗脱剂EtOAc∶石油醚40∶60)，获得淡黄色固体产率600mg，58％。
21F.4-[2-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)乙基]-8-氟-3-氧代-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸4-[(2-呋喃-2-基苯基)甲基氨基甲酰基]-2-甲基苄基酰胺将来自实施例21E的1-[2-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)乙基]-5-氟-3，4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮(110mg，0.34mmol)和二异丙基乙胺(77μl，0.44mmol)在THF(8.0ml)中的溶液和光气在甲苯(20％，233μl，0.44mmol)中的溶液一起搅拌2小时。加入来自实施例21D的4-氨基甲基-N-(2-呋喃-2-基苯基)-3，N-二甲基苯甲酰胺(108mg，0.34mmol)和二异丙基乙胺(77μl，0.44mmol)在THF(5.0ml)中的溶液，搅拌混合物18小时并真空蒸发。残余物直接在如实施例21G所述的合成的下一步骤中。
21G.8-氟-4-(2-羟乙基)-3-氧代-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸4-[(2-呋喃-2-基苯基)甲基氨基甲酰基]-2-甲基-苄基酰胺向来自实施例21F的4-[2-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)乙基]-8-氟-3-氧代-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸4-[(2-呋喃-2-基苯基)甲基-氨基甲酰基]-2-甲基苄基酰胺(0.34mmol)在THF(5.0ml)中的溶液加入氟化四丁基铵在THF(1.0M，1.0ml，1.0mmol)中的溶液，同时在冰/水浴中冷却。使得混合物升温至室温并搅拌3天。真空蒸发混合物，将残余物置入CH2Cl2中并用氯化铵溶液洗涤。干燥有机相并真空蒸发和通过硅胶快速色谱法纯化残余物(洗脱剂CHCl3∶甲醇95∶5)以提供白色固体；产率120mg，64％。
按照以上方法，还制备了下列化合物。
实施例220V2受体激动剂体外活性测定对于所有化合物测定V2受体激动剂活性，并且本发明所有化合物在30μM或以下的浓度下导致显著的细胞激活。优选的化合物在300nM或以下的浓度下导致显著的激活，并且可以诱导与AVP相同的最大效应。
实施例221用于片剂的药物组合物从以下各项制备含有100mg实施例43的化合物作为活性剂的片剂
实施例43的化合物 200.0g玉米淀粉 71.0g羟丙基纤维素 18.0g羧甲基纤维素钙13.0g硬脂酸镁 3.0g乳糖 195.0g总计 500.0g混和各物质，然后压制，获得2000片250mg片剂，每片含有100mg实施例43的化合物。
上述实施例证明本发明范围内的化合物容易使用标准化学技术来制备，这些化合物具有V2受体激动剂所期望的生物学性质。因此，清楚的是它们可以有效用于治疗当前用去氨加压素可以治疗的人类疾病，如中枢性尿崩症，夜遗尿和夜尿症。已经进一步提议诸如去氨加压素的抗利尿药可以有效用于某些类型的尿失禁。这些论点也将扩展到本发明的化合物。
去氨加压素也被用于治疗某些凝血疾病。有很好的证据提示该作用也通过V2受体介导(参见例如JE Kaufmann等，“Vasopressin-induced vonWillebrand factor secretion from endothelial cells involves V2receptors andcAMP”，J.Clin.Invest.106，107-116，2000；A Bernat等，“V2receptorantagonism of DDAVP-induced release of hemostasis factors in consciousdogs”，J.Pharmacol.Exp.Ther.282，597-602，1997)，因此期望本发明的化合物应当是有效的前凝血剂。
所有引用的参考文献由此通过参考完整地结合于此。
权利要求
1.按照通式1的化合物，或作为其互变异构体或药用盐的化合物， 其中W选自N和CR4；X选自CH(R8)，O，S，N(R8)，C(＝O)，C(＝O)O，C(＝O)N(R8)，OC(＝O)，N(R8)C(＝O)，C(R8)＝CH，和C(＝R8)；G1是选自通式2至9的二环或三环稠合氮杂_衍生物或按照通式10的苯胺衍生物 A1，A4，A7和A10各自独立地选自CH2，C＝O，O，和NR10；A2，A3，A9，A11，A13，A14，A15，A19，和A20各自独立地选自CH和N；A5是共价键，并且A6是S；或者A5是N＝CH，并且A6是共价键；A8，A12，A18，和A21各自独立地选自CH＝CH，NH，NCH3，和S；A16和A17两者都是CH2，或A16和A17之一是CH2，并且另一个选自C＝O，CH(OH)，CF2，O，SOc，和NR10；Y选自CH＝CH或S；R1和R2独立地选自H，F，Cl，Br，烷基，CF3，和O-烷基；R3选自H和烷基；R4-R7独立地选自H，F，Cl，Br，烷基，CF3，OH，和O-烷基；R8选自H，(CH2)bR9，和(C＝O)(CH2)bR9；R9选自H，烷基，任选取代的芳基，任选取代的杂芳基，OH，O-烷基，OC(＝O)烷基，NH2，NH烷基，N(烷基)2，CHO，CO2H，CO2烷基，CONH2，CONH烷基，CON(烷基)2，和CN；R10选自H，烷基，CO烷基，和(CH2)dOH；R11选自烷基，(CH2)dAr，(CH2)dOH，(CH2)dNH2，(CH2)dCOO烷基，(CH2)dCOOH，和(CH2)dOAr；R12和R13各自独立地选自H，烷基，F，Cl，Br，CH(OCH3)2，CHF2，CF3，COO烷基，CONH烷基，(CH2)dNHCH2Ar，CON(烷基)2，CHO，COOH，(CH2)dOH，(CH2)dNH2，N(烷基)2，CONH(CH2)dAr，和Ar；Ar选自任选取代的杂环或任选取代的苯基；a选自1，2或3；b选自1，2，3或4；c选自0，1或2；并且d选自0，1，2或3。
2.根据权利要求1的化合物，其中G1选自 其中R11，R12和R13如先前所定义。
3.根据权利要求2的化合物，其中G1选自 并且其中R11和R12如先前所定义。
4.根据权利要求3的化合物，其中G1选自
5.根据上述权利要求中任何一项的化合物，其中R1，R2和R3中至少一个不是H。
6.根据权利要求5的化合物，其中R1，R2和R3之一是甲基，Cl或F，并且其余的是H。
7.根据权利要求6的化合物，其中R2是甲基或Cl，并且R1和R3两者都是H。
8.根据上述权利要求中任何一项的化合物，其中W是C-F，C-Cl或C-Br。
9.根据权利要求8的化合物，其中W是C-F。
10.根据上述权利要求中任何一项的化合物，其中X是N(R8)C(＝O)，并且a是1。
11.根据权利要求10的化合物，其中X是N(R8)C(＝O)，R8是(CH2)bR9，并且a是1。
12.根据上述权利要求中任何一项的化合物，其中R5是H或F，并且R6和R7两者都是H。
13.根据权利要求1的化合物，其中W是CR4，X是N(R8)C(＝O)，R1是H，R2是甲基或Cl，R3是H，R4是F，并且R5，R6和R7是H，和a是1。
14.根据权利要求1的化合物，其中G1是按照通式7的基团，其中Y是CH＝CH，A16是CH2，A17是CH2，R1是H，R2是甲基或Cl，并且R3是H。
15.根据权利要求1的化合物，其中G1是按照通式2的基团，并且其中Y是CH＝CH，A1是CH2，A2和A3两者都是CH，R1是H，R2是甲基或Cl，并且R3是H。
16.根据权利要求1的化合物，其选自{1-[4-(5H，11H-苯并[e]吡咯并[1，2-a][1，4]二氮杂_-10-羰基)-2-甲基苄基氨基甲酰基]-8-氟-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基}乙酸乙酯；{4-[4-(5H，11H-苯并[e]吡咯并[1，2-a][1，4]二氮杂_-10-羰基)-2-甲基苄基氨基甲酰基]-5-氟-2-氧代-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基}乙酸甲酯；{5，6-二氟-4-[2-甲基-4-(2，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂_-1-羰基)苄基氨基甲酰基]-2-氧代-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基}乙酸；{5-氯-4-[2-甲基-4-(2，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂_-1-羰基)苄基氨基甲酰基]-2-氧代-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基}乙酸；{5-氟-4-[2-甲基-4-(2，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂_-1-羰基)苄基氨基甲酰基]-2-氧代-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基}乙酸；{6-氟-5-[2-甲基-4-(2，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂_-1-羰基)苄基氨基甲酰基]-2-氧代-2，3，4，5-四氢苯并[b][1，4]二氮杂_-1-基}乙酸；4-(3-氨基丙基)-8-氟-3-氧代-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸2-甲基-4-(2，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂_-1-羰基)苄基酰胺；4-氰基甲基-8-氟-3-氧代-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸2-甲基-4-(2，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂_-1-羰基)苄基酰胺；4-氰基甲基-8-氟-3-氧代-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸4-(5H，11H-苯并[e]吡咯并[1，2-a][1，4]二氮杂_-10-羰基)-2-甲基苄基酰胺；7，8-二氟-4-(2-羟乙基)-3-氧代-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸2-甲基-4-(2，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂_-1-羰基)苄基酰胺；7，8-二氟-4-(2-羟乙基)-3-氧代-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸4-(5H，11H-苯并[e]吡咯并[1，2-a][1，4]二氮杂_-10-羰基)-2-甲基苄基酰胺；8-氯-4-(2-羟乙基)-3-氧代-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸2-甲基-4-(2，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂_-1-羰基)苄基酰胺；8-氟-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸4-(5H，11H-苯并[e]吡咯并[1，2-a][1，4]二氮杂_-10-羰基)-2-甲基苄基酰胺；8-氟-3-氧代-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸2-氯-4-(2，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂_-1-羰基)苄基酰胺；8-氟-3-氧代-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸4-(6，7-二氢二苯并[b，d]氮杂_-5-羰基)-2-甲基苄基酰胺；8-氟-3-氧代-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸4-[5-(2-羟乙基)-2，3，4，5-四氢苯并[b][1，4]二氮杂_-1-羰基]-2-甲基苄基酰胺；8-氟-3-氧代-4-(1H-四唑-5-基甲基)-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸2-甲基-4-(2，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂_-1-羰基)苄基酰胺；8-氟-3-氧代-4-(2-氧代乙基)-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸2-甲基-4-(2，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂_-1-羰基)苄基酰胺；8-氟-4-(2-羟乙基)-3-氧代-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸2-甲基-4-(2，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂_-1-羰基)苄基酰胺；8-氟-4-(2-羟乙基)-3-氧代-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸4-(5H，11H-苯并[e]吡咯并[1，2-a][1，4]二氮杂_-10-羰基)-2-甲基苄基酰胺；8-氟-4-(2-羟乙基)-3-氧代-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸4-(7，8-二氢-6H-5-氧杂-9-氮杂苯并环庚烯-9-羰基)-2-甲基苄基酰胺；8-氟-4-(2-甲氧基乙基)-3-氧代-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸4-(5H，11H-苯并[e]吡咯并[1，2-a][1，4]二氮杂_-10-羰基)-2-甲基苄基酰胺；8-氟-4-(2-甲基氨基乙基)-3-氧代-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸2-甲基-4-(2，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂_-1-羰基)苄基酰胺；8-氟-4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸2-甲基-4-(4H，10H-3，3a，9-三氮杂-苯并[f]甘菊环-9-羰基)苄基酰胺；8-氟-4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸4-(5H，11H-苯并[e]吡咯并[1，2-a][1，4]二氮杂_-10-羰基)-2-甲基苄基酰胺；9-氟-5-(2-羟乙基)-4-氧代-2，3，4，5-四氢苯并[b][1，4]二氮杂_-1-羧酸2-甲基-4-(2，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂_-1-羰基)苄基酰胺；9-氟-5-氧代-2，3-二氢-5H-苯并[e][1，4]氧氮杂_-1-羧酸2-甲基-4-(2，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂_-1-羰基)苄基酰胺；9-氟-5-氧代-2，3，4，5-四氢苯并[e][1，4]二氮杂_-1-羧酸2-甲基-4-(2，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂_-1-羰基)苄基酰胺；8-氟-4-(2-羟乙基)-3-氧代-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸4-[(2-呋喃-2-基苯基)甲基氨基甲酰基]-2-甲基苄基酰胺；和8-氟-4-(2-羟乙基)-3-氧代-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羧酸2-甲基-4-[甲基-(2-噻吩-2-基苯基)氨基甲酰基]苄基酰胺。
17.药物组合物，其包含根据权利要求1-16中任何一项的化合物作为活性剂。
18.根据权利要求17的药物组合物，其被配制用于口服给药，优选作为片剂、胶囊或小药囊。
19.根据权利要求17或18的药物组合物，其用于治疗选自以下各项的病症多尿症，包括由中枢性尿崩症导致的多尿症；夜遗尿；夜尿症；控制尿失禁；排尿延迟；和出血疾病。
20.根据权利要求1-16中任何一项的化合物在制备药物中的应用，所述药物用于治疗选自以下各项的病症多尿症，包括由中枢性尿崩症导致的多尿症；夜遗尿；夜尿症；控制尿失禁；排尿延迟；和出血疾病。
21.一种治疗疾病的方法，所述疾病选自以下各项夜遗尿，夜尿症，尿崩病，尿失禁和出血疾病，所述方法包括向需要该治疗的人施用有效量的根据权利要求1-16中任何一项的化合物。
全文摘要
本发明涉及按照通式Ⅰ的化合物，其中G
文档编号C07D409/14GK1968947SQ200580019297
公开日2007年5月23日 申请日期2005年8月18日 优先权日2004年8月20日
发明者G·R·W·皮特 申请人:辉凌公司