在反应器级联中制备2-取代的4-羟基-4-甲基四氢吡喃的方法
【专利说明】在反应器级联中制备2-取代的4-哲基-4-甲基四氨P比喃 的方法
[oow] 发明背景
[0002] 本发明设及制备2-取代的4-径基-4-甲基四氨化喃的方法。 现有技术
[0003] 2-取代的4-径基-4-甲基四氨化喃为用作芳香化学品的有价值化合物。因此，例 如，2-(2-甲基丙基）-4-径基-4-甲基四氨化喃的顺式/反式非对映体混合物的特征是愉 悦的山谷百合香味，尤其适用作芳香化学品，例如用于生产芳香剂组合物
[0004]
阳0化]EP1 493 737Al公开了通过使相应醒与异戊締醇反应而制备締属不饱和4-甲 基-或4-亚甲基化喃和相应4-径基化喃的混合物的方法，其中反应在反应系统中开始，其 中醒与异戊締醇的摩尔比大于1，即醒过量使用。此外，该文件公开了所述混合物的随后脱 水W得到所需締属不饱和化喃。对第一反应步骤指明的合适催化剂为无机酸，例如盐酸或 硫酸，但优选甲横酸或对甲苯横酸。
[0006] EP1 516 879Al公开了通过使相应醒与异戊締醇在脱水条件下反应而制备締属 不饱和4-甲基-和4-亚甲基化喃的方法，其中反应器中水的量为至多0. 25重量％，但不 足使用的起始化合物的转化率为小于50%。作为适用于该目而指明的催化剂也是无机酸， 例如盐酸或硫酸，但优选甲横酸或对甲苯横酸。
[0007] WO2010/133473描述了制备式（I)的2-取代的4-径基-4-甲基四氨化喃的方 法：
[000引
(!)
[0009] 其中基团Ri为具有1-12个碳原子的直链或支化烷基或締基、具有总计3-12个碳 原子的任选烷基取代的环烷基或者具有总计6-12个碳原子的任选烷基-和/或烷氧基取 代的芳基，其中使异戊締醇（3-甲基下-3-締-I-醇）与式Ri-OlO的醒反应，其中反应在 水的存在下且在强酸性阳离子交换剂的存在下进行。
[0010] WO2011/154330描述了与WO2010/133473相当的方法，其中将所得反应混合物 供入间壁塔中或者两个热偶联蒸馈塔中进行蒸馈处理。
[0011] 未公开的欧洲专利申请12188518. 0描述了制备通式（I)的2-取代的4-径 基-4-甲基四氨化喃和通式（II)的2-取代的4-甲基四氨化喃的方法，
[0012]
讯 雜 阳OU] 其中：
[0014] Ri为直链或支化Ci-Ci2烷基、直链或支化C2-C12締基、具有总计3-20个碳原子的 未取代或Ci-Ci2烷基和/或C1-Ci2烷氧基取代的环烷基，或者具有总计6-20个碳原子的未 取代或Ci-Ci2烷基和/或Ci-Ci2烷氧基取代的芳基， 阳01引其中：
[0016] a)使式（III)的3-甲基下-3-締-1-醇：
[0017]
(III)
[0018] 与式（IV)醒在酸性催化剂的存在下反应：
[0019] R-CHO(IV)
[0020] 其中式（IV)中的Ri具有上文给出的含义，
[0021] 得到包含至少一种通式（I)的2-取代的4-径基-4-甲基四氨化喃、化合物（V. 1)、 (V. 2)或（V. 3)中的至少一种和至少一种二3惡烧化合物（VI)的反应混合物：
[0022]
(V.1) (V.2) (V3) (VI)
[0023] 其中式（VI)中的Ri具有上文给出的含义， W24]b)使来自步骤a)的反应产物经受分离，得到富含通式（I)的2-取代的4-径 基-4-甲基四氨化喃的级分和包含化合物（V. 1)、（V. 2)或（V. 3)中的至少一种和至少一种 二穗烧化合物（VI)的级分，
[0025]C)使包含化合物（V. 1)、（V. 2)或（V. 3)中的至少一种和至少一种二巧恶焼化合物 (VI)的级分经受氨化，
[0026] d)由步骤C)中得到的氨化产物分离富含2-取代的4-甲基四氨化喃（II)的级分 和富含至少一种二烧化合物（VI)的级分。
[0027] 本发明的目的是提供制备2-取代的4-径基-4-甲基四氨化喃的改进方法，所述 方法容许工业规模上的有效制备，同时尽可能低地形成需要处置的不想要的副产物。
[0028] 令人惊讶地，现在发现该目的通过使用串联连接的至少两个反应器的程序实现。 具体而言，它是连续方法。
[0029] 发明概述 W30] 本发明提供制备通式（I)的2-取代的4-径基-4-甲基四氨化喃的方法：
[0031]
(1) 阳03引其中：
[0033] Ri为直链或支化Ci-Ci2烷基、直链或支化C2-Ci2締基、具有总计3-20个碳原子的 未取代或Ci-Ci2烷基-和/或C1-Ci2烷氧基取代的环烷基，或者具有总计6-20个碳原子的 未取代或Ci-Ci2烷基和/或Ci-Ci2烷氧基取代的芳基，
[0034] 其包括使式（III)的3-甲基下-3-締-1-醇：
[0035]
(III)
[0036] 与式（IV)的醒在酸性催化剂的存在下反应：
[0037] R-CHO (IV)
[003引其中式（IV)中的Ri具有上文给出的含义，
[0039] 其中反应在由串联连接的n个反应器组成的布置中进行，其中n为至少2的自然 数。 W40] 发明详述
[0041] 本发明方法具有W下优点：
[0042] -本发明方法借助较低的最大溫度和/或溫度峰的避免而容许反应器内容物的较 低热应力。
[0043] -该方法因此容许目标化合物的较高收率和/或较高选择性。
[0044] -较低的最大溫度和/或溫度峰的避免从安全性观点看也是有利的，和/或容许较 长的催化剂使用寿命。
[0045] -特别地，催化剂固定床的使用还可对催化剂使用寿命具有有利的影响。因此，避 免了用于交换废催化剂和/或用于使催化剂再生的费力启动和关闭操作。此外，催化剂固 定床的使用还降低了机械应力和催化剂的分解。
[0046] 除下文中更明确地说明，术语"2-取代的4-径基-4-甲基四氨化喃"和"2-(2-甲 基丙基）-4-径基-4-甲基四氨化喃"在本发明上下文中意指具有任何组成的顺式/反式混 合物W及纯构象异构体。此外，上文给出的术语还指纯形式的所有对映体，W及运些化合物 的对映体的外消旋和旋光混合物。
[0047] 在本发明上下文中，表述直链或支化烷基优选表示Ci-Ce烷基，特别优选C1-C4烧 基。烷基特别是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正下基、异下基（2-甲基丙基）、仲下基（1-甲 基丙基）、叔下基（1，1-二甲基乙基）、正戊基或正己基。具体而言，烷基为甲基、乙基、正丙 基、异丙基或异下基。
[0048] 在本发明上下文中，表述直链或支化烷氧基优选表示Ci-Ce烷氧基，特别优选C1-C4 烷氧基。烷氧基特别是甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正下氧基、异下氧基、仲下氧 基、叔下氧基、正戊氧基或正己氧基。具体而言，烷氧基表示甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙 氧基或异下氧基。 W例在本发明上下文中，表述直链或支化締基优选表示Cz-Ce締基，特别优选C2-C4締 基。除单键外，締基还具有一个或多个，优选1-3,特别优选1或2,非常特别优选1个締属 双键。締基特别表示乙締基、1-丙締基、2-丙締基、1-甲基乙締基、1-下締基、2-下締基、 3-下締基、1-甲基-1-丙締基、2-甲基-1-丙締基、1-甲基-2-丙締基或2-甲基-2-丙締 基。
[0050] 在本发明上下文中，环烷基指具有优选3-10,特别优选5-8个碳原子的脂环族基 团。环烷基的实例特别是环丙基、环下基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基。具体而言，环 烷基为环己基。
[0051] 取决于环尺寸，取代的环烷基可具有一个或多个（例如1、2、3、4或5)个取代基。 运些优选相互独立地选自Q-Ce烷基和CI-Ce烷氧基。在取代的情况下，环烷基优选带有一 个或多个，例如1、2、3、4或5个Ci-Ce烷基。取代的环烷基的实例特别是2-和3-甲基环戊 基、2-和3-乙基环戊基、2-、3-和4-甲基环己基、2-、3-和4-乙基环己基、2-、3-和4-丙 基环己基、2-、3-和4-异丙基环己基、2-、3-和4-下基环己基W及2-、3-和4-异下基环己 基。
[0052] 在本发明上下文中，表述"芳基"包括通常具有6-18,优选6-14,特别优选6-10个 碳原子的单环或多环芳族控基。芳基的实例特别是苯基、糞基、巧基、巧基、蔥基、菲基、并四 苯基、灑基、巧基等，尤其是苯基或糞基。
[0053] 取决于环体系的数目和尺寸，取代的芳基可具有一个或多个（例如1、2、3、4或5) 个取代基。运些优选相互独立地选自Ci-Ce烷基和CI-Ce烷氧基。取代的芳基的实例为2-、 3-和4-甲基苯基、2, 4-、2, 5-、3, 5-和2, 6-二甲基苯基、2, 4, 6-S甲基苯基、2-、3-和4-乙 基苯基、2, 4-、2, 5-、3, 5-和2, 6-二乙基苯基、2, 4, 6-S乙基苯基、2-、3-和4-丙基苯基、 2, 4-、2, 5-、3, 5-和2, 6-二丙基苯基、2, 4, 6-S丙基苯基、2-、3-和4-异丙基苯基、2,