光学纯的2-哌啶甲酸的化学拆分制备法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及到光学纯的2-哌啶甲酸的化学拆分制备法，属于有机化学品合成与 制备技术领域。
【背景技术】
[0002] 光学纯的2-哌啶甲酸是一种重要的刚性环状非蛋白质氨基酸，它既可以限定多 肽的构象，还可作为不同化合物合成库中的多功能骨架，所以广泛用于许多手性药物和生 物活性物质的制备，如局麻药罗哌卡因、抗精神病药物硫利哒嗪等均是以光学纯的2-哌啶 甲酸为主要原料制得。
[0003]目前，光学活性的（R)-(+)-2-哌啶甲酸或（S)-(-)-2-哌啶甲酸已得到分离： Watanabe等以乙酰胺基丙二酸二乙酯为原料，采用化学合成-生物拆分联合法最终得到 具有光学活性的L-哌啶酸和D-哌啶酸；J.Med.Chem. 33 (1998) 23-31中采用酒石 酸为拆分剂，经两次重结晶纯化制备（R)-(+)-2_哌啶甲酸或（S)-(-)-2-哌啶甲酸光学对 映体。
【发明内容】
[0004] 本发明以光学纯的扁桃酸为拆分剂，对消旋的2-哌啶甲酸进行化学拆分，可以一 步直接得到高光学纯度的右旋或左旋2-哌啶甲酸扁桃酸盐，无需纯化，经碱水解，得到光 学纯的（R)-(+)-2-哌啶甲酸或（S)-(-)-2-哌啶甲酸。具体技术方案如下。
[0005] 本申请提供的方法为：以光学纯的扁桃酸为拆分剂，对消旋的2-哌啶甲酸进行化 学拆分，无需纯化直接得高光学纯度的右旋或左旋2-哌啶甲酸扁桃酸盐，再经碱水解，得 到光学纯的（R)- (+) -2-哌陡甲酸和（S) - (-) -2-哌陡甲酸；所述扁桃酸为D-扁桃酸和L-扁 桃酸，结构式如下：
【主权项】
1. 一种制备光学纯2-哌陡甲酸的方法，其特征在于，以光学纯的扁桃酸为拆分剂，对 消旋的2-哌啶甲酸进行化学拆分，无需纯化直接得高光学纯度的右旋或左旋2-哌啶甲酸 扁桃酸盐，再经碱水解，得到光学纯的（R) - (+) -2-哌啶甲酸和（S) - (-) -2-哌啶甲酸；所述 扁桃酸为D-扁桃酸和L-扁桃酸，结构式如下：
所述具有光学纯的2-哌啶甲酸为（S)-(-)-2-哌啶甲酸和（R)-(+)-2-哌啶甲酸，结构 式如下：
(S) - (-) -2-哌啶甲酸 （R) - (+) -2-哌啶甲酸。
2. 根据权利要求1所述的一种制备光学纯2-哌啶甲酸的方法，其特征在于，包括如下 步骤： (1) 将所述消旋的2-哌啶甲酸与光学纯的D-扁桃酸拆分剂按摩尔比为1 :0. 5? 0. 7,在0?80°C下溶于有机溶剂中，然后在0?50°C下放置析出固体，得高光学纯度的 (-)-2-哌啶甲酸扁桃酸盐及其母液； (2) 上述母液浓缩至干，游离出部分拆分的2-哌啶甲酸，和L-扁桃酸拆分剂按摩尔比 为1 :0. 5?0. 7,在0?80°C下溶于有机溶剂中，然后在0?50°C下放置析出固体，得高光 学纯度的（+ ) -2-哌啶甲酸扁桃酸盐； (3) 步骤（1)和（2)得到的光学活性的2-哌啶甲酸扁桃酸盐在甲醇中经碱水解制备得 到光学纯的（S)-(-)-2-哌啶甲酸和（R)-(+)-2-哌啶甲酸。
3. 根据权利要求1所述的一种制备光学纯2-哌啶甲酸的方法，其特征在于，包括如下 步骤： (1) 将所述消旋的2-哌啶甲酸与光学纯的L-扁桃酸拆分剂按摩尔比为1 :0.5? 0. 7,在0?80°C下溶于有机溶剂中，然后在0?50°C下放置析出固体，得高光学纯度的 (+ ) -2-哌啶甲酸扁桃酸盐及其母液； (2) 上述母液浓缩至干，游离出部分拆分的2-哌啶甲酸，和D-扁桃酸拆分剂按摩尔比 为1 :0. 5?0. 7,在0?80°C下溶于有机溶剂中，然后在0?50°C下放置析出固体，得高光 学纯度的（_) -2-哌啶甲酸扁桃酸盐； (3) 步骤（1)和（2)得到的光学活性的2-哌啶甲酸扁桃酸盐在甲醇中经碱水解制备得 到光学纯的（S)-(-)-2-哌啶甲酸和（R)-(+)-2-哌啶甲酸。
4. 根据权利要求2或3所述的方法，其特征在于，步骤（3)中所述（+ ) -2-哌啶甲酸扁 桃酸盐或（_) -2-哌啶甲酸扁桃酸盐与强碱甲醇混合，PH值为9-11，在0?80°C的条件下 搅拌、过滤、水洗至中性，纯化制备得（R)-(+)-2-哌啶甲酸或（S)-(-)-2-哌啶甲酸。
5. 根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所述强碱为氢氧化钠或氢氧化钾，浓度为 20-40%。
6. 根据权利要求2或3所述的方法，其特征在于，步骤（1)和（2)中拆分所用的有机溶 剂为甲醇或乙醇。
【专利摘要】本发明公开了一种（R）-(+)-2-哌啶甲酸和(S)-(-)-2-哌啶甲酸对映异构体的制备方法，即以光学纯的扁桃酸为拆分剂，对消旋的2-哌啶甲酸进行化学拆分得其单一对映体，再经碱水解，得到光学纯的2-哌啶甲酸。本发明反应条件温和、操作简便、收率高、成本低，易于实现工业化。
【IPC分类】C07B57-00, C07D211-60
【公开号】CN104557677
【申请号】CN201410846424
【发明人】刘经红, 刘启宾, 郑鹏
【申请人】大连联化化学有限公司
【公开日】2015年4月29日
【申请日】2014年12月31日