一种制备阿雷地平的方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种抗高血压药的制备方法，特别是一种阿雷地平的制备方法，属于 医药化学合成领域。
【背景技术】
[0002] 阿雷地平（aranidipine)，化学名为1，4_二氢-2,6-二甲基-4-(2-硝基苯基）-3， 5_吡啶二羧酸甲基2-氧代丙基酯，是日本MarukoSeiyaku公司研发的强效、长效钙拮抗 齐IJ，1996年首次在日本上市，由日本大鹏药品工业株式会社和美国施贵宝公司联合开发。本 品兼有L型和T型钙通道阻滞作用，还有开放钾通道的作用。临床对原发性高血压有较好的 疗效，能降低外周血管阻力，增强射血功能。此外，阿雷地平还能降低脑卒中、心脏纤维化、 增生性纤维样小动脉炎以及恶性肾硬化的发生率。
[0003]Hantzsch合成法是合成1，4-二氢批陡环的基本方法。合成路线可以分成两步反 应，先由邻硝基苯甲醛和乙酰乙酸甲酯进行缩合，再和胺化物进行加成，氨基与羰基脱去一 分子水经环合生成二氢吡啶化合物，最后进行水解反应得到阿雷地平。
[0004] 文献（阿雷地平的合成研究，天津理工大学研究生学位论文）"阿雷地平的合成路 线"中，将阿雷地平的合成分为主链和侧链两部分。侧链以丙炔醇和乙二醇为起始原料，力口 成后与双乙烯酮反应，再经胺化得到3-氨基-2-丁烯酸2, 2-亚乙二氧基丙酯。主链以邻硝 基苯甲醛和乙酰乙酸甲酯为起始原料，缩合后得到2-(2-硝基亚苄基）-3-氧代丁酸甲酯， 与3-氨基-2- 丁烯酸2, 2-亚乙二氧基丙酯经环合，再水解制得浅黄色粉末状的阿雷地平。 [0005] 文献中还公开了一种阿雷地平的合成方法，以丙炔醇和乙二醇经加成后与双乙烯 酮反应得乙酰乙酸2, 2-亚乙二氧摹丙酯，再经胺化、与2- (2-硝基亚苄基）-3-氧代丁酸甲 酯缩合、水解得抗高血压药阿雷地平。
[0006] 上述文献中丙炔醇和乙二醇的加成反应中，均采用氯化汞为促进剂，毒性大，催化 效果不明显。
【发明内容】
[0007] 本发明的目的在于克服现有技术存在的问题提供一种抗高血压药阿雷地平的制 备方法。
[0008] 阿雷地平的通式如下：
【主权项】
1. 一种制备阿雷地平的方法，其特征是包括如下步骤： 第一步、用丙炔醇和乙二醇加成得2,2-亚乙二氧基丙醇； 第二步、2, 2-亚乙二氧基丙醇和双乙烯酮加成开环得乙酰乙酸2, 2-亚乙二氧基丙酯； 第三步、乙酰乙酸2, 2-亚乙二氧基丙酯经氨气胺化得3-氨基-2- 丁烯酸2, 2-亚乙二 氧基丙醋； 第四步、3-氨基-2- 丁烯酸2, 2-亚乙二氧基丙酯与2-(2-硝基亚苄基）-3-氧代丁酸 甲酯经缩合、水解得阿雷地平。
2. 根据权利要求1所述的制备阿雷地平的方法，其特征是第一步中所述的加成反应中 NiCl2采用做促进剂，所述的NiCl2占丙炔醇和乙二醇总质量的0. 1-0. 5%。
3. 根据权利要求1所述的制备阿雷地平的方法，其特征是第一步中所述的丙炔醇和乙 二醇的摩尔比为1:1。
4. 根据权利要求1所述的制备阿雷地平的方法，其特征是第二步中所述的催化剂为乙 二胺，所述的乙二胺占2,2_亚乙二氧基丙醇质量的3-6%。
【专利摘要】本发明公开了一种阿雷地平的合成方法，以丙炔醇和乙二醇经加成后与双乙烯酮反应得乙酰乙酸2，2-亚乙二氧摹丙酯，再经胺化、与2-(2-硝基亚苄基)-3-氧代丁酸甲酯缩合、水解得抗高血压药阿雷地平。本发明所述的阿雷地平的制备方法，以NiCl2代替氯化汞作为制备2，2-亚乙二氧基丙醇的促进剂，无毒且催化效果良好，采用乙二胺作为制备乙酰乙酸2，2-亚乙二氧基丙酯的催化剂，催化收率高，且产物无需纯化即可进入下一步反应，NiCl2和乙二胺的使用加快了整个反应历程的进度，且绿色环保，经济效益高。
【IPC分类】C07D317-24, C07D317-20, C07D211-90
【公开号】CN104557678
【申请号】CN201310500782
【发明人】陈国平, 夏方方, 杜成铭, 陈丽庆, 王霞, 张梁, 吴涛英, 荆吉仁, 夏新开, 王海大
【申请人】丹阳恒安化学科技研究所有限公司
【公开日】2015年4月29日
【申请日】2013年10月23日