专利名称：制备海鞘素化合物的合成方法
技术领域：
本发明涉及合成方法，并且特别地涉及制备海鞘素化合物的合成方法。
背景技术：
海鞘素为ー组天然生成的海洋化合物及其类似物，其已被明确地定义并进行了结构上的表征，并且已经公开其具有抗菌特性和细胞毒性。例如參见EP 309.477;WO 03/66638 ；W0 03/08423 ；W0 01/77115 ；W003/014127；R. Sakai 等,1992, Proc. Natl.Acad. Sc1. USA 89，页码 11456-11460 ;R. Menchaca 等，2003，J. Org. Chem. 68 (23)，页码 8859-8866 ;以及1. Manzanares 等，2001，Curr. Med. Chem. Ant1-CancerAgents, I,第257-276 页；及其參考文献。海鞘素的例子为 ET-743、ET-729、ET-745、ET-759A、ET-759B、ET-759C、ET-770、ET-815、ET-731、ET-745B、ET-722、ET-736、ET-738、ET-808, ET-752、ET-594、ET-552、ET-637、ET-652、ET-583、ET-597、ET-596、ET-639、ET-641 及其衍生物，例如こ酰化形式、甲酰化形式、甲基化形式以及氧化物形式。所述海鞘素的结构特征在本文中并没有再次明确地给出，因为根据这些參考文献和引用文献中所提供的详细说明，任何本领域技术人员均能够从这里所引用的内容以及相关内容直接获得这些信息。海鞘素化合物中的至少ー种，海鞘素743 (ET-743)已经被广泛研究，并且将在本文中对其进行详尽的说明来阐述本发明的特征。基于国际非专利药品名称(INN)曲贝替定，ET-743作为抗癌药物，用于治疗在蒽罹患晩期和转移性软组织肉瘤(STS)的患者，该患者在用环蒽环类和异环磷酰胺治疗后不起作用，或者该患者不适于接受这样的试剂治疗，并且ET-743还用于与聚こニ醇化脂质体阿霉素一起治疗复发性钼敏感卵巣癌。ET-743具有下式所示的三(四氢异喹啉)复合结构
权利要求
1. 一种式I化合物的合成方法
2.根据权利要求1所述的方法，进一步包括氧化式IIa的化合物以获得式IIb的化合物的步骤
3.根据前述权利要求任一项所述的方法，进一步包括形成桥环系统以提供式Ia的化合物的步骤
4.根据前述权利要求任一项所述的方法，其中ProtSH为S-9-芴基甲基(Fm)基团。
5.根据前述权利要求任一项所述的方法，进一步包括式Ia的化合物去保护以获得式Ib 的化合物的步骤
6.根据前述权利要求任一项所述的方法，其中R1为甲氧基乙氧基甲基基团，并且Protffll为叔丁氧基羰基基团。
7.根据前述权利要求任一项所述的方法，进一步包括通过转氨作用将式Ib的α-氨基内酯氧化为相应的式Id的α -酮基内酯的步骤
8.根据前述权利要求任一项所述的方法，进一步包括通过皮克特-斯宾格勒反应由式Id的α -酮基内酯立构专一地形成式If的螺四氢异喹啉化合物的步骤
9.根据前述权利要求任一项所述的方法，进一步包括通过羟基替代式If的化合物中位于R3的氰基的步骤
10.根据权利要求8或9所述的方法，其中X1和X2为氢。
11.根据权利要求1-7任一项所述的方法，进一步包括通过皮克特-斯宾格勒反应由式Id的a -酮基内酯立构专一地形成式Ie的螺四氢-1H-吡啶并[3，4_b]吲哚化合物的步骤
12.根据权利要求11所述的方法，进一步包括通过羟基替代式Ie的化合物中位于R3的氰基的步骤
13.根据权利要求11或12所述的方法，其中Y1为氢或者甲氧基，并且Y2和Y3为氢。
14.根据前述权利要求任一项所述的方法，其中R2为甲基。
15.根据权利要求9或10所述的方法，其中式If的化合物为ET-743
16.根据权利要求12-14任一项所述的方法，其中式Ie的化合物为
17.—种式II的化合物
18.根据权利要求17所述的化合物，其中R1为OH的醚保护基。
19.根据权利要求17或18所述的化合物，其中R2为甲基。
20.根据权利要求17-19任一项的化合物，其中Protffl与其所连接的氨基基团一起形成氨基甲酸酯，并且ProtSH与其所连接的S原子一起形成硫醚。
21.根据权利要求20所述的化合物，其中Protffll为叔丁氧基羰基，并且ProtSH为S-9-芴基甲基(Fm)。
22.—种合成式II的化合物的方法，包括式Ila’的甲氧基醌脱甲基的步骤
23. 一种式II的化合物的合成方法，包括式Ila”的化合物的Prot1raO-基团去保护并氧化生成的氢醌
全文摘要
本发明涉及式II的化合物其中定义了R1、R2、ProtSH和ProtNH，本发明还涉及用于由式II化合物合成式I的海鞘素的方法，并且还涉及式II化合物的合成方法。
文档编号C07D515/22GK103038240SQ201180025959
公开日2013年4月10日 申请日期2011年5月24日 优先权日2010年5月25日
发明者Ma热苏斯·马丁·洛佩兹, 安德烈斯·弗朗西斯切·索洛索, 马里亚德尔卡门·库瓦斯·马昌特 申请人:法马马有限公司