r>[0046] 步骤 d :
[0047]
[0048] 实施例4 :
[0049] 室温下，依次将二氯甲烷（570ml )、化合物3 (57g)加入到反应瓶中，搅拌下将吡啶 (12. 8g)滴加到上述反应液中，然后将氯化亚砜（387. 5g)滴加到上述反应混合物中，加毕， 升温至回流温度反应至少2h。反应完毕后，冷却至室温，抽滤，滤饼用二氯甲烷打浆、过滤收 集滤饼，鼓风干燥后得土黄色固体52g，及化合物4,收率91%。
[0050] 1H NMR (DMS0-d6) : δ 4. 69 (s，2H)，11. 46 (s，1H)，11. 73 (s，1H) ·
[0051] 13C NMR (DMS0-d6) : δ 161. 9, 151. 2, 144. 4, 108. 8, 52. 9.
[0052] MS (m/z ) : 194. 96 (Μ+Η) +
[0053] 步骤 e :
[0054]
[0055] 实施例5 :
[0056] 室温下，依次将无水甲醇（500ml)、2_亚氨基吡咯烷盐酸盐（45g)、DBU (100g)加 入到反应瓶中，搅拌至全部溶解后，将化合物4 (50g)加入到上述反应液中，加毕，升温回流 温度反应至少3小时。
[0057] 趁热抽滤、滤饼用少量甲醇淋洗，抽滤，将滤饼用纯化水打浆，抽滤、滤饼用 少量乙醇淋洗，鼓风干燥得白色固体42g，即5-氯-6-[(2-亚氨基-1-吡咯烷）甲 基]-2, 4 (1H，3H)-嘧啶二酮，收率 84%。
[0058] 室温下，将3N盐酸（210ml)、上述白色固体42g加入到反应瓶中，搅拌至少20min 后，向该反应混合液中加入无水乙醇继续搅拌，抽滤，滤饼用少量乙醇淋洗，鼓风干燥得白 色固体37g，即5-氯-6-[ (2-亚氨基-1-吡咯烷）甲基]-2, 4 (1H，3H)-嘧啶二酮盐酸盐收 率 88%。
[0059] 1H NMR (DMS〇-d6) : δ 2. 04 (quintet, 2H, J=7. 6Hz), 2. 87 (t, 2H, J=7. 6Hz), 3. 59 (t, 2 H, J=7. 6Hz)，4. 69 (s, 2H)，9. 40 (s, 1H)，9. 75 (s, 1H)，11. 46 (s, 1H)，11. 73 (s, 1H) ·
[0060] 13C NMR (DMS0-d6) : δ 170. 6, 161. 9, 151. 2, 144. 4, 108. 8, 53. 2, 44. 6, 31. 4, 18. 3.
[0061] MS (m/z) ：243. 06 (M+H-HC1)+〇
【主权项】
1. 一种5-氯-6-[(2-亚氨基-1-吡咯烷）甲基]-2, 4 (1H，3H)_嘧啶二酮或其盐的制 备方法， 包括以下步骤： a. 以6-甲基嘧啶-2, 4 (1H，3H)-二酮为起始原料，在有机溶剂A中，加入氧化剂，在合 适温度下反应得到化合物1 ; b. 化合物1在有机溶剂B中，在合适温度下通过氯代反应得到化合物2 ; c. 化合物2在有机溶剂C中经还原6位醛基得化合物3 ; d. 化合物3在有机溶剂D中使6位羟基发生卤代反应得化合物4 ; e. 化合物4与2-亚氨基吡咯烷或相应的盐在有机溶剂E中，加入催化剂，发生缩合反 应得到目标产物； 任选的，步骤e所得产物还可以再与对应的酸成盐，优选的，步骤e所得产物再与盐酸 成盐得盐酸盐。2. 根据权利要求1所述的5-氯-6-[(2-亚氨基-1-吡咯烷）甲基]-2, 4 (1H，3H)-嘧 啶二酮或其盐的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂A选自冰乙酸或/和1，4-二氧六环， 优选冰乙酸。3. 根据权利要求1所述的5-氯-6-[(2-亚氨基-1-吡咯烷）甲基]-2, 4 (1H，3H)-嘧 啶二酮或其盐的制备方法，其特征在于，步骤a中的氧化剂选自二氧化硒，优选的，二氧化 硒与6-甲基嘧啶-2, 4 (1H，3H)-二酮的重量比为1:1-2:1，更优选1. 2:1。4. 根据权利要求1所述的5-氯-6-[(2-亚氨基-1-批咯烷）甲基]-2, 4 (1H，3H)_嘧啶 二酮或其盐的制备方法，其特征在于，步骤a中所述合适温度范围为80-130°C，优选120°C。5. 根据权利要求1所述的5-氯-6-[(2-亚氨基-1-吡咯烷）甲基]-2, 4 (1H，3H)-嘧 啶二酮或其盐的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂B选自甲酸或/和冰乙酸，优选冰乙 酸。6. 根据权利要求1所述的5-氯-6-[(2-亚氨基-1-吡咯烷）甲基]-2, 4 (1H，3H)-嘧 啶二酮或其盐的制备方法，其特征在于，步骤b中所述合适的温度范围是10-55°C，优选 20-30。。。7. 根据权利要求1所述的5-氯-6-[(2-亚氨基-1-吡咯烷）甲基]-2, 4 (1H，3H)-嘧 啶二酮或其盐的制备方法，其特征在于，步骤b中的氯代反应是通过加入磺酰氯完成的，优 选的，所述磺酰氯与化合物1的摩尔比为1:1-3:1，更优选1. 5:1。8. 根据权利要求1所述的5-氯-6-[(2-亚氨基-1-吡咯烷）甲基]-2, 4 (1H，3H)-嘧 啶二酮或其盐的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂C选自甲醇或/和乙醇，优选甲醇。9. 根据权利要求1所述的5-氯-6-[(2-亚氨基-1-吡咯烷）甲基]-2, 4 (1H，3H)-嘧 啶二酮或其盐的制备方法，其特征在于，步骤c中所述合适的温度范围是0-40°C，优选 10-20。。。10. 根据权利要求1所述的5-氯-6-[(2-亚氨基-1-批咯烷）甲基]-2, 4 (1H，3H)_嘧 啶二酮或其盐的制备方法，其特征在于，步骤c所述还原剂选自硼氢化钠、硼氢化钾或/和 正丁基锂，优选硼氢化钠。11. 根据权利要求1所述的5-氯-6-[(2-亚氨基-1-吡咯烷）甲基]-2, 4 (1H，3H)_嘧 啶二酮或其盐的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂D选自二氯甲烷、乙腈、四氢呋喃或/ 和甲苯，优选二氯甲烷。12.根据权利要求1所述的5-氯-6-[(2-亚氨基-1-吡咯烷）甲基]-2, 4 (1H，3H)-嘧 啶二酮或其盐的制备方法，其特征在于，步骤d所述卤代试剂选自氯化亚砜、三氯化磷、三 氯氧磷或/和溴化氢，优选氯化亚砜。
【专利摘要】本发明提供一种5-氯-6-[(2-亚氨基-1-吡咯烷)甲基]-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮或其盐的制备方法，以6-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮为起始原料，通过6位甲基氧化，5位氢发生氯代，再还原6位醛基，与2-氨基吡咯烷或相应的盐缩合后得到目标产物。本发明操作简单，工艺稳定，适合工业化生产，且产率高，纯度高，成本低。
【IPC分类】C07D403/06
【公开号】CN104945384
【申请号】CN201410113627
【发明人】孙平, 李赛, 杜祖银, 赵军军, 李孝壁
【申请人】江苏豪森药业股份有限公司, 江苏豪森医药集团连云港宏创医药有限公司
【公开日】2015年9月30日
【申请日】2014年3月25日