Tipracil盐酸盐的新晶型及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及Tipiracil盐酸盐5-氯-6-[(2-亚氨基-1-吡咯烷）甲基]-2,4(1H， 3H)-嘧啶二酮盐酸盐的晶型及其制备方法。
【背景技术】
[0002] Tipiracil 盐酸盐（Tipiracil hydrochloride)，是由 Taiho (日本大冢制 药的子公司）开发的TAS-102,是核苷类似物曲氟尿苷和胸苷磷酸化酶抑制剂（TIP) tipracilhydrochloride (MUP-98156)的复方，用于治疗包含结直肠癌在内的癌症。2013年 02月，Taiho在日本提交TAS-102用于治疗不可切除的晚期复发性结直肠癌的申请。市场 方面，目前本品尚未上市。
[0003] 据美国癌症协会统计，2005-2009年，美国结直肠癌的发病率为每年46. 3/10万， 其中亚裔人群发病率约40/10万。据中国卫生部统计，2004-2005年，我国结直肠癌的死亡 率位居恶性肿瘤死亡率的第四位，高达7. 25/10万。
[0004] Tipiracil盐酸盐具有多种晶型。目前暂无晶型方面的报道。
【发明内容】
[0005] 本发明的目的在于提供结构为式（1)的Tipracil盐酸盐的新晶型。
[0006]
[0007] 其中，
[0008] 式⑴化合物为晶型II :
[0009] 其在衍射角 2 Θ 为（a)6. 68。、（b)20. 80。、（c)26. 34。、（d)27. 17。、 (e) 30. 42°、（f) 33. 03°处显示X-射线衍射峰。
[0010] 优选的，所述晶型在衍射角2 Θ为（a)6. 68°处显示X-射线衍射峰，所述峰具有的 谱线相对强度为99. 5 ;在衍射角2 Θ为（c) 26. 34°处显示X-射线衍射峰，所述峰具有的谱 线相对强度为26. 3 ;在衍射角2 Θ为（d) 27. 17°处显示X-射线衍射峰，所述峰具有的谱线 相对强度为15. 0 ;在衍射角2 Θ为（e)30. 42°处显示X-射线衍射峰，所述峰具有的谱线相 对强度为12. 7 ;在衍射角2 Θ为（f)33. 03°处显示X-射线衍射峰，所述峰具有的谱线相对 强度为13. 7 ;
[0011] 优选的，其在衍射角2 Θ处显示具有谱线相对强度为3. 7或以上的X-射线衍射谱 线，其中位于 6.68°，9.36。，19·74。，20·80°，26·34°，27·17°，30·42°，33·03°。
[0012] 进一步优选的，所述晶型在衍射角2 θ处显示具有谱线相对强度为3. 7或以上的 X-射线衍射谱线（谱线强度在括号内给出）：6.68° (99·5)，9·36° (5·0)，19·74° (6.5)， 20.80 ° (11. 7)，22. 42 ° (3. 2)，25. 81 (3. 7)，26. 34 (26. 3)，26. 90 (4. 4)，27. 17 (15. 0)， 30. 42 (12. 7), 32. 20 (4. 7), 33. 03 (13. 7), 33. 72 (5. 3)；
[0013] 更优选的，所述晶型在衍射角2 Θ处显示具有谱线相对强度为2. 5或以上的X-射 线衍射谱线（谱线强度在括号内给出）：6.68° (99·5)，9·36° (5·0)，19·28° (2.5)， 19.74 ° (6. 5)，20. 80 ° (11. 7)，21. 66 ° (2. 5)，22. 42 ° (3. 2)，23. 74 ° (2.5)， 24. 27 ° (3. 3)，25. 81 (3. 7)，26. 34 (26. 3)，26. 90 (4. 4)，27. 17 (15. 0)，29. 93 (3. 4)， 30. 42 (12. 7), 32. 20 (4. 7), 33. 03 (13. 7), 33. 72 (5. 3)；
[0014] 优选的，在晶型II的X-射线衍射图中每个峰的相对峰强度不偏离上述对应峰相 对峰强度的20%以上。
[0015] 优选的，所述晶型以有关物质在99. 5%以上的形式存在。
[0016] 本发明的目的还在于提供一种制备所述晶型的方法，包括将化合物（1)溶于水 中，滴加盐酸析晶，优选的，所述盐酸是浓盐酸；
[0017] 任选的，还可以加入有机溶剂与盐酸共同析晶。
[0018] 优选的，所述有机溶剂选自丙酮、甲醇、乙醇、丙醇或氯仿。
[0019] 该晶型无相关文献披露，且该晶型性质稳定，适合在药物制剂上工业应用。该晶型 影响因素稳定性结果如下表：
[0020] Tipracil盐酸盐晶型II影响因素稳定性结果
[0021]
[0022] 由上表数据可知，该晶型样品在高温、高湿、光照条件下考察10天，晶型及有关物 质均无明显变化。
【附图说明】
[0023] 图1是式1化合物Tipiracil盐酸盐的晶型II的X-射线衍射图；
[0024] 图2是实施例1所得晶型的X-射线衍射图；
[0025] 图3是实施例2所得晶型的X-射线衍射图。
【具体实施方式】
[0026] 下面将借助附图和实施例来具体阐述本发明的内容，但本发明的保护内容并非局 限于具体实施例。
[0027] 实施例1使用稀盐酸制备Tipiracil盐酸盐的晶型II
[0028] 将化合物l(50g，0. 18mol)加入纯化水（500ml)中，20°C下搅拌至溶解后，滴加 50ml浓盐酸，滴加过程中，逐渐有晶体析出，滴毕，该温度下继续搅拌析晶2h。过滤，所得固 体40°C鼓风干燥至恒重。得目标产物（41.5g，白色固体），产率83%。
[0029] 图2是实施例1所制备的样品的晶型II的X-射线衍射图。
[0030] 实施例2使用盐酸丙酮制备Tipiracil盐酸盐的晶型II
[0031] 将化合物l(50g，0. 18mol)加入纯化水（500ml)中，20°C下搅拌至溶解后，向该澄 清液中加入25ml盐酸和2L丙酮的混合溶剂。该温度下继续搅拌约20min后，逐渐析出晶 体，继续搅拌析晶2h。过滤，所得固体40°C鼓风干燥至恒重。得目标产物（43. 5g，白色固 体），产率87%。
[0032] 图3是实施例2所制备的样品的晶型II的X-射线衍射图。
【主权项】
1. 式（1)化合物的晶型II2. 如权利要求1所述的晶型，其中所述晶型II的X射线粉末衍射图的特征峰 以 2 9 (±0. 2。2 9 )表示位于（a) 6. 68。、（b) 20. 80。、（c) 26. 34。、（d) 27. 17。、 (e) 30. 42。、（f) 33. 03。处。3. 如权利要求1所述的晶型，其中所述晶型II的X射线粉末衍射图的特征峰以 2 9 (±0.2。2 9)表示位于 6.68。，19.74。，20.80。，26.34。，27.17。，30.42。， 33.03°，33.71〇4. 如权利要求2所述的晶型，其特征为在衍射角20为（a) 6. 68°处显示X-射线衍射 峰，所述峰具有的谱线相对强度为99. 5;在衍射角20为（b) 20. 80°处显示X-射线衍射 峰，所述峰具有的谱线相对强度为11. 7;在衍射角20为（c) 26. 34°处显示X-射线衍射 峰，所述峰具有的谱线相对强度为26. 3;在衍射角20为（d) 27. 17°处显示X-射线衍射 峰，所述峰具有的谱线相对强度为15. 0 ;在衍射角2 0为（e) 30. 42处显示X-射线衍射峰， 所述峰具有的谱线相对强度为12. 7 ;在衍射角2 0为（f)33. 03°处显示X-射线衍射峰，所 述峰具有的谱线相对强度为13. 7。5. 如权利要求2所述的晶型，其在衍射角2 0处显示具有谱线相对强度为11. 7或以上 的X-射线衍射谱线，其中位于 6.68°，20. 80 °，26.34°，27. 17 °，30. 42°，33. 03° 处分 别对应的相对峰强度为：99. 5,11. 7, 26. 3,15. 0,12. 7,13. 7。6. 如权利要求2所述的晶型，其在衍射角2 0处显示具有谱线相对强度为3. 7或以 上的X-射线衍射谱线，其中位于 6.68°，9.36°，19.74°，20.80°，25.81°，26.34°， 26.90。，27.17。，30. 42。，32.20。，33.03。，33. 72。处分别对应的相对峰强度为： 99. 5, 5. 0,6. 5,11. 7, 3. 7, 26. 3,4. 4,15. 0,12. 7,4. 7,13. 7, 5. 3,优选的，所述晶型的XRD图 谱如图1所示。7. 如权利要求1-6中任意一项所述的晶型，其以有关物质在99. 5%以上的形式存在。8. 如权利要求1-6中任意一项所述的晶型，其特征在于其X-射线衍射图中每个相应峰 的相对峰强度不偏离权利要求6中所述相对峰强度20%以上。9. 制备如权利要求1-8中任意一项所述的晶型的方法，其特征在于，将化合物（1)溶于 水中，滴加盐酸析晶，优选的，所述盐酸是浓盐酸； 任选的，还可以加入有机溶剂与盐酸共同析晶。10. 根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂选自丙酮、甲醇、乙 醇、丙醇或氯仿。
【专利摘要】本发明公开了Tipracil盐酸盐的新晶型及其制备方法。具体地，本发明涉及式(1)所示Tipiracil盐酸盐即5-氯-6-[(2-亚氨基-1-吡咯烷)甲基]-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮盐酸盐的晶型及其制备方法。该晶型稳定易得，适合药物制剂的应用需求。
【IPC分类】C07D403/06
【公开号】CN104945385
【申请号】CN201510117627
【发明人】李赛, 孙平, 王俊亮, 余雷
【申请人】江苏豪森药业股份有限公司, 江苏豪森医药集团连云港宏创医药有限公司
【公开日】2015年9月30日
【申请日】2015年3月17日