专利名称：吡啶并[3,2-d]嘧啶PI3δ抑制剂化合物及使用方法
吡啶并[3，2-d]嘧啶PI3S抑制剂化合物及使用方法概括性而言，本发明涉及用于治疗由脂酶介导的疾病的化合物，所述疾病例如炎症、免疫疾病和癌症，更具体而言，本发明涉及能够抑制PI3激酶活性的化合物。本发明还涉及所述化合物的使用方法，用于体外、在位、体内诊断或治疗哺乳动物细胞或相关的病理疾病。磷脂酰肌醇(PI)是存在于细胞膜中的一种磷脂，它在细胞内信号转导中起着重要作用。通过3’-磷酸化磷酸肌醇的细胞信号与多种细胞过程有关，例如恶性转化、生长因子信号、炎症和免疫(Rameh等(1999) J. Biol Chem，274 :8347-8350)。负责产生这些磷酸化信号产物的酶，磷脂酰肌醇3-激酶(也称为PI 3-激酶或PI3K)，最初被认为具有与病毒癌基因产生蛋白类和生长因子受体酪氨酸激酶有关的活性，它们能够磷酸化磷脂酰肌醇(PI)及其在肌醇环的3’ -轻基的磷酸化衍生物(Panayotou等(1992)Trends Cell Biol
2:358-60)。 磷酸肌醇3-激酶(PI3K)为脂质激酶，它能够使得脂质在磷酸肌醇的肌醇环的3-羟基残基磷酸化(Whitman等(1988) Nature, 332 :664)。由PI3-激酶产生的3，-磷酸化的磷脂(PIP3s)作为第二信使，能够积聚具有脂质结合域(包括plekstrin同源(PH)域)的激酶，例如Akt和磷酸肌醇-依赖性激酶-I (PDKl)。Akt与膜PIP3s的结合导致Akt易位至血浆膜，使得Akt与TOKl接触，这可以激活Akt。肿瘤-抑制磷酸酶(PTEN)能够使得PIP3去磷酸化，因此可以作为Akt激活的负向调节剂。PI3-激酶Akt和TOKl在多种细胞过程的调节中是非常重要的，包括细胞周期调节、增殖、存活、凋亡和运动性，是疾病的分子机制的主要因素，这类疾病为例如癌症、糖尿病和免疫性炎症(Vivanco等(2002)NatureRev. Cancer 2 :489 ;Phillips 等(1998) Cancer 83 :41)。PI3K 抑制是癌症靶向疗法的有前景的机制(Maira 等(2009)Biochem. Soc. Trans. 37 :265-272)。PI3激酶是由p85和pllO亚基组成的异二聚体(Otsu等(1991)Cell 65:91-104;Hiles等(1992) Cell 70:419-29)。已经鉴定出四种不同I类的PI3Ks，分别称为PI3K a、3、S和Y，每一种由不同的IlOkDa催化亚基和调节亚基构成。更具体地讲，三种催化亚基(即pllO a、pllO P和pllO 8 )均与同一调节亚基p85相互作用；而pllO y与不同的调节亚基PlOl相互作用。人类细胞和组织中的这些PI3Ks中的每一种的表达模式也是不同的。pllO 8同种型与与免疫性炎症疾病有关的生物学功能有关，包括来自B-细胞受体的信号、T细胞受体的信号、肥大细胞和单核/巨嗜细胞的FcR信号，还与破骨细胞功能/RANKL 信号有关(Deane J 和 Fruman D A (2004)Annu. Rev. Immunol. 2004. 22 :563-98 ；Janas等，The Journal of Immunology, 2008,180 :739-746 ；Marone R等,Biochim. Biophy.Acta 2007,1784:159-185)。PI3K 8基因的缺失或者PI3K 8的催化性失活突变的选择性引入导致B细胞增殖和信号的几乎完全消失，同样通过T细胞的信号也受到损害。本发明涉及具有PI3激酶抑制活性的吡啶并[3，2-d]嘧啶式I化合物，相对于与PllOa同种型的结合而言，这些化合物能够选择性地与pllO S同种型结合。式I化合物具有如下结构
人(NR5)n-R3
R4I及其立体异构体、几何异构体、互变异构体或其可药用的盐。各个取代基，包括R1、R2、R3、R4和R5，如本文中所定义。本发明的另一方面提供了药用组合 物，它含有式I化合物和可药用的载体、助流齐U、稀释剂或赋形剂。本发明的另一方面提供了药用组合物，它还含有化疗药物。本申请也包括制备药用组合物的方法，该方法包括使得本文中所述化合物与可药用的载体混合。本发明包括用作治疗活性物质的上述化合物。本发明还包括用于治疗或预防由PI3激酶介导或与之有关的疾病或病症的上述化合物。本发明还包括用于治疗或预防选自下列的疾病或病症的上述化合物癌症、免疫疾病、心血管疾病、病毒感染、炎症、代谢/内分泌功能异常和神经异常，还包括用于治疗或预防由PI3激酶的pllO 8同种型介导的疾病或病症的上述化合物。本发明还包括上述用途，其中所述疾病或病症为选自下列的免疫疾病系统性和局部炎症、关节炎、与免疫抑制有关的炎症、器官移植排斥反应、过敏、溃疡性结肠炎、克隆病、皮炎、哮喘、系统性红斑狼疮、干燥综合征(Sj6gren5s Syndrome)、多重硬化症、硬皮病/系统性硬化症、特发性血小板减少性紫癜(ITP)、抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)血管炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、铝屑病。本发明还包括上述用途，其中所述疾病或病症为选自下列的癌症乳癌、卵巢癌、宫颈癌、前列腺癌、睾丸癌、泌尿生殖道癌、食道癌、喉癌、恶性胶质瘤、成神经细胞瘤、胃癌、皮肤癌、角化棘皮瘤、肺癌、表皮样癌、大细胞癌、非小细胞肺癌(NSCLC)、小细胞癌、肺腺癌、骨癌、结肠癌、腺瘤、胰腺癌、腺癌、甲状腺癌、滤泡癌、未分化癌、乳头状癌、精原细胞瘤、黑素瘤、肉瘤、膀胱癌、肝癌和胆道癌、肾癌、胰腺癌、骨髓疾病、淋巴瘤、毛细胞癌、颊腔癌、鼻咽癌、咽喉癌、唇癌、舌癌、口腔癌、小肠癌、结肠-直肠癌、大肠癌、直肠癌、脑癌和中枢神经系统癌、霍奇金癌(Hodgkin’ S)、白血病、支气管癌、甲状腺癌、肝癌和肝内胆管癌、肝细胞癌、胃癌、神经胶质瘤/恶性胶质瘤、子宫内膜癌、黑素瘤、肾癌和肾盂癌、膀胱癌、子宫内膜癌(uterine corpus)、宫颈癌(uterine cervix)、多发性骨髓瘤、急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、淋巴性白血病、骨髓性白血病、口腔癌和喉头癌、非霍奇金淋巴瘤、黑素瘤和结肠绒毛腺瘤。本发明另一方面提供了式I化合物在生产用于治疗选自下列疾病的药物中的用途癌症、免疫疾病、心血管疾病、病毒感染、炎症、代谢/内分泌功能异常和神经异常以及由PI3激酶(包括通过选择性抑制PllO 6同种型)介导的疾病。本发明另一方面提供了式I化合物用于治疗选自下列的疾病或病症的用途癌症、免疫疾病、心血管疾病、病毒感染、炎症、代谢/内分泌功能异常和神经异常。本发明还涉及式I化合物在体外、在位和体内诊断或治疗哺乳动物细胞、器官或相关病理疾病中的使用方法，所述疾病例如癌症、系统性和局部炎症、免疫性炎性疾病例如类风湿性关节炎、免疫抑制、器官移植排斥反应、过敏、溃疡性结肠炎、克隆病、皮炎、哮喘、系统性红斑狼疮、干燥综合征(Spgren5S Syndrome)、多重硬化症、硬皮病/系统性硬化症、特发性血小板减少性紫癜(ITP)、抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)血管炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、银屑病，还涉及在一般性关节保护作用中的使用方法。本发明的另一方面提供了治疗疾病或病症的方法，该方法包括给予患有下列疾病的患者式I化合物癌症、免疫疾病、心血管疾病、病毒感染、炎症、代谢/内分泌功能异常和神经异常以及由PI3激酶的PllO S、^或a同种型所介导的疾病。该方法还包括给予另 一种选自下列的治疗药物化疗药物、抗炎药物、免疫调节剂、神经生长因子、用于治疗心血管疾病的药物、用于治疗肝病的药物、抗病毒药物、治疗血液疾病的药物、治疗糖尿病的药物和治疗免疫缺陷性疾病的药物。本发明的另一方面提供了用于治疗由PI3激酶的pllO 6同种型所介导的疾病的套盒，该套盒包含含有式I化合物的第一种药用组合物和使用说明书。本发明的另一方面包括(i)在需要此类治疗的个体中预防或治疗由PI3K激酶激活所介导的疾病或病症的方法，该方法包括给予所述患者有效量的作为药物的游离形式或可药用盐形式的式I化合物或其可药用的盐，给药可以根据本文中所述的任何方法进行；
(ii)在本文中所述任何方法中用作药物的游离形式或可药用盐形式的式I化合物，特别是用于一或多种磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)介导的疾病在本文中所述任何方法中的游离形式或可药用盐形式的式I化合物的用途，特别是用于治疗一或多种磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)介导的疾病；(iv)在本文中所述任何方法中的游离形式或可药用盐形式的式I化合物的用途，特别是用于生产用于治疗一或多种磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)介导的疾病的药物。现在详细参考某些实施方案对本发明进行说明，其示例描述于随附的结构式和分子式中。当结合列举的实施方案对本发明进行说明时，应当理解，本发明不局限于这些实施方案。相反，本发明应当涵盖所有的替代方案、修改和等同方案，它们也可以包含在如权利要求所定义的本发明的范围内。本领域技术人员应当理解，可以采用本文中所述相似或等同的多种方法和材料实施本发明。本发明绝不仅限于所述方法和材料。在一或多个引用的文献、专利和类似材料与本申请不同或有矛盾的情况下，包括但不限于定义的术语、术语使用、所述技术等，均以本申请为准。本文中使用的术语“烷基”是指1-12个碳原子(C1-C12)的饱和的直链或支链单价烃基，其中所述烷基可以任选被一或多个下述取代基独立取代。在另一个实施方案中，烷基为1-8个碳原子(C1-C8)或1-6个碳原子(C1-C6)。烷基的示例包括但不限于甲基(Me、-CH3)、乙基(Et、-CH2CH3)、I-丙基(n-Pr、正-丙基、-CH2CH2CH3)、2-丙基(;[- 1'、异丙基、-11(013)2)、1_ 丁基(n_Bu、正 _ 丁基、-CH2CH2CH2CH3)、2_ 甲基-I-丙基(i-Bu、异丁基、-CH2CH(CH3)2)、2- 丁基(s-Bu、仲 _ 丁基、_CH (CH3) CH2CH3)、2-甲基-2-丙基(t-Bu、叔 _ 丁基、_C (CH3) 3)、1-戊基(正-戊基、-CH2CH2CH2CH2CH3)、2-戊基(-CH(CH3)CH2CH2CH3)、3-戊基(-CH(CH2CH3)2)、
2-甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH2CH3)、3-甲基_2_ 丁基(-CH (CH3) CH (CH3) 2)、3-甲基-I-丁基(-CH2CH2CH(CH3)2)、2-甲基-I- 丁基(-CH2CH(CH3) CH2CH3)、I-己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)、
2-己基(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)、3-己基(-CH(CH2CH3) (CH2CH2CH3) )、2-甲基-2-戊基(-C (CH3) 2CH2CH2CH3)、3-甲基-2-戊基(-CH (CH3) CH (CH3) CH2CH3)、4-甲基-2-戊基(-CH (CH3)CH2CH (CH3) 2)、3-甲基-3-戊基(-C (CH3) (CH2CH3) 2)、2-甲基-3-戊基(-CH (CH2CH3) CH (CH3) 2)、2，3_ _■甲基 _2_ 丁基(_C (CH3) 2CH(CH3) 2)、3，3_ _■甲基 _2_ 丁基(_CH(CH3) C (CH3) 3> I-庚基、I-羊基等。
本文中使用的术语“亚烷基“是指1-12个碳原子(C1-C12)的饱和的直链或支链二价烃基，其中所述亚烷基可以任选被一或多个下述取代基独立取代。在另一个实施方案中，亚烷基为1-8个碳原子(C1-C8)或1-6个碳原子(C1-C6)15亚烷基的实例包括但不限于亚甲基(-CH2-)、乙稀(-CH2CH2-)、丙稀(-CH2CH2CH2-)等。术语“链烯基”是指2-8个碳原子(C2-C8)并且具有至少一个不饱和位置(即碳-碳SP2双键)的直链或支链单价烃基，其中所述链烯基可以任选被一或多个本文中所述的取代基独立取代，包括“顺式”和“反式”取向的基团，或者“E”和“Z”取向的基团。示例包括但不限于乙烯基(-CH = CH2)、烯丙基(-CH2CH = CH2)等。术语“亚链烯基”是指2-8个碳原子(C2-C8)并且具有至少一个不饱和位置(即碳-碳Sp2双键)的直链或支链二价烃基，其中所述亚链烯基可以任选被一或多个本文中所述的取代基独立取代，包括“顺式”和“反式”取向的基团，或者“E”和“Z”取向的基团。示例包括但不限于亚乙烯基(-CH = CH-)、亚烯丙基(-CH2CH = CH-)等。术语“炔基”是指2-8个碳原子(C2-C8)并且具有至少一个不饱和位置(即碳-碳sp三键)的直链或支链单价烃基，其中所述炔基可以任选被一或多个本文中所述的取代基独立取代。示例包括但不限于乙炔基(-C ^ CH)、丙炔基(炔丙基、-CH2C = CH)等。术语“亚炔基”是指2-8个碳原子(C2-C8)并且具有至少一个不饱和位置(即碳-碳sp三键)的直链或支链二价烃基，其中所述亚炔基可以任选被一或多个本文中所述的取代基独立取代。示例包括但不限于亚乙炔基(-C ^ CH-)、亚丙炔基(亚炔丙基、-CH2C ^ CH-)
坐寸o术语“碳环”、“碳环基”、“碳环环”和“环烷基”是指具有3-12个碳原子(C3-C12)的单环或7-12个碳原子的双环的单价非芳族饱和的或部分不饱和的环。具有7-12个碳原子的双环碳环可以排列为例如双环[4,5]、[5,5]、[5,6]或[6,6]系统,具有9或10个环原子的双环碳环可以排列为双环[5，6]或[6，6]系统，或者排列为桥连系统，例如双环[2. 2. I]庚烷、双环[2. 2. 2]辛烷和双环[3. 2. 2]壬烷。单环碳环的示例包括但不限于环丙基、环丁基、环戍基、1_环戍_1_稀基、1_环戍-2-稀基、I-环戍_3_稀基、环己基、I-环己-I-稀基、I-环己-2-烯基、I-环己-3-烯基、环己二烯基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基、环i^一基、环十~■基等。“芳基”是指6-20个碳原子(C6-C2tl)的单价芳族烃基，除去母体芳族环系的一个碳原子上的一个氢原子而获得。某些芳基在示例结构中表示为“Ar”。芳基包括双环基团，包括与饱和的、部分不饱和的环或芳族碳环稠合的芳族环。典型的芳基包括但不限于衍生自苯(苯基)、取代的苯、萘、蒽、联苯基、茚基、茚满基、1，2_二氢萘、1，2，3，4_四氢萘基等的基团。芳基任选被一或多个本文中所述的取代基独立取代。“亚芳基”是指6-20个碳原子(C6-C2tl)的二价芳族烃基，除去母体芳族环系的二个碳原子上的二个氢原子而获得。某些亚芳基在示例结构中表示为“Ar”。亚芳基包括双环基团，包括与饱和的、部分不饱和的环或芳族碳环稠合的芳族环。典型的亚芳基包括但不限于衍生自苯(亚苯基)、取代的苯、萘、蒽、联亚苯基、亚茚基、亚茚满基、1，2—二氢萘、1，2，3，
4-四氢萘基等的基团。亚芳基任选被一或多个本文中所述的取代基独立取代。术语“杂环”、“杂环基”和“杂环环”在本文中可以互换使用，是指3至约20个环原子的饱和的或部分不饱和的(即环中具有一或多个双键和/或三键)碳环，其中至少一个环原子为选自氮、氧、磷和硫的杂原子，剩余的环原子为C，其中一或多个任选被下述一或多个取代基独立取代。杂环可以是具有3-7个环成员(2-6个碳原子和1-4个选自N、O、P和S的杂原子)的单环或者是具有7-10个环成员(4-9个碳原子和1-6个选自N、·O、P和S的杂原子)的双环，例如双环[4, 5]、[5, 5]、[5,6]或[6,6]系统。杂环描述于Paquette, Leo A. ,Principles of Modern Heterocyclic Chemistry(现代杂环化学原理)，，(W. A. Benjamin, New York, 1968),特别是第 1、3、4、6、7 和 9 章；“The Chemistry ofHeterocyclic Compounds (杂环化合物化学)，Aseries of Monographs”(John Wiley &Sons, New York，1950 至今)，特别是第 13、14、16、19 和 28 卷;J. Am. Chem. Soc. (1960)82 5566。“杂环基”也包括其中杂环基团与饱和的、部分不饱和的环或芳族碳环或杂环环稠合的基团。杂环的示例包括但不限于吡咯烷基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶子基、吗啉代、硫代吗啉代、噻S暮烷基、哌嗪基、高哌嗪基、氮杂环丁二烯基、氧杂环丁基、硫杂环丁烷基(thietanyl)、高哌啶基、环氧庚基(oxepanyl)、硫杂环庚烧基(thiepanyl)、氧氮杂萃基、二氮杂革基、硫氮杂萃基、2_批咯啉基、3-吡咯啉基、二氢吲哚基、2H-吡喃基、4H-批喃基、二嗔烷基、I，3- 二氧戊环基、吡唑啉基、二噻烷基(dithianyl)、二硫戊环基(dithiolanyl)、二氢吡喃基、二氢噻吩基、二氢呋喃基、二氢异喹啉基、四氢异喹啉基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、3-氮杂双环[3. 1.0]己烷基、3-氮杂双环[4. I. 0]庚烷基、氮杂双环[2. 2. 2]己烷基、3H-吲哚基、喹嗪基和N-吡啶基脲类。螺基团也包含在本定义的范围内。其中2个环碳原子被氧代(=0)取代的杂环基团的示例为嘧啶酮基和1，I-二氧代-硫代吗啉基。本文中的杂环基团任选被一或多个本文中所述的取代基独立取代。“杂芳基”是指5-、6_或7-元环成员的单价芳族基团，包括5-20个原子的稠合环系(其中至少一个为芳族)，它含有一或多个独立选自氮、氧和硫的杂原子。杂芳基的实例为吡啶基(包括例如2-羟基吡啶基)、咪唑基、咪唑并吡啶基、嘧啶基(包括例如4-羟基嘧啶基)、吡唑基、三唑基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异5恶唑基、噻唑基、P恶二唑基、^唑基、异噻唑基、吡咯基、喹啉基、异喹啉基、四氢异喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、噌啉基、喷唑基、中氮茚基、2，3-二氮杂萘基、哒嗪基、三嗪基、异吲哚基、蝶啶基、嘌呤基、藥二唑基、三唑基、噻二唑基、噻二唑基、呋咱基、苯并呋咱基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并5藥唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、1，5- 二氮杂萘基和呋喃并吡啶基。杂芳基任选被一或多个本文中所述的取代基独立取代。如果可能的话，杂环或杂芳基可以是碳(碳-连接的)或氮(氮-连接的)结合的。非限定性举例说明，碳结合的杂环或杂芳基在下列位置上连接吡啶的2、3、4、5或6位；哒嗪的3、4、5或6位；喃啶的2、4、5或6位；吡嗪的2、3、5或6位；呋喃、四氢呋喃、硫代呋喃、噻吩、吡咯或四氢吡咯的2、3、4或5位恶唑、咪唑或噻唑的2、4或5位;异5恶唑、吡挫或异噻唑的3、4或5位；氮杂环丙烷的2或3位；氮杂环丁烷的2、3或4位；喹啉的2、3、4、5、6、7或8位；异喹啉的1、3、4、5、6、7或8位。非限定性的举例说明，氮结合的杂环或杂芳基在下列位置上结合氮杂环丙烷、氮杂环丁烷、吡咯、吡咯烷、2-吡咯啉、3-吡咯啉、咪唑、咪唑烷、2-咪唑啉、3-咪唑啉、吡唑、吡唑啉、2-吡唑啉、3-吡唑啉、哌啶、哌嗪、吲哚、二氢吲哚、IH-吲唑、苯并咪唑的I位；异口引哚或异吲哚啉的2位；吗啉的4位；咔唑或P -咔啉的9位。术语“治疗”是指治疗性治疗和预防性措施，其目的是预防或减缓(减轻)不期望的生理学改变或疾病，例如癌症的发展或扩散。为了本发明的目的，有益的或期望的临床结果包括但不限于缓和症状、降低疾病的严重程度、稳定(即不加重)疾病的状态、延迟或减 慢疾病的进展、改善或缓和疾病状态、缓解(部分或全部)，以上包括可察觉的和不可察觉的改变。“治疗”也可以是指与没有接受治疗时的预期寿命相比接受治疗后的寿命获得延长。需要的治疗的个体包括那些已经患病的个体以及那些有患病倾向的个体或者那些需要预防疾病的个体。短语“治疗有效量”是指能够达到下列情况的本发明化合物的量⑴治疗或预防特定的疾病、障碍或病症；(ii)减轻、改善或消除特定疾病、障碍或病症的一或多个症状；或(iii)防止或延迟本文中所述的特定疾病、障碍或病症的一或多个症状的发作。在癌症的情况下，药物的治疗有效量可以减少癌细胞数量；减小肿瘤体积；抑制(即延缓至某种程度并优选终止)癌细胞向周围器官的浸润；抑制(即延缓至某种程度并优选终止)肿瘤转移；将肿瘤生长抑制至某种程度；和/或将与癌症有关的一或多个症状缓解至某种程度。可以在一定程度上阻止已有癌细胞的生长和/或杀死已有癌细胞的药物可以是抑制细胞生长的药物和/或细胞毒药物。对于癌症治疗而言，例如可以通过评价疾病进展时间(TTP)和/或测定响应率(RR)来衡量疗效。本文中使用的“炎性疾病”是指任何疾病、病症或综合征，其中过度的或失调的炎性响应导致过度的炎性症状、宿主组织的损害或组织功能的丧失。“炎性疾病”也是指由白细胞积聚和/或中性粒细胞趋化性所介导病理状态。本文中使用的“炎症”是指由于组织损伤或破坏所引发的局部、保护性响应，它用于破坏、削弱或隔离(隔绝)有害的成分以及受损害的组织。炎症与白细胞积聚和/或中性粒细胞趋化性有明显的关系。病原微生物和病毒感染可以导致炎症，非传染性原因也可以导致炎症，例如创伤或心肌梗塞或中风后的再灌注、外源性抗原的免疫响应和自身免疫响应。因此，对于式I化合物的治疗有响应的炎性疾病包括与特异性防御系统的反应以及非特异性防御系统的反应有关的疾病。“特异性防御系统”是指对于特殊抗原的存在能够做出反应的免疫系统组分。由特异性防御系统的响应所导致的炎症的示例包括对外源性抗原的典型响应、自身免疫性疾病以及由T-细胞介导的迟发型超敏响应。特异性防御系统的炎性反应的示例还包括慢性炎性疾病、实体移植的组织和器官(例如肾和骨髓移植)的排斥反应以及移植物抗宿主病(GVHD)。
本文中使用的术语“非特异性防御系统”是指由不具备免疫记忆的白细胞(例如，粒细胞和巨嗜细胞)所介导的炎性疾病。至少部分是由非特异性防御系统导致的炎症的示例包括与下列疾病有关的炎症例如成人(急性)呼吸窘迫综合征(ARDS)或多器官损伤综合征；再灌注损伤；急性肾小球肾炎；反应性关节炎；具有急性炎性成分的皮肤病(dermatoses with acute inflammatory components);急性化胺性脑膜炎或其它中枢神经系统炎性疾病(例如中风)；热损伤；炎性肠病；与粒细胞输血相关的综合征；细胞因子诱导的毒性。本文中使用的“自身免疫性疾病”是指其中组织损害与体液或细胞-介导的对机体自身成分的响应有关的任何一类疾病。 本文中使用的“过敏性疾病”是指由过敏导致的任何症状、组织损害或组织功能丧失。本文中使用的“关节炎性疾病”是指其特征在于由各种病因所导致的关节的炎性损伤的任何疾病。本文中使用的“皮炎”是指其特征在于由各种病因所导致的皮肤炎症的任何一大类皮肤疾病。本文中使用的“移植排斥反应”是指针对移植组织(例如器官或细胞(例如骨髓))的任何免疫反应，其特征在于移植组织和周围组织的功能丧失、疼痛、肿胀、白细胞增多和血小板减少。本发明的治疗方法包括治疗与炎细胞激活有关的疾病的方法。“炎细胞激活”是指通过增生性细胞响应的刺激(包括但不限于细胞因子、抗原或自体抗体)、可溶性介质(包括但不限于细胞因子、氧自由基、酶、前列腺素类或血管活性胺)的产生或者炎细胞中新介质或更多数量的介质(包括但不限于主要的组织相容性抗原或细胞粘附分子)在细胞表面的表达的产生所导致的诱导，所述炎性细胞包括但不限于单核细胞、巨嗜细胞、T淋巴细胞、B淋巴细胞、粒细胞(即多形核白细胞(polymorphonuclearleukocytes)，例如中性粒细胞、嗜碱性粒细胞和嗜酸性粒细胞)、肥大细胞、树突状细胞、朗格汉斯细胞和内皮细胞。本领域技术人员应当理解，这些细胞中的这些表型中的一种或其组合的激活促进了炎性疾病的引发、持续或恶化。术语“NSAID”为“非甾体类抗炎药”的首字母缩写，是具有镇痛、解热作用(能够降低升高的体温并缓解疼痛而对意识无害)的治疗药物，在较高的剂量下，具有抗炎作用(减轻炎症)。术语“非甾体”用于使得这些药物与甾体类区别开来，后者除了广泛的其它作用外也具有相似的类花生酸抑制作用、抗炎作用。作为镇痛药，NSAIDs以其没有麻醉作用而与众不同。NSAIDs包括阿司匹林、布洛芬和萘普生。NSAIDs的适应症通常是用于治疗伴有疼痛和炎症的急性或慢性疾病。NSAIDs通常用于下列疾病的症状缓解类风湿性关节炎、骨关节炎、炎性关节病(例如强直性脊柱炎、银屑病性关节炎、莱特综合征、急性痛风、痛经、转移性骨痛、头痛和偏头痛、手术后疼痛、炎症和组织损害导致的轻度至中度疼痛、发热和肾绞痛。大多数NSAIDs作为环氧酶的非选择性抑制剂，能够抑制环氧酶-I (C0X-1)和环氧酶-2(C0X-2)同工酶。环氧酶能够促进自花生四烯酸形成前列腺素和血栓素，花生四烯酸自身通过磷脂酶A2衍生自细胞磷脂双层。前列腺素在炎症过程中作为(除了其它方面外)信使分子。C0X-2抑制剂包括塞来昔布、依托昔布、罗美昔布、帕瑞昔布、罗非昔布和伐地昔布。术语“恶性肿瘤”是指或者是用于描述哺乳动物中的生理学疾病，其典型特征在于细胞的生长失控。“肿瘤”包含一或多个癌细胞。恶性肿瘤的示例包括但不限于癌、淋巴瘤、胚细胞瘤、肉瘤和白血病或淋巴系统的恶性肿瘤。此类恶性肿瘤的更具体的示例包括鳞状细胞癌(例如鳞状上皮细胞癌)、肺癌(包括小细胞肺癌、非小细胞肺癌(“NSCLC”))、肺腺癌和肺鳞癌、腹膜癌、肝细胞癌、胃癌(包括胃肠癌)、胰腺癌、恶性胶质瘤、宫颈癌、肝癌(liver cancer)、膀胱癌、肝癌(hepatoma)、乳癌、结肠癌、直肠癌、结肠直肠癌、子宫内膜癌或子宫癌、唾液腺癌、肾癌、前列腺癌、夕卜阴癌、甲状腺癌、肝癌(hepatic carcinoma)、肛门癌、阴莖癌以及头颈癌。“化疗药物”为用于治疗癌症的化学化合物，不管其作用机制为何。化疗药物的种类包括但不限于烧化剂、抗代谢物、纺锤体抑制剂植物生物碱(spindle poisonplant alkaloids)、细胞毒/抗肿瘤抗生素、拓扑异构酶抑制剂、抗体、光敏剂和激酶抑制剂。化疗药物包括用于“靶向疗法”和常规化疗的化合物。化疗药物的示例包括厄洛替尼(TARCEVA , Genentech/OSIPharm.)、多西他赛(TAXOTERE ，Sanofi-Aventis)、5-FU(氟尿嘧啶，5-氟尿嘧啶，CAS No. 51-21-8)、吉西他滨(GEMZAR , Lilly)、PD-0325901 (CAS No. 391210-10-9，Pfizer)、顺钼(顺-二胺，二氯代钼(II), CAS No. 15663-27-1)、卡钼(CAS No. 41575-94-4)、紫杉醇(TAXOL , Bristol-MyersSquibb Oncology, Princeton, N.J.)、曲妥珠单抗(TIERCEPTIN ,Genentech)、替莫唑胺(4-甲基-5-氧代-2, 3,4,6,8-五氮杂双环[4. 3. 0]壬-2,7，9-三烯-9-甲酰胺，CAS No. 85622-93-1，TlMODAR , TEMOBAL ,Schering Plough)、他莫西芬((Z)-2-[4-(I, 2- 二苯基丁 -I-烯基)苯氧基]-N,N- 二甲基乙胺，NOLVADEX , ISTUBAL VALODEX ；)、多柔比星(ABRIAMYCIN ), Akti-i/2, hppd 和雷帕霉素。化疗药物的更多的示例包括奥沙利钼(ELOXATIN ,Sanofi)、硼替佐米
(VELCADE ,MiIlennium Pharm.)、舒尼替尼(SUNITINIB ^SUl 1248,Pfizer)、来曲唑(FEMARA , Ntwartis)、伊马替尼甲磺酸盐(GLEEVEC ⑩，Novartis)^XL-518(MEK 抑制剂，Exelixis, W02007/044515)、ARRY-886 (Mek 抑制剂，AZD6244, ArrayBioPharma, Astra Zeneca)、 SF-1126(PI3K 抑制 剂，Semafore Pharmaceuticals)、BEZ-235(PI3K 抑制剂，Novartis)、XL-147 (PI3K 抑制剂，Exelixis)、PTK787/ZK222584(Novartis)、氟维司群(FASLODEX , AstraZeneca)、甲酰四氢叶酸(亚叶酸)、雷帕霉素(西莫罗司，RAI1AMUNE ,Wyeth)、拉帕替尼(TYKEKB_fGSK572016, Glaxo Smith Kline)、洛那法尼(Ionafarnib)(SARASAR ， SCH 66336，Schering Plough)、索拉菲尼(^NEXAVAR , BAY43-9006, Bayer Labs)、吉非替尼(TRESSA ，AstraZeneca)、伊立替康(CAMPTOSAR , CPT-II, Pfizer)、替批法尼(ZARNESTRA , Johnson&Johnson)、ABRAXANE (Cremophor-free)、紫杉醇的白蛋白-引导的纳米颗粒制剂(AmericanPharmaceutical Partners, Schaumberg, II)、凡德他尼(rINN，ZD6474，ZACTIMA , AstraZeneca)、苯丁酸氮芥(chloranmbucil)、AG1478、AG1571 (SU 5271 ；Sugen)、西罗莫司脂化物(temsirolimus) ( TOMSEL ,Wyeth)、帕唑帕尼(GlaxoSmithKline)、坎憐酸胺{TELrCYTA ⑩，TeMk)、塞替派和环磷酰胺(CYTOXAN , NEOSAR );烷基磺酸酯类，例如白消安、英丙舒凡和嗪消安；氮杂环丙烧类，例如benzadopa、卡巴醌、meturedopa和uredopa ;氮丙唳类和methylamelamines,包括六甲蜜胺、三乙撑蜜胺(triethlenemelamine)、三亚乙基磷酰胺、三亚乙基硫代磷酰胺和trimethylomelamine ;多聚乙酰类(acetogenins)(特别是布拉它辛(bullatacin)和布拉它辛酮(bullatacinone));喜树碱(包括合成的类似物托泊替康)；苔藓抑素；callystatin ;CC_1065(包括其阿多来新、卡折来新和比折来新合成类似物)；cryptophycins (特别是 cryptophycin I^Pcryptophycin 8);多拉司他汀；多卡米星(包括合成类似物 Kff-2189 和 CB1-TM1) ；eleutherobin ；pancratistatin ；sarcodictyin ；spongistatin ;氮芥,例如苯丁酸氮芥、萘氮芥、chlorophosphamide、雌氮芥、异环磷酰胺、氮芥(mechlorethamine)、氧化氮芥盐酸盐、美法仑、新恩比兴(novembichin)、苯乙酸氮芥胆留醇酯、泼尼氮芥、曲磷胺、尿嘧啶氮芥；亚硝基脲类，例如卡莫司汀、氯脲菌素、福莫司汀、洛莫司汀、尼莫司汀和ranimnustine ;抗生素类，例如烯二炔抗生素类(例如，加利车霉素、加利车霉素 Y II、加利车霉素 omegall (Angew Chem. Intl. Ed. Engl. (1994) 33 183-186);达内霉素、达内霉素A;双磷酸酯类，例如氯膦酸；埃斯波霉素；新制癌菌素发色团和相关色蛋白烯二炔类抗生素发色团)、aclacinomysins、放线菌素、authramycin、偶氮丝氨酸、博莱霉素、放线菌素、carabicin、洋红霉素、嗜癌霉素、色霉素(chromomycinis)、更生霉素、柔红霉素、地托比星、6-重氮基-5-氧代-L-正-売氨酸、吗啉代_多柔比星、氰基吗啉代-多柔比星、2-吡咯啉子基(pyirolino)-多柔比星和脱氧多柔比星)、表柔比·星、依索比星、伊达比星、奈莫柔比星、麻西罗霉素、丝裂霉素类例如丝裂霉素C、霉酚酸、诺拉霉素、橄榄霉素类、培洛霉素、泊非霉素、嘌呤霉素、三铁阿霉素、罗多比星、链霉黑素、链脲菌素、杀结核菌素、乌苯美司、净司他丁、佐柔比星；抗代谢药，例如甲氨蝶呤和5-氟尿嘧啶(5-FU);叶酸类似物，例如二甲叶酸、甲氨蝶呤、蝶罗呤、三甲曲沙；嘌呤类似物，例如氟达拉滨、6-巯基嘌呤、硫咪嘌呤、硫鸟嘌呤；嘧啶类似物，例如安西他滨、氮胞苷、6-氮尿甙卡莫氟、阿糖胞苷、二脱氧尿苷、去氧氟尿苷、依诺他滨、氟尿苷；雄激素类，例如氟尿苷、屈他雄酮丙酸盐、环硫雄醇、美雄烷、睾内酯；抗肾上腺药，例如氨基格鲁米特、米托坦、曲洛司坦；叶酸补充剂，例如亚叶酸；醋葡醛内酯；醛磷酰胺糖苷；氨基乙酰丙酸；恩尿嘧啶；安吖P定；bestrabucil ;比生群；edatraxate ；defofamine ;秋水仙胺；地卩丫醌；elfornithine ;依利醋铵；埃博霉素；依托格鲁；硝酸镓；羟基脲；香菇多糖；lonidainine ;美登木素生物碱类，例如美坦辛和安丝菌素；米托胍腙；米托蒽醌；mopidanmol ；nitraerine ;喷司他丁 ；蛋氨氮芥；吡柔比星；洛索蒽醌；鬼臼酸；2_乙基酰肼；丙卡巴肼多糖复合物(JHSNatural Products,Eugene,OR);丙亚胺；根霉素；西左非兰；锗螺胺；替奴佐酸；三亚胺醌；2，2’，2”_三氯代三乙胺；单端孢霉烯类(特别是T-2毒素、verracurin A、杆孢菌素A和anguidine);乌拉坦、长春地辛；达卡巴嗪；甘露莫司汀；二溴甘露醇；二溴卫矛醇；哌泊溴烷；gaCyt0Sine ;阿糖胞苷(“Ara_C”)；环磷酰胺；噻替派；6_硫代鸟嘌呤；巯基嘌呤；甲氨蝶呤；钼类似物，例如顺钼和卡钼；长春碱；依托泊甙(VP-16);异环磷酰胺；米托蒽醌；长春新碱；长春瑞滨(NAVELBINE#);盐酸米托蒽醌注射液；替尼泊甙；依达曲沙；道诺霉素;氨基蝶呤;卡培他滨(XELODA ，Hoehe);伊班膦酸盐；cpt-ii ;拓扑异构酶抑制剂RFS 2000 ;二氟甲基鸟氨酸(DMFO);维生素A酸类，例如维A酸；以及上述任何药物的可药用的盐、酸和衍生物。“化疗药物”的定义中也包括(i)调节或抑制作用于肿瘤的激素的抗激素药物，例如抗雌激素类和选择性雌激素受体调节剂(SERMs)，包括例如他莫昔芬(包括NOLVADEX ;他莫昔芬柠檬酸盐)、雷洛昔芬、屈洛昔芬、4-羟基他莫昔芬、曲沃昔芬、雷洛昔芬(keoxifene)、LY117018、奥那司酮和FARESTON (托瑞米芬柠檬酸盐)；(ii)能够抑制芳香酶的芳香酶抑制剂，它能够调节肾上腺中雌激素的产生，例如4(5)-咪唑类、氨基格鲁米特、MEGASE⑧(醋酸甲地孕酮)、AROMASIN (依西美坦；Pfizer)、福美司坦(formestanie)、法倔唑、R1VTSOR (伏氯卩坐)、FEMARA⑩(来曲唑；N0Vartis)和 ARBC0DEX (阿那曲唑！AstraZeneca)；
(iii)抗雄激素类，例如氟他胺、尼鲁米特、比卡鲁胺、亮丙瑞林和戈舍瑞林；以及曲沙他滨(1，3_ 二氧戊环核苷胞嘧啶类似物)；(iv)蛋白激酶抑制剂，例如MEK抑制剂(W02007/044515) ； (v)脂激酶抑制剂；(vi)反义寡核苷酸类，特别是那些能够抑制与异常细胞增生有关的信号通路中的基因表达的寡核苷酸类，例如PKC-a、Raf和H-Ras，例如 oblimersen ( GENASENSE , Genta Inc.) ； (vii)核糖酶类，例如 VEGF 表达抑制剂(例如ANGIOZYME )和HER2表达抑制剂；(viii)疫苗，例如基因疗法疫苗，如 ALLOVECTIN , LEUVECTIN 和 VAXID ; FROLEUK1N riL-2 ;(ix)拓扑异构酶 I 抑制剂，例如LURTOTECAN ； ABARELIX rmRH ； (x)抗血管生成剂，例如贝伐单抗(AVAS11N⑩，Genentech)； (xi)烷化剂,例如VNP-40101M或 cloretizine，奥沙利钼(US 4169846、WO 03/24978m、WO 03/04505)、葡磷酰胺、马磷酰胺、凡毕复(US 5041424)、泼尼氮芥；曲奥舒凡；白消安；伊罗夫文(iTOfluven)(酰基富烯)；penclomedine ;吡唑并吖啶(PD-115934) ;06_苄基鸟嘌呤；地西他滨(5-氮杂-2-脱氧胞苷)、溴他利星(brostallicin)、丝裂霉素 C(MitoExtra)、TLK-286 (TELCYTA )、替莫唑胺、曲贝替定(trabectedin) (US 5478932)、AP-5280 (顺钼形成的钼酸盐)、丝裂霉素和clearazide (氮芥(meclorethamine)) ； (xii)螯合剂，包括四硫代钥酸盐(W0 01/60814)、RP-697、嵌合的 T84. 66(eT84. 66)、钆膦维司(VAS0VIST )、去铁胺(deferoxamine)和博来霉素，任选与电穿孔联合应用；(xiii)抗癌疫苗，包括AVICINE (Tetrahedron Lett. 26 2269-70(1974))、奥戈伏单抗(0VAREX )、THERAT0PE (STn-KLH)、黑素瘤疫苗、靶向 Ras 蛋白突变的 GI-4000 系歹Ij (GI-4014、GI-4015 和 GI-4016)、GlioVax-U MelaVax、Advexin 或 INGN-201 (W0 95/12660)、Sig/E7/LAMP_1、编码 HPV-16E7、MAGE-3 疫苗或 M3TK(W094/05304)、HER-2VAX、能够刺激对肿瘤有特异性的T-细胞的ACTIVE、GM-CSF癌症疫苗、ICT-107 (ImmunoCellular Therapeutics)和李斯特菌属单细胞质基因类疫苗；以及上述任何药物的可药用的盐、酸和衍生物。在“化疗药物”的定义中也包括治疗用抗体，例如阿仑珠单抗(Campatb)、贝伐单抗(AVASTIN , Genentech)、西妥昔单抗(ERBITUX , Imclone)、帕尼单抗(VECTIBIX , Amgcn) 、利妥昔单抗(RITUXAN , Genentech/Biogen Idee)、帕妥珠单抗(0MNITARG ，2C4，Genentech)、由妥珠单抗_ERCEPTIN_, Genentech)、托西莫单抗(Bexxar, Corixia)和抗体药物共轭物吉姆单抗奥佐米星
(MYLOTARG ，Wyeth)。与本发明的PI3K抑制剂组合使用的具有化疗药物治疗价值的人源化单克隆抗体阿仑珠单抗、阿帕珠单抗、阿塞珠单抗、atlizumab、巴品珠单抗、贝伐单抗、bivatuzumab mertansine> ^ 3 Jfi (cantuzumab mertansine)珠单抗(certolizumab pegol)、cidfusituzumab、cidtuzumab、达珠单抗、依库 _ 单抗(eculizumab)、依法珠单抗、依帕珠单抗、erlizumab、非维珠单抗、fontolizumab、吉姆单抗奥佐米星、伊珠单抗奥加米星、伊匹单抗(ipilimumab)、labetuzumab、林妥珠单抗、吗妥珠单抗(matuzumab)、美泊利单抗、莫微珠单抗(motavizumab)、motovizumab、那他珠单抗、尼妥珠单抗、nolovizumab、numavizumab、ocrelizumab、奥马佐单抗、帕利珠单抗、pascolizumab、pecfusituzumab、pectuzumab、帕妥珠单抗(pertuzumab)、pexelizumab、ralivizumab、兰尼单抗(ranibizumab)、reslivizumab、reslizumab、resyvizumab、罗维珠单抗、鲁利单抗、西罗珠单抗、siplizumab、缩图珠单抗(sontuzumab)、tacatuzumabtetraxetan、tadocizumab、他利珠单抗、tefibazumab、塔西单抗(tocilizumab)、托利珠单抗(toralizumab)、曲妥珠单抗、tucotuzumab c elmoleukin、tucusituzumab、umavizumab、乌珠单抗和维西珠单抗。“代谢物”是具体化合物或其盐在体内通过代谢所产生的产物。化合物的代谢物可以采用本领域技术人员已知的常规技术进行鉴定，采用试验(例如本文中所述试验)确定其活性。此类产物可以通过例如给药化合物的氧化、还原、水解、酰胺化、脱酰胺化、酯化、脱酯化、酶解等反应而产生。因此，本发明包括本发明化合物的代谢物，包括通过使得本发明化合物与哺乳动物接触一段时间(该时间为足以获得其代谢产物的时间)所产生的化合物。术语“药品说明书”是指治疗产品的商业包装中通常所包括的说明书，它包括关于此类治疗产品使用的适应症、用途、剂量、用法、禁忌症和/或警示等信息。术语“手性”是指具有镜像对不重叠性特征的分子，而术语“非手性”是指镜像对具有重叠性的分子。术语“立体异构体”是指化学构成相同但是原子或基团的空间排列不同的化合物。“非对映异构体”是指具有两个或多个手性中心并且其分子彼此并非镜像的立体异构体。非对映异构体具有不同的物理特性，例如熔点、沸点、光谱特征和反应性。非对映异构体的混合物可以在高分辨分析方法中进行分离，例如电泳法和色谱法。“对映体”是指彼此镜像不能重叠的化合物的两种立体异构体。本文中使用的立体化学定义和惯例通常可以遵循S. P. Parker编辑的McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms(1984)McGraw-Hi11 Book Company, NewYork ；Eliel, E.和 Wilen, S., “有机化合物的立体化学(Stereochemistry of OrganicCompounds) ”, John ffiley&Sons, Inc. , New York, 1994。本发明化合物可以包含不对称或手性中心，因而存在不同的立体异构形式。应当理解，本发明化合物的所有立体异构形式，包括但不限于非对映异构体、对映异构体和阻转异构体以及它们的混合物(例如外消旋混合物)，构成了本发明的一部分。许多有机化合物存在光学活性形式，即它们具有能够使得平面偏振光的平面旋转的能力。在光学活性化合物的描述中，前缀D和L或R和S用于表示该分子的手性中心的绝对构型。前缀d和I或(+)和(-)用于说明化合物所导致的平面偏振光旋转的轨迹，(_)或I是指化合物为左旋的。前缀为(+)或d的化合物为右旋的。对于一个具体的化学结构而言，这些立体异构体是相同的，但是它们是彼此的镜像。一种特殊的立体异构体也可以称为对映异构体，此类异构体的混合物通常称为对映体混合物。对映体的50 50混合物称为外消旋混合物或外消旋体，它们可以出现在没有立体选择性或立体定向性的化学反应或方法中。术语“外消旋混合物”和“外消旋体”是指两种对映体的等摩尔混合物，没有光学活性。术语“互变异构体”或“互变异构形式”是指通过较低的能量屏障即可相互转换的不同能量的结构异构体。例如，质子互变异构体(也称为质子转移互变异构体)包括通过质子迁移的互变现象，例如酮-烯醇和亚胺-烯胺的异构化。化合价互变异构体包括通过某些结合电子的重排而产生的互变现象。本文中使用的术语“可药用的盐”是指本发明化合物的可药用的有机或无机盐。典型的盐包括但不限于硫酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐、草酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、异烟酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、酸式柠檬酸盐、酒石酸盐、油酸盐、鞣酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、gentisinatc、延胡索酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、糖二酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐和双羟萘酸盐(即1，I’ -亚甲基-二(2-羟基-3-萘甲酸盐))。可药用的盐可以包括另一种分子的内含物，例如乙酸离子、琥珀酸离子或其它相反离子。相 反离子可以是任何有机或无机部分，它们能够稳定母体化合物的电荷。另外，可药用的盐在其结构中可以具有一个以上的荷电原子。在可药用盐含有多个荷电原子的情况下，它也可以含有多个相反离子。因此，可药用盐可以含有一或多个荷电原子和/或一或多个相反离子。如果本发明化合物为碱，则所期望的可药用盐可以通过本领域可用的任何适当方法制备，例如采用无机酸或有机酸处理游离碱，所述无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、甲磺酸、磷酸等，所述有机酸例如乙酸、三氟乙酸、马来酸、琥珀酸、扁桃酸、富马酸、丙二酸、丙酮酸、草酸、乙醇酸、水杨酸、pyranosidyl acid(例如葡糖醒酸或半乳糖醒酸)、a轻基酸(例如柠檬酸或酒石酸)、氨基酸(例如天门冬氨酸或谷氨酸)、芳族酸(例如苯甲酸或肉桂酸)、磺酸(例如对甲苯磺酸或乙磺酸)等。如果本发明化合物为酸，则所期望的可药用盐可以通过任何适当方法制备，例如采用无机或有机碱处理游离酸，所述碱例如胺(伯、仲或叔胺)、碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物等。适当的盐的说明性示例包括但不限于衍生自下列的有机盐氨基酸(例如甘氨酸和精氨酸)、氨、伯胺、仲胺和叔胺以及环胺(例如哌啶、吗啉和哌嗪)；衍生自下列的无机盐钠、I丐、钾、镁、猛、铁、铜、锌、招和锂。术语“可药用的”表示物质或组合物必须与制剂中包含的其它成分和/或采用其治疗的哺乳动物在化学上和/或毒理学上相容。“溶剂化物”是指一或多个溶剂分子与本发明化合物的结合物或复合物。形成溶剂化物的溶剂的示例包括但不限于水、异丙醇、乙醇、甲醇、DMS0、乙酸乙酯、乙酸和乙醇胺。术语“本发明化合物”和“式I化合物”包括式I化合物及其立体异构体、几何异构体、互变异构体、溶剂化物、代谢物和可药用的盐以及前药。本文中所给出的任何式应当代表具有通过结构式所描绘的结构的化合物以及某些变化或形式。特别的是，本文所给出的任何式的化合物可以具有不对称中心，因此可能存在不同的对映体形式。如果式I化合物中存在至少一个不对称碳原子，则该化合物可能存在光学活性形式或光学异构体混合物形式，例如外消旋混合物。所有的光学异构体及其混合物(包括外消旋混合物)均为本发明的一部分。因此，本文中所给出的任何式应当表示外消旋体、一或多个对映体形式、一或多个非对映异构体形式、一或多个阻转异构体形式及其混合物。某些结构可能存在几何异构体(即顺式和反式异构体)、互变异构体或阻转异构体。本文所给出的任何式也应当代表该化合物的水合物、溶剂化物和多晶型及其混合物。本文所给出的任何式也应当代表该化合物的未标记形式以及同位素标记形式。同位素标记的化合物具有本文所给出的式所描绘的结构，但是一或多个原子被具有选定的原子质量或质量数的原子所替代。可以掺入本发明化合物中的同位素的示例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，分别例如 211(氘)、311(氚)、11(、13(、14(、15队31 、32 、. sup. 18F、35S、36C1、125I。各种同位素标记的本发明化合物包括例如那些其中掺入放射性同位素(例如3H、13C和14C)的化合物。此类同位素标记化合物可以用于代谢研究、反应动力学研究、检测或成像技术，例如正电子发射断层扫描(PET)或单光子发射计算机断层扫描(SPECT),包括药物或底物组织分布试验或患者的放射性治疗。特别的是，18F或标记的化合物尤其适合用于PET或SPECT研究。另外，由于其具有较好的代谢稳定性，所以采用较重 的同位素(例如氘)的置换可以提供某些治疗优势，例如体内半衰期延长或剂量需要量降低。同位素标记的本发明化合物及其前药通常可以通过实施本流程或实施例中以及下面所述制备方法中公开的方法采用易于获得的同位素标记试剂代替非同位素标记试剂而制备。另外，由于其具有较好的代谢稳定性，所以采用较重的同位素(特别是氘(即2H或D))的置换可以提供某些治疗优势，例如体内半衰期延长或剂量需要量降低或改善治疗指数。应当理解，在本文中氘可以被认为是式(I)化合物中的取代基。此类较重的同位素(特别是氘)的浓度可以通过同位素富集因子定义。本文中使用的“同位素富集因子”是指指定同位素的同位素丰度与天然丰度之间的比值。如果本发明化合物中的取代基为氘，则该化合物中每个指定氘原子的同位素丰度至少为3500(每个指定氘原子具有52. 5%的氘掺入)、至少4000 (60 %的氘掺入)、至少4500 (67. 5 %的氘掺入)、至少5000 (75 %的氘掺入)、至少5500 (82. 5 %的氘掺入)、至少6000 (90 %的氘掺入)、至少6333. 3 (95 %的氘掺入)、至少6466. 7 (97 %的氘掺入)、至少6600 (99 %的氘掺入)或至少6633. 3 (99. 5 %的氘掺入)。在本发明化合物中，没有具体指明为特别同位素的任何原子应当代表为该原子的任何稳定的同位素。除非另外说明，当一个位置具体指明为“H”或“氢”时，则该位置应当理解为表示其天然丰度同位素组成的氢。因此，在本发明化合物中，具体指明为氘(D)的任何原子应当是指氘，例如在上述范围内的氘。式I化合物包括下式的化合物、其立体异构体、几何异构体、互变异构体、代谢物及可药用的盐
C0)
N
rYnY4^n
R2N^n-(NR5)r-R3
R4I
其中R1 选自 H、F、Cl、Br、I、N (R2) 2、OR2、SR2、SOR2、SO2R2、SO2N (R2)2' C1-C12 烷基、C2-C8 链烯基、C2-C8炔基、C6-C2tl芳基、C3-C12碳环基、具有3-20个环原子的杂环基、具有5-20个环原子的杂芳基、-(C1-C12亚烷基)-(C3-C12碳环基)、-(C1-C12亚烷基)-(具有3-20个环原子的杂环基)、-(C1-C12亚烷基)_(具有3-20个环原子的杂环基)_(具有3-20个环原子的杂环基)、-(C1-C12亚烧基)-(具有3-20个环原子的杂环基)-(C3-C12碳环基)、-(C1-C12亚烧基)-(具有3-20个环原子的杂环基)-C ( = 0)-(具有3-20个环原子的杂环基)、-(C1-C12亚烷基)_(具有5-20个环原子的杂芳 基)、-(C1-C12亚烷基)_(具有3-20个环原子的杂环基)-(C1-C12 烷基)、-(C1-C12 亚烷基)-(C6-C20 芳基)-(C1-C12 烷基)、-(C1-C12 亚烷基)-(具有5-20个环原子的杂芳基)-(CrC12烷基)、-(C1-C12亚烷基)-C( = 0)-(具有3-20个环原子的杂环基)、- (C1-C12 亚烷基)_N(R2)2、-(C1-C12 亚烷基)-NR2C ( = 0)R2、- (C1-C12 亚烷基)-NR2-(C1-C12烷基)、-(C1-C12亚烷基)-N(C1-C12烷基)(具有3-20个环原子的杂环基)、-(C1-C12亚烷基)-NR2- (C1-C12亚烷基)-(具有5-20个环原子的杂芳基)、-(C1-C12亚烷基)-NR2- (C1-C12亚烷基)-(具有3-20个环原子的杂环基)、-(C1-C12亚烷基)-NR2- (C1-C12亚烷基)-NHC ( = 0)-(具有5-20个环原子的杂芳基)、-(C1-C12亚烷基)-(具有3-20个环原子的杂环基)-N(C1-C12烷基)R2,-(C1-C12亚烷基)-(具有3-20个环原子的杂环基)-(C1-C12烷基)-N (C1-C12烷基)R2、-(C1-C12亚烷基)-NR2-(具有3_20个环原子的杂环基)、-(C2-C12亚链烯基)_(具有3-20个环原子的杂环基)、_(具有3-20个环原子的杂环基)_(C1-C12烷基)、-NR2-(具有3-20个环原子的杂环基)、-C ( = 0)-(具有3-20个环原子的杂环基)和-C( = 0)-(C1-C12 烷基)，其中烷基、链烯基、炔基、亚烷基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基任选被一个或多个独立选自下列的基团取代F、Cl、Br、I、-CH3> _CH2CH3、-CH2CH(CH3)2^ -CH2OH, -CH2CH20H、-C (CH3) 20H、-CH (CH3) 2、-CH (OH) CH (CH3) 2、-C(CH3)2CH2OH' -CH2CH2SO2CH3, _CN、-CF3, -CHF2, -CO2H, -COCH3, -CO2CH3, -C (CH3)2CO2CH3, -CO2C (CH3) 3、-COCH(OH) CH3, -COCH (CH3) 2、-CONH2、-CONHCH3> -CON (CH3) 2 > -C (CH3)2CONH2, -NO2、-NH2、-NHCH3> -N(CH3)2' -NHCOCH3> -N(CH3)COCH3 > -NHS (0) 2CH3、-N (CH3) C (CH3) 2C0NH2、-N (CH3) CH2CH2S (0) 2CH3、= 0、-OH、-OCH3' -S (0) 2N (CH3) 2、-SCH3, -CH2OCH3, -S (0) 2CH3、环丙基、氧杂环丁基和吗啉代；R2和R4独立选自H、C1-C12烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、-具有3-20个环原子的杂环基、C3-C12碳环基、-(C1-C12亚烷基)-(C3-C12碳环基)、-(C1-C12亚烷基)-(具有3_20个环原子的杂环基)、_ (C1-C12亚烷基)-C( = 0)-(具有3-20个环原子的杂环基)、_ (C1-C12亚烷基)-(C6-C2tl芳基)和-(C1-C12亚烷基)-(具有5-20个环原子的杂芳基)，其中烷基、链烯基、炔基、亚烷基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基任选被一个或多个独立选自下列的基团取代F、Cl、Br、I、-CH3>-CH2OH, _CN、-CF3>-CO2H, -COCH3> -COC (CH3) 3、-COCF3> _CH2CF3、-CO2CH3、-CONH2、-CONHCH3、-CON (CH3) 2、-NO2、-NH2、-NHCH3,-NHCOCH3、-NHS (0) 2CH3、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH (CH3)2, -S (0) 2N (CH3)2, -SCH3、-CH2OCH3 和-S (0) 2CH3 ；R3选自C6-C2tl芳基、具有3-20个环原子的杂环基和具有5_20个环原子的杂芳基，它们每一个任选被一个或多个独立选自下列的基团取代F、Cl、Br、I、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3) 2、-CH2CN' -CN、-CHT2,-CF3 > -CH2CF3' -CF2CH3' -CH2OH' -CH2CH2OH' -CH (CH3) OH、-CH (CH3) OCH3 >-C02H、-CONH2、-CON (CH3) 2、-NO2、-NH2、-NHCH3、-N (CH3) 2、-NHCOCH3' -OH、_0CH3、-SH、-NHC ( = 0)NHCH3>-NHC( = 0)NHCH2CH3、_S(0)2CH3、环丙基、吡咯烷-I-基、3-甲氧基氮杂环丁 _1_基和氮杂环丁-I-基；R5 选自 H、C1-C12 烧基、C2-C8 链稀基、C2-C8 块基、-(C1-C12 亚烧基)-(C3-C12 碳环基)、-(C1-C12亚烷基)-(具有3-20个环原子的杂环基)、-(C1-C12亚烷基)-C ( = 0)-(具有3-20个环原子的杂环基)、-(C1-C12亚烷基)-(C6-C20芳基)和-(C1-C12亚烷基)-(具有
5-20个环原子的杂芳基)，其中烷基、链烯基、炔基、亚烷基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基任选被-个或多个独立选自下列的基团取代F、Cl、Br、I、-CH3、-CH20H、-CN、_CF3、-C02H、-COCH3、-CO2CH3、-CONH2、-CONHCH3、-CON (CH3) 2、-NO2、-NH2、-NHCH3、-NHCOCH3、-NHS (0) 2CH3、-OH、-OCH3、-S (0) 2N (CH3) 2 > -SCH3、-CH2OCH3 和 _S (0) 2CH3 ；且n 为 0 或 I。还应该理解，涉及本文中所述的具体基团R1、R2、R3、R4和R5的每一个实施方案可以与涉及本文中所述的其它基团R1、! 2、! 3、! 4和R5的其它实施方案组合使用。式I化合物的示例性实施方案包括如下定义的化合物，其中R1选自下列结构
权利要求
1.化合物，该化合物选自式I化合物、其立体异构体、几何异构体、互变异构体及药学上可接受的盐
2.权利要求I的化合物，其中R1选自下列结构
3.权利要求2的化合物，其中R1选自下列结构-CH2OH
4.权利要求I的化合物，其中R1选自下列结构
5.权利要求4的化合物，其中R1选自下列结构
6.权利要求I的化合物，其中R2或R4独立选自C1-C12烷基，任选被一个或多个独立选自下列的基团取代F、Cl、Br、I、-CH3> -CH2OH,-CN、-CF3>-C02H,-COCH3、-CO2CH3、-CONH2、-CONHCH3> -C ON (CH3) 2、-NO2、-NH2、-NHCH3' -NHC OCH3> -NHS (0) 2CH3、-OH、-OCH3' -S (0) 2N (CH3) 2、-SCH3、-CH2OCH3 和-S (0) 2CH3。
7.权利要求I的化合物，其中R2或R4独立为CH3,或者其中R2和R4分别为H。
8.权利要求I的化合物，其中R3选自
9.权利要求8的化合物，其中R3选自
10.权利要求8的化合物，其中铲选自
11.权利要求9的化合物，其中R3选自
12.权利要求I的化合物，该化合物选自 2-(1-((2-(2-甲基-IH-苯并[d]咪唑-I-基)-4-吗啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶_6_基)甲基)哌啶-4-基)丙-2醇， 2-(1-((2-(2-环丙基-IH-苯并[d]咪唑-I-基)-4-吗啉代吡啶并[3，2_d]嘧啶-6-基)甲基)哌啶-4-基)丙-2-醇， 2-(1-((2-甲基苯并呋喃-3-基)-4-吗啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲差)哌啶-4-基)丙-2-醇， 2-乙基-I-(6-((4-(2-羟基丙-2-基)哌啶-I-基)甲基)-4-吗啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶-2-基)-IH-吲唑-3 (2H)-酮， 2-(I-((2-(5-氟-IH-吲哚-4-基)-4-吗啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶_6_基)甲基)哌啶-4-基)丙-2-醇， 2-(1-((2-(5-甲基-IH-吡唑-3-基氨基)-4-吗啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶_6_基)甲基)哌啶-4-基)丙-2-醇， 2-(1-((2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-吗啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶_6_基)甲基)哌啶-4-基)丙-2-醇，(2-(5-氟-IH-吲哚-4-基)-4-吗啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶_6_基)甲醇， 2-(1- ((2- (1H-吲哚-4-基)-4-吗啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌啶-4-基)丙-2-醇， 2-(1- ((2- (1H-吲唑-4-基)-4-吗啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌啶-4-基)丙-2-醇， 4-(2- (5-氟-IH-吲哚-4-基)-6- ((3-(四氢-2H-吡喃-4-基)氮杂环丁 _1_基)甲基)吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-基)吗啉， 2-(1-((2-(2-异丙基-IH-苯并[d]咪唑-I-基)-4-吗啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌啶-4-基)丙-2-醇， 4-(2-(2-异丙基-IH-苯并[d]咪唑-I-基)-6-((3-(四氢-2H-吡喃-4-基)氮杂环丁-I-基)甲基)吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-基)吗啉， (S)-2-(I-((2-(2-(I-甲氧基乙基)-IH-苯并[d]咪唑-I-基)-4-吗啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌啶-4-基)丙-2-醇， (R)-2-(I-((2-(2-(I-甲氧基乙基)-IH-苯并[d]咪唑-I-基)-4-吗啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌啶-4-基)丙-2-醇， 2-(I-((2-(6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)-4-吗啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶_6_基)甲基)哌啶-4-基)丙-2-醇， 2- (3- ((2- (2-异丙基-IH-苯并[d]咪唑-I-基)-4-吗啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)氮杂环丁 -I-基-2-甲基丙酸甲基酯， (2-(5-氟-IH-吲哚-4-基)-4-吗啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶_6_基)(4-(2-羟基丙-2-基)哌啶-I-基)甲酮， (4- (2-羟基丙-2-基)哌啶-I-基)(2- (2-异丙基-IH-苯并[d]咪唑-I-基)-4-吗啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲酮， 2-(1-((2-(2-(1，1_ 二氟乙基)-lH-苯并[d]咪唑-I-基)-4-吗啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌啶-4-基)丙-2-醇， 2- (4- ((2- (5-氟-IH-吲哚-4-基)-4-吗啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-I-基)-2_甲基丙酰胺， 2-(1-((2-(6-氨基吡啶-3-基)-4-吗啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶_6_基)甲基)哌啶-4-基)丙-2-醇， 2- (4- ((2- (1H-吲哚-3-基)-4-吗啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-I-基)-2_甲基丙酰胺， 2-(4-((2-(6-氨基吡啶-3-基)-4-吗啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶_6_基)甲基)哌嗪-I-基)-2_甲基丙酰胺， 4-(6-((3-(4，4_二氟哌啶-I-基)氮杂环丁-I-基)甲基)-2-(5-氟-IH-吲哚-4-基)吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-基)吗啉， 4-(I-((2-(5-氟-IH-吲哚-4-基)-4-吗啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶_6_基)甲基)氮杂环丁 -3-基)吗啉， 4-(I-((2-(5-氟-IH-吲哚-4-基)-4-吗啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶_·6_基)甲基)氮杂环丁 -3-基)哌嗪-2-酮，2-(1- ((2- (1H-吲哚-I-基)-4-吗啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌啶-4-基)丙-2-醇， 4-(2-(5-氟-IH-吲哚-4-基)-6-((3-(1,1- 二氧代)硫代吗啉代氮杂环丁 _1_基)甲基)吡啶并[3，2-d]嘧啶4-基)吗啉， 4-(2- (5-氟-IH-吲哚-4-基)-6- ((4-(氧杂环丁烷_3_基)哌啶-I-基)甲基)吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-基)吗啉， 4-(I-((2-(2-乙基-IH-苯并[d]咪唑-I-基)-4-吗啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶_6_基)甲基)氮杂环丁-3-基基)吗啉， 2-(I-((2-(6-氨基-5-甲基吡啶-3-基)-4-吗啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶_6_基)甲基)哌啶-4-基)丙-2-醇， 2-(1- ((2- (1H-吲哚-3-基)-4-吗啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌啶-4-基)丙-2-醇，和 4-(I-((2-(2-乙基-IH-苯并[d]咪唑-I-基)-4-吗啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶_6_基)甲基)氮杂环丁 -3-基)哌嗪-2-酮。
13.权利要求I的化合物，该化合物选自 2-(1-((2-(2-甲基-IH-吲哚-I-基)-4-吗啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶_6_基)甲基)哌啶-4-基)丙-2-醇， 2-(1-((2-(2-乙基-2H-吲唑-3-基)-4-吗啉代吡啶并[3，2_d]嘧啶_6_基)甲基)哌啶-4-基)丙-2-醇， 4-((2- (5-氟-IH-吲哚-4-基)-4-吗啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶_6_基)甲基)哌啶-I-甲酸叔-丁酯， 2-(1- ((2- (1H-吲唑-3-基)-4-吗啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌啶-4-基)丙-2-醇， 4-(2-(5-氟-IH-吲哚-4-基)-6-(哌啶-4-基甲基)吡啶并[3，2_d]嘧啶_4_基)吗啉， I-(((2-(5-氟-IH-吲哚-4-基)-4-吗啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶_6_基)甲基)(甲基)氨基)-2_甲基丙-2-醇， 4-(2-(5-氟-IH-吲哚-4-基)-6-(1-异丙基-1H-1，2，4-三唑-5-基)吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-基)吗啉， N-(((2-(5-氟-IH-吲哚-4-基)-4-吗啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶_6_基)甲基)四氢-2H-吡喃-4-胺， I-((2- (5-氟-IH-吲哚-4-基)-4-吗啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基氨基)-2-甲基丙-2-醇， 4-(6-((3，3_ 二甲基吡咯烷-I-基)甲基)-2-(5-氟-IH-吲哚-4-基)吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-基)吗啉， N-((2-(5-氟-IH-吲哚-4-基)-4-吗啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)新戊酰胺， 4-((2-(5-氟-IH-吲哚-4-基)-4-吗啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶_6_基)甲基)吗啉， N-((2-(5-氟-IH-吲哚-4-基)-4-吗啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶_6_基)甲基)异丁酰胺， I-(4-((2-(5-氟-IH-吲哚-4-基)-4-吗啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶_6_基)甲基)哌啶-I-基)乙酮， 1-(4-((2-(5-氟-IH-吲 哚-4-基)-4-吗啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶_6_基)甲基)哌啶-I-基)-2-甲基丙-I-酮， (S)-4-(I-((2-(2-(I-甲氧基乙基)-IH-苯并[d]咪唑-I-基)-4-吗啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)氮杂环丁 -3-基)吗啉， 2-(2- (2-氨基嘧啶-5-基)-4-吗啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶_6_基)丙-2-醇， 5-(6-(2-甲氧基丙-2-基)-4-吗啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶_2_基)嘧啶_2_胺， 2-(I-((2-(2-( 二甲基氨基)-IH-苯并[d]咪唑-I-基)-4-吗啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌啶-4-基)丙-2-醇， 4-(2-(5-氟-IH-吲哚-4-基)-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)吡啶并[3，2_d]嘧啶-4-基)吗啉， 5-(6- ( 二氟甲基)-4-吗啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶-2-基)-4-甲基嘧啶_2_胺 2-(1-((4-吗啉代-2-(2-(三氟甲基)-IH-苯并[d]咪唑-I-基)吡啶并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌啶-4-基)丙-2-醇， 2-(1-((2-(2-( 二氟甲基)-lH-苯并[d]咪唑-I-基)-4-吗啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌啶-4-基)丙-2-醇， 2-(I-(6-((4-(2-羟基丙-2-基)哌啶-I-基)甲基)-4-吗啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶-2-基)-IH-苯并[d]咪唑-2-基)乙腈， ·4，4' -(6-(5-氟-IH-吲哚-4-基)吡啶并[3，2-d]嘧啶_2，4-二基)二吗啉，2-(1-((2-(2-(甲基氨基)吡啶-3-基)-4-吗啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶_6_基)甲基)哌啶-4-基)丙-2-醇， 2-(1-((2-(咪唑并[l，2-a]吡啶-5-基)-4-吗啉代吡啶并[3，2_d]嘧啶_6_基)甲基)哌啶-4-基)丙-2-醇， 5- (6- ( 二氟甲基)-4-吗啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺， N，N- 二 -甲基-1-(4-吗啉代-6-((3-(1,1- 二氧代)硫代吗啉代氮杂环丁 -I-基)甲基)吡啶并[3，2-d]嘧啶-2-基)-IH-苯并[d]咪唑-2-胺， (S)-I-(4-((2-(2-(I-甲氧基乙基)-lH-苯并[d]咪唑-I-基)-4-吗啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌啶-I-基)乙酮， 1-(4-((2-(2-(二甲基氨基)-IH-苯并[d]咪唑-I-基)-4-吗啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌啶-I-基)乙酮， 2-(I-((2-([I，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_5_基)-4-吗啉代吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌啶-4-基)丙-2-醇， N，N-二甲基-I-(4-吗啉代-6-((3-吗啉代氮杂环丁-I-基)甲基)吡啶并[3，2-d]嘧啶-2-基)-IH-苯并[d]咪唑-2-胺， 2-(1-((2-(2-羟基乙基)-lH-苯并[d]咪唑-I-基)-4-吗啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌啶-4-基)丙-2-醇，4-(2-(2-( 二氟甲基)-IH-苯并[d]咪唑-I-基)-6-((3-(1，I-二氧代)硫代吗啉代氮杂环丁-I-基)甲基)吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-基)吗啉， 2-(1-((2-(2-甲氧基-IH-苯并[d]咪唑-I-基)-4-吗啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌啶-4-基)丙-2-醇， 1-(4-((2-(2-(二氟甲基)-lH-苯并[d]咪唑-I-基)-4-吗啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌啶-I-基)乙酮， 4-(1-((2-(2-(二氟甲基)-lH-苯并[d]咪唑-I-基)-4-吗啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)氮杂环丁 -3-基)吗啉， 2-(1-((4-吗啉代-2-(2-(2，2，2-三氟乙基)-IH-苯并[d]咪唑-I-基)吡啶并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌啶-4-基)丙-2-醇， 5-(4-吗啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺， 5-(6-甲氧基-4-吗啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺， 2-(1-((2-(2-(氮杂环丁-I-基)-lH-苯并[d]咪唑-I-基)-4-吗啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌啶-4-基)丙-2-醇， 2-(I-((4-吗啉代-2-(2-(吡咯烷-I-基)-IH-苯并[d]咪唑-I-基)吡啶并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌啶-4-基)丙-2-醇， 5-(4-吗啉代-6-(吡咯烷-I-基)吡啶并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺， 4-(1-((2-(1H-苯并[d]咪唑-4-基)-4-吗啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶_6_基)甲基)氮杂环丁 -3-基)吗啉， 4-(1-((2-(2-甲基-IH-苯并[d]咪唑-4-基)-4-吗啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶_6_基)甲基)氮杂环丁-3-基)吗啉， 5-(6-异丙氧基-4-吗啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺， 5-(6-(氮杂环丁-I-基)-4-吗啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺， 5-(6-(3-甲氧基氮杂环丁-I-基)-4-吗啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶_2_胺， 5-(6-(环丁基甲氧基)-4-吗啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺，5-(6-(3-氟氮杂环丁 -I-基)-4-吗啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺， 2-(2-氨基嘧啶-5-基)-N，N- 二甲基-4-吗啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶-6-胺， 5-(4,6- 二吗啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺， 5-(6-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲氧基)-4-吗啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶_2_基)嘧啶-2-胺， 2-(2-氨基嘧啶-5-基)-N，N-二乙基-4-吗啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶_6_胺， 5-(6-(环丙基甲氧基)-4-吗啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺， 5-(6-(异丙硫基)-4-吗啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺， 5-(6-(2-甲氧基乙氧基)-4-吗啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶_2_胺， 5-(4-吗啉代-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶并[3，2-d]嘧啶_2_基)嘧啶_2_胺，2-(2-氨基嘧啶-5-基)-N-异丙基-N-甲基-4-吗啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶-6-胺， 5-(4-吗啉代-6- (2-氧杂-6-氮杂螺[3. 3]庚_6_基)吡啶并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺， 5-(6-环丙基-4-吗啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺， 5-(7-甲基-4-吗啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺，5-(7-环丙基-4-吗啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺， 4-(2，7-双(3-甲氧基氮杂环丁-I-基)吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-基)吗啉， 5-(7-(3-甲氧基氮杂环丁-I-基)-4-吗啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶_2_胺，和 5-(7-异丙氧基-4-吗啉代吡啶并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺。
14.药用组合物，该药用组合物含有权利要求1-13中任一项的化合物和药学上可接受的载体、助流剂、稀释剂或赋形剂。
15.权利要求14的药用组合物，该药用组合物还含有化疗剂。
16.用作治疗活性物质的权利要求1-13中任一项的化合物。
17.权利要求1-13中任一项的化合物在治疗选自下列的疾病或病症中的用途癌症、免疫疾病、心血管疾病、病毒感染、炎症、代谢/内分泌功能异常和神经异常以及由PI3激酶PllO 8同种型介导的疾病或病症。
18.权利要求1-13中任一项的化合物在制备治疗选自下列疾病或病症的药物中的用途癌症、免疫疾病、心血管疾病、病毒感染、炎症、代谢/内分泌功能异常和神经异常以及由？13激酶？110 6同种型介导的疾病或病症。
19.权利要求1-13中任一项的化合物，用于治疗选自下列的疾病或病症癌症、免疫疾病、心血管疾病、病毒感染、炎症、代谢/内分泌功能异常和神经异常以及由PI3激酶pi 10 S同种型介导的疾病或病症。
20.治疗选自下列的疾病或病症的方法癌症、免疫疾病、心血管疾病、病毒感染、炎症、代谢/内分泌功能异常和神经异常以及由PI3激酶pllO S同种型介导的疾病或病症，该方法包括给予患有所述疾病或病症的患者治疗有效量的权利要求1-13中任一项的化合物。
21.如上文所述的本发明。
全文摘要
本发明公开式(I)化合物，包括其立体异构体、几何异构体、互变异构体、代谢物及药学上可接受的盐，这些化合物可以用于抑制P13K的δ同种型并可用于治疗脂激酶介导的疾病，例如炎症、免疫疾病和癌症。本发明还公开使用式(I)化合物在体外、在位和体内用于诊断、预防或治疗哺乳动物细胞此类疾病或相关病理状况的方法。
文档编号C07D471/04GK102762565SQ201180010478
公开日2012年10月31日 申请日期2011年2月18日 优先权日2010年2月22日
发明者B·张, B·萨菲纳, D·P·萨瑟琳, G·卡斯塔涅多, M·C·卢卡斯, Z·K·斯威尼 申请人:弗·哈夫曼-拉罗切有限公司