3] 5-漠尿喀晚19.Ig(IOOmmol)与60mlS氯氧憐混合，并在125°C揽拌反应五天，加 入100mL冰水巧灭反应。用120ml乙酸分=次萃取反应液，合并有机相并减压蒸馈除去乙 酸和过量的S氯氧憐后得到5-漠-2, 4-二氯喀晚19. 4g(87% )。将6. 7ml(65mmol)苯甲 醇溶解在70ml无水甲苯中，在50氮气°(：保护下与2. 9gNaH(GOmmol)反应至无气体生成， 将所得悬浮液冷却至室溫，在揽拌条件下缓慢滴加5-漠-2, 4-二氯喀晚4. 5g(20mmol)，滴 加过程确保溫度不超过25°C。反应液继续在室溫下揽拌12小时，过滤除去析出的氯化钢， 蒸干溶剂得到5-漠-2, 4-二卞氧基喀晚3. 44g(93% )。
[0044] (2)制备5-S下基锡基-2, 4-二卞氧基喀晚和5-舰-2, 4-二卞氧基喀晚
[0045] 在两个Schlenk烧瓶中分别将5-漠-2, 4-二卞氧基喀晚2. 9Ig(IOmmol)溶于50ml 无水四氨巧喃中，并在-78°C氮气保护下分别逐滴加入4. 5ml正下基裡正己烧溶液（2. 5M， 1. 12当量）4. 5ml，保持-78°C并继续揽拌1小时。分别加入=下基氯化锡3. 36ml(12mmol) 和溶于IOml无水四氨巧喃的舰单质化99g，12mmol)，并逐渐升溫至室溫反应12小时。旋 干溶剂，分别得到5-S下基锡基-2, 4-二卞氧基喀晚和5-舰-2, 4-二卞氧基喀晚。W正 己烧/乙酸乙醋=20:1作为展开剂分离有机锡衍生物，进行柱层析分离，最终得产物5-= 下基锡-2, 4-二卞基喀晚2. 89克，分离产率45%。W正己烧/乙酸乙醋=12:1作为展开 剂进行色谱柱分离，得产物5-舰-2, 4-二卞氧基喀晚3. 55克，分离产率85%。
[0046] (3)制备5-(二乙酷氧基舰）-2,4-二烷基喀晚 W47] 将5-舰-2, 4-二（卞氧基）-喀晚0. 418g(lmm〇U、S甲基娃基乙酸醋 0. 9mU6mmol)W及1-氯甲基-4-氣-1，4-二氮杂双环[2. 2. 2]辛烧二四氣棚酸盐 0. 85g(2. 4mmol)分别溶于3mL无水乙腊，两溶液会合后在45°C避光揽拌反应6小时，得到 =价舰中间体5-(二乙酷氧基舰）-2,4-二烷基喀晚。
[0048] (4)制备二巧-(2,4-二卞氧基）喀晚基）舰鐵六氣憐酸盐
[0049] 在上步得到的含5-(二乙酷氧基舰）-2，4-二烷基喀晚中间体反应液中加入 0. 19ml(Immol)S氣乙酸S甲基娃脂TMSTFA和0.58克2, 4-二（苯基甲氧基）-5-S下 基锡喀晚，继续揽拌反应2小时，冷却至室溫后将反应液慢慢滴加到6ml的六氣憐酸钟 KPF6(lmmol/ml)水溶液中，W15mL二氯甲烧萃取3次。合并有机萃取相并W水硫酸钢干 燥后旋干溶剂，在所得粘稠状液体中加入98 :2乙酸/二氯甲烧混合液，过滤得到产物二 巧-(2,4-二卞氧基）喀晚基）舰鐵六氣憐酸盐0.57g(微黄色固体），分离产率67 %。产物 在気代甲苯中的Ihnmr谱图如图2所示，58. 21 (S，2H)为喀晚环上质子，7. 35-7. 02 (m，20H) 为卞氧基苯环上的质子，5. 24(s，4H)和5. 14(s，4H)为卞氧基亚甲基质子；在気代乙腊中 的"CNMR谱图如图 3 所示，5 166. 94,166. 91，166. 30,135. 75,134. 73,128. 84,128. 75， 128.68,128.53,128.48,128.35,117. 33,88. 15,70. 60。
[0050] 实施例2
[0051] 二巧-(2,4-二卞氧基）喀晚基）舰鐵对甲苯横酸盐化is(2, 4-bis化en巧Io巧） py;rimidin-5-yl)iodoniumtos}date)的制备，结构式如下：
[0052]
阳05引 （1)制备5-漠-2, 4-二卞氧基喀晚：与实例1中的第一步（1)相同。
[0054] (2)制备5-化4-二卞氧基-喀晚基）二氣棚酸钟和5-舰-2, 4-二卞氧基喀晚 阳化5] 在Schlenk烧瓶中将2,4-二卞氧基喀晚2.91g(l〇mm〇l)溶于50ml无水四氨 巧喃中，并在-78°C氮气保护下分别逐滴加入6. 5ml叔下基裡正己烧溶液（1. 7M，1. 12当 量）4. 5ml，保持-78°C并继续揽拌30分钟，缓慢在反应液中滴加棚酸=异丙醋2. 26克 (12mmol)，升溫至室溫后继续揽拌反应8小时，加入0. 2mol/L的盐酸揽拌两小时。W90ml 二氯甲烧分=次萃取反应液，有机相合并干燥去除溶剂，所得固体溶于IOml无水甲醇，在 揽拌的同时缓慢加入IOml浓度为3M的氣氨化钟水溶液，继续揽拌1小时后将析出白色固 体滤出。所得固体溶于干燥的丙酬，并过滤除去无机不溶物，旋蒸干燥得到产物5- (2, 4-二 卞氧基-喀晚基）二氣棚酸钟CH2Cl2(30ml*3)萃取，旋干得产物3. 2克。分离产率81%。 阳056] 5-舰-2, 4-二卞氧基喀晚的制法与实例1中第二步似中所述相同。
[0057] (3)制备5-(二乙酷氧基舰）-2, 4-二烷基喀晚 阳化引 将5-舰-2, 4-二（卞氧基）-喀晚0. 418g(lmmol)、S甲基娃基乙酸盐 0. 9mU6mmol)W及1-氣-2,6-二氯化晚四氣棚酸盐0. 76g(3mmol)分别溶于3血无水乙 腊，两溶液会合后在40°C避光揽拌反应4小时，得到=价舰中间体5-(二乙酷氧基舰）-2， 4-二烷基喀晚。
[0059] (4)制备二巧-(2,4-二卞氧基）喀晚基）舰鐵对甲苯横酸盐
[0060] 在上步得到的含5-(二乙酷氧基舰）-2，4-二烷基喀晚中间体反应液中加入对 甲苯横酸S甲基娃脂0. 2ml(Immol)和5-化4-二卞氧基-喀晚基）二氣棚酸钟0. 40克 (Immol)，在室溫下继续揽拌反应4小时，在反应液中加入IOml饱和氯化钢水溶液，W15mL 二氯甲烧萃取3次。合并有机萃取相并W水硫酸钢干燥后旋干溶剂，在所得粘稠状液体中 加入99 :1乙酸/二氯甲烧混合液，过滤得到产物二巧-(2,4-二卞氧基）喀晚基）舰鐵对 甲苯横酸盐0.73g(微黄色固体），分离产率83%。产物在気代甲苯中的Ihnmr谱图如图4 所示，5 9. 32 (S, 2H)为喀晚环上质子，7.66(d2H)和7. 81(d2H)为苯横酸苯环上的质子， 7. 33-6. 80(m，20H)为卞氧基苯环上的质子，5. 23(s，4H)和5. 19(s，4H)为卞氧基亚甲基质 子；在気代甲苯中的"CNMR谱图如图 5 所示，5 167. 08,166. 86,166. 40,136. 03,135. 21， 125. 94,125. 00,124. 76,124. 52,90. 73,70. 09,69. 81。
【主权项】
1. 一种对称型喀晚基舰鐵盐，其特征在于，结构通式为：其中，R为苄基、甲基、乙基、丙基、下基、异丙基或叔下基；X为六氣憐酸离子、四氣棚酸 离子、Ξ氣乙酸离子、Ξ氣甲横酸离子或甲基苯横酸离子。2. -种对称型喀晚基舰鐵盐的制备方法，包括： (1) 5-漠尿喀晚与过量的Ξ氯氧憐在40°C反应12h，加入冰水巧灭反应，萃取，减压蒸 馈，得到5-漠-2, 4-二氯喀晚；将醇ROH溶解在无水甲苯中，25°C氮气保护下与氨化钢反应 至无气体生成，将所得悬浮液冷却至室溫，揽拌条件下滴入5-漠-2, 4-二氯喀晚，揽拌反应 12h，过滤，蒸干溶剂，得到5-漠-2, 4-二烷氧基喀晚； (2) 将步骤（1)中的5-漠-2, 4-二烷氧基喀晚溶于四氨巧喃中，-78°C氮气保护下与 下基裡试剂揽拌反应，得到5-裡-2,4二烷氧基喀晚中间体；将中间体分别与单质舰和有机 金属面化物反应，得到5-舰-2, 4-二烷氧基喀晚和金属喀晚衍生物5-M-2,4-二烷氧基喀 晚；其中，5-漠-2, 4-二烷氧基喀晚与下基裡试剂的摩尔比为1 :1.2 ; (3) 将步骤（2)中5-舰-2,4-二烷氧基喀晚溶于无水乙腊中，与氮-氣试剂W及Ξ甲 基娃类试剂TMSX-1，在35-45Γ下反应3-8小时，得到2,4-二烷基喀晚基Ξ价舰中间体；其 中，5-舰-2,4-二烷氧基喀晚与氮-氣试剂的摩尔比为1 :2~2.5 ;5-舰-2,4-二烷氧基 喀晚与Ξ甲基娃类试剂TMSX-1的摩尔比为1 :3~5 ; (4) 将步骤（3)中2,4-二烷基喀晚基Ξ价舰中间体与Ξ甲基娃类试剂TMSX-2和步骤 (2)中金属喀晚衍生物，在常溫下反应0. 5-2小时，然后加入阴离子钢盐或钟盐的水溶液， 萃取，得到对称型喀晚基舰鐵盐；其中Ξ价舰中间体与TMSX-2的摩尔比为1 :1~1. 5 价 舰中间体与金属喀晚衍生物的摩尔比为1 :1~1. 2。3. 根据权利要求2所述的一种对称型喀晚基舰鐵盐的制备方法，其特征在于，所述步 骤（1)中ROH中R为苄基、甲基、乙基、丙基、下基、异丙基或叔下基。4. 根据权利要求2所述的一种对称型喀晚基舰鐵盐的制备方法，其特征在于，所述步 骤（1)中萃取为乙酸萃取。5. 根据权利要求2所述的一种对称型喀晚基舰鐵盐的制备方法，其特征在于，所述步 骤（1)中滴入5-漠-2, 4-二氯喀晚的过程溫度不超过25°C。6. 根据权利要求2所述的一种对称型喀晚基舰鐵盐的制备方法，其特征在于，所述步 骤（2)中揽拌反应的时间为90min。7. 根据权利要求2所述的一种对称型喀晚基舰鐵盐的制备方法，其特征在于，所述步 骤（2)中Μ为Ξ氣棚酸基、Ξ烷基娃基或Ξ烷基锡基；其中，烷基为甲基、乙基、正下基中的 至少一种。8. 根据权利要求2所述的一种对称型喀晚基舰鐵盐的制备方法，其特征在于，所述 氮-氣试剂为1-氯甲基-4-氣-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烧二（四氣棚酸）盐或者 1-氣-2, 6-二氯化晚四氣棚酸盐。9. 根据权利要求2所述的一种对称型喀晚基舰鐵盐的制备方法，其特征在于，所述步 骤（3)中Ξ甲基娃类试剂TMSX-1为Ξ甲基娃乙酸醋TMSOAc、S甲基娃叠氮了151^或^甲基 娃异氯酸醋TMSNCO。10. 根据权利要求2所述的一种对称型喀晚基舰鐵盐的制备方法，其特征在于，所述步 骤（4)中Ξ甲基娃类试剂TMSX-2为Ξ甲基娃Ξ氣乙酸醋，Ξ甲基娃对甲苯横酸醋或Ξ甲基 娃Ξ氣横酸醋；其中，X是强酸的共辆碱。11. 根据权利要求2所述的一种对称型喀晚基舰鐵盐的制备方法，其特征在于，所述步 骤（4)中阴离子钢盐或钟盐为四氣棚酸钢、四氣棚酸钟、六氣憐酸钢或六氣憐酸钟。
【专利摘要】本发明涉及一种对称型嘧啶基碘鎓盐及其制备方法，结构式为。制备方法包括：将醇与氢化钠反应后滴入5-溴尿嘧啶与三氯氧磷的反应产物中，反应后与丁基锂试剂反应，然后分别与单质碘和有机金属卤化物反应，得到5-碘-2,4-二烷氧基嘧啶和金属嘧啶衍生物；5-碘-2，4-二烷氧基嘧啶与氮-氟试剂以及TMSX-1反应得到2，4-二烷基嘧啶基三价碘中间体，然后与TMSX-2和金属嘧啶衍生物反应后加入阴离子钠盐或钾盐，萃取，即得。本发明的制备方法所用氧化方法无酸、高效、温和。本发明中的用于高效制备PET示踪剂18F-5-氟尿嘧啶，避免了选择性差、产率低、分离困难等问题。
【IPC分类】C07D239/52
【公开号】CN105237483
【申请号】CN201510764976
【发明人】王碧佳, 李成龙
【申请人】东华大学
【公开日】2016年1月13日
【申请日】2015年11月10日