4,5,6-多官能团化-2-氨基烟腈衍生物及制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属化合物制备，设及一种4, 5,6-多官能化-2-氨基烟腊衍生物的制备方 法，即用2- (1-芳基亚乙基）丙二腊或2- (1-叔下基亚乙基）丙二腊在碱的作用下与締控 叠氮类化合物反应制得4, 5,6-多官能化-2-氨基烟腊衍生物。
【背景技术】
[0002] 化晚环系统在许多有机化学领域是一类重要的含氮杂环结构，它是生物碱、生物 活性物质W及临床药物中常见的核屯、结构。化晚衍生物通常具有广谱的生物活性，如抗病 原体、抗菌、消炎、治疗屯、血管疾病和抗癌等。2-氨基烟腊即2-氨基-3-氯基化晚，作为化 晚的一类衍生物，同样是一种重要的有机化工原料，利用其氨基和氯基的化学活泼性，可被 广泛用于医药、食品添加剂、饲料添加剂、农药等中间体的合成，如合成烟酸、烟酷胺、异烟 酸、异烟酷阱等的衍生物。近年来，2-氨基烟腊及其衍生物的应用领域不断扩大，其作为一 种重要的精细化学品，具有良好的市场潜力和发展前景。
[0003] 2-氨基烟腊类化合物因具有重要的应用价值，其合成方法一直受到广泛的关注， 并且大量有用的合成方法学见诸报道。在运些方法中大多数都采用了经典的Hantzsch缩 合-脱氨反应，将查尔酬或幾基化合物与丙二腊和乙酸锭在溶剂乙醇中常规加热5-6小时， 缩合而得2-氨基烟腊类化合物。运一方法也可用无溶剂微波反应实现，如化ngShi等 (Shi,F. ;Tu,S. ;Fang,F. ;Li,T.One-potsynthesisof2-amin〇-3-cyanopyridine derivativesundermicrowaveirradiationwithoutsolvent.ARKIVOC2005,No.i, 137 - 142.)采用四组分一锅法将丙二腊、芳香醒、甲基酬和乙酸锭在微波福射下进行反应， 得到2-氨基烟腊类化合物(式1)。
[0004] 为了提高收率，一些研究者对此类反应进行了改进，但主要是针对反应催化 剂和溶剂的优化上，如：Tang等（Tang,J.;Wang,L.;化0，Y.;Zhang,L.;Wang, 胖.One-potsynthesisof2-amin〇-3-cyanopyridinederivativescatalyzedby ytterbiumperfIuorooctanoate[Yb(PFO)3].TetrahedronLett. 2011,52, 509- 511.) 利用孔(PF0)3为催化剂在乙醇中加热回流反应12小时（式2);而Xinwei化等（Het ShangY,YuZ,etal.FeClj-CatalyzedFour-ComponentNucleophilicAddition/ IntermolecularCyclizationYieldingPolysubstitutedPyridineDerivatives. J.化g.化em. 2014,79，8882-8888)利用化CI3为催化剂在乙醇中加热回流反应6小时制 得多取代烟腊类化合物(式3)。
阳〇化]W上为代表的运类多组分一锅合成法虽然操作简便，但多组分容易导致较多的副 反应，使目标产物的收率降低，分离纯化程序较复杂，而且反应时间较长，有的反应还需要 昂贵的催化剂。除了多组分一锅法合成2-氨基烟腊类化合物外，还有其他的合成方法，例 女曰：Teague等（Teague,S.J.Synthesisofheavilysubstituted2-aminopyridinesby displacementofa6-methylsulfinylgroup.J.Org.Chem. 2008, 73, 9765-9766.) 使用2- (I-芳基亚乙基）丙二腊与氯氨基二硫化碳酸二甲醋WDMF作溶剂，在碳酸钟和赃 晚作用下合成4-芳基-6甲硫基取代的2-氨基烟腊(式4)，运一方法反应时间较长(通常 需要室溫揽拌反应18小时)，而且收率较低(通常为47%)。DengyouZhang等（Zhang,D.; 如n,H. ;Zhang,L; 3iou,Y. ;Li,C. ;Jiang,H.Qiem.Commun. 2012, 48, 2909.)在 叔下醇和水的混合溶剂中，WPd(P化3) 4和DBU作催化剂，直接将不同取代的2-氨基-3-漠 化晚与KJFe(CN)J? 3&0反应制得2-氨基烟腊类化合物(式5)，而运一方法存在着反应时 间较长(通常需要85°C揽拌反应16小时)，需要使用昂贵的过渡金属催化剂W及原料不易 获得等问题。
【发明内容】
[0006] 本发明的目的目的是为了解决现有技术存在的收率低、反应时间长W及需要昂贵 催化剂等问题，提供一种4, 5, 6-多官能团化-2-氨基烟腊衍生物，所述化合物的结构通式 为：
其中：Ri为苯基、4-漠苯基、4-甲基苯基、2-嚷吩基、糞-1-基、糞-2-基、叔下基；Rz为 苯基、2-漠苯基、3-漠苯基、4-漠苯基、4-甲氧基苯基；Rs为苯基、4-氯苯基、4-甲氧基苯 基、嚷吩-2-基。
[0007] 本发明的另一个目的是提供所述4, 5, 6-多官能团化-2-氨基烟腊衍生物的制备 方法，通过W下步骤实现：在有机溶剂中，用2- (1-芳基亚乙基）丙二腊或2- (1-叔下基 亚乙盛丙二腊与締控叠氮类化合物为原料，在碱的作用下，在加热条件下反应3~5小时，反 应生成4, 5, 6-多官能化-2-氨基烟腊衍生物，再经柱层析分离纯化。
[0008] 4, 5, 6-多官能团化-2-氨基烟腊衍生物的合成路线：
其中：Ri为苯基、4-漠苯基、4-甲基苯基、2-嚷吩基、糞-1-基、糞-2-基、叔下基；Rz为 苯基、2-漠苯基、3-漠苯基、4-漠苯基、4-甲氧基苯基；Rs为苯基、4-氯苯基、4-甲氧基苯 基、嚷吩-2-基。
[0009] 所述有机溶剂为1，2-二氯乙烧、二氯甲烧或甲苯1，2-二氯乙烧最佳);所述碱 为甲醇钢或碳酸飽甲醇钢最佳）；所述加热条件为90~120°C(W120°C最佳）；投料量摩 尔比为：2-(1-芳基亚乙基)丙二腊：締控叠氮类化合物：甲醇钢=1: (1~1.2): (0.3~0.8) (W1:1:0. 5最佳)，2-( 1-叔下基亚乙基)丙二腊：締控叠氮类化合物：甲醇钢=1: (1~1. 2): (1~2)(W1:1:1. 5 最佳)。
[0010] 本发明4, 5, 6-多官能团化-2-氨基烟腊衍生物的具体制备步骤如下： (1) 将2- (1-芳基亚乙基）丙二腊（I)或2- (1-叔下基亚乙基）丙二腊、締控叠氮 类化合物和碱依次加入到密封管中，W摩尔比为1:1:0.5投料，并加入3~6 mL有机溶剂溶 解，然后于油浴中加热揽拌反应3-5小时；若原料为2- (1-叔下基亚乙基）丙二腊时，投料 比为 1:1:1. 5 ; (2) 反应结束后，将反应液用二氯甲烧稀释，再经水洗、饱和食盐水洗和无水硫酸钢干 燥后减压浓缩，最后通过硅胶柱层析分离纯化，得到目标产物4, 5, 6-多官能团化-2-氨基 烟腊衍生物(III)。
[0011] 所述的2- (1-芳基亚乙基）丙二腊或2- (1-叔下基亚乙基）丙二腊的结构式为：
其中Ri为苯基、4-漠苯基、4-甲基苯基、2-嚷吩基、糞-1-基、糞-2-基、叔下基。
[0012] 所述的締控叠氮类化合物的结构式为：
其中R,为苯基、2-漠苯基、3-漠苯基、4-漠苯基、4-甲氧基苯基；Rs为苯基、4-氯苯基、 4-甲氧基苯基、嚷吩-2-基。
[0013] 所用柱层析条件为：填料为硅胶，流动相为石油酸：乙酸乙醋=10~8:1 (体积比，W 9:1为最佳)。
[0014] 本发明的再一个目的是提供所制备的4, 5, 6-多官能团化的2-氨基烟腊类化合物 在制备抗肿瘤先导药物中的应用。经实验证明，本发明提供的4, 5, 6-多官能团化的2-氨 基烟腊类化合物具有一定的体外抑制肿瘤细胞活性，可作为抗肿瘤先导药物。
[0015]本发明提供的4, 5, 6-多官能团化-2-氨基烟腊衍生物合成方法具有W下特点： (1)合成了一系列新型的2-氨基烟腊类化合物；（2)本方法生物合成方法设计合理，所用原 料简单易得，不需要使用金属催化剂，操作简便，经济高效；（3)反应条件易于实现，反应时 间短；（4)产率高，大部分产物收率在80%W上。本发明合成方法在一定程度上克服了已有 合成方法产率低、反应时间长的缺点，而且本发明提供的合成方法能够合成4, 5, 6-多官能 团化的2-氨基烟腊，此合成方法未见文献报道。
【具体实施方式】
[0016] 下面将通过具体实施例对本发明作进一步的阐述，但本发明不限于运些例子。实 施例中所述的原料2- (1-芳基亚乙基）丙二腊或2- (1-叔下基亚乙基）丙二腊和締控叠 氮均为现有技术，而实施例中所合成的终产物4, 5, 6-多官能团化-2-氨基烟腊不是现有技 术，未有文献报道。
[0017] 实施例1、2-氨基-4- (4-漠苯基）-5- (2- (4-氯苯基）-2-氧代乙基）-6-苯基 烟腊 将2- (1- (4-漠苯基）亚乙基）丙二腊247.Img(Immol)、（Z)-2-叠氮基-1- (4-氯 苯基）-3-苯基丙-2-締-l-酬 283.7mgammol)和甲醇钢27.0mg(0.5mmol)加至密封管 中，随后加入1，2-二氯乙烧5ml，加料完毕后，将密封管密封并置于120°C油浴中磁力揽拌 反应，通过TLC法监测反应(展开剂为石油酸：乙酸乙醋=3:1体积比)，通常反应时间为3小 时。 阳018] 反应结束后冷至室溫，将反应液用60血二氯甲烧稀释，然后用水（3X20血）洗涂 S次，收集有机层并用饱和食盐水（3X20mL)洗涂S次，随后有机层用无水硫酸钢干燥，最 后经旋转蒸发仪浓缩并通过柱层析进行分离纯化。所述柱层析条件具体为：硅胶粒径为 200-300目，湿法装柱，干法上样，先用流动相A(石油酸：乙酸乙醋=20:1体积比MOOmL洗脱 一次，再用流动相B(石油酸：乙酸乙醋=9:1体积比)持续洗脱，通过TLC法监测并收集目标 产物流出部分。最后经旋转蒸发仪减压旋干，得到淡黄色粉末状固体产物2-氨基-4-(4-漠 苯基）-5- (2- (4-氯苯基）-2-氧代乙基）-6-苯基烟腊407. 2mg，收率81. 30%。
[0019]该产物的结构式为：
Pale yellow solid; mp: 196.0-197. 2。C;古NMR (500 MHz, de-DMSO) 5 7.65 (d, / =8. 2 Hz, 2H)，7