本发明涉及有机合成领域，具体地，本发明提供了一种高效制备多官能团吖啶类化合物及其衍生物的方法。
背景技术：
吖啶类化合物是一类重要的普遍具有生物活性的化合物。该类化合物由于能通过层间插入来抑制DNA相关酶如拓扑异构酶,因此被广泛应用为抗菌、抗原生动物、抗白血病以及抗癌药物等。目前已有不少含有吖啶核心骨架的上市药物，例如抗菌药物普罗黄素(Porflavine)和依沙吖啶(ethacridine)。m-AMSA和DACA则是两种代表性的抗癌药，被用于治疗白血病的临床试验中。
正是由于吖啶化合物在药物研究和其他多个领域中的重要用途，在过去的几十年里，有机化学家们付出了极大的努力致力于开发高效的合成方法来构建该类化合物。作为早期的方法之一，Bernthsen反应采用二芳胺与羧酸在氯化锌催化下共热。该反应需要极高的温度(200-270℃)来生成9-取代吖啶化合物。其他报道的吖啶合成方法主要集中于C-H官能团化、还原反应、脱氢反应、分子间环合反应和分子内环化反应。
鉴于目前已报道的方法相对较为局限，大多需要苛刻的条件且官能团容忍度较差，因此开发有效制备吖啶类化合物的方法尤其是具有广泛底物适应性的新方法，具有十分重要的意义，同时也是该领域迫切需要的。
技术实现要素：
本发明的目的是提供一种高效制备多官能团吖啶类化合物及其衍生物的方法。
本发明的第一方面，提供了一种如下式I化合物的制备方法：
所述方法包括步骤：
(i)在有机溶剂中，在碱、催化剂钯配合物和双膦配体存在下，用邻卤苯甲醛类化合物Ia和芳香胺类化合物Ib进行反应，得到式I化合物；
其中，
R1选自下组：氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷基、C1-6烷基酯基、F、Cl、硝基、氰基、未取代或取代的C6-C30芳基、芳基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、芳基氧基(Ar-O-)、芳基酯基(Ar-OC(O)-)或芳基取代的C1-6烷氧基；其中所述芳基为未取代或者被一个或多个选自下组的取代基所取代的苯基：F、Cl、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、硝基、氰基、酯基(C1-6烷基-OC(O)-)；
R2、R3各自独立地选自下组：氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷基、C1-6烷基酯基、F、Cl、硝基、氰基、未取代或取代的C6-C30芳基、芳基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、芳基氧基、芳基酯基或芳基取代的C1-6烷氧基；其中所述芳基为苯基或者被一个或多个选自下组的取代基所取代的苯基：F、Cl、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、硝基、氰基、酯基；或R2和R3共同构 成选自下组的基团：-OCH2O-(环二氧丙基)，或者-CR＝CR-CR＝CR-；其中R选自下组：氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷基酯基、F、Cl、硝基、氰基、未取代或取代的C6-C30芳基、芳基取代的C1-6烷基)；
R4选自下组：氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷基、C1-6烷基酯基、F、Cl、硝基、氰基、未取代或取代的C6-C30芳基、芳基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、芳基氧基、芳基酯基或芳基取代的C1-6烷氧基；其中所述芳基为苯基或者被一个或多个选自下组的取代基所取代的苯基：F、Cl、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、硝基、氰基、酯基；
R5、R6、R7、R8各自独立地选自下组：F、Cl、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷基酯基、苄氧基、硝基、氰基、芳基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、芳基氧基(Ar-O-)、芳基酯基(Ar-OC(O)-)、芳基取代的C1-6烷氧基；
或R5、R6、R7、R8中相邻的任意两个与其相连的碳碳键(单键或双键)共同构成取代或未取代的C6-C30的芳基；其中，所述的取代基指芳基上的一个或多个氢原子被选自下组的取代基取代：F、Cl、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷基酯基、苄氧基、硝基、氰基、芳基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、芳基氧基、芳基酯基、芳基取代的C1-6烷氧基；
X为Br、I或Cl；
“”表示单键或双键。
在另一优选例中，所述的步骤(i)中，所述的反应时间为1～16小时；优选为3～12小时。
在另一优选例中，R1选自下组：氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷基、C1-6烷基酯基、F、Cl、硝基、氰基、未取代或取代的C6-C30芳基、芳基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、芳基氧基。
在另一优选例中，R2、R3各自独立地选自下组：氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷基、C1-6烷基酯基、F、Cl、硝基、氰基、未取代或取代的C6-C30芳基、芳基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、芳基氧基。
在另一优选例中，R2和R3共同构成选自下组的基团：-OCH2O-(环二氧丙基)，或者-CR＝CR-CR＝CR-；其中R选自下组：氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、F、Cl、硝基、氰基、未取代或取代的C6-C30芳基、芳基取代的C1-6烷基)；
R4选自下组：氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷基、C1-6烷基酯基、F、Cl、硝基、氰基、未取代或取代的C6-C30芳基、芳基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、芳基氧基、芳基酯基或芳基取代的C1-6烷氧基；其中所述芳基为苯基或者被一个或多个选自下组的取代基所取代的苯基：F、Cl、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、硝基、氰基、酯基；
在另一优选例中，R5、R6、R7、R8各自独立地选自下组：F、Cl、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷基酯基、苄氧基、硝基、氰基、C1-6卤代烷氧基。
在另一优选例中，R5、R6、R7、R8中相邻的任意两个与其相连的碳碳键(单键或双键)共同构成取代或未取代的苯基或萘基。
在另一优选例中，所述方法还包括步骤：
(ii)在步骤(i)结束后，加入路易斯酸继续反应，得到式I化合物。
在另一优选例中，所述的步骤(i)结束指邻卤苯甲醛类化合物Ia和芳香胺类化合物Ib的反应进行完毕。
在另一优选例中，所述的步骤(ii)中，所述的反应时间为1～16小时；优选为3～12小时。
在另一优选例中，当所述的Ib化合物为富电子性较弱或缺电子的芳香胺类化合物时，所述方法还包括上述的步骤(ii)。
在另一优选例中，所述的反应如下式所示：
其中，R1、R2、R3、、R4的定义如上所示；
Ar为取代或未取代的萘基、未取代或取代的C6-30芳基，其中所述的取代指具有一个或多个(如1-5个)取代基，其中所述的取代基选自下组：F、Cl、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷基酯基、苄氧基、硝基、氰基、芳基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、芳基氧基、芳基酯基或芳基取代的C1-6烷氧基或其组合。
在另一优选例中，所述的催化剂钯配合物选自下组：三(二亚苄基丙酮)二钯、二(二亚苄基丙酮)一钯、醋酸钯、二氯化钯，或其组合。
在另一优选例中，所述的双膦配体选自下组：1,1’-双(二苯基膦)二茂铁、1,4-双(二苯膦)丁烷、2,2’-双-(二苯膦基)-1,1’-联萘，或其组合。
在另一优选例中，所述的碱选自下组：叔丁醇钠、氢氧化钾、磷酸钾、碳酸钾，或其组合。
在另一优选例中，所述的有机溶剂选自下组：N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲苯、苯、或其组合。
在另一优选例中，所述的路易斯酸选自下组：三氯化铝、三氯化铁、二氯化锌，或其组合。
在另一优选例中，所述的步骤(i)和/或步骤(ii)中，反应温度为10～120℃。
在另一优选例中，在所述的步骤(i)中，所述的钯配合物催化剂用量为1～50mol％；和/或
所述的膦配体用量为1～50mol％；和/或
所述的碱用量为100～300mol％；和/或
所述的路易斯酸用量为10～200mol％；
其中，摩尔百分比按底物邻卤苯甲醛类化合物或芳香胺类化合物的用量计。
在另一优选例中，所述的邻卤苯甲醛类化合物和芳香胺类化合物的摩尔比为4～0.25：1。
本发明的第二方面，提供了一种如下式Ia所示的化合物：
所述的化合物选自下组：
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
具体实施方式
本发明人经过长期而深入的研究，意外地发现，采用双膦配体与钯配合物作为催化剂，可以高效的催化邻卤苯甲醛类底物和芳香胺类化合物的串联偶联/环化反应，从而得到各种多官能团吖啶类化合物及其衍生物。且对于一些较难反应的芳香胺类化合物，通过添加路易斯酸亦可促使其完全反应生成产物。基于上述发现，发明人完成了本发明。
术语
如本文所用，术语“烷基”指C1-C10的直链或支链烷基，在本发明中，烷基还包括烷基上的一个或多个H被选自下组的取代基所取代的基团：F、Cl、取代或未取代的苯基、未取代的或被一个或多个F、Cl取代的C1-6烷基。应理解，该术语还包括C3-10取代或未取代的环烷基。
如本文所用，术语“烷氧基”指C1-C10的直链或支链的烷氧基，在本发明中，烷氧基还包括烷基上的一个或多个H被选自下组的取代基所取代的基团：F、Cl、取代或未取代的苯基、未取代的或被一个或多个F、Cl取代的C1-6烷基。
如本文所用，术语“芳基”或“Ar”指C6-C30芳基，代表性的例子为苯基、萘基、蒽基、菲基。在本发明中，芳基还包括芳基上的一个或多个H被选自下组的取代基所取代的基团：F、Cl、苯基、未取代的或被一个或多个F、Cl取代的C1-6烷基、未取代的或被一个或多个F、Cl取代的C1-6烷氧基。
如本文所用，术语“一个或多个”通常指1-6个，较佳地1-5个，更佳地1-3个。
钯催化串联偶联/环化反应
本发明提供了一种钯催化串联偶联/环化反应，所述的反应可以用于制备如下式I化合物：
其特征在于，包括步骤：
(i)在有机溶剂中，在碱、催化剂钯配合物和双膦配体存在下，用邻卤苯甲醛类化合物Ia和芳香胺类化合物Ib进行反应，得到式I化合物；
其中，
R1选自下组：氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷基、C1-6烷基酯基、F、Cl、硝基、氰基、未取代或取代的C6-C30芳基、芳基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、芳基氧基、芳基酯基或芳基取代的C1-6烷氧基；其中所述芳基为未取代或者被一个或多个选自下组的取代基所取代的苯基：F、Cl、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、硝基、氰基、酯基(C1-6烷基-C(O)O-)；
R2、R3各自独立地选自下组：氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷基、C1-6烷基酯基、F、Cl、硝基、氰基、未取代或取代的C6-C30芳基、芳基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、芳基氧基、芳基酯基或芳基取代的C1-6烷氧基；其中所述芳基为苯基或者被一个或多个选自下组的取代基所取代的苯基：F、Cl、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、硝基、氰基、酯基；或R2和R3共同构成选自下组的基团：-OCH2O-(环二氧丙基)，或者-CR＝CR-CR＝CR-；其中R选自下组：氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、 C1-6烷基酯基、F、Cl、硝基、氰基、未取代或取代的C6-C30芳基、芳基取代的C1-6烷基)；
R4选自下组：氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷基、C1-6烷基酯基、F、Cl、硝基、氰基、未取代或取代的C6-C30芳基、芳基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、芳基氧基、芳基酯基或芳基取代的C1-6烷氧基；其中所述芳基为苯基或者被一个或多个选自下组的取代基所取代的苯基：F、Cl、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、硝基、氰基、酯基(C1-6烷基-C(O)O-)；
R5、R6、R7、R8各自独立地选自下组：F、Cl、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷基酯基、苄氧基、硝基、氰基、芳基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、芳基氧基(Ar-O-)、芳基酯基(Ar-C(O)O-)、芳基取代的C1-6烷氧基；
或R5、R6、R7、R8中相邻的任意两个与其相连的碳碳键(单键或双键)共同构成取代或未取代的C6-C30的芳基；其中，所述的取代基指芳基上的一个或多个氢原子被选自下组的取代基取代：F、Cl、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷基酯基、苄氧基、硝基、氰基、芳基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、芳基氧基、芳基酯基、芳基取代的C1-6烷氧基；
X为Br、I或Cl；
“”表示单键或双键。
在另一优选例中，所述的步骤(i)中，所述的反应时间为1～16小时；优选为3～12小时。
在本发明中，所述方法还可以任选地包括步骤：
(ii)在步骤(i)结束后，加入路易斯酸继续反应，得到式I化合物。
优选地，所述步骤(i)结束后，直接进行所述的步骤(ii)促进反应完全。
在另一优选例中，所述的步骤(ii)中，所述的反应时间为1～16小时；优选为3～12小时。
特别地，当所述的Ib化合物为富电子性较弱或缺电子的芳香胺类化合物时，所述方法还包括上述的步骤(ii)。
在另一优选例中，所述的反应如下式所示：
其中，R1、R2、R3、R4的定义如上所示；
Ar为取代或未取代的萘基、未取代或取代的C6-30芳基，其中所述的取代指具有一个或多个(如1-5个)取代基，其中所述的取代基选自下组：F、Cl、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷基酯基、苄氧基、硝基、氰基、芳基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、芳基氧基、芳基酯基或芳基取代的C1-6烷氧基或其组合。
本发明的方法中，用邻卤苯甲醛类化合物(推荐邻溴苯甲醛类化合物)和芳基胺化合物为底物。与底物相比，采用0.01～0.5当量(推荐0.1当量)钯配合物和双膦配体作为催化剂，外加1～3当量的碱(推荐2当量)，在有机溶剂和室温至120℃(推荐80℃)的温度下，反应1到16小时，以59-99％的收率，得到吖啶类化合物及其衍生物。此外，对于富电子性较弱和缺电子的芳基胺底物，在第一步钯催化的偶联反应结束后，需要再外加0.1-2当量路易斯酸来促进环化反应的发生(例如，步骤(i)反应完毕后，加入上述路易斯酸继续反应3-12h，从而得到产物)。
上述的反应中，所述的钯配合物可以是三(二亚苄基丙酮)二钯(Pd2(dba)3)，二(二亚苄基丙酮)一钯(Pd(dba)2)，醋酸钯(Pd(OAc)2)或者二氯化钯(PdCl2)等，优选Pd2(dba)3。
所述的双膦配体可以是1,1’-双(二苯基膦)二茂铁(dppf)，1,4-双(二苯膦)丁烷(dppb)或者2,2’-双-(二苯膦基)-1,1’-联萘(BINAP)等，优选dppf。
所述的碱可以是叔丁醇钠、氢氧化钾、磷酸钾或者碳酸钾等，优选碳酸钾。
反应所采用的溶剂为常规有机溶剂，示例性的有机溶剂(但不限于)可以为：N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、1,4-二氧六环(dioxane)，甲苯(toluene)，苯或其组合等，优选甲苯。
所述的路易斯酸可以是三氯化铝、三氯化铁或者二氯化锌等，优选三氯化铝。
本发明的方法优选地可以用于制备以下化合物：
本发明的方法通过非常高效的串联偶联/环化反应，能够高产率地制备得到吖啶类化合物及其衍生物，底物适用性广泛，可在药物合成中有良好的应用，具有一定的工业应用前景。
与现有技术相比，本发明的主要优点包括：
(1)本发明方法可以制得现有方法难以制备的吖啶类化合物，用于有机合成、药物化学以及材料科学中。
(2)本发明的反应起始原料廉价、稳定、易得，反应温和、高效、操作简便。
(3)本发明方法底物适用性广泛，可以应用于多官能团类底物，特别是对于一些难以反应的底物(如富电子性较弱和缺电子的芳香胺类化合物)亦能高收率地得到产物。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。
实施例1 3a的合成
干燥的10mL反应瓶中，加入底物2a(0.20mmol)，Pd催化剂(0.005mmol)，膦配体(0.01～0.02mmol)，碱(0.4mmol)，置换氩气保护，加入1mL无水溶剂，室温搅拌5min，再加入溶于1mL无水溶剂的底物2-溴苯甲醛1a(0.24mmol)，于80℃下搅拌反应12h，然后冷却至室温，加5mL蒸馏水淬灭反应，乙酸乙酯萃取水相(3×10mL)，饱和食盐水洗涤合并的有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，快速硅胶柱层析纯化，得到吖啶产物3a，产率参见表1。
表1
实施例2 3a的合成
实验一：干燥的10mL反应瓶中，加入底物2a(0.20mmol)，Pd2(dba)3(0.005mmol)，双膦配体dppf(0.01mmol)，无水K2CO3(0.4mmol)，置换氩气保护，加入1mL无水甲苯，室温搅拌5min，再加入溶于1mL无水甲苯的底物2-溴苯甲醛1a(0.24mmol)，80℃下搅拌反应12h，然后冷却至室温，加5mL蒸馏水淬灭反应，乙酸乙酯萃取水相(3×10mL)，饱和食盐水洗涤合并的有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩,快速硅胶柱层析纯化得到产物3a，为黄色固体，产率99％。
实验二：将实验一中所用2-溴苯甲醛底物换为其余实验操作同实施例2，得到产物3a，为黄色固体；产率85％。
实验三：将实验一中所用2-溴苯甲醛底物换为反应温度提高为110℃，其余实验操作同实施例2，得到产物3a，为黄色固体；产率60％。
3a:1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.00(s,1H),8.11(d,J＝8.7Hz,1H),7.95(d,J＝8.4Hz,1H),7.74(ddd,J1＝8.0Hz,J2＝7.7Hz,J2＝1.5Hz,1H),7.45(ddd,J1＝7.5Hz,J2＝7.5Hz,J2＝1.2Hz,1H),7.06(d,J＝1.5Hz,1H),6.42(d,J＝2.1Hz,1H), 4.02(s,3H),3.98(s,3H).
实施例3 3b的合成
将实施例2中所用2-溴苯甲醛底物换为其余实验操作同实施例2实验一，得到产物3b，为黄色固体；产率99％。
3b:1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.89(s,1H),8.03(d,J＝9.3Hz,1H),7.92(s,1H),7.65(dd,J1＝9.3Hz,J2＝2.1Hz,1H),7.03(s,1H),6.45(s,1H),4.03(s,3H),3.98(s,3H).
实施例4 3c的合成
将实施例2中所用2-溴苯甲醛底物换为其余实验操作同实施例2实验一，得到产物3c，为黄色固体；产率99％。
3c:1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.94(s,1H),8.11(dd,J1＝10.2Hz,J2＝5.4Hz,1H),7.58-7.51(m,2H),7.04(d,J＝1.8Hz,1H),6.45(d,J＝1.8Hz,1H),4.03(s,3H),3.98(s,3H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ162.5,159.4(d,JC-F＝245.6Hz),156.1,150.8,146.9,131.2(d,JC-F＝8.9Hz),130.9(d,JC-F＝6.6Hz),125.1(d,JC-F＝9.9Hz),122.1(d,JC-F＝27.0Hz),118.0,110.8(d,JC-F＝21.3Hz),98.4,98.2,56.2,56.1；ESI-MS(m/z,％)258[M+H]+；ESI-HRMS calcd for C15H13O2NF[M+H]+258.0925,found 258.0932.
实施例5 3d的合成
将实施例2中所用2-溴苯甲醛底物换为其余实验操作同实 施例2实验一，得到产物3d，为黄色固体；产率99％。
3d:1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.07(s,1H),8.85(d,J＝2.4Hz,1H),8.40(dd,J1＝9.3Hz,J2＝2.4Hz,1H),8.08(d,J＝9.6Hz,1H),7.01(d,J＝1.8Hz,1H),6.45(d,J＝1.8Hz,1H),4.04(s,3H),4.00(s,3H).
实施例6 3e的合成
将实施例2中所用2-溴苯甲醛底物换为其余实验操作同实施例2实验一，得到产物3e，为黄色固体；产率88％。
3e:1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.91(s,1H),8.06(d,J＝9.3Hz,1H),7.45(dd,J1＝9.3Hz,J2＝2.7Hz,1H),7.18(d,J＝2.4Hz,1H),7.08(s,1H),6.45(s,1H),4.03(s,3H),3.98(s,3H),3.95(s,3H).
实施例7 3f的合成
将实施例2中所用2-溴苯甲醛底物换为其余实验操作同实施例2实验一，得到产物3f，为黄色固体；产率96％。
3f:1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.68(s,1H),7.31(s,1H),7.08(s,1H),6.96(s,1H),6.37(s,1H),6.06(s,2H),3.97(s,3H),3.94(s,3H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ161.7,156.2,152.5,149.7,148.7,147.2,129.7,122.4,116.1,104.0,102.7,102.0,98.1,97.3,56.1,55.9；ESI-MS(m/z,％)284[M+H]+；ESI-HRMS calcd for C16H14O4N[M+H]+284.0917,found 284.0925.
实施例8 3g的合成
将实施例2中所用2-溴苯甲醛底物换为其余实验操作同实施例2实验一，得到产物3g，为黄色固体；产率86％。
3g:1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.92(s,1H),7.87(s,1H),7.82(d,J＝8.4Hz,1H),7.27(dd,J1＝8.4Hz,J2＝1.8Hz,1H),7.04(d,J＝1.8Hz,1H),6.38(d,J＝2.1Hz,1H),3.99(s,3H),3.97(s,3H),2.57(s,3H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ162.5,156.6,151.2,149.9,141.4,131.4,128.7,127.5,127.1,123.5,117.2,98.2,97.5,56.1,56.0,22.6；ESI-MS(m/z,％)254[M+H]+；ESI-HRMS calcd for C16H16O2N[M+H]+254.1176,found 254.1179.
实施例9 3h的合成
将实施例2中所用2-溴苯甲醛底物换为其余实验操作同实施例2实验一，得到产物3h，为黄色固体；产率85％。
3h:1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.97(s,1H),7.93(dd,J1＝9.0Hz,J2＝6.3Hz,1H),7.69(dd,J1＝10.5Hz,J2＝1.8Hz,1H),7.28-7.22(m,1H),7.02(s,1H),6.42(s,1H),4.02(s,3H),3.98(s,3H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ164.2(d,JC-F＝250.3Hz),163.2,156.7,151.9,150.4(d,JC-F＝13.3Hz),131.9,131.4(d,JC-F＝10.5Hz),122.4,117.1,116.4(d,JC-F＝26.9Hz),111.3(d,JC-F＝19.9Hz),98.1,97.8,56.2,56.1；ESI-MS(m/z,％)258[M+H]+；ESI-HRMS calcd for C15H13O2NF[M+H]+258.0925,found 258.0928.
实施例10 3i的合成
将实施例2中所用2-溴苯甲醛底物换为其余实验操作同实施例2实验一，得到产物3i，为黄色固体；产率99％。
3i:1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.29(s,1H),7.90(d,J＝8.7Hz,1H),7.69-7.62(m,1H),7.10(dd,J1＝9.9Hz,J2＝7.8Hz,1H),7.05(d,J＝1.8Hz,1H),6.46(d,J＝2.1Hz,1H),4.04(s,3H),3.99(s,3H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ163.3,158.9(d,JC-F＝255.3Hz),156.7,151.7,150.1,130.0(d,JC-F＝9.4Hz),125.6(d,JC-F＝4.3Hz),124.6(d,JC-F＝4.0Hz),117.5,116.6(d,JC-F＝16.8Hz),107.4(d,JC-F＝19.1Hz),98.3,98.2,56.3,56.1；ESI-MS(m/z,％)258[M+H]+；ESI-HRMS calcd for C15H13O2NF[M+H]+258.0925,found 258.0933.
实施例11 3j的合成
将实施例2中所用2-溴苯甲醛底物换为其余实验操作同实施例2实验一，得到产物3j，为黄色固体；产率59％。
3j:1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.98(s,1H),7.54(d,J＝8.4Hz,1H),7.36(dd,J1＝7.8Hz,J2＝7.8Hz,1H),7.26-7.25(m,1H),7.03(d,J＝7.5Hz,1H),6.45(d,J＝1.8Hz,1H),4.13(s,3H),4.02(s,3H),3.97(s,3H).
实施例12 3k的合成
实验一：干燥的10mL反应瓶中，加入底物苯胺(0.24mmol)，Pd2(dba)3(0.005mmol)，双膦配体dppf(0.01mmol)，无水K2CO3(0.4mmol)，置换氩气保护，加入1mL无水甲苯，室温搅拌5min，再加入溶于1mL无水甲苯的底物2-溴苯甲醛1a(0.2mmol)，80℃下搅拌反应12h，然后冷却至室温，硅藻土过滤，浓缩滤液至干， 再直接加入无水AlCl3(0.4mmol)与2mL无水甲苯，80℃下继续搅拌反应12h。反应冷却至室温后，加入5mL蒸馏水淬灭反应，乙酸乙酯萃取水相三次(3×10mL)，饱和食盐水洗涤合并的有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩,快速硅胶柱层析纯化得到产物3k，为黄色固体，产率96％。
实验二：实验一中第一步钯催化反应结束后，冷却至室温，然后直接加入无水AlCl3(0.4mmol)，其余实验操作同实验一，得到产物3k，为黄色固体，产率90％。
3k:1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.78(s,1H),8.25(d,J＝9.0Hz,2H),8.01(d,J＝8.4Hz,2H),7.79(dd,J1＝7.5Hz,J2＝7.5Hz,2H),7.54(dd,J1＝7.5Hz,J2＝7.5Hz,2H).
实施例13 3l的合成
将实施例12中所用苯胺底物换为其余实验操作同实施例12实验一，得到产物3l，为黄色固体；产率92％。
3l:1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.67(s,1H),8.20(dd,J1＝12Hz,J2＝9.6Hz,1H),8.00-7.97(m,2H),7.82-7.77(m,1H),7.69(dd,J1＝9.3Hz,J2＝2.4Hz,1H),7.59-7.54(m,1H).
实施例14 3m的合成
将实施例12中所用苯胺底物换为其余实验操作同实施例12实验一，得到产物3m，为黄色固体；产率80％。
3m:1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.60(s,1H),8.20(dd,J1＝8.7Hz,J2＝0.6Hz,1H),8.13(d,J＝9.6Hz,1H),7.94(d,J＝8.4Hz,1H),7.74-7.69(m,1H),7.54-7.45(m,2H),7.15(d,J＝2.7Hz,1H),3.97(s,3H).
实施例15 3n的合成
将实施例12中所用苯胺底物换为其余实验操作同实施例12实验一，得到产物3n，为浅黄色固体；产率80％。
3n:1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.78(s,1H),8.38(dd,J1＝8.7Hz,J2＝0.6Hz,1H),8.00(d,J＝8.4Hz,1H),7.94-7.93(m,1H),7.91(s,1H),7.82(ddd,J1＝8.0Hz,J2＝7.6Hz,J2＝1.5Hz,1H),7.57(ddd,J1＝7.6Hz,J2＝7.4Hz,J2＝0.9Hz,1H),7.43(dd,J1＝7.8Hz,J2＝7.8Hz,1H).
实施例16 3o的合成
将实施例12中所用苯胺底物换为其余实验操作同实施例12实验一，得到产物3o，为棕色液体；产率82％。
3o:1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.80(s,1H),8.30(d,J＝9.0Hz,1H),8.13(d,J＝7.8Hz,2H),8.00(d,J＝8.4Hz,1H),7.83-7.78(m,1H),7.59-7.52(m,2H),4.12(s,3H).
实施例17 3p的合成
将实施例12中所用苯胺底物换为其余实验操作同实施例12实验一，得到产物3p，为棕色固体；产率82％。
3p:1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.73(s,1H),8.40(d,J＝9.0Hz,1H),7.98(d,J ＝8.7Hz,1H),7.79-7.74(m,1H),7.59-7.52(m,2H),7.45(dd,J1＝7.5Hz,J2＝7.5Hz,1H),7.04(d,J＝7.5Hz,1H),4.16(s,3H).
实施例18 3q的合成
将实施例12中所用苯胺底物换为其余实验操作同实施例12实验一，得到产物3q，为黄色固体；产率88％。
3q:1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.71(s,1H),8.29(d,J＝9.0Hz,1H),7.98(d,J＝8.4Hz,1H),7.84(d,J＝8.4Hz,1H),7.79-7.74(m,1H),7.62(d,J＝6.6Hz,1H),7.53(dd,J1＝7.5Hz,J2＝7.5Hz,1H),7.42(dd,J1＝7.5Hz,J2＝7.5Hz,1H),2.96(s,3H).
实施例19 3r的合成
将实施例12中所用苯胺底物换为其余实验操作同实施例12实验一，得到产物3r，为浅黄色固体；产率88％。
3r:1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.53(d,J＝8.4Hz,1H),8.65(s,1H),8.39(d,J＝8.7Hz,1H),8.03(d,J＝8.4Hz,1H),7.90-7.69(m,6H),7.60(dd,J1＝7.5Hz,J2＝7.5Hz,1H).
实施例20 3s和3s’的合成
将实施例12中所用苯胺底物换为其余实验操作同实施例12实验一，得到产物3s和3s’，为黄色固体；3s的产率为54％，3s’的产率为33％，总产率87％。
3s:1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.74(s,1H),8.23(s,1H),8.20(d,J＝9.0Hz,1H),7.98(d,J＝8.4Hz,1H),7.93(d,J＝9.0Hz,1H),7.83-7.78(m,1H),7.55(dd,J1＝7.5Hz,J2＝7.5Hz,1H),7.46(dd,J1＝9.0Hz,J2＝0.9Hz,1H).
3s’:1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.17(s,1H),8.24(d,J＝9.0Hz,1H),8.16(d,J＝8.7Hz,1H),8.07(d,J＝8.4Hz,1H),7.86-7.80(m,1H),7.71-7.56(m,3H).
实施例21 3t的合成
将实施例12中所用苯胺底物换为所用2-溴苯甲醛底物换为其余实验操作同实施例12实验一，得到产物3t，为浅黄色固体；产率97％。
3t:1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.55(s,1H),8.14(d,J＝9.3Hz,2H),7.95(d,J＝2.1Hz,2H),7.70(dd,J1＝9.3Hz,J2＝2.4Hz,2H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ147.6,134.3,132.6,132.2,131.5,127.3,126.5；ESI-MS(m/z,％)248[M+H]+；ESI-HRMS calcd for C13H8NCl2[M+H]+248.0028,found 248.0026.
实施例22 3u的合成
将实施例12中所用苯胺底物换为其余实验操作同实施例12实验一，得到产物3u，为黄色固体；产率98％。
3u:1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.80(s,1H),8.20(d,J＝8.7Hz,1H),7.99(d,J ＝8.7Hz,1H),7.85(s,1H),7.73-7.78(m,1H),7.47-7.52(m,1H),7.18(s,1H),2.76(s,3H),2.55(s,3H).
实施例23 5a的合成
将实施例12中所用2-溴苯甲醛底物换为其余实验操作同实施例12实验一，得到产物5a，为黄色油状物；产率73％。
5a:1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.97(d,J＝8.4Hz,1H),7.80(s,1H),7.69(d,J＝7.8Hz,1H),7.63-7.58(m,1H),7.43(dd,J1＝7.5Hz,J2＝7.5Hz,1H),3.13(t,J＝6.6Hz,2H),2.97(t,J＝6.3Hz,2H),2.04-1.96(m,2H),1.93-1.85(m,2H).
应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。