专利名称：噻唑烷二酮衍生物以及包含该衍生物的药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及以下式(1)表示的噻唑烷二酮衍生物、其药物学上可接受的盐或者药物学上可接受的溶剂化物。另外，本发明还涉及包含以下式(1)所示的化合物的药物组合物。
式(1) 其中X代表碳或氮原子；Y代表氢原子、烷基、烷氧基、卤素或芳基；Z代表氧、氮或硫原子；以及R1和R2分别代表氢原子，或R1和R2一起形成一个键。
背景技术：
噻唑烷二酮系化合物是使用不同于常规糖尿病治疗剂的新机理的口服糖尿病治疗剂，用于治疗胰岛素抵抗。它们可通过增加胰岛素对靶细胞(肌肉、脂肪细胞、肝等)的生理作用而降低血糖水平。现在，噻唑烷二酮系化合物作为新的糖尿病治疗剂已受到了广泛的重视。另外，在数篇文献中已报道称，随着胰岛素、游离脂肪酸、和甘油三酯等在身体中累积至高浓度，噻唑烷二酮系化合物强烈地抑制进一步的合成(MiuoruOguchi等人，J.Med.Chem.，2000，43，3052-3066；B.B.Lohray等人，J.Med.Chem.，1999，42，2569-2581；Braj.B.Lohray，V.Bhushan等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.，1997，7(7)，785-788；Kelving.Liu等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.，2001，11，2385-2388；T.M.Willson等人，J.Med.Chem.，2000，43(4)，527-550；Jeffery，E.Cobb等人，J.Med.Chem.，1996，39，665-668；J.Med.Chem.，1998，41，5055-5069；John L.Collins等人，J.Med.Chem.，1998，41，5037-5054；Hisashi Shinkai等人，J.Med.Chem.，1998，41，1927-1933)。
罗格列酮可市售得到，其是目前已发现的最强的噻唑烷二酮系化合物。这已公开在欧洲专利申请公布0,842,925以及期刊(J.Med.Chem.，1994，37，3977-3985)中，它们的内容在此并入作为参考。
罗格列酮具有与本发明化合物类似的结构，可用以下式(2)表示。
式(2) 其中A1是以下式(a)或(b) 其中R4和R5分别独立地代表氢原子、烷基或取代或未取代的芳基，或者当R4和R5分别与相邻碳原子连接时，R4和R5与它们所连接的原子形成苯环，其中R4和R5代表的各碳原子可以是取代或未取代的。
罗格列酮表现出中等的血糖降低作用，但是对于糖尿病患者中常见的高脂血症几乎没有作用。另外，因为在药效学方面其半衰期较短，所以必须不方便地每日给药两次。在很少见的情况下，临床上报道与使用罗格列酮类药物有关的肝毒性会导致死亡。因此，其缺陷是糖尿病患者必须周期性地测试它们的肝功能。
发明内容
因此，本发明是鉴于上述问题而完成的，并且本发明的目的是提供新的噻唑烷二酮系化合物，其与罗格列酮相比具有强的血糖降低作用和强的血脂降低作用等活性。本发明还提供包含该噻唑烷二酮系化合物的药物组合物。
本发明的另一个目的是提供半衰期显著延长的新噻唑烷二酮系化合物，以及包含该噻唑烷二酮系化合物的药物组合物。
本发明的再一个目的是提供新的噻唑烷二酮系化合物以及包含该噻唑烷二酮系化合物的药物组合物，所述化合物中没有发现肝毒性，这是该类型的化合物常遇见的一种副作用。
具体实施例方式
为克服罗格列酮的上述缺陷，本发明的发明人多年来研究了大量有关噻唑烷二酮系化合物的文献。同时，他们还使用计算机辅助分子设计研究了噻唑烷二酮系药物与其受体之间的关系。
根据PPARγ(过氧化物酶体增殖因子活化受体(peroxisomeproliferator activated receptor))，一种影响胰岛素抵抗的分子的X射线晶体结构，已发现其亲脂性尾部部分由疏水性残基如异亮氨酸、缬氨酸、亮氨酸等组成。其活性部位的尺寸非常大，而且该部位的长度和体积对于引入该部位中约两个六边形芳香环来说是足够的。基于这些事实，发明人非常努力地研制出具有优异官能团、强烈地与影响胰岛素抵抗的分子PPARγ结合的新药物。其结果是，他们引入取代或未取代的芳基结构，即取代或未取代的吡啶或嘧啶，其中在吡啶或嘧啶的第一个氮原子的对位，即4-位，引入氮、氧或硫原子。通过在实验室中制备包含芳基结构的噻唑烷二酮系化合物及之后测试其药理学毒性，本发明的发明人发现这是一种可用于治疗糖尿病的新且优异的噻唑烷二酮衍生物。
对于与本发明的式(1)化合物相比的上述式(2)罗格列酮结构，式(2)中的A1是嘧啶或吡啶，其相应于式(1)中的嘧啶(X＝N)或吡啶(X＝C)。对于嘧啶，在罗格列酮中是于C-2位处连接胺，而在本发明中是在C-6位连接胺。另外，在本发明的取代或未取代的芳基(苯基)中，在嘧啶或吡啶的C-4位处可存在氧、氮或硫原子。具体而言，是在嘧啶或吡啶的对位加入取代基，这对于化学结构而言是最稳定的位置，由此可得到稳定的分子结构。除以上所述外，根据计算机辅助分子设计(SAR)，作为影响胰岛素抵抗的分子的PPARγ的活性部位在立体上对于接受本发明化合物的结构是合适的，由此得到本发明化合物的高药物学作用。因此，本发明具有区别于常规罗格列酮的立体结构。
本发明的化合物表现出强的血糖降低活性和强的血脂降低活性，由此能够用于治疗或者预防高血糖症。具体而言，已发现本发明的化合物可用于治疗II型糖尿病。
另外，已发现本发明的化合物可用于治疗和/或预防其他疾病，如高脂血症、高血压、心血管疾病和贪食症(bulimia)。
因此，本发明提供以下式(1)表示的噻唑烷二酮衍生物、其药物学上可接受的盐和/或其药物学上可接受的溶剂化物式(1)
其中X代表碳或氮原子；Y代表氢原子、烷基、烷氧基、卤素或芳基；Z代表氧、氮或硫原子；以及R1和R2分别代表氢原子，或R1和R2一起形成一个键。
当X是碳原子时，Y代表氢原子、烷基、烷氧基、卤素或芳基。优选地，烷基是C1-C4低级烷基，如甲基、乙基、n-丙基或异丙基、n-丁基、异丁基或叔丁基，其中更优选的是乙基和异丙基。
烷氧基优选是C1-C3低级烷氧基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基，其中更优选甲氧基。
卤素是氟、氯、溴或碘，其中优选为氯或氟。
芳基是苯基或者取代苯基，其中优选是苯基。
当X是氮原子时，Y代表氢原子、烷基、烷氧基、卤素或芳基。烷基优选是C1-C4低级烷基，如甲基、乙基、n-丙基或异丙基、n-丁基、异丁基或叔丁基，其中优选为乙基和异丙基。
烷氧基优选是C1-C3低级烷氧基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基，其中优选为甲氧基。
卤素是氟、氯、溴或碘，其中优选为氯或氟。
芳基是苯基或者取代苯基，其中优选是苯基。
式(1)所示的某些化合物可以互变异构体的形式存在，所有这些都包括在本发明的范围内。某些本发明的化合物也可以具有一个或者更多个手性中心。因此，这些化合物可形成立体异构体。本发明包括单独的、分离的异构体以及它们的混合物的应用。其药物学上可接受的盐和药物学上可接受的溶剂化物也包括在本发明的范围内。
本发明化合物之药物学上可接受的碱加成盐包括例如与金属形成的盐，如铝、碱金属(如锂、钠和钾)和碱土金属(如钙和镁)，以及铵盐或取代铵盐。取代铵盐包括例如与以下物质形成的盐低级烷基胺如三乙基胺，羟基烷基胺如2-羟基乙基胺、二-(2-羟基乙基)胺或三-(2-羟基乙基)胺，环烷基胺如二环己基胺，或者是与以下物质形成的盐普鲁卡因、二苄基哌嗪、N-苄基-β-苯乙基胺、脱氢松香胺、N，N′-二脱氢松香胺、葡糖胺、N-甲基葡糖胺或吡啶碱如吡啶、可力丁或喹啉.
本发明化合物的药物学上可接受的酸加成盐包括例如衍生于无机酸(盐酸、硫酸、磷酸、氢溴酸)的盐，以及衍生于有机酸(苹果酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、酒石酸、和磺酸(甲磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸等))的盐。
本发明的化合物可以水合物的形式存在。
根据本发明的另一个实施方案，本发明提供制备式(1)所示化合物的方法，其包括使式(3)的化合物与式(4)的化合物反应。
式(3) 其中X、Y和Z与式(1)中的定义相同。
式(4) 该反应是在诸如甲苯、苯或乙醇的溶剂中于30-120℃的温度下进行的。优选地，该反应可在有合适的催化剂如哌啶、哌啶鎓乙酸盐或苯甲酸盐存在下进行。
如果需要，上述反应之后，可如下完成任何合适的转化(i)如果上述反应产物的R1和R2一起形成一个键，则还原该反应产物形成其中R1和R2分别代表氢原子的式(1)化合物。
(ii)将上述反应产物转化为其药物学上可接受的盐或药物学上可接受的溶剂化物。
可使用合适的常规转化方法进行所述转化。合适的还原法是使用催化剂或金属/溶剂还原系统的还原法。在催化还原中，适合使用的催化剂是钯/炭，如10％钯/炭或20％氢氧化钯/炭。催化还原反应可在溶剂中进行，如二甲基甲酰胺、甲醇、二氧六环、和乙酸乙酯，其中优选为甲醇。合适的金属/溶剂还原系统包括在甲醇中的镁。
式(3)所示的化合物可容易地通过使以下的式(5)化合物与式(6)化合物反应来制备。
式(5) 其中X、Y和Z与式(1)中的定义相同，Ra代表氢、甲苯磺酸基或甲磺酸基。
式(6) 其中Rb代表羟基或卤素原子。
如果Ra是氢，而Rb是卤素原子，特别是氟原子，则(5)与(6)的反应可在25-150℃的温度下于溶剂如二甲基甲酰胺或二甲基亚砜中进行，优选存在碱，如氢氧化钠或者碳酸钾。
如果Ra是氢，而Rb是羟基，则该反应可适当地在室温下于非质子溶剂如四氢呋喃中进行，其中还存在偶联剂如三苯基膦和二乙基偶氮二羧酸酯。
如果Ra是甲苯磺酸或甲磺酸基，而Rb是羟基，则该反应可在碱如氢氧化钠存在下于0-120℃的温度下在非质子溶剂如二甲基甲酰胺中进行。
其中Ra是甲苯磺酸或甲磺酸基的式(5)化合物可通过使其中Ra为氢的化合物(5)与甲苯磺酰卤或甲磺酰卤反应而制得。
式(6)的化合物是已知的化合物，或者可通过类似于制备已知化合物所用的方法来制备。例如，4-氟苯甲醛和4-羟基苯甲醛是可市售得到的化合物。
式(5)的化合物可通过使以下式(7)的化合物与式(8)的化合物反应来制备。
式(7) 其中Rc是离去基团。合适的离去基团包括卤素原子，优选是氯或氟原子，或者是硫代烷基(例如硫代甲基)。
式(8)CH3-NH-(CH2)2-OH
(7)与(8)的反应是在0-120℃的温度下于溶剂中进行的，所述溶剂例如是二氯甲烷、乙醇或甲苯，优选为乙醇。对于每1当量的化合物(7)，可以使用1-10当量、优选2-4当量的化合物(8)。
化合物(7)可通过使用以下化合物(9)或化合物(10)作为起始物并使反应物在合适的反应条件下反应来制备。
式(9) 式(10) 其中Rd和Re是离去基团。Rd是卤素原子，如氟、氯、溴和碘，或者是硝基，其中优选是硝基。
Re是卤素原子，如氟、氯、溴和碘，其中优选氟和氯。
其中Z是氧或硫原子的化合物(7)是通过使化合物(9)或(10)与取代或未取代的苯酚钠或硫代苯酚钠反应而制得的。在此情况下，所用的反应溶剂是四氢呋喃，N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、1，4-二氧六环或二乙醚。更优选地，可以使用N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺。反应温度在0-120℃的范围内，优选0-50℃，并且更优选为0-25℃。
其中Z是氮原子的化合物(7)是通过使化合物(9)或(10)与取代或未取代的苯胺反应而制得的。合适的反应溶剂是N-丁基胺或N-甲基吡咯烷-2-酮，优选N-甲基-吡咯烷-2-酮。反应温度在0-200℃的范围内，优选为50-120℃。
从以上所述可以看出，本发明提供式(1)的化合物和/或其药物学上可接受的盐和/或其药物学上可接受的溶剂化物。
另外，本发明提供用于治疗和预防高血糖症和高脂血症的式(1)化合物和/或其药物学上可接受的盐和/或其药物学上可接受的溶剂化物。
再者，本发明提供用于治疗高血压、心血管疾病和贪食症(bulimia)的式(1)化合物和/或药物学上可接受的盐和/或药物学上可接受的溶剂化物。
式(1)的化合物和/或其药物学上可接受的盐和/或其药物学上可接受的溶剂化物可单独给药或者与药物学上可接受的载体联合给药。
因此，本发明还提供包含与药物学上可接受的载体组合的式(1)化合物和/或其药物学上可接受的盐和/或药物学上可接受的溶剂化物的药物组合物。
通常情况下，本发明的组合物可配制成用于通过常规途径给药，例如通过注射或者表皮吸收给药。也可以使用口服给药。具体而言，可口服给药的组合物可以采用任意方便的形式，例如包括片剂、胶囊或者在小瓶或安瓿中的粉末的单元剂量剂型。
广泛使用在常规制药中的载体包括例如稀释剂、填料、崩解剂、润湿剂、润滑剂、着色剂、调味剂或者其他辅剂。
合适的载体例如是微晶纤维素、淀粉、淀粉甘醇酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯聚吡咯烷酮、硬脂酸钠、月桂基硫酸钠或蔗糖。
以上组合物可适当地配制成单元剂量剂型。该单元剂量剂型通常包括在本发明的组合物中0.1-1,000mg活性成分的剂量，优选0.1-500mg，并最优选是0.1-250mg。
对于在平均70kg重的成年人中治疗和预防高血糖症和高脂血症，活性成分的给药剂量可以是0.1-6,000mg/天。包含活性成分的组合物可以在1天中分为约1-6份给药。在此情况下，1份中的活性成分的剂量可通常在约1-1500mg的范围内选择。
治疗高血压、心血管疾病或贪食症(bulimia)时的剂量也可如上所述。
在治疗和预防除人以外的哺乳动物、特别是犬中的高血糖症时，活性成分可以0.025mg/kg-25mg/kg的剂量每天口服给药一次或者两次。上述剂量也适用于治疗和预防除人以外的哺乳动物中的高脂血症。
实施例以下将参考制备例和实施例更为详细地描述本发明。但是应记住，本发明绝不仅限于此。
制备例14-苯氧基-6-氯嘧啶在0℃下向苯酚(1.1g)在二甲基甲酰胺(20mL)中的溶液内缓慢添加氢化钠(60％，805mg)。所得混合物在0℃搅拌30分钟后，添加4，6-二氯嘧啶(1.5g)，然后在25℃下搅拌1小时，接着添加氯化铵饱和溶液(20mL)。所得混合物用乙酸乙酯(50mL)稀释，然后用盐水(每次30mL)洗涤3次。分离有机层，干燥(MgSO4)并过滤。减压浓缩滤液。通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/n-己烷＝1/10)得到标题化合物(1.2g)。
1H NMRδ(CDCl3)6.9(1H，s)，7.15(2H，m)，7.35(1H，m)，7.6(2H，m)，8.6(1H，s).
制备例22-[N-甲基-N-(6-(4-苯氧基)-嘧啶基)氨基]乙醇向4-苯氧基-6-氯-嘧啶(1.8g)在乙醇(30mL)中的溶液内添加2-甲基氨基乙醇(1g)，然后在回流下搅拌24小时。所得混合物冷却至室温，用乙酸乙酯(50mL)稀释，用盐水洗涤3次(每次30mL)，然后分离有机层。干燥(MgSO4)并过滤如此分离的有机层。减压浓缩滤液。通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/n-己烷＝1/1)得到标题化合物(1.5g)。
1H NMRδ(CDCl3)3.05(3H，s)，3.7(2H，m)，3.85(2H，m)，5.85(1H，s)，7.15(2H，m)，7.25(1H，m)，7.45(2H，m)，8.20(1H，s).
制备例34-[2-(N-甲基-N-(6-(4-苯氧基)-嘧啶基)氨基)乙氧基]苯甲醛在0℃下向2-[N-甲基-(6-(4-苯氧基)嘧啶基)氨基]乙醇(1.02g)在二甲基甲酰胺(40mL)中的溶液内缓慢添加氢化钠(60％，333mg)。所得混合物在0℃下搅拌30分钟后，向其中缓慢滴加4-氟苯甲醛(770mg)，然后在25℃下搅拌5小时，并接着添加饱和氯化铵水溶液(20mL)。所得的混合物用乙酸乙酯萃取2次(每次50mL)，以分离有机层。干燥(MgSO4)并过滤如此分离的有机层。减压浓缩滤液。标题化合物(1g)通过硅胶柱色谱得到(乙酸乙酯/n-己烷＝1/3)。
1H NMRδ(CDCl3)3.15(3H，s)，4.06(2H，m)，4.29(2H，m)，5.9(1H，s)，7.01(2H，m)，7.13(2H，m)，7.28(2H，m)，7.42(2H，m)，7.85(2H，m)，8.33(1H，s)，9.91(1H，s).
制备例44-苯胺基-6-氯嘧啶将4，6-二氯嘧啶(1g)和苯胺(746mg)添加至N-甲基吡咯烷-2-酮(20mL)中，并在120℃下搅拌24小时。所得混合物冷却至室温，向其中添加乙酸乙酯(30mL)和盐水(30mL)，然后搅拌30分钟。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤，然后减压浓缩。通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/n-己烷＝1/5)得到标题化合物(950mg)。
1H NMRδ(CDCl3)6.72(1H，s)，7.28(1H，m)，7.33(2H，m)，7.45(2H，m)，7.65(1H，s)，8.46(1H，s).
制备例54-苯氧基-2-氯吡啶按照与制备例1相同的方法制备标题化合物(1.2g)，不同之处在于使用2-氯-4-硝基吡啶(2.5g)和苯酚(1.3g)。
1H NMRδ(CDCl3)6.81(1H，m)，6.83(1H，s)，7.12(2H，m)，7.29(1H，m)，7.45(2H，m)，8.24(1H，d).
制备例64-(4-氟)苯氧基-6-氯嘧啶按照与制备例1相同的方法制备标题化合物(2.0g)，不同之处在于使用4，6-二氯嘧啶(2.5g)和4-氟苯酚(2.3g)。
1H NMRδ(CDCl3)6.93(1H，s)，7.11(4H，m)，8.58(1H，s)，7.29(1H，m)，7.45(2H，m)，8.24(1H，d).
制备例74-(4-氯)苯氧基-6-氯嘧啶按照与制备例1相同的方法制备标题化合物(2.1g)，不同之处在于使用4，6-二氯嘧啶(2.5g)和4-氯苯酚(2.2g)。
1H NMRδ(CDCl3)6.95(1H，s)，7.09(2H，m)，7.41(2H，m)，8.58(1H，s).
制备例84-(4-甲氧基)苯氧基-6-氯嘧啶按照与制备例1相同的方法制备标题化合物(2.1g)，不同之处在于使用4，6-二氯嘧啶(2.5g)和4-甲氧基苯酚(2.3g)。
1H NMRδ(CDCl3)3.85(3H，s)，6.90(1H，m)，6.98(2H，m)，7.07(2H，m)，8.60(1H，s).
制备例94-(4-乙氧基)苯氧基-6-氯嘧啶按照与制备例1相同的方法制备标题化合物(1.8g)，不同之处在于使用4，6-二氯嘧啶(2.5g)和4-乙氧基苯酚(2.3g)。
1H NMRδ(CDCl3)1.33(3H，m)，3.98(2H，m)，4.25(2H，m)，6.91(1H，m)，6.98(2H，m)，7.13(21H，m)，8.56(1H，s).
制备例104-(4-异丙氧基)苯氧基-6-氯嘧啶按照与制备例1相同的方法制备标题化合物(1.9g)，不同之处在于使用4，6-二氯嘧啶(2.5g)和4-异丙氧基苯酚(2.3g)。
1H NMRδ(CDCl3)1.38(6H，s)，4.05(1H，m)，6.94(1H，s)，6.94(2H，m)，7.11(2H，m)，8.63(1H，s).
制备例114-(4-甲基)苯氧基-6-氯嘧啶按照与制备例1相同的方法制备标题化合物(3.5g)，不同之处在于使用p-甲苯酚(5.2g).
1H NMRδ(CDCl3)2.35(3H，s)，6.94(1H，s)，6.97(2H，m)，7.08(2H，m)，8.64(1H，s).
制备例124-(4-乙基)苯氧基-6-氯嘧啶按照与制备例1相同的方法制备标题化合物(2.8g)，不同之处在于使用4-乙基苯酚(3.5g)。
1H NMRδ(CDCl3)1.24(3H，m)，4.25(2H，m)，6.96(1H，s)，7.45(3H，m)，7.68(2H，m)，8.71(1H，s).
制备例134-(4-异丙基)苯氧基-6-氯嘧啶按照与制备例1相同的方法制备标题化合物(2.5g)，不同之处在于使用4-异丙基苯酚(3.0g)。
1H NMRδ(CDCl3)1.33(6H，s)，3.12(1H，m)，6.92(1H，s)，6.99(2H，m)，7.04(2H，m)，8.65(1H，s).
制备例144-(4-苯基)苯氧基-6-氯嘧啶按照与制备例1相同的方法制备标题化合物(2.1g)，不同之处在于使用4-苯基苯酚(2.7g)。
1H NMRδ(CDCl3)6.99(1H，s)，7.25(2H，m)，7.41(1H，m)，7.48(2H，m)，7.61(2H，m)，7.68(2H，m)，8.64(1H，s).
制备例154-硫代苯氧基-6-氯嘧啶按照与制备例1相同的方法制备标题化合物(2.1g)，不同之处在于使用苯硫酚(2.9g)。
1H NMRδ(CDCl3)6.83(1H，s)，7.42(3H，m)，7.63(2H，s)，8.35(1H，s).
制备例164-(4-氟)苯氧基-2-氯吡啶按照与制备例1相同的方法制备标题化合物(2.9g)，不同之处在于使用4-氟苯酚(5.2g)。
1H NMRδ(CDCl3)6.79(2H，m)，7.08(2H，m)，7.15(2H，m)，8.26(1H，m).
制备例174-(4-氯)苯氧基-2-氯吡啶按照与制备例1相同的方法制备标题化合物(3.2g)，不同之处在于使用4-氯苯酚(3.9g)。
1H NMRδ(CDCl3)6.79(2H，m)，7.05(2H，m)，7.42(2H，m)，8.25(1H，m).
制备例184-(4-甲氧基)苯氧基-6-氯吡啶按照与制备例1相同的方法制备标题化合物(3.8g)，不同之处在于使用4-甲氧基苯酚(4.6g)。
1H NMRδ(CDCl3)3.75(3H，s)，6.77(2H，m)，7.09(2H，m)，7.45(2H，m)，8.29(1H，m).
制备例194-(4-异丙基)苯氧基-2-氯吡啶按照与制备例1相同的方法制备标题化合物(3.0g)，不同之处在于使用4-异丙基苯酚(3.8g)。
1H NMRδ(CDCl3)1.29(6H，s)，3.12(1H，m)，6.8(2H，m)，7.13(2H，m)，7.52(2H，m)，8.25(1H，m).
制备例204-硫代苯氧基-2-氯吡啶按照与制备例1相同的方法制备标题化合物(2.3g)，不同之处在于使用苯硫酚(2.9g).
1H NMRδ(CDCl3)6.19(3H，m)，7.11(2H，m)，7.23(1H，d)，7.36(1H，s)，8.75(1H，d)，8.75(1H，d).
制备例214-苯胺基-6-氯吡啶按照与制备例4相同的方法制备标题化合物(3.8g)，不同之处在于使用2-氯-4-硝基吡啶(3.2g)和苯胺(5.7g)。
1H NMRδ(CDCl3)6.56(2H，m)，6.68(1H，m)，6.96(2H，m)，7.08(2H，m)，8.64(1H，d).
制备例222-[N-甲基-N-(4-苯胺基)-6-(嘧啶基)氨基]乙醇按照与制备例2相同的方法制备标题化合物(1.2g)，不同之处在于使用4-苯胺基-6-氯嘧啶(1.5g)和2-甲基氨基乙醇(10g)。
1H NMRδ(CDCl3)3.05(3H，s)，3.68(2H，m)，3.85(2H，m)，6.72(1H，s)，7.30(1H，m)，7.33(2H，m)，7.45(2H，m)，7.65(1H，s)，8.46(1H，s).
制备例232-[N-甲基-N-(2-(4-苯氧基)吡啶基)氨基]乙醇在120℃下搅拌2-甲基氨基乙醇(20mL)和4-苯氧基-2-氯吡啶(1.05g)的溶液4小时，然后冷却。所得的溶液用乙酸乙酯(50mL)稀释，用盐水洗涤3次(每次20mL)，然后用水洗涤2次(每次20mL)，干燥(MgSO4)，然后过滤。减压浓缩滤液。残留物进行色谱纯制(乙酸乙酯/n-己烷＝2/3)，得到标题化合物(1.01g)。
1H NMRδ(CDCl3)3.0(3H，s)，3.74(2H，m)，3.85(2H，m)，6.07(1H，s)，6.24(1H，m)，7.09(2H，m)，7.25(2H，m)，7.44(2H，m)，7.94(1H，d).
制备例242-[N-甲基-N-(6-(4-(4-氟)苯氧基)嘧啶基)氨基]乙醇按照与制备例2相同的方法制备标题化合物(2.1g)，不同之处在于使用4-(4-氟)苯氧基-6-氯嘧啶(2.5g)和2-甲基氨基乙醇(20mL)。
1H NMRδ(CDCl3)3.07(3H，s)，3.78(2H，m)，3.86(2H，m)，5.88(1H，s)，7.11(4H，m)，8.25(1H，s).
制备例252-[N-甲基-N-(6-(4-(4-氯)苯氧基)嘧啶基)氨基]乙醇按照与制备例2相同的方法制备标题化合物(3.15g)，不同之处在于使用4-(4-氯)苯氧基-6-氯嘧啶(3.2g)和2-甲基氨基乙醇(30mL).
1H NMRδ(CDCl3)3.08(3H，s)，3.80(2H，m)，3.88(2H，m)，5.91(1H，s)，7.09(2H，m)，7.37(2H，m)，8.26(1H，s).
制备例262-[N-甲基-N-(6-(4-(4-甲氧基)苯氧基)嘧啶基)氨基]乙醇按照与制备例2相同的方法制备标题化合物(3.02g)，不同之处在于使用4-(4-甲氧基)苯氧基-6-氯嘧啶(3.2g)和2-甲基氨基乙醇(30mL)。
1H NMRδ(CDCl3)3.05(3H，s)，3.79(2H，m)，3.83(3H，m)，3.87(2H，m)，5.84(1H，s)，6.29(2H，m)，7.06(2H，m)，8.27(1H，s).
制备例272-[N-甲基-N-(6-(4-(4-乙氧基)苯氧基)嘧啶基)氨基]乙醇按照与制备例2相同的方法制备标题化合物(930mg)，不同之处在于使用4-(4-乙氧基)苯氧基-6-氯嘧啶(950mg)和2-甲基氨基乙醇(20mL)。
1H NMRδ(CDCl3)1.35(3H，m)，3.01(3H，s)，3.79(2H，m)，3.81(2H，m)，5.91(1H，s)，6.90(2H，m)，7.13(2H，m)，8.31(1H，s).
制备例282-[N-甲基-N-(6-(4-(4-异丙氧基)苯氧基)嘧啶基)氨基]乙醇按照与制备例2相同的方法制备标题化合物(1860mg)，不同之处在于使用4-(4-异丙氧基)苯氧基-6-氯嘧啶(900mg)和2-甲基氨基乙醇(10mL)。
1H NMRδ(CDCl3)1.37(6H，s)，3.04(3H，s)，3.78(2H，m)，3.85(2H，m)，4.05(1H，m)，5.86(1H，s)，6.92(2H，m)，7.08(2H，m)，8.30(1H，s).
制备例292-[N-甲基-N-(6-(4-(4-乙基)苯氧基)嘧啶基)氨基]乙醇按照与制备例2相同的方法制备标题化合物(1.05g)，不同之处在于使用4-(4-乙基)苯氧基-6-氯嘧啶(1.1g)和2-甲基氨基乙醇(20mL)。
1H NMRδ(CDCl3)1.33(2H，m)，3.11(3H，s)，3.73(1H，m)，3.81(2H，m)，3.89(2H，m)，4.22(2H，m)，5.88(1H，s)，7.23(2H，m)，7.31(2H，m)，8.29(1H，s).
制备例302-[N-甲基-N-(6-(4-(4-甲基)苯氧基)嘧啶基)氨基]乙醇按照与制备例2相同的方法制备标题化合物(360mg)，不同之处在于使用4-(4-甲基)苯氧基-6-氯嘧啶(350mg)和2-甲基氨基乙醇(10mL)。
1H NMRδ(CDCl3)2.40(3H，s)，3.04(3H，s)，3.83(2H，m)，3.88(2H，m)，5.93(1H，s)，7.18(2H，m)，7.38(2H，m)，8.35(1H，s).
制备例312-[N-甲基-N-(6-(4-(4-异丙基)苯氧基)嘧啶基)氨基]乙醇按照与制备例2相同的方法制备标题化合物(1.03g)，不同之处在于使用4-(4-异丙基)苯氧基-6-氯嘧啶(1.1g)和2-甲基氨基乙醇(10mL)。
1H NMRδ(CDCl3)1.32(6H，s)，3.01(3H，s)，3.12(1H，m)，3.78(2H，m)，3.89(2H，m)，6.04(1H，s)，7.44(3H，m)，7.68(2H，m)，8.39(1H，s).
制备例322-[N-甲基-N-(6-(4-(4-苯基)苯氧基)嘧啶基)氨基]乙醇按照与制备例2相同的方法制备标题化合物(920mg)，不同之处在于使用4-(4-苯基)苯氧基-6-氯嘧啶(870mg)和2-甲基氨基乙醇(15mL)。
1H NMRδ(CDCl3)3.09(3H，s)，3.81(2H，m)，3.89(2H，m)，5.95(1H，s)，7.21(2H，m)，7.36(1H，m)，7.46(2H，m)，7.63(4H，m)，8.30(1H，s).
制备例332-[N-甲基-N-(6-(4-硫代苯氧基)嘧啶基)氨基]乙醇按照与制备例2相同的方法制备标题化合物(1.05g)，不同之处在于使用4-(4-硫代苯氧基)-6-氯嘧啶(1.2g)和2-甲基氨基乙醇(20mL)。
1H NMRδ(CDCl3)3.03(3H，s)，3.79(2H，m)，3.88(2H，m)，6.01(1H，s)，7.43(3H，m)，7.61(2H，m)，8.35(1H，s).
制备例342-[N-甲基-N-(2-(4-(4-氟)苯氧基)吡啶基)氨基]乙醇按照与制备例23相同的方法制备标题化合物(1.1g)，不同之处在于使用4-(4-氟)苯氧基-2-氯吡啶(1.25g)和2-甲基氨基乙醇(20mL)。
1H NMRδ(CDCl3)2.98(3H，s)，3.54(2H，m)，3.73(2H，m)，6.01(1H，s)，6.16(1H，m)，7.07(4H，m)，7.97(1H，s).
制备例352-[N-甲基-N-(2-(4-(4-氯)苯氧基)吡啶基)氨基]乙醇按照与制备例23相同的方法制备标题化合物(2.1g)，不同之处在于使用4-(4-氯)苯氧基-2-氯吡啶(2.5 g)和2-甲基氨基乙醇(20mL)。
1H NMRδ(CDCl3)2.99(3H，s)，3.5 1(2H，m)，3.81(2H，m)，5.99(1H，s)，6.20(1H，m)，7.13(4H，m)，7.99(1H，s).
制备例362-[N-甲基-N-(2-(4-(4-甲氧基)苯氧基)吡啶基)氨基]乙醇按照与制备例23相同的方法制备标题化合物(1.13g)，不同之处在于使用4-(4-甲氧基)苯氧基-2-氯吡啶(1.15g)和2-甲基氨基乙醇(15mL)。
1H NMRδ(CDCl3)3.03(3H，s)，3.75(3H，s)，3.49(2H，m)，3.78(2H，m)，6.08(1H，s)，6.19(1H，m)，7.18(4H，m)，7.96(1H，s).
制备例372-[N-甲基-N-(2-(4-(4-异丙基)苯氧基)吡啶基)氨基]乙醇按照与制备例23相同的方法制备标题化合物(2.03g)，不同之处在于使用4-(4-异丙基)苯氧基-2-氯吡啶(2.13g)和2-甲基氨基乙醇(15mL)。
1H NMRδ(CDCl3)1.30(6H，s)，2.98(3H，s)，3.13(2H，m)，3.53(2H，m)，3.91(2H，m)，5.96(1H，s)，6.31(1H，m)，7.03(2H，m)，7.15(2H，m)，8.01(1H，s).
制备例382-[N-甲基-N-(2-(4-硫代苯氧基)吡啶基)氨基]乙醇按照与制备例23相同的方法制备标题化合物(1.13g)，不同之处在于使用4-硫代苯氧基-2-氯吡啶(1.18g)和2-甲基氨基乙醇(18mL)。
1H NMRδ(CDCl3)2.99(3H，s)，3.58(2H，m)，3.91(2H，m)，6.49(1H，d)，6.58(1H，s)，7.04(1H，m)，7.13(4H，m)，8.18(1H，m).
制备例392-[N-甲基-N-(2-(4-苯胺基)吡啶基)氨基]乙醇按照与制备例23相同的方法制备标题化合物(1.25g)，不同之处在于使用4-苯胺基-6-氯吡啶(1.34g)和2-甲基氨基乙醇(30mL)。
1H NMRδ(CDCl3)3.01(3H，s)，4.05(2H，m)，4.31(2H，m)，5.91(2H，m)，6.61(2H，m)，6.68(1H，m)，7.08(2H，m)，7.99(1H，d).
制备例404-[2-(N-甲基-N-(6-(4-苯胺基)嘧啶基)氨基)乙氧基]苯甲醛按照与制备例3相同的方法制备标题化合物(980mg)，不同之处在于使用2-[N-甲基-N-(6-(4-苯胺基)嘧啶基)氨基]乙醇(1.34 g)和4-氟苯甲醛(1.13g)。
1H NMRδ(CDCl3)3.08(3H，s)，4.02(2H，m)，4.27(2H，m)，5.87(1H，s)，6.76(1H，broad s)，7.01(2H，m)，7.16(1H，m)，7.29(2H，m)，7.36(2H，m)7.84(2H，m)，8.27(1H，s)，9.89(1H，s).
制备例414-[2-(N-甲基-N-(2-(4-苯氧基)吡啶基)氨基)乙氧基]苯甲醛按照与制备例3相同的方法制备标题化合物(1g)，不同之处在于使用2-[N-甲基-N-(2-(4-苯氧基)吡啶基)氨基]乙醇(1.54g)和4-氟苯甲醛(1.13g)。
1H NMRδ(CDCl3)3.09(3H，s)，4.02(2H，m)，4.29(2H，m)，6.09(1H，s)，6.19(1H，m)，7.01(2H，m)，7.09(2H，m)，7.23(1H，m)，7.40(2H，m)，7.84(2H，m)，8.04(1H，s)，9.99(1H，s).
制备例424-[2-(N-甲基-N-(6-(4-(4-氟)苯氧基)嘧啶基)氨基)乙氧基]苯甲醛按照与制备例3相同的方法制备标题化合物(570mg)，不同之处在于使用2-[N-甲基-N-(6-(4-(4-氟)苯氧基)嘧啶基)氨基]乙醇(920mg)和4-氟苯甲醛(800mg)。
1H NMRδ(CDCl3)3.16(3H，s)，4.07(2H，m)，4.31(2H，m)，5.91(1H，s)，7.01(2H，m)，7.11(5H，m)，7.85(2H，m)，8.31(1H，s)，9.91(1H，s).
制备例434-[2-(N-甲基-N-(6-(4-(4-氯)苯氧基)嘧啶基)氨基)乙氧基]苯甲醛按照与制备例3相同的方法制备标题化合物(870mg)，不同之处在于使用2-[N-甲基-N-(6-(4-(4-氯)苯氧基)嘧啶基)氨基]乙醇(1.03g)和4-氟苯甲醛(880mg).
1H NMRδ(CDCl3)3.17(3H，s)，4.07(2H，m)，4.31(2H，m)，5.93(1H，s)，7.01(2H，m)，7.09(2H，m)，7.37(2H，m)，7.84(2H，m)，8.31(1H，s)，9.90(1H，s).
制备例444-[2-(N-甲基-N-(6-(4-(4-甲氧基)苯氧基)嘧啶基)氨基)乙氧基]苯甲醛按照与制备例3相同的方法制备标题化合物(490mg)，不同之处在于使用2-[N-甲基-N-(6-(4-(4-甲氧基)苯氧基)嘧啶基)氨基]乙醇(530mg)和4-氟苯甲醛(430mg)。
1H NMRδ(CDCl3)3.14(3H，s)，3.83(3H，s)，4.06(2H，m)，4.29(2H，m)，5.86(1H，s)，7.02(6H，m)，7.84(2H，m)，8.32(1H，s)，9.91(1H，s).
制备例454-[2-(N-甲基-N-(6-(4-(4-乙氧基)苯氧基)嘧啶基)氨基)乙氧基]苯甲醛按照与制备例3相同的方法制备标题化合物(3.1g)，不同之处在于使用2-[N-甲基-N-(6-(4-(4-乙氧基)苯氧基)嘧啶基)氨基]乙醇(3.42g)和4-氟苯甲醛(2.94g)。
1H NMRδ(CDCl3)3.32(3H，m)，3.10(3H，s)，3.85(2H，m)，4.03(2H，m)，4.17(2H，m)，5.75(1H，s)，7.05(6H，m)，7.93(2H，m)，8.41(1H，s)，9.89(1H，s).
制备例464-[2-(N-甲基-N-(6-(4-(4-异丙氧基)苯氧基)嘧啶基)氨基)乙氧基]苯甲醛按照与制备例3相同的方法制备标题化合物(3.42g)，不同之处在于使用2-[N-甲基-N-(6-(4-(4-异丙氧基)苯氧基)嘧啶基)氨基]乙醇(3.65g)和4-氟苯甲醛(2.95g)。
1H NMRδ(CDCl3)1.37(6H，s)，3.11(3H，s)，4.02(3H，m)，4.25(2H，m)，5.83(1H，s)，7.05(6H，m)，7.85(2H，m)，8.35(1H，s)，9.87(1H，s).
制备例474-[2-(N-甲基-N-(6-(4-(4-乙基)苯氧基)嘧啶基)氨基)乙氧基]苯甲醛按照与制备例3相同的方法制备标题化合物(2.94g)，不同之处在于使用2-[N-甲基-N-(6-(4-(4-乙基)苯氧基)嘧啶基)氨基]乙醇(3.12g)和4-氟苯甲醛(3.01g)。
1H NMRδ(CDCl3)1.34(3H，m)，3.15(3H，s)，3.75(1H，m)，4.01(4H，m)，4.26(4H，m)，4.26(2H，m)，5.83(1H，s)，7.08(2H，m)，7.15(2H，m)，7.26(2H，m)，7.89(2H，m)，8.35(1H，s)，9.88(1H，s).
制备例484-[2-(N-甲基-N-(6-(4-(4-甲基)苯氧基)嘧啶基)氨基)乙氧基]苯甲醛按照与制备例3相同的方法制备标题化合物(1.01g)，不同之处在于使用2-[N-甲基-N-(6-(4-(4-甲基)苯氧基)嘧啶基)氨基]乙醇(1.03g)和4-氟苯甲醛(920mg)。
1H NMRδ(CDCl3)2.41(3H，s)，2.97(3H，s)，3.94(2H，m)，4.24(2H，m)，5.94(1H，s)，7.03(2H，m)，7.23(2H，m)，7.46(2H，m)，7.83(2H，m)，8.31(1H，s)，9.93(1H，s).
制备例494-[2-(N-甲基-N-(6-(4-(4-异丙基)苯氧基)嘧啶基)氨基)乙氧基]苯甲醛按照与制备例3相同的方法制备标题化合物(1.15g)，不同之处在于使用2-[N-甲基-N-(6-(4-(4-异丙基)苯氧基)嘧啶基)氨基]乙醇(1.34g)和4-氟苯甲醛(1.24g)。
1H NMRδ(CDCl3)1.29(6H，s)，3.18(3H，s)，3.21(1H，m)，3.99(2H，m)，4.35(2H，m)，5.95(1H，s)，6.95(2H，m)，7.45(3H，m)，7.65(2H，m)，7.84(2H，m)，8.47(1H，s)，9.92(1H，s).
制备例504-[2-(N-甲基-N-(6-(4-(4-苯基)苯氧基)嘧啶基)氨基)乙氧基]苯甲醛按照与制备例3相同的方法制备标题化合物(897mg)，不同之处在于使用2-[N-甲基-N-(6-(4-(4-苯基)苯氧基)嘧啶基)氨基]乙醇(980mg)和4-氟苯甲醛(920mg)。
1H NMRδ(CDCl3)3.19(3H，s)，4.08(2H，m)，4.31(2H，m)，5.97(1H，s)，7.01(2H，m)，7.21(2H，m)，7.36(1H，m)，7.46(2H，m)，7.61(4H，m)，7.84(2H，m)，8.36(1H，s).
制备例514-[2-(N-甲基-N-(6-(4-(4-硫代苯氧基)嘧啶基)氨基)乙氧基)苯甲醛按照与制备例3相同的方法制备标题化合物(1.25g)，不同之处在于使用2-[N-甲基-N-(6-(4-硫代苯氧基)嘧啶基)氨基]乙醇(1.4g)和4-氟苯甲醛(1.1g)。
1H NMRδ(CDCl3)2.96(3H，s)，3.96(2H，m)，4.21(2H，m)，5.91(1H，s)，6.96(2H，m)，7.46(3H，m)，7.62(2H，m)，7.85(2H，m)，8.41(1H，s)，9.90(1H，s).
制备例524-[2-(N-甲基-N-(2-(4-(4-氟)苯氧基)吡啶基)氨基)乙氧基]苯甲醛按照与制备例3相同的方法制备标题化合物(1.12g)，不同之处在于使用2-[N-甲基-N-(2-(4-(4-氟)苯氧基)吡啶基)氨基]乙醇(1.36g)和4-氟苯甲醛(1.25g)。
1H NMRδ(CDCl3)3.15(3H，s)，4.08(2H，m)，4.33(2H，m)，5.93(1H，s)，6.16(1H，m)，7.01(2H，m)，7.13(5H，m)，7.88(2H，m)，8.33(1H，s)，9.95(1H，s).
制备例534-[2-(N-甲基-N-(2-(4-(4-氯)苯氧基)吡啶基)氨基)乙氧基]苯甲醛按照与制备例3相同的方法制备标题化合物(1.25g)，不同之处在于使用2-[N-甲基-N-(2-(4-(4-氯)苯氧基)吡啶基)氨基]乙醇(1.57g)和4-氟苯甲醛(1.25g)。
1H NMRδ(CDCl3)3.18(3H，s)，4.05(2H，m)，4.30(2H，m)，5.99(1H，s)，6.21(1H，m)，7.01(2H，m)，7.09(2H，m)，7.35(2H，m)，7.88(2H，s)，8.33(1H，s)，9.95(1H，s).
制备例544-[2-(N-甲基-N-(2-(4-(4-甲氧基)苯氧基)吡啶基)氨基)乙氧基]苯甲醛按照与制备例3相同的方法制备标题化合物(910mg)，不同之处在于使用2-[N-甲基-N-(2-(4-(4-甲氧基)苯氧基)吡啶基)氨基]乙醇(925mg)和4-氟苯甲醛(820mg)。
1H NMRδ(CDCl3)3.07(3H，s)，3.73(3H，s)，4.05(2H，m)，4.31(2H，m)，6.13(1H，s)，6.19(1H，m)，7.03(2H，m)，7.09(2H，m)，7.25(2H，m)，7.43(2H，m)，7.89(2H，m)，8.01(1H，s)，9.94(1H，s).
制备例554-[2-(N-甲基-N-(2-(4-(4-异丙基)苯氧基)吡啶基)氨基)乙氧基]苯甲醛按照与制备例3相同的方法制备标题化合物(4.13g)，不同之处在于使用2-[N-甲基-N-(2-(4-(4-异丙基)苯氧基)吡啶基)氨基]乙醇(4.25g)和4-氟苯甲醛(3.9g)。
1H NMRδ(CDCl3)1.32(6H，s)，3.01(3H，s)，3.14(1H，m)，4.01(2H，m)，4.35(2H，m)，6.05(1H，s)，6.16(1H，m)，7.07(2H，m)，7.11(2H，m)，7.21(1H，m)，7.31(4H，m)，8.11(1H，s)，9.91(1H，s).
制备例564-[2-(N-甲基-N-(2-(4-硫代苯氧基)吡啶基)氨基)乙氧基]苯甲醛按照与制备例3相同的方法制备标题化合物(5.23g)，不同之处在于使用2-[N-甲基-N-(2-(4-硫代苯氧基)吡啶基)氨基]乙醇(5.74g)和4-氟苯甲醛(4.95g)。
1H NMRδ(CDCl3)3.04(3H，s)，4.03(2H，m)，4.31(2H，m)，6.45(1H，s)，6.54(1H，s)，6.98(4H，m)，7.14(4H，m)，7.75(2H，m)，8.18(1H，d)，9.87(1H，s).
制备例574-[2-(N-甲基-N-(2-(4-苯胺基)吡啶基)氨基)乙氧基]苯甲醛按照与制备例3相同的方法制备标题化合物(3.19g)，不同之处在于使用2-[N-甲基-N-(2-(4-苯胺基)吡啶基)氨基]乙醇(3.84g)和4-氟苯甲醛(3.2g)。
1H NMRδ(CDCl3)3.01(3H，s)，4.08(2H，m)，4.29(2H，m)，5.88(2H，m)，6.52(3H，m)，7.01(4H，m)，7.70(2H，m)，7.96(1H，d)，9.93(1H，s).
实施例15-(4-[2-(N-甲基-N-(6-(4-苯氧基)嘧啶基)氨基)乙氧基]亚苄基)-2，4-噻唑烷二酮向4-[2-(N-甲基-N-(6-(4-苯氧基)嘧啶基)氨基)乙氧基]苯甲醛(780mg)在乙醇(30mL)中的溶液内添加哌啶(0.3g)和2，4-噻唑烷二酮(0.4g)。在回流下搅拌所得的混合物24小时，然后冷却至25℃。所得的混合物减压浓缩，以除去溶剂。通过硅胶柱色谱(二氯甲烷/甲醇＝50/1)得到标题化合物(720mg)。
1H NMRδ(CDCl3)3.15(3H，s)，4.04(2H，m)，4.27(2H，m)，5.90(1H，s)，6.99(2H，m)，7.14(2H，m)，7.26(1H，m)，7.44(4H，m)，7.81(1H，s)，8.33(1H，br s)，8.39(1H，s).m.p.185℃.
实施例25-(4-[2-(N-甲基-N-(6-(4-苯胺基)嘧啶基)氨基)乙氧基]亚苄基)-2，4-噻唑烷二酮在Dean-stark装置上，回流搅拌2，4-噻唑烷二酮(120mg)和4-[2-(N-甲基-N-(6-(4-苯胺基)嘧啶基)氨基)乙氧基]苯甲醛(280mg)在催化量的包含甲苯(60mL)的基啶鎓乙酸盐中的溶液4小时。所得混合物冷却并过滤。干燥过滤出的固体，得到标题化合物(250mg)。
1H NMRδ(DMSO-d6)3.04(3H，s)，3.92(2H，m)，4.23(2H，m)，5.88(1H，s)，6.91(1H，m)，7.12(2H，m)，7.26(2H，m)，7.57(4H，m)，7.74(1H，s)，8.18(1H，s)，9.09(1H，s).
实施例35-(4-[2-(N-甲基-N-(2-(4-苯氧基)吡啶基)氨基)乙氧基]亚苄基)-2，4-噻唑烷二酮按照与实施例1相同的方法制备标题化合物(300mg)，不同之处在于使用在制备例41中制得的化合物(340mg)。
1H NMRδ(DMSO-d6)3.09(3H，s)，4.01(2H，m)，4.25(2H，m)，6.69(1H，s)，6.19(1H，s)，6.98(2H，m)，7.09(2H，m)，7.22(1H，m)，7.42(4H，m)，7.76(1H，s)，8.05(1H，s).m.p.187℃.
实施例45-(4-[2-(N-甲基-N-(6-(4-(4-氟)苯氧基)嘧啶基)氨基)乙氧基]-亚苄基)-2，4-噻唑烷二酮按照与实施例2相同的方法制备标题化合物(270mg)，不同之处在于使用在制备例42中制得的化合物(280mg)。
1H NMRδ(DMSO-d6)3.10(3H，s)，3.96(2H，m)，4.25(2H，m)，6.15(1H，s)，7.21(6H，m)，7.54(2H，m)，7.73(1H，s)，8.18(1H，s).m.p.175℃.
实施例55-(4-[2-(N-甲基-N-(6-(4-(4-氯)苯氧基)嘧啶基)氨基)乙氧基]-亚苄基)-2，4-噻唑烷二酮按照与实施例1相同的方法制备标题化合物(310mg)，不同之处在于使用在制备例43中制得的化合物(340mg)。
1H NMRδ(DMSO-d6)3.11(3H，s)，3.96(2H，m)，4.26(2H，m)，6.19(1H，s)，7.08(2H，m)，7.18(2H，m)，7.44(2H，m)，7.56(2H，m)，7.73(1H，s)，8.19(1H，s).m.p.178℃.
实施例65-(4-[2-(N-甲基-N-(6-(4-(4-甲氧基)苯氧基)嘧啶基)氨基)乙氧基]亚苄基)-2，4-噻唑烷二酮按照与实施例1相同的方法制备标题化合物(230mg)，不同之处在于使用在制备例44中制得的化合物(290mg)。
1H NMRδ(DMSO-d6)3.13(3H，s)，3.83(3H，m)，4.04(2H，m)，4.26(2H，m)，5.86(1H，s)，7.01(6H，m)，7.46(2H，m)，7.81(1H，s)，8.32(1H，s)，8.68(1H，broad s).m.p.180℃.
实施例75-(4-[2-(N-甲基-N-(6-(4-(4-乙氧基)苯氧基)嘧啶基)氨基)乙氧基]亚苄基)-2，4-噻唑烷二酮按照与实施例1相同的方法制备标题化合物(190mg)，不同之处在于使用在制备例45中制得的化合物(210mg)。
1H NMRδ(CDCl3)1.31(3H，m)，3.15(3H，s)，3.97(2H，m)，4.08(2H，m)，4.23(2H，m)，5.74(1H，s)，7.08(6H，m)，7.51(2H，m)，7.85(1H，s)，8.36(1H，s)，8.71(1H，broad s).m.p.183℃.
实施例85-(4-[2-(N-甲基-N-(6-(4-(4-异丙氧基)苯氧基)嘧啶基)氨基)乙氧基]亚苄基)-2，4-噻唑烷二酮按照与实施例1相同的方法制备标题化合物(210mg)，不同之处在于使用在制备例46中制得的化合物(250mg)。
1H NMRδ(CDCl3)1.38(6H，s)，3.18(3H，s)，4.05(3H，m)，4.28(2H，m)，5.83(1H，s)，7.04(6H，m)，7.51(2H，m)，7.79(1H，s)，8.30(1H，s)，8.69(1H，s).
实施例95-(4-[2-(N-甲基-N-(6-(4-(4-乙基)苯氧基)嘧啶基)氨基)乙氧基]亚苄基)-2，4-噻唑烷二酮按照与实施例2相同的方法制备标题化合物(190mg)，不同之处在于使用在制备例47中制得的化合物(210mg)。
1H NMRδ(DMSO-d6)1.35(3H，m)，3.15(3H，s)，3.75(1H，m)，4.05(2H，m)，4.25(2H，m)，4.28(4H，m)，5.75(1 H，s)，7.02(6H，m)，7.56(2H，m)，7.80(1H，s)，8.39(1H，s)，8.69(1H，s).
实施例105-(4-[2-(N-甲基-N-(6-(4-(4-甲基)苯氧基)嘧啶基)氨基)乙氧基]亚苄基)-2，4-噻唑烷二酮按照与实施例2相同的方法制备标题化合物(180mg)，不同之处在于使用在制备例48中制得的化合物(195mg)。
1H NMRδ(DMSO-d6)2.36(3H，s)，3.11(3H，s)，3.94(2H，m)，4.21(2H，m)，5.88(1H，s)，6.93(2H，m)，7.48(4H，m)，7.68(2H，m)，7.88(1H，s)，8.44(1H，s).
实施例115-(4-[2-(N-甲基-N-(6-(4-(4-异丙基)苯氧基)嘧啶基)氨基)乙氧基]亚苄基-2，4-噻唑烷二酮按照与实施例2相同的方法制备标题化合物(210mg)，不同之处在于使用在制备例49中制得的化合物(250mg)。
1H NMRδ(DMSO-d6)1.31(6H，s)，2.99(3H，s)，3.99(2H，m)，4.21(2H，m)，5.93(1H，s)，6.95(2H，m)，7.44(4H，m)，7.65(2H，m)，7.75(1H，s)，8.28(1H，s).m.p.187℃.
实施例125-(4-[2-(N-甲基-N-(6-(4-(4-苯基)苯氧基)嘧啶基)氨基)乙氧基]亚苄基)-2，4-噻唑烷二酮按照与实施例2相同的方法制备标题化合物(410mg)，不同之处在于使用在制备例50中制得的化合物(440mg)。
1H NMRδ(CDCl3)3.10(3H，s)，3.99(2H，m)，4.23(2H，m)，5.87(1H，s)，6.95(2H，m)，7.16(2H，m)，7.39(1H，m)，7.41(4H，m)，7.56(4H，m)，7.72(1H，s)，8.26(1H，s).
实施例135-(4-[2-(N-甲基-N-(6-(4-硫代苯氧基)嘧啶基)氨基)乙氧基]亚苄基)-2，4-噻唑烷二酮按照与实施例2相同的方法制备标题化合物(340mg)，不同之处在于使用在制备例51中制得的化合物(390mg)。
1H NMRδ(CDCl3)2.98(3H，s)，3.97(2H，m)，4.20(2H，m)，5.91(1H，s)，6.94(2H，m)，7.46(4H，m)，7.62(2H，m)，7.81(1H，s)，8.41(1H，s).
实施例145-(4-[2-(N-甲基-N-(2-(4-(4-氟)苯氧基)吡啶基)氨基)乙氧基]亚苄基)-2，4-噻唑烷二酮按照与实施例2相同的方法制备标题化合物(320mg)，不同之处在于使用在制备例52中制得的化合物(380mg)。
1H NMRδ(DMSO-d6)3.11(3H，s)，4.05(2H，m)，4.28(2H，m)，5.98(1H，s)，6.14(1 H，m)，7.05(2H，m)，7.15(5H，m)，7.78(1H，s)，7.88(2H，m)，8.35(1H，s).
实施例155-(4-[2-(N-甲基-N-(2-(4-(4-氯)苯氧基)吡啶基)氨基)乙氧基]亚苄基)-2，4-噻唑烷二酮按照与实施例2相同的方法制备标题化合物(280mg)，不同之处在于使用在制备例53中制得的化合物(320mg)。
1H NMRδ(DMSO-d6)3.05(3H，s)，4.05(2H，m)，4.29(2H，m)，5.95(1H，s)，6.19(1H，m)，7.03(2H，m)，7.11(2H，m)，7.35(2H，m)，7.75(1H，s)，7.89(2H，m)，8.31(1H，s).
实施例165-(4-[2-(N-甲基-N-(2-(4-(4-甲氧基)苯氧基)吡啶基)氨基)乙氧基]亚苄基)-2，4-噻唑烷二酮按照与实施例1相同的方法制备标题化合物(510mg)，不同之处在于使用在制备例54中制得的化合物(540mg)。
1H NMRδ(DMSO-d6)3.07(3H，s)，3.75(3H，s)，4.03(2H，m)，4.27(2H，m)，6.67(1H，s)，6.18(1H，s)，6.97(2H，m)，7.08(2H，m)，7.23(1H，m)，7.44(4H，m)，7.74(1H，s)，8.12(1H，s).
实施例175-(4-[2-(N-甲基-N-(2-(4-(4-异丙基)苯氧基)吡啶基)氨基)乙氧基]亚苄基-)-2，4-噻唑烷二酮按照与实施例2相同的方法制备标题化合物(610mg)，不同之处在于使用在制备例55中制得的化合物(670mg)。
1H NMRδ(DMSO-d6)1.33(6H，s)，3.01(3H，s)，3.13(1H，m)，3.99(2H，m)，4.29(2H，m)，6.10(1H，m)，6.21(1H，m)，6.96(2H，m)，7.10(2H，m)，7.41(4H，m)，7.73(1H，s)，8.07(1H，s).
实施例185-(4-[2-(N-甲基-N-(2-(4-硫代苯氧基)吡啶基)氨基)乙氧基]-亚苄基)-2，4-噻唑烷二酮按照与实施例1相同的方法制备标题化合物(220mg)，不同之处在于使用在制备例56中制得的化合物(240mg)。
1H NMRδ(DMSO-d6)2.97(3H，s)，3.98(2H，m)，4.24(2H，m)，6.01(1H，s)，6.17(1H，s)，6.89(2H，m)，7.09(2H，m)，7.2 1(1H，m)，7.45(4H，m)，7.71(1H，s)，8.15(1H，s).
实施例195-(4-[2-(N-甲基-N-(2-(4-苯胺基)吡啶基)氨基)乙氧基]亚苄基)-2，4-噻唑烷二酮按照与实施例1相同的方法制备标题化合物(330mg)，不同之处在于使用制备例57在中制得的化合物(390mg)。
1H NMRδ(DMSO-d6)2.99(3H，s)，4.03(2H，m)，4.29(2H，m)，5.89(2H，m)，6.46(2H，m)，6.68(3H，m)，7.03(2H，m)，7.19(2H，m)，7.73(1H，s)，7.98(1H，d).
实施例205-(4-[2-(N-甲基-N-(6-(4-苯氧基)嘧啶基)氨基)乙氧基]苄基)-2，4-噻唑烷二酮在氢气氛中于20％氢氧化钯/炭(1.5g)存在下搅拌5-(4-[2-(N-甲基-N-(6-(4-苯氧基)嘧啶基)氨基)乙氧基]亚苄基)-2，4-噻唑烷二酮(1.5g)在二甲基甲酰胺(100mL)中的溶液24小时。所得混合物通过硅藻土过滤器进行过滤，然后减压浓缩滤液。通过硅胶柱色谱(二氯甲烷/甲醇＝50/1)得到标题化合物(1.1g)。
1H NMRδ(CDCl3)3.11(1H，m)，3.15(3H，s)，3.45(1H，m)，4.02(2H，m)，4.15(2H，m)，4.53(1H，m)，5.91(1H，s)，6.83(2H，s)，7.15(4H，m)，7.24(1H，m)，7.45(2H，m)，8.07(1H，broad s)，8.33(1H，s).m.p.145℃.
实施例215-(4-[2-(N-甲基-N-(6-(4-苯胺基)嘧啶基)氨基)乙氧基]-苄基)-2，4-噻唑烷二酮按照与实施例20相同的方法制备标题化合物(950mg)，不同之处在于使用在实施例2中制得的化合物(1.1g)。
1H NMRδ(DMSO-d6)3.04(3H，s)，3.28(2H，m)，3.87(2H，m)，4.10(2H，m)，4.81(1H，m)，5.87(1H，s)，6.87(2H，m)，7.15(2H，m)，7.26(3H，m)，7.57(2H，m)，8.17(1H，s)，9.03(1H，s).
实施例225-(4-[2-(N-甲基-N-(2-(4-苯氧基)吡啶基)氨基)乙氧基]-苄基)-2，4-噻唑烷二酮按照与实施例20相同的方法制备标题化合物(900mg)，不同之处在于使用在实施例3中制得的化合物(930mg)。
1H NMRδ(CDCl3)3.08(3H，s)，3.12(1H，m)，3.45(1H，m)，3.96(2H，m)，4.14(2H，m)，4.51(1H，m)，6.08(1H，s)，6.17(1H，s)，6.83(2H，m)，7.11(4H，m)，7.23(1H，m)，7.42(2H，m)，8.04(1H，s).m.p.152℃.
实施例235-(4-[2-(N-甲基-N-(6-(4-(4-氟)苯氧基)嘧啶基)氨基)乙氧基]苄基)-2，4-噻唑烷二酮按照与实施例20相同的方法制备标题化合物(1.1g)，不同之处在于使用在实施例4中制得的化合物(1.4g)。
1H NMRδ(DMSO-d6)3.05(3H，s)，3.13(1H，m)，3.43(1H，m)，3.98(2H，m)，4.28(2H，m)，4.58(1H，m)，6.13(1H，s)，7.23(6H，m)，7.57(2H，m)，8.19(1H，s).m.p.143℃.
实施例245-(4-[2-(N-甲基-N-(6-(4-(4-氯)苯氧基)嘧啶基)氨基)乙氧基]苄基)-2，4-噻唑烷二酮按照与实施例20相同的方法制备标题化合物(1g)，不同之处在于使用在实施例5中制得的化合物(1.2g)。
1H NMRδ(DMSO-d6)3.13(3H，s)，3.15(1H，m)，3.41(1H，m)，3.99(2H，m)，4.31(2H，m)，4.52(1H，m)，6.14(1H，s)，7.09(2H，m)，7.18(2H，m)，7.45(2H，m)，7.58(2H，m)，8.21(1H，s).m.p.151℃.
实施例255-(4-[2-(N-甲基-N-(6-(4-(4-甲氧基)苯氧基)嘧啶基)氨基)乙氧基]苄基)-2，4-噻唑烷二酮按照与实施例20相同的方法制备标题化合物(1.1g)，不同之处在于使用在实施例6中制得的化合物(1.3g)。
1H NMRδ(CDCl3)3.16(3H，s)，3.46(1H，m)，3.83(3H，s)，4.01(2H，m)，4.19(2H，m)，4.51(1H，m)，5.85(1H，s)，7.02(8H，m)，8.31(1H，s)，8.33(1H，broad s).m.p.148℃.
实施例265-(4-[2-(N-甲基-N-(6-(4-(4-乙氧基)苯氧基)嘧啶基)氨基)乙氧基]苄基)-2，4-噻唑烷二酮按照与实施例20相同的方法制备标题化合物(1g)，不同之处在于使用在实施例7中制得的化合物(1.5g)。
1H NMRδ(CDCl3)1.34(3H，m)，3.13(3H，s)，3.41(1H，m)，3.81(2H，m)，4.08(2H，m)，4.21(2H，m)，4.53(1H，m)，5.75(1H，s)，7.03(8H，m)，8.35(1H，s)，8.37(1H，s)，8.34(1H，broad s).
实施例275-(4-[2-(N-甲基-N-(6-(4-(4-异丙氧基)苯氧基)嘧啶基)氨基)乙氧基]苄基)-2，4-噻唑烷二酮按照与实施例20相同的方法制备标题化合物(1.3g)，不同之处在于使用在实施例8中制得的化合物(1.8g)。
1H NMRδ(CDCl3)1.38(6H，s)，3.15(3H，s)，3.46(1H，m)，3.82(1H，m)，4.04(1H，m)，4.09(2H，m)，4.25(2H，m)，4.59(1H，m)，5.79(1H，s)，7.05(8H，m)，8.37(1H，s)，8.34(1H，broad s).
实施例285-(4-[2-(N-甲基-N-(6-(4-(4-乙基)苯氧基)嘧啶基)氨基)乙氧基]苄基)-2，4-噻唑烷二酮按照与实施例20相同的方法制备标题化合物(1.1g)，不同之处在于使用在实施例9中制得的化合物(1.4g)。
1H NMRδ(DMSO-d6)1.38(3H，m)，3.17(3H，s)，3.47(2H，m)，3.75(1H，m)，4.02(2H，m)，4.1 8(4H，m)，4.25(2H，m)，4.54(1H，m)，5.78(1H，s)，7.04(8H，m)，8.34(1H，s)，8.38(1H，s).
实施例295-(4-[2-(N-甲基-N-(6-(4-(4-甲基)苯氧基)嘧啶基)氨基)乙氧基]苄基).2，4-噻唑烷二酮按照与实施例20相同的方法制备标题化合物(1.2g)，不同之处在于使用在实施例10中制得的化合物(1.5g)。
1H NMRδ(DMSO-d6)2.38(3H，s)，3.11(1H，m)，3.18(3H，s)，3.44(1H，m)，4.08(2H，m)，4.21(2H，m)，4.58(1H，m)，5.91(1H，s)，6.89(2H，m)，7.13(2H，m)，7.43(2H，m)，7.63(2H，m)，8.31(1H，s)，8.78(1H，s).
实施例305-(4-[2-(N-甲基-N-(6-(4-(4-异丙基)苯氧基)嘧啶基)氨基)乙氧基]苄基)-2，4-噻唑烷二酮按照与实施例20相同的方法制备标题化合物(1.3g)，不同之处在于使用在实施例11中制得的化合物(1.4g)。
1H NMRδ(DMSO-d6)1.28(6H，s)，3.10(1H，m)，3.18(3H，s)，3.44(1H，m)，4.09(2H，m)，4.21(2H，m)，4.53(1H，m)，5.84(1H，s)，6.88(2H，m)，7.15(2H，m)，7.23(2H，m)，7.48(2H，m)，8.31(1H，s)，8.75(1H，s).m.p.153℃.
实施例315-(4-[2-(N-甲基-N-(6-(4-(4-苯基)苯氧基)嘧啶基)氨基)乙氧基]苄基)-2，4-噻唑烷二酮按照与实施例20相同的方法制备标题化合物(1.25g)，不同之处在于使用在实施例12中制得的化合物(1.5g)。
1H NMRδ(DMSO-d6)3.12(1H，m)，3.16(3H，s)，3.42(1H，m)，4.02(2H，m)，4.19(2H，m)，4.51(1H，m)，5.95(1H，s)，6.83(2H，m)，7.13(2H，m)，7.21(2H，m)，7.36(1H，m)，7.45(2H，m)，7.61(4H，m)，8.34(1H，s)，8.71(1H，broad s).
实施例325-(4-[2-(N-甲基-N-(6-(4-硫代苯氧基)嘧啶基)氨基)乙氧基]苄基)-2，4-噻唑烷二酮按照与实施例20相同的方法制备标题化合物(1.6g)，不同之处在于使用在实施例13中制得的化合物(1.9g)。
1H NMRδ(DMSO-d6)2.99(3H，s)，3.13(1H，m)，3.45(1H，m)，3.99(2H，m)，4.21(2H，m)，4.5 8(1H，m)，5.93(1H，s)，6.95(2H，m)，7.48(4H，m)，7.63(2H，m)，8.41(1H，s).
实施例335-(4-[2-(N-甲基-N-(2-(4-(4-氟)苯氧基)吡啶基)氨基)乙氧基]苄基)-2，4-噻唑烷二酮按照与实施例20相同的方法制备标题化合物(1.1g)，不同之处在于使用在实施例14中制得的化合物(1.2g)。
1H NMRδ(DMSO-d6)3.08(3H，s)，3.11(1H，m)，3.40(1H，m)，4.08(2H，m)，4.33(2H，m)，4.54(1H，m)，5.96(1H，s)，6.15(1H，m)，7.06(2H，m)，7.17(5H，m)，7.84(2H，m)，8.39(1H，s).
实施例345-(4-[2-(N-甲基-N-(2-(4-(4-氯)苯氧基)吡啶基)氨基)乙氧基]苄基)-2，4-噻唑烷二酮按照与实施例20相同的方法制备标题化合物(1.25g)，不同之处在于使用在实施例15中制得的化合物(1.3g)。
1H NMRδ(DMSO-d6)2.99(3H，s)，3.15(1H，m)，3.40(1H，m)，4.01(2H，m)，4.33(2H，m)，4.56(1H，m)，5.97(1H，s)，6.14(1H，m)，7.05(2H，m)，7.13(2H，m)，7.34(2H，m)，7.87(2H，m)，8.32(1H，s).
实施例355-(4-[2-(N-甲基-N-(2-(4-(4-甲氧基)苯氧基)吡啶基)氨基)乙氧基]苄基)-2，4-噻唑烷二酮按照与实施例20相同的方法制备标题化合物(1.4g)，不同之处在于使用在实施例16中制得的化合物(1.5g)。
1H NMRδ(DMSO-d6)3.04(3H，s)，3.13(1H，m)，3.47(1H，m)，3.78(3H，s)，3.98(2H，m)，4.17(2H，m)，4.54(1H，m)，6.04(1H，s)，6.19(1H，s)，6.87(2H，m)，7.17(4H，m)，7.45(2H，m)，8.12(1H，s).
实施例365-(4-[2-(N-甲基-N-2-(4-(4-异丙基)吡啶基)氨基)乙氧基]苄基)-2，4-噻唑烷二酮按照与实施例20相同的方法制备标题化合物(1.6g)，不同之处在于使用在实施例17中制得的化合物(1.7g)。
1H NMRδ(DMSO-d6)1.33(6H，s)，3.01(3H，s)，3.15(2H，m)，3.47(1H，m)，3.99(2H，m)，4.19(2H，m)，4.59(1H，m)，6.09(1H，s)，6.19(1H，s)，6.88(2H，m)，7.15(4H，m)，7.26(1H，m)，7.41(1H，m)，8.15(1H，s).
实施例375-(4-[2-(N-甲基-N-(2-(4-硫代苯氧基)吡啶基)氨基)乙氧基]苄基)-2，4-噻唑烷二酮按照与实施例20相同的方法制备标题化合物(1.7g)，不同之处在于使用在实施例18中制得的化合物(1.8g)。
1H NMRδ(DMSO-d6)2.99(3H，s)，3.15(1H，m)，3.47(1H，m)，4.03(2H，m)，4.25(2H，m)，4.55(1H，m)，6.01(1H，s)，6.21(1H，s)，6.94(2H，m)，7.47(4H，m)，7.62(2H，m)，7.81(1H，s)，8.19(1H，s).
实施例385-(4-[2-(N-甲基-N-(2-(4-苯胺基)吡啶基)氨基)乙氧基]苄基)-2，4-噻唑烷二酮按照与实施例20相同的方法制备标题化合物(1.0g)，不同之处在于使用在实施例19中制得的化合物(1.5g)。
1H NMRδ(DMSO-d6)3.04(3H，s)，3.18(1H，m)，3.45(1H，m)，4.01(2H，m)，4.28(2H，m)，4.58(1H，m)，5.94(2H，m)，6.48(2H，m)，6.69(3H，m)，7.03(4H，m)，7.99(1H，d)，9.99(1H，br s).
实验测试化合物效力的测量1)2-脱氧-D-[2，6-3H]葡萄糖吸收实验(在分化的3T3-L1细胞中)将未分化的脂肪细胞3T3-L1细胞接种在24孔板中，并在CO2培养箱中于37℃下培养。为诱导未分化的脂肪细胞的分化，接着将这些细胞在分化培养基中进行温育。在培养基中添加一定浓度的测试化合物后，再培养细胞24小时。除去培养基后，用磷酸盐缓冲液洗涤细胞，在经过洗涤的细胞中添加0.5nM的胰岛素磷酸盐缓冲液溶液，然后培养40分钟。之后，向细胞中添加每孔0.5μCi的2-脱氧-D-[2，6-3H]葡萄糖，并放置4分钟。用磷酸盐缓冲液洗涤细胞，然后添加细胞溶解缓冲液，以溶解细胞膜。将细胞样品放置在液体闪烁鸡尾酒溶液中。用液体闪烁计数器计数该样品的放射活性。基于所得的结果，测定导致胰岛素活化作用最大增强50％时的测试化合物浓度(EC50，nM)。结果示于表1中。
2)甘油三酯累积实验(在3T3-L1细胞中)在24孔板中接种未分化的脂肪细胞3T3-L1细胞，并在CO2培养箱中于37℃下培养。为诱发未分化的脂肪细胞发生分化，在分化培养基中培养细胞48小时。向分化培养基中添加一定浓度的各种测试化合物后，再培养细胞4天。接着，将最终的细胞样品放置在200μl的2-丙醇中。用市售的甘油三酯试剂盒[YEONGDONG PHARMACEUTICAL CO.LTD.，Korea]测量这些细胞中的甘油三酯含量。基于所得的结果，测定导致罗格列酮活化作用最大增强50％时的测试化合物浓度(EC50，nM)。结果示于表1中。
3)在原代培养的大鼠肝细胞中的细胞毒性实验将从大鼠中分离的肝细胞接种在涂覆胶原的24孔板中，然后在CO2培养箱中于37℃下培养24小时。添加一定浓度的各测试化合物，并再培养细胞24小时。将这些细胞在包含0.4％中性红的培养基中培养4小时，然后用磷酸盐缓冲液洗涤1次。向这些细胞中添加0.5ml的1％乙酸-50％乙醇溶液，然后静置。取出200μl的细胞样品，并在570nm处测量吸收度。在肝细胞上进行的细胞毒性实验是测量25％毒性浓度(TC25，μM)。接着计算安全指数，即肝细胞中细胞毒性实验中的TC25值/甘油三酯累积实验中的EC50值。结果示于表1中。
表1
从表1可以看出，本发明的化合物在3T3-L1细胞吸收2-脱氧-D-[2，6-3H]葡萄糖方面比罗格列酮高1.3-375倍，而在甘油三酯累积方面高1.0-470倍。另外，本发明的化合物在对肝细胞的细胞毒性方面比罗格列酮低，而在安全指数方面比罗格列酮优异1.2-504倍。4)在患有糖尿病的小鼠中的血糖和血脂降低作用饲养患有糖尿病的雄性小鼠(KK/Ay10周龄，5只动物/组)，并且可以自由获得水和食物。这些动物每日口服接受测试化合物，共进行5天。最后一次给药后，通过眼眶窦(orbital sinus)取出血样。
使用Glucose-E试剂盒(YEONGDONG PHARMACEUTICAL CO.LTD.，Korea)分析血浆中的血糖含量，并使用Triglyceride试剂盒(YEONGDONG PHARMACEUTICAL CO.LTD.，Korea)分析甘油三酯含量。基于血糖和甘油三酯降低活性的剂量—反应图，计算ED25(mg/kg)，即将血糖和甘油三酯的浓度降低25％时的测试化合物的剂量。结果示于表2中。
表2
从表2可以看出，在患有糖尿病的小鼠中，本发明的化合物表现出比罗格列酮高1.0-27倍的血糖降低活性，以及高1.0-60倍的血脂降低活性。
产业应用性从以上描述可以明显看出，与罗格列酮相比，本发明的噻唑烷二酮衍生物或其药物学上可接受的盐具有强的血糖和血脂降低活性，而且其半衰期也显著地延长。另外，在本发明的噻唑烷二酮衍生物以及包含该衍生物的药物组合物中，未发现该类型的化合物药物经常遇到的副作用——肝毒性。
虽然为说明的目的公开了本发明的优选实施方案，但是本领域技术人员应认识到，在不偏离如所附权利要求所述的本发明范围和精神的情况下还可进行各种修饰、添加和替换。
权利要求
1.式(1)表示的噻唑烷二酮衍生物及其药物学上可接受的盐或药物学上可接受的溶剂化物式(1) 其中X代表碳或氮原子；Y代表氢原子、烷基、烷氧基、卤素或芳基；Z代表氧、氮或硫原子；以及R1和R2分别代表氢原子，或R1和R2一起形成一个键。
2.如权利要求1所述的噻唑烷二酮衍生物，其中Y代表氢原子、C1-C4烷基、C1-C3烷氧基、氯、氟或苯基。
3.如权利要求1所述的噻唑烷二酮衍生物，其选自于以下组中5-(4-[2-(N-甲基-N-(6-(4-苯氧基)嘧啶基)氨基)乙氧基]亚苄基)-2，4-噻唑烷二酮；5-(4-[2-(N-甲基-N-(6-(4-苯胺基)嘧啶基)氨基)乙氧基]亚苄基)-2，4-噻唑烷二酮；5-(4-[2-(N-甲基-N-(2-(4-苯氧基)吡啶基)氨基)乙氧基]亚苄基)-2，4-噻唑烷二酮；5-(4-[2-(N-甲基-N-(6-(4-(4-氟)苯氧基)嘧啶基)氨基)乙氧基]-亚苄基)-2，4-噻唑烷二酮；5-(4-[2-(N-甲基-N-(6-(4-(4-氯)苯氧基)嘧啶基)氨基)乙氧基]-亚苄基)-2，4-噻唑烷二酮；5-(4-[2-(N-甲基-N-(6-(4-(4-甲氧基)苯氧基)嘧啶基)氨基)乙氧基]-亚苄基)-2，4-噻唑烷二酮；5-(4-[2-(N-甲基-N-(6-(4-(4-乙氧基)苯氧基)嘧啶基)氨基)乙氧基]-亚苄基)-2，4-噻唑烷二酮；5-(4-[2-(N-甲基-N-(6-(4-(4-异丙氧基)苯氧基)嘧啶基)氨基)乙氧基]-亚苄基)-2，4-噻唑烷二酮；5-(4-[2-(N-甲基-N-(6-(4-(4-甲基)苯氧基)嘧啶基)氨基)乙氧基]-亚苄基)-2，4-噻唑烷二酮；5-(4-[2-(N-甲基-N-(6-(4-(4-乙基)苯氧基)嘧啶基)氨基)乙氧基]-亚苄基)-2，4-噻唑烷二酮；5-(4-[2-(N-甲基-N-(6-(4-(4-异丙基)苯氧基)嘧啶基)氨基)乙氧基]-亚苄基)-2，4-噻唑烷二酮；5-(4-[2-(N-甲基-N-(6-(4-(4-苯基)苯氧基)嘧啶基)氨基)乙氧基]-亚苄基)-2，4-噻唑烷二酮；5-(4-[2-(N-甲基-N-(6-(4-硫代苯氧基)嘧啶基)氨基)乙氧基]亚苄基)-2，4-噻唑烷二酮；5-(4-[2-(N-甲基-N-(2-(4-(4-甲氧基)苯氧基)吡啶基)氨基)乙氧基]-亚苄基)-2，4-噻唑烷二酮；5-(4-[2-(N-甲基-N-(2-(4-(4-异丙基)苯氧基)吡啶基)氨基)乙氧基]-亚苄基)-2，4-噻唑烷二酮；5-(4-[2-(N-甲基-N-(2-(4-(4-氟)苯氧基)吡啶基)氨基)乙氧基]-亚苄基)-2，4-噻唑烷二酮；5-(4-[2-(N-甲基-N-(2-(4-(4-氯)苯氧基)吡啶基)氨基)乙氧基]-亚苄基)-2，4-噻唑烷二酮；5-(4-[2-(N-甲基-N-(2-(4-硫代苯氧基)吡啶基)氨基)乙氧基]亚苄基)-2，4-噻唑烷二酮；5-(4-[2-(N-甲基-N-(2-(4-苯胺基)吡啶基)氨基)乙氧基]亚苄基)-2，4-噻唑烷二酮；5-(4-[2-(N-甲基-N-(6-(4-苯氧基)嘧啶基)氨基)乙氧基]苄基)-2，4-噻唑烷二酮；5-(4-[2-(N-甲基-N-(6-(4-苯胺基)嘧啶基)氨基)乙氧基]苄基)-2，4-噻唑烷二酮；5-(4-[2-(N-甲基-N-(2-(4-苯氧基)吡啶基)氨基)乙氧基]苄基)-2，4-噻唑烷二酮；5-(4-[2-(N-甲基-N-(6-(4-(4-氟)苯氧基)嘧啶基)氨基)乙氧基]苄基)-2，4-噻唑烷二酮；5-(4-[2-(N-甲基-N-(6-(4-(4-氯)苯氧基)嘧啶基)氨基)乙氧基]苄基)-2，4-噻唑烷二酮；5-(4-[2-(N-甲基-N-(6-(4-(4-甲氧基)苯氧基)嘧啶基)氨基)乙氧基]苄基)-2，4-噻唑烷二酮；5-(4-[2-(N-甲基-N-(6-(4-(4-乙氧基)苯氧基)嘧啶基)氨基)乙氧基]苄基)-2，4-噻唑烷二酮；5-(4-[2-(N-甲基-N-(6-(4-(4-异丙氧基)苯氧基)嘧啶基)氨基)乙氧基]-苄基)-2，4-噻唑烷二酮；5-(4-[2-(N-甲基-N-(6-(4-(4-甲基)苯氧基)嘧啶基)氨基)乙氧基]苄基)-2，4-噻唑烷二酮；5-(4-[2-(N-甲基-N-(6-(4-(4-乙基)苯氧基)嘧啶基)氨基)乙氧基]苄基)-2，4-噻唑烷二酮；5-(4-[2-(N-甲基-N-(6-(4-(4-异丙基)苯氧基)嘧啶基)氨基)乙氧基]-苄基)-2，4-噻唑烷二酮；5-(4-[2-(N-甲基-N-(6-(4-(4-苯基)苯氧基)嘧啶基)氨基)乙氧基]苄基)-2，4-噻唑烷二酮；5-(4-[2-(N-甲基-N-(6-(4-硫代苯氧基)嘧啶基)氨基)乙氧基]苄基)-2，4-噻唑烷二酮；5-(4-[2-(N-甲基-N-(2-(4-(4-氟)苯氧基)吡啶基)氨基)乙氧基]苄基)-2，4-噻唑烷二酮；5-(4-[2-(N-甲基-N-(2-(4-(4-氯)苯氧基)吡啶基)氨基)乙氧基]苄基)-2，4-噻唑烷二酮；5-(4-[2-(N-甲基-N-(2-(4-(4-甲氧基)苯氧基)吡啶基)氨基)乙氧基]苄基)-2，4-噻唑烷二酮；5-(4-[2-(N-甲基-N-(2-(4-(4-异丙基)苯氧基)吡啶基)氨基)乙氧基]苄基)-2，4-噻唑烷二酮；5-(4-[2-(N-甲基-N-(2-(4-硫代苯氧基)吡啶基)氨基)乙氧基]苄基)-2，4-噻唑烷二酮；以及5-(4-[2-(N-甲基-N-(2-(4-苯胺基)吡啶基)氨基)乙氧基]苄基)-2，4-噻唑烷二酮。
4.如权利要求1所述的噻唑烷二酮衍生物，其选自于以下组中5-(4-[2-(N-甲基-N-(6-(4-苯氧基)嘧啶基)氨基)乙氧基]苄基)-2，4-噻唑烷二酮；5-(4-[2-(N-甲基-N-(6-(4-(4-氟)苯氧基)嘧啶基)氨基)乙氧基]苄基)-2，4-噻唑烷二酮；5-(4-[2-(N-甲基-N-(6-(4-(4-氯)苯氧基)嘧啶基)氨基)乙氧基]苄基)-2，4-噻唑烷二酮；5-(4-[2-(N-甲基-N-(6-(4-(4-甲氧基)苯氧基)嘧啶基)氨基)乙氧基]-苄基)-2，4-噻唑烷二酮；以及5-(4-[2-(N-甲基-N-(6-(4-(4-异丙基)苯氧基)嘧啶基)氨基)乙氧基]-苄基)-2，4-噻唑烷二酮。
5.口服治疗糖尿病的药物，其包含选自于式(1)代表的噻唑烷二酮衍生物、其药物学上可接受的盐或药物学上可接受的溶剂化物的有效活性成分，以及药物学上可接受的载体式(1) 其中X代表碳或氮原子；Y代表氢原子、C1-C4烷基、C1-C3烷氧基、氯、氟或苯基；Z代表氧、氮或硫原子；以及R1和R2分别代表氢原子，或R1和R2一起形成一个键。
6.如权利要求5所述的口服治疗糖尿病的药物，其既具有血糖降低作用还具有血脂降低作用。
7.如权利要求5或6所述的口服治疗糖尿病的药物，其中所述有效活性成分选自于以下组中5-(4-[2-(N-甲基-N-(6-(4-苯氧基)嘧啶基)氨基)乙氧基]亚苄基)-2，4-噻唑烷二酮；5-(4-[2-(N-甲基-N-(6-(4-苯胺基)嘧啶基)氨基)乙氧基]亚苄基)-2，4-噻唑烷二酮；5-(4-[2-(N-甲基-N-(2-(4-苯氧基)吡啶基)氨基)乙氧基]亚苄基)-2，4-噻唑烷二酮；5-(4-[2-(N-甲基-N-(6-(4-(4-氟)苯氧基)嘧啶基)氨基)乙氧基]-亚苄基)-2，4-噻唑烷二酮；5-(4-[2-(N-甲基-N-(6-(4-(4-氯)苯氧基)嘧啶基)氨基)乙氧基]-亚苄基)-2，4-噻唑烷二酮；5-(4-[2-(N-甲基-N-(6-(4-(4-甲氧基)苯氧基)嘧啶基)氨基)乙氧基]-亚苄基)-2，4-噻唑烷二酮；5-(4-[2-(N-甲基-N-(6-(4-(4-乙氧基)苯氧基)嘧啶基)氨基)乙氧基]-亚苄基)-2，4-噻唑烷二酮；5-(4-[2-(N-甲基-N-(6-(4-(4-异丙氧基)苯氧基)嘧啶基)氨基)乙氧基]-亚苄基)-2，4-噻唑烷二酮；5-(4-[2-(N-甲基-N-(6-(4-(4-甲基)苯氧基)嘧啶基)氨基)乙氧基]-亚苄基)-2，4-噻唑烷二酮；5-(4-[2-(N-甲基-N-(6-(4-(4-乙基)苯氧基)嘧啶基)氨基)乙氧基]-亚苄基)-2，4-噻唑烷二酮；5-(4-[2-(N-甲基-N-(6-(4-(4-异丙基)苯氧基)嘧啶基)氨基)乙氧基]-亚苄基)-2，4-噻唑烷二酮；5-(4-[2-(N-甲基-N-(6-(4-(4-苯基)苯氧基)嘧啶基)氨基)乙氧基]-亚苄基)-2，4-噻唑烷二酮；5-(4-[2-(N-甲基-N-(6-(4-硫代苯氧基)嘧啶基)氨基)乙氧基]亚苄基)-2，4-噻唑烷二酮；5-(4-[2-(N-甲基-N-(2-(4-(4-甲氧基)苯氧基)吡啶基)氨基)乙氧基]-亚苄基)-2，4-噻唑烷二酮；5-(4-[2-(N-甲基-N-(2-(4-(4-异丙基)苯氧基)吡啶基)氨基)乙氧基]-亚苄基)-2，4-噻唑烷二酮；5-(4-[2-(N-甲基-N-(2-(4-(4-氟)苯氧基)吡啶基)氨基)乙氧基]-亚苄基)-2，4-噻唑烷二酮；5-(4-[2-(N-甲基-N-(2-(4-(4-氯)苯氧基)吡啶基)氨基)乙氧基]-亚苄基)-2，4-噻唑烷二酮；5-(4-[2-(N-甲基-N-(2-(4-硫代苯氧基)吡啶基)氨基)乙氧基]亚苄基)-2，4-噻唑烷二酮；5-(4-[2-(N-甲基-N-(2-(4-苯胺基)吡啶基)氨基)乙氧基]亚苄基)-2，4-噻唑烷二酮；5-(4-[2-(N-甲基-N-(6-(4-苯氧基)嘧啶基)氨基)乙氧基]苄基)-2，4-噻唑烷二酮；5-(4-[2-(N-甲基-N-(6-(4-苯胺基)嘧啶基)氨基)乙氧基]苄基)-2，4-噻唑烷二酮；5-(4-[2-(N-甲基-N-(2-(4-苯氧基)吡啶基)氨基)乙氧基]苄基)-2，4-噻唑烷二酮；5-(4-[2-(N-甲基-N-(6-(4-(4-氟)苯氧基)嘧啶基)氨基)乙氧基]苄基)-2，4-噻唑烷二酮；5-(4-[2-(N-甲基-N-(6-(4-(4-氯)苯氧基)嘧啶基)氨基)乙氧基]苄基)-2，4-噻唑烷二酮；5-(4-[2-(N-甲基-N-(6-(4-(4-甲氧基)苯氧基)嘧啶基)氨基)乙氧基]-苄基)-2，4-噻唑烷二酮；5-(4-[2-(N-甲基-N-(6-(4-(4-乙氧基)苯氧基)嘧啶基)氨基)乙氧基]苄基)-2，4-噻唑烷二酮；5-(4-[2-(N-甲基-N-(6-(4-(4-异丙氧基)苯氧基)嘧啶基)氨基)乙氧基]-苄基)-2，4-噻唑烷二酮；5-(4-[2-(N-甲基-N-(6-(4-(4-甲基)苯氧基)嘧啶基)氨基)乙氧基]苄基)-2，4-噻唑烷二酮；5-(4-[2-(N-甲基-N-(6-(4-(4-乙基)苯氧基)嘧啶基)氨基)乙氧基]苄基)-2，4-噻唑烷二酮；5-(4-[2-(N-甲基-N-(6-(4-(4-异丙基)苯氧基)嘧啶基)氨基)乙氧基]-苄基)-2，4-噻唑烷二酮；5-(4-[2-(N-甲基-N-(6-(4-(4-苯基)苯氧基)嘧啶基)氨基)乙氧基]苄基)-2，4-噻唑烷二酮；5-(4-[2-(N-甲基-N-(6-(4-硫代苯氧基)嘧啶基)氨基)乙氧基]苄基)-2，4-噻唑烷二酮；5-(4-[2-(N-甲基-N-(2-(4-(4-氟)苯氧基)吡啶基)氨基)乙氧基]苄基)-2，4-噻唑烷二酮；5-(4-[2-(N-甲基-N-(2-(4-(4-氯)苯氧基)吡啶基)氨基)乙氧基]苄基)-2，4-噻唑烷二酮；5-(4-[2-(N-甲基-N-(2-(4-(4-甲氧基)苯氧基)吡啶基)氨基)乙氧基]苄基)-2，4-噻唑烷二酮；5-(4-[2-(N-甲基-N-(2-(4-(4-异丙基)苯氧基)吡啶基)氨基)乙氧基]苄基)-2，4-噻唑烷二酮；5-(4-[2-(N-甲基-N-(2-(4-硫代苯氧基)吡啶基)氨基)乙氧基]苄基)-2，4-噻唑烷二酮；以及5-(4-[2-(N-甲基-N-(2-(4-苯胺基)吡啶基)氨基)乙氧基]苄基)-2，4-噻唑烷二酮。
8.如权利要求5或6所述的口服治疗糖尿病的药物，其中所述有效活性成分选自于以下组中5-(4-[2-(N-甲基-N-(6-(4-苯氧基)嘧啶基)氨基)乙氧基]苄基)-2，4-噻唑烷二酮；5-(4-[2-(N-甲基-N-(6-(4-(4-氟)苯氧基)嘧啶基)氨基)乙氧基]苄基)-2，4-噻唑烷二酮；5-(4-[2-(N-甲基-N-(6-(4-(4-氯)苯氧基)嘧啶基)氨基)乙氧基]苄基)-2，4-噻唑烷二酮；5-(4-[2-(N-甲基-N-(6-(4-(4-甲氧基)苯氧基)嘧啶基)氨基)乙氧基]-苄基)-2，4-噻唑烷二酮；以及5-(4-[2-(N-甲基-N-(6-(4-(4-异丙基)苯氧基)嘧啶基)氨基)乙氧基]-苄基)-2，4-噻唑烷二酮。
全文摘要
本发明涉及以下式(1)所示的噻唑烷二酮衍生物、其药物学上可接受的盐和/或其药物学上可接受的溶剂化物。本发明还提供包含式(1)所示化合物的药物组合物。如式(1)其中X代表碳或氮原子；Y代表氢原子、烷基、烷氧基、卤素或芳基；Z代表氧、氮或硫原子；以及R
文档编号C07D417/12GK1622945SQ02828610
公开日2005年6月1日 申请日期2002年3月28日 优先权日2002年3月22日
发明者洪清一, 安舜吉, 金福塋, 安重福, 李到盈, 李洪雨, 申在洙 申请人:株式会社钟根堂