专利名称：使用氨基环戊二烯合钌催化剂拆分手性化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及使用新的氨基环戊二烯合钌催化剂获得对映体纯化合物的高收率拆分方法。
背景技术：
在药学和其它化学工业中经常需要从外消旋混合物拆分一种对映体。这种拆分通常如下进行在酶催化剂的存在下用酰化剂选择性酰化所需对映体，而通过金属催化剂的作用同时原位外消旋化另一种对映体。在这种方法中，通常使用钌络合物，如[(对异丙基苯甲烷)RuCl2]2和(η5-Ph4C4CO)2H(μ-H)(CO)4Ru2(Shvo催化剂)作为外消旋化催化剂，并且在脂肪酶催化剂的存在下使用乙酸芳基酯作为酰化剂。
但是，钌甲基·异丙基苯络合物在室温下催化外消旋化非常缓慢，并且以二聚体形式存在的Shvo催化剂必须在高温下活化，并且其还需要使用氢转移试剂，例如如果要外消旋化手性醇，则是相应于该醇的酮(Y.Shvo等人，Organometallics，8，162，1989)。
此外，现有拆分方法中用作酰化剂的乙酸芳基酯产生作为副产物的芳香醇，芳香醇难以和反应产物分离(参见M.J.Kim等人，OrganicLetters 2，2377(2000))。也曾经尝试使用乙酸链烯基酯代替乙酸芳基酯，但在其存在下，在上述金属催化剂的存在下，目标手性醇发生一定程度的氧化。
发明内容
因此，本发明的一个目的是提供通过采用新的金属催化剂而拆分手性化合物，特别是手性醇的改进方法，所述金属催化剂在温和条件下有效地外消旋化不需要的对映体，并且在使用乙酸链烯基酯作为酰化剂时不氧化手性醇。
根据本发明的一个方面，提供了手性化合物的拆分方法，所述方法包括使该手性化合物与酰化剂在金属催化剂、酶催化剂和碱的存在下反应，其特征在于该金属催化剂是式(I)的钌络合物 其中R1、R2、R3和R4各自独立地是苯基、取代的苯基或C1-5烷基；R5是氢、苯基、取代的苯基、C1-5烷基、取代的C1-5烷基、C3-7环烷基、C2-5链烯基或C2-5炔基；且X、Y和Z各自独立地是氢、卤素、羰基或PR53。
具体实施例方式
在本发明的式(I)的钌络合物中，取代的苯基的取代基是选自C1-5烷基、环烷基、链烯基、炔基、烷氧基、卤素、硝基、亚硝基、氨基、氨基氨基甲酰(aminocarbamyl)、羟基、巯基和C1-5烷硫基的至少一种，并且取代的C1-5烷基的取代基是选自芳基、C1-5烷氧基、卤素、硝基、亚硝基、氨基、氨基氨基甲酰、羟基、巯基和C1-5烷硫基的至少一种。
本发明的式(I)中，R1、R2、R3或R4优选是苯基或C1-5烷基，R5优选是氢、苯基或取代的苯基、C1-5烷基或取代的C1-5烷基，或者C3-7环烷基，并且X、Y和Z取代基各自优选是氢、卤素、羰基或膦基。
本发明的式(I)的钌络合物可以根据反应流程A制备
反应流程A 其中R1、R2、R3、R4、R5、X、Y和Z具有与以上式(I)中定义相同的含义。
即，使环戊二烯酮衍生物，如四苯基环戊二烯酮与伯胺在路易斯酸的存在下，在非质子溶剂中反应，得到式(II)的亚胺化合物(步骤1)。然后，使式(II)的亚胺化合物与具有X、Y和Z基的钌化合物，如Ru3(CO)12、RuCl2(CO)2(PR53)2、[RuCl2(CO)3]2、RuCl2(PR53)2或RuCl3在优选为卤仿的溶剂中反应，得到本发明的式(I)的钌络合物(步骤2)。
步骤1中使用的伯胺(R5-NH2)的代表性实例是氨、甲胺、乙胺、丙胺、丁胺、戊胺、异丁胺、异丙胺、叔丁胺、环丙胺、环丁胺、环戊胺、苯胺、甲苯胺和苄胺。而且，本发明中使用本领域公知的常规路易斯酸，包括TiCl4、AlCl3、BF3和SnCl4。
步骤1中使用的非质子溶剂的代表性实例是甲苯、苯、己烷、环氧乙烷、四氢呋喃、乙醚、二异丙醚、叔丁基甲基酯、乙酸乙酯、乙腈、丙酮、二氯甲烷、氯仿和四氯化碳。
在步骤1中，基于起始环戊二烯酮衍生物，伯胺、路易斯酸和非质子溶剂的用量可以分别为1至7摩尔当量、0.1至3摩尔当量和2至20倍(w/w)，并且反应可以在50℃至150℃的温度范围内进行。
在步骤2中，溶剂可以是氯仿、溴仿或氟仿，并且基于钌化合物，式(II)的亚胺化合物的量可以是1至3摩尔当量。反应可以在40℃至120℃的温度范围内进行。
本发明的手性化合物，例如手性仲醇的拆分方法可以有利地用下式的乙酸链烯基酯作为酰化剂进行CH3COOR6其中R6是C2-5链烯基或取代的C2-5链烯基；取代的链烯基的取代基是选自芳基、C1-5烷氧基、卤素、硝基、亚硝基、氨基、氨基氨基甲酰、羟基、巯基和C1-5烷硫基的至少一种。
尽管常规的乙酸芳基酯可以在本发明中用作酰化剂，但是使用这种乙酸链烯基酯代替常规的乙酸芳基酯在简化产物分离方面是更加可取的，并且当使用本发明的新的钌催化剂时，避免了在与常规金属催化剂一起使用乙酸链烯基酯时观察到的产物氧化问题。
本发明的手性仲醇的拆分可以用反应流程B阐述。
反应流程B 其中R7可以是C2-8烷基、C3-7环烷基、苯基、芳烷基、芳基链烯基或取代的苯基；R8可以是C1-5烷基、取代的C1-5烷基或C2-5链烯基，并且取代的烷基的取代基是选自芳基、C1-5烷氧基、卤素、硝基、亚硝基、氨基、氨基氨基甲酰、羟基、巯基和C1-5烷硫基的至少一种。
具体地说，在溶剂中溶解外消旋物形式的手性醇与式(I)的钌络合物、碱、酶催化剂、酰化剂和任选的添加剂，然后简单地搅拌所得的混合物。反应完成后，过滤溶液，从中除去酶和钌催化剂，并且例如通过柱色谱法分离所需的对映体产物。
在拆分方法的过程中，钌催化剂通过在碱的存在下促进外消旋化而起着维持对映体形式之间的平衡的作用，而酶将一种对映体形式以远大于另一种对映体形式的反应速度的速度有效地酰化成对映体纯的化合物。因此，这种拆分方法通常称作动力学拆分方法。
在以上反应中，基于外消旋醇，钌络合物的用量可以为10-6至0.05摩尔当量，碱的用量可以为10-6至0.06摩尔当量，酰化剂的用量可以为1至5摩尔当量，并且任选的添加剂的用量可以为0.5至2摩尔当量，并且酶可以以有效催化量添加。
以上反应可以在酶具有活性的温度，例如0至120℃下，在惰性气体气氛中进行，并且浓缩所得反应产物，通过柱色谱法纯化，得到手性乙酸酯。
在以上反应中与钌催化剂一起使用的碱可以是无机碱，如LiOH、KOH、NaOH、叔丁醇钾(t-BuOK)和Na2CO3，或者是有机碱，如三乙胺、二异丙基乙基胺、DBU(1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯)、DBN(1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯)。
此外，酶催化剂可以以天然或固定化的形式使用，并且其优选是脂肪酶，脂肪酶被广泛地用于光学活性化合物的制备。脂肪酶的代表性实例可以包括洋葱假单胞菌(Pseudomonas cepacia)脂肪酶(LPS)、Candida antarctica脂肪酶(CAL)、皱落念珠菌(Candida rugosa)脂肪酶(CRL)、Candida cylindracea脂肪酶(CCL)、黑曲霉(Aspergillus niger)脂肪酶(ANL)、米黑毛霉(Mucor miehei)脂肪酶、荧光假单胞菌(Pseudomonas fluorecens)脂肪酶(LAK)、少根根霉(Rhizopus arrhizus)脂肪酶、雪白根霉(Rhizopus niveus)脂肪酶、Hog pancreas脂肪酶、解脂念珠菌(Candida lipolytica)脂肪酶、爪哇毛霉(Mucor javanicus)脂肪酶、娄地青霉(Penicillium roqueforti)脂肪酶和曼赫根毛霉(Rhizomucormiehei)脂肪酶。
任选地，可以进一步在以上反应中加入添加剂，任选的添加剂的代表性实例包括LiOH、Na2CO3、三乙胺、二异丙基乙基胺和分子筛。
可以优选地用于以上反应的溶剂是非质子溶剂，并且非质子溶剂的代表性实例包括甲苯、己烷、苯、四氢呋喃、二噁烷、二烷基醚、乙酸烷基酯、乙腈、丙酮、二氯甲烷、氯仿和四氯化碳，另外，还可以使用具有四个或更多碳原子的不可与水混溶的醇。
以下实施例只出于阐述目的而给出，它们不限制本发明的范围。
钌络合物的合成制备实施例1N-异丁基氨基-2，3，4，5-四苯基环戊二烯合钌二羰基氯化物的合成步骤1)N-异丁基-2，3，4，5-四苯基环戊二二烯亚胺的合成将3克(7.8毫摩尔)四苯基环戊二烯酮和3.49毫升(35.1毫摩尔)异丁胺溶解在50毫升甲苯中，并且在0℃下向其中加入0.7毫升(5.85毫摩尔)TiCl4。将所得混合物在室温下搅拌30分钟，然后回流12小时。冷却反应混合物并向其中加入乙醚，从而诱导固体沉淀。过滤所得固体并干燥，得到2.3克标题化合物。
m.p.158℃；1H NMR(CDCl3)7.25-7.18(m，10H)，7.09-7.00(m，6H)，6.85(d，J＝6.6Hz，2H)，6.78(m，J＝6.6Hz，2H)，3.36(d，J＝6.5Hz，8H)，1.83(m，1H)，0.79(d，J＝6.6Hz，2H)步骤2)N-异丁基氨基-2，3，4，5-四苯基环戊二烯合钌二羰基氯化物的合成将1克(2.4毫摩尔)步骤1中制备的化合物和1克(1.6毫摩尔)Ru3(CO)2溶解在8毫升氯仿中，并且在90℃下在氩气氛中反应5天。冷却反应混合物，浓缩并且通过柱色谱法(柱硅胶，洗脱剂从8∶1己烷/乙酸乙酯至二氯甲烷，梯度)纯化残余物，得到0.7克标题化合物。
m.p.151～152℃(分解)；1H NMR(CDCl3)7.58-7.56(m，4H)，7.38-7.33(m，6H)，7.09(dd，J＝7.1Hz，2H)，7.02-7.91(m，8H)，4.36 (t，J＝5.7Hz，1H)，2.56(t，J＝6.4，2H)，1.39(m，1H)，0.57(d，J＝6.7Hz，6H)；13C NMR(CDCl3)198.6，144.1，133.7，132.1，130.7，130.6，129.1，128.9，128.4，127.9，101.6，83.7，52.1，29.3，20.1。
制备实施例2N-异丙基氨基-2，3，4，5-四苯基环戊二烯合钌二羰基氯化物的合成步骤1)N-异丙基-2，3，4，5-四苯基环戊二烯亚胺的合成使用2.1克异丙胺代替异丁胺重复制备实施例1步骤1的程序，得到标题化合物。
m.p.223℃；1H NMR(CDCl3)7.25-6.75(m，20H)，4.08-4.00(m，1H)，1.04(d，J＝3Hz，6H)；13CNMR(CDCl3)165.8，137.6，131.9，130.2，129.8，128.2，127.8，127.4，127.2，127.1，126.5，52.3，24.3。
步骤2)N-异丙基氨基-2，3，4，5-四苯基环戊二烯合钌二羰基氯化物的合成使用步骤1中制备的化合物重复实施例1步骤2的程序，得到标题化合物。
m.p.197℃(分解)；1H NMR(CDCl3)7.57-6.91(m，20H)，4.20(d，J＝4.1Hz，1H)，3.3-3.23(m，1H)，0.86(d，J＝3.2Hz，6H)；13C NMR(CDCl3)198.4，144.8，133.7，131.9，130.6，128.9，128.7，128.2，127.7，101.4，81.7，45.6，25.2。
制备实施例3N-异丁基氨基-2，3，4，5-四苯基环戊二烯合钌二羰基氢化物的合成将90毫克(0.14毫摩尔)制备实施例1中制备的N-异丙基-2，3，4，5-四丁基环戊二烯合钌二羰基氯化物和45毫克(0.42毫摩尔)碳酸钠溶解在6毫升异丙醇中，并且在90℃下反应5小时。过滤反应混合物，并且浓缩滤液，得到83毫克标题化合物。
m.p.86.7℃(分解)；1H NMR(C6D6)7.77(d，J＝6.8Hz，4H)，7.57-7.54(m，4H)，7.22-7.16(m，8H)，7.04-7.01(m，6H)，3.17(t，J＝6.9Hz，1H)，2.66(t，J＝6.5Hz，2H)，1.49(m，1H)，0.82(d，J＝6.5Hz，6H)；13C NMR(C6D6)203.6，133.9，133.7，132.9，131.7，129.2，129.0，128.7，106.6，92.1，61.2，29.2，20.8。
制备实施例4N-异丙基氨基-2，3，4，5-四苯基环戊二烯合钌二羰基氢化物的合成使用制备实施例2中制备的N-异丙基-2，3，4，5-四丙基环戊二烯合钌二羰基氯化物重复制备实施例3的程序，得到标题化合物。
m.p.140℃(分解)；1H NMR(C6D6)7.57-6.73(m，20H)，2.99-2.93(m，1H)，2.57(d，J＝4.6Hz，1H)，-9.14(s，1H)；13C NMR(C6D6)203.6，134.1，133.4，132.9，132.8，130.2，129.0，127.8，127.1，106.3，91.0，50.1，21.9。
手性仲醇的拆分实施例1向1毫升甲苯中加入1毫摩尔1-苯基乙醇，以及基于1-苯基乙醇的0.05摩尔当量叔丁醇钾、1摩尔当量Na2CO3、0.04摩尔当量制备实施例2中制备的N-异丙基氨基-2，3，4，5-四丁基环戊二烯合钌二羰基氯化物、1.5摩尔当量乙酸异丙烯酯(CH2＝CH(CH3)OCOCH3)，及2.8毫克固定化的CALB(Candida antatctica脂肪酶B)。将所得混合物在室温和氩气氛下搅拌30小时。浓缩所得反应产物，并通过硅胶柱色谱法(洗脱剂二氯甲烷/乙酸乙酯＝8)纯化，以97％的收率得到光学纯度高于99％的(R)-1-苯基乙基乙酸酯。
实施例2除了使用1摩尔当量制备实施例4中制备的化合物代替制备实施例2的化合物以外，重复实施例1的程序，得88％的收率得到光学纯度高于98.5％的(R)-1-苯基乙基乙酸酯。
实施例3除了使用1-环己基乙醇代替1-苯基乙醇以外，重复实施例1的程序，以86％的收率得到光学纯度高于99％的(R)-1-环己基乙基乙酸酯。
实施例4除了使用2-辛醇代替1-苯基乙醇以外，重复实施例1的程序，以89％的收率得到光学纯度高于91％的(R)-2-辛基乙酸酯。
实施例5除了在96小时的反应时间中使用乙酸乙烯(CH2＝CHOCOCH3)作为酰化剂代替乙酸异丙烯酯以外，重复实施例1的程序，以89％的收率得到光学纯度高于97％的(R)-1-苯基乙基乙酸酯。
比较例1除了在三倍量的实施例1中使用的酶催化剂的存在下，在42小时的反应时间中使用3摩尔当量乙酸对氯苯酯(常规酰化剂)代替乙酸异丙烯酯以外，重复实施例1的程序，以95％的收率得到光学纯度高于99％的(R)-1-苯基乙基乙酸酯。
实施例1至5与比较例1的结果表明，即使在根据本发明使用乙酸链烯基酯作为酰化剂时，也可以从其外消旋物中有效地拆分所需的对映体，收率与使用乙酸芳基酯所获得的收率类似，但使用乙酸芳基酯给出难以与反应产物分离的副产物芳香醇。
实施例6除了在不存在添加的Na2CO3的情况下，在96小时的反应时间中使用乙酸乙烯(CH2＝CHOCOCH3)作为酰化剂以外，重复实施例1的程序，以55％的收率得到光学纯度高于98.6％的(R)-1-苯基乙基乙酸酯。
实施例7除了在96小时的反应时间中使用60毫克分子筛4A代替Na2CO3以外，重复实施例1的程序，以98％的收率得到光学纯度高于98.5％的(R)-1-苯基乙基乙酸酯。
实施例8除了反应在40℃下进行24小时以外，重复实施例1的程序，以95％的收率得到光学纯度高于99％的(R)-1-苯基乙基乙酸酯。
实施例9除了反应在70℃下进行12小时以外，重复实施例1的程序，以90％的收率得到光学纯度高于99％的(R)-1-苯基乙基乙酸酯。
如以上实施例的结果所示，根据本发明，当在适当酶和乙酸链烯基酯的存在下，在温和条件下使用本发明的氨基环戊二烯合钌催化剂时，可以有效地拆分手性醇。
尽管已结合以上具体实施方案描述了本发明，但应认识到，在不背离由所附权利要求定义的本发明的范围的前提下，本领域技术人员可以对本发明做出各种修饰和改变。
权利要求
1.手性化合物的拆分方法，所述方法包括使该手性化合物与酰化剂在金属催化剂、酶催化剂和碱的存在下反应，其特征在于该金属催化剂是式(I)的钌络合物 其中R1、R2、R3和R4各自独立地是苯基、取代的苯基或C1-5烷基；R5是氢、苯基、取代的苯基、C1-5烷基、取代的C1-5烷基、C3-7环烷基、C2-5链烯基或C2-5炔基；且X、Y和Z各自独立地是氢、卤素、羰基或PR53。
2.权利要求1的方法，其中该酰化剂是下式的化合物CH3COOR6其中R6是C2-5链烯基或取代的C2-5链烯基。
3.权利要求1的方法，其中该手性化合物是手性仲醇。
4.权利要求1的方法，其中取代的苯基的取代基是选自C1-5烷基、环烷基、链烯基、炔基、烷氧基、卤素、硝基、亚硝基、氨基、氨基氨基甲酰、羟基、巯基和C1-5烷硫基的至少一种，并且取代的C1-5烷基的取代基是选自芳基、C1-5烷氧基、卤素、硝基、亚硝基、氨基、氨基氨基甲酰、羟基、巯基和C1-5烷硫基的至少一种。
5.权利要求1的方法，其中R1、R2、R3和R4各自独立地是苯基或C1-5烷基；R5是氢、苯基、C1-5烷基或C3-7环烷基；并且X、Y和Z各自独立地是氢、卤素、羰基或膦。
6.权利要求1的方法，其中该酶催化剂是天然或固定化的脂肪酶。
7.权利要求6的方法，其中该脂肪酶选自洋葱假单胞菌脂肪酶(LPS)、Candida antarctica脂肪酶(CAL)、皱落念珠菌脂肪酶(CRL)、Candida cylindracea脂肪酶(CCL)、黑曲霉脂肪酶(ANL)、米黑毛霉脂肪酶、荧光假单胞菌脂肪酶(LAK)、少根根霉脂肪酶、雪白根霉脂肪酶、Hogpancreas脂肪酶、解脂念珠菌脂肪酶、爪哇毛霉脂肪酶、娄地青霉脂肪酶和曼赫根毛霉脂肪酶，以及它们的组合。
8.权利要求1的方法，其中该碱是选自LiOH、KOH、NaOH、叔丁醇钾(t-BuOK)和Na2CO3的无机碱，或者是选自三乙胺、二异丙基乙基胺、DBU(1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯)和DBN(1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯)的有机碱。
9.权利要求1的方法，其中该反应在选自甲苯、己烷、苯、四氢呋喃、二噁烷、二烷基醚、乙酸烷基酯、乙腈、丙酮、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳和C4-10醇的溶剂中进行。
10.权利要求1的方法，其中在该反应中进一步加入选自LiOH、Na2CO3、三乙胺、二异丙基乙基胺和分子筛的添加剂。
11.权利要求1的方法，其中该反应在0至120℃的温度范围内，在惰性气体气氛中进行。
全文摘要
通过在新的氨基环戊二烯合钌络合物、酶催化剂和碱的存在下，用乙酸链烯基酯酰化，可以在温和的条件下有效地拆分手性化合物，特别是手性仲醇。
文档编号C07C29/56GK1622932SQ02828550
公开日2005年6月1日 申请日期2002年5月17日 优先权日2002年3月14日
发明者朴载旭, 金万柱, 崔畯皓, 安须 申请人:学校法人浦项工科大学校