专利名称：用作尿－选择性α的制作方法
技术领域：
本发明涉及一些新型羧酰亚胺(carboximide)衍生物，它可选择性抑制与α1A肾上腺素能受体的结合，已知这种受体在良性前列腺增生的治疗中是重要的。本发明的化合物有希望用于治疗良性前列腺增生。本发明还涉及合成这种新型化合物的方法、含有所述化合物的药物组合物、以及用所述化合物治疗良性前列腺增生的方法。
背景技术：
良性前列腺增生(BPH)是前列腺的非恶性增大，它是男性最常见的良性肿瘤。所有65岁以上男性中约有50％患有一定程度的BPH且这些男性中有三分之一具有和膀胱出口堵塞这样的临床症状(Hieble和Calne，Fed.Proc.，1986；452601)。世界范围内，50岁以上男性中前列腺的良性和恶性疾病造成的外科手术比任何其它器官的疾病都要多。
通常认为BPH有两种组成部分，静态和动态组成部分。静态组成部分(staticcomponent)是由于前列腺的增大所致，这可导致尿道受压和尿从膀胱的流动受阻。动态组成部分(dynamic component)是由于膀胱颈和前列腺本身的平滑肌紧张性增加(这会妨碍膀胱的排空)，它受α1肾上腺素能受体(α1-AR)调节。可用于BPH的医学治疗可不同程度地涉及这些组成部分的程度，并且扩展了治疗的选择性。
手术治疗针对BPH的静态组成部分，包括前列腺的经尿道切除术(TURP)、开放性前列腺切除术、球囊扩张术、热觉过敏、固定模移植片和激光消融术。尽管TURP是治疗BPH患者的金牌方法，但约有20-25％的患者没有令人满意的长期效果(Lepor和Rigaud，J.Urol.，1990；143533)。一些其它的风险包括术后尿道感染(5-10％)、一定程度的尿失禁(2-4％)以及再次手术(15-20％)(Wennberg等，JAMA，1987；257933)。
除了手术治疗，一些药物疗法也着眼于这种病症的静态组成部分。非那雄胺(Proscar，Merck)就是一种治疗症状性BPH的方法。这种药物是5α-还原酶的竞争性抑制剂，该酶负责在前列腺中将睾酮转变为二氢睾酮(Gormley等，N.Engl.J.Med.，1992；3271185)。二氢睾酮似乎是前列腺生长的主要的促细胞分裂剂，抑制5-α-还原酶的药剂可减小前列腺的大小并促进尿液流过前列腺尿道。尽管非那雄胺是有效的5α-还原酶抑制剂并可使二氢睾酮的血清和组织浓度显著降低，但它在治疗症状性BPH时效果一般(Oesterling，N.Engl.J.Med.，1995；33299)。非那雄胺的效果需要6-12个月才能显现，对许多男性而言临床改善非常小。
由于5α-还原酶抑制剂在及时缓解症状和尿动力学缓解方面效果有限，临床上已经在考虑其它药理方法。
BPH的动态组成部分可使用肾上腺素能受体阻滞剂(α1-AR阻滞剂)来处理，它通过在前列腺自身中降低平滑肌紧张性发挥作用。α1-肾上腺素能受体拮抗剂似乎有效得多并可及时改善个人症状，因此是优选的控制良性前列腺肥大的方法。α1-肾上腺素能受体还存在于血管中并在调节血压中发挥重要作用。因此，α1-肾上腺素受体拮抗剂特别重要，它们最初是作为抗高血压药开发出来的，并有可能对脂质功能障碍和胰岛素耐药性具有有益效果，脂质功能障碍和胰岛素耐药性通常与原发性高血压有关。
将α1-AR拮抗剂用于治疗BPH与其降低前列腺平滑肌紧张性从而缓解阻塞症状的能力有关。全身都存在的肾上腺素能受体在控制血压、鼻充血、前列腺功能和其它过程中发挥主要作用(Harrison等，Trends Pharmacol.Sci.，1991；1262)。有许多克隆的α1-AR受体亚型α1A-AR，α1B-AR和α1D-AR(Bruno等，Biochem.Biophys.Res.Commun.，1991；1791485；Forray等，Mol.Pharmacol.，1994；45703；Hirasawa等，Biochem.Biophys.Res.Commun.，1993；195902；Ramarao等，J.Biol.Chem.，1992；26721936；Schwinn等，JPET，1995；272134；Weinberg等，Biochem.Biophys.Res.Commun.，1994；2011296)。许多实验室已经通过功能、放射性配体结合和分子生物学技术表征了人前列腺中的α1-AR(Forray等，Mol.Pharmacol.1994；45703；Hatano等，Br.J.Pharmacol，1994；113723；Marshal等，Br.J.Pharmacol.1992；11259；Marshal等，Br.J.Pharmacol.，1995；115781；Yamada等，Life Sci.，1994；541845)。这些研究为支持以下概念提供了证据，即α1A-AR亚型构成了人前列腺平滑肌中α1-ARS的主要部份以及在该组织中调节收缩。这些发现提示，开发亚型-选择性α1A-AR拮抗剂可能得到在BPH的治疗中有治疗效果并具有降低的副作用的药剂。
为治疗BPH导致的症状性膀胱出口堵塞已经研究了许多α1-AR阻滞剂(特拉唑嗪、哌唑嗪和多沙唑嗪)，而特拉唑嗪(Hytrin，Abbott)被最广泛地研究。尽管α1-AR阻滞剂可被很好的耐受，但有约10-15％的患者发生临床不利事件。该类所有成员的不良效果是类似的，以体位性低血压为最常见的副作用。
α1-AR阻滞剂能更快地起作用。然而，它们的疗效一般，这是通过症状记分的改善和峰值尿流速测得的。(Oesterling，N.Engl.J.Med.，1995；33299)。和这些药物有关的血管性副作用(例如体位性高血压、头晕、头痛等)是由于对前列腺α1-肾上腺素能受体和血管α1-肾上腺素能受体缺乏选择性作用。显然，对前列腺α1-肾上腺素能受体有固有的更强选择性的α1-肾上腺素能受体拮抗剂能更有效地提高尿动力效果。这将研究重点集中于前列腺-选择性α1-肾上腺素能受体拮抗剂，这种拮抗剂可改善尿动力却没有现有药物的副作用。
文献中有许多关于与α，ω-二羧基酰亚胺衍生物有关的药理学活性的描述。Eur.J.Med.Chem.Chemica Therapeutica；1977；12(2)173，J.Indian.Chem.Soc.，1978；LV819；J。Indian Chem.Soc.，1979；LVI1002讨论了这些具有CNS和抗高血压活性的衍生物的合成。其它参考资料如美国专利号4,524,206；4,598,078；4,567,180；4,479,954；5,183,819；4,748,240；4,892,943；4,797,488；4,804,751；4,824,999；4,957,913；5,420,278；5,330,762；4,543,355和PCT申请号WO 98/37893；WO 93/21179也描述了这些化合物的CNS和抗高血压活性。没有提到这些化合物的肾上腺素能受体阻滞活性，因此也没有提到它们治疗BPH的应用。
J.Med.Chem.，1983；26203报道了一些丁螺环酮类似物的多巴胺和α1-肾上腺素能活性。EP 078800讨论了嘧啶二酮、嘧啶三通和三嗪二酮衍生物的α1-肾上腺素能受体拮抗活性。然而与已知的α1-拮抗剂相比，这些化合物的α1-肾上腺素能阻滞活性低。
早期关于各种1-(4-芳基哌嗪-1-基)-3-(2-氧代-吡咯烷-1-基/哌啶-1-基)烷的合成和它们作为降血压药和antischemic agent的功效揭示在印度专利申请496/DEU95、500/DEU95和96/DEU96中。这些化合物有低的α1-肾上腺素能阻滞活性(pKi约6，而哌唑嗪之类的已知α1-拮抗剂的值＞8)，而对肾上腺素能受体α1A/α1B或α1A/α1D实际上没有肾上腺素能受体亚类选择性。进一步的工作显示，对这些化合物进行结构修饰，使其从内酰胺变为二氧代化合物，即从2-氧代吡咯烷变为2，5-二氧代吡咯烷和2，6-二氧代哌啶，能增强肾上腺素能受体阻滞活性，同时与α1B肾上腺不能阻滞活性比较，可大大增加对α1A/α1B肾上腺素能受体阻滞活性的选择性，对作为治疗良性前列腺增生(BPH)优秀候选物的化合物的基本要求描述在美国专利号6,083,950和6,090,809中，在此将其全文并入以供参考。
发明目的最近已证实高级物种如人和狗的前列腺组织含有占支配性浓度的α1A-肾上腺素受体亚型。这就，使得可能开发出对这些病理性尿动力状况有选择性抵抗活性的药剂。本发明涉及新型α1-肾上腺素能受体的开发，该受体可有选择地缓解前列腺肥大和原发性高血压，但却没有现有α1A-AR拮抗剂的副作用。
本发明的目的是提供新型羧酰亚胺衍生物，它具有明显高于已知化合物的α1A-肾上腺素能阻滞功效，从而可特定治疗良性前列腺增生。
本发明的目的也包括提供合成这种新型化合物的方法。
本发明的目的还包括提供含有所述新型化合物的组合物，该组合物可用于治疗良性前列腺增生。
发明概述上面提到的目的可通过下式I表示的新型羧酰亚胺衍生物实现具有式I所示结构的化合物 式I其中，X选自 和 其中，连接点用折回键表示，且其中一个连接点键合到邻近氮的羰基，第二个连接点键合到其它羰基；W是O、S、SO或SO2；A是-(CH2)m-， 其中，m是整数2、3或4之一；R11独立选自H、F、Cl、Br、I、OH、直链或支链低级(C1-6)烷基、低级(C1-6)烷氧基和低级(C1-6)全卤烷基和低级(C1-6)全卤烷氧基；Y选自 R1和R2独立选自H，OH，CN，NO2，Cl，F，Br，I，OR3，COR3，OCOR3，COOR3，NH2，N(R4，R5)，低级(C1-4)烷基，低级(C1-4)烷氧基，低级(C1-4)烷硫基，低级(C1-4)全卤烷基，低级(C1-4)全卤烷氧基，被F、Cl、Br、I、OH或OR3之一或多个取代的低级(C1-4)烷氧基，选自芳基、芳氧基、芳烷基、杂环基或杂芳基的任选取代的基团，所述取代基是H、F、Cl、Br、I、OH、OR3，低级(C1-4)烷基，被F、Cl、Br、I、OH或OR3之一或多个取代的低级(C1-4)烷基，其中，R3选自H，直链或支链C1-C6烷基和全卤烷基；R4和R5独立选自H，CHO，取代或未取代的低级(C1-4)烷基，低级(C1-4)烷氧基，COR3，COOR3，CH2CH(OR3)2，CH2COOR3，CH2CHO和(CH2)2OR3，其中，R3与上面的定义相同；R6、R7、R8、R9和R10独立选自H，OH，CN，NO2，Cl，F，Br，I，被一个或多个卤素任选取代的直链或支链低级(C1-4)烷基，被一个或多个卤素任选取代的低级(C1-4)烷氧基，(C3-6)环烷氧基，NH2，N-低级(C1-4)烷基氨基，N，N-二-低级(C1-C4)烷基氨基，N-低级烷基(C1-C4)氨基羰基，被芳族或非芳族五或六元环取代的羟基，苯基，被Cl、F、Br、I、NO2、NH2、(C1-4)烷基或(C1-4)烷氧基、(C1-4)全卤烷基、(C1-4)全卤烷氧基取代的苯基，其中，虚线(....)是单键或没有键。
本发明还提供了治疗良性前列腺增生的药物组合物。这些组合物含有有效量的至少一种上述式I的化合物和/或有效量的至少一种药学上可接受的其酸加成盐，以及药学上可接受的载体，并任选含有赋形剂。
特定的本发明的化合物如下1-羧基环己-4-烯-2-[N-{3-(2-乙氧基苯基)哌嗪-1-基}]丙基)]羧酰胺，(化合物1)1-羧基环己-4-烯-2-[N-{3-(2-异丙氧基苯基)哌嗪-1-基}丙基]羧酰胺，(化合物2)1-羧基环己-4-烯-2-[N-{3-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基}-2-羟丙基]羧酰胺，(化合物3)
1-羧基环己-4-烯-2-[N-{3-(2-羟苯基)哌嗪-1-基}-2-羟丙基]羧酰胺，(化合物4)1-羧基环己-4-烯-2-[N-{3-(2-异丙氧基苯基)哌嗪-1-基}-2-羟丙基]羧酰胺，(化合物5)1-羧基环己-4-烯-2-[N-{3-(2-乙氧基苯基)哌嗪-1yl}-2-羟苯基]羧酰胺，(化合物6)5-[N-{3-(2-羟苯基)哌嗪-1-基}]-1-氨基丙基-5-氧代-戊-1-酸，(化合物7)1-羧基环己-4-烯-2-[N-{3-(2-羟苯基)哌嗪-1-基}丙基]羧酰胺，(化合物8)5-[N-{3-(2-异丙氧基苯基)哌嗪-1-基}-1-氨基丙基]-5-氧代-戊-1-酸，(化合物9)甲基-5-[N-{3-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基}-1-氨基丙基]-5-氧代-戊酸酯盐酸盐，(化合物10)1-羧基甲基环己-4-烯-2-[N-{3-(2-异丙氧基苯基)哌嗪-1-基}-丙基]羧酰胺盐酸盐(化合物11)5-[N-{3-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基}]-2-羟丙基氨基-5-氧代-戊-1-酸，(化合物12)本发明化合物的药学上可接受的、无毒的，酸加成盐可用此领域熟知的方法由无机酸或有机酸形成，它具有式I的游离碱的功效并可代替上述游离碱使用。用于形成这种酸加成盐的合适的酸的代表例有苹果酸、延胡索酸、苯甲酸、抗坏血酸、4，4’-亚甲基双(3-羟基-2-萘酸)、琥珀酸、二亚甲基水杨酸、甲磺酸、乙二磺酸、乙酸、丙酸、酒石酸、水杨酸、柠檬酸、葡糖酸、天冬氨酸、硬脂酸、棕榈酸、衣康酸、乙醇酸、对氨基苯甲酸、谷氨酸、苯氨基磺酸、磷酸、溴酸、硫酸、环己氨基磺酸、盐酸和硝酸。
本发明还包括式I的化合物的前药。通常，这种前药是这些化合物的官能基衍生物，它可在体内方便地转化成所述化合物。选择和制备合适前药的常规方法是已知的。
本发明还包括这些化合物的对映异构体、非对映异构体、N-氧化物、多形体、药学上可接受的盐和药学上可接受的溶剂合物，以及具有同种活性的代谢物。本发明还包括含有药物组合物，它含有式I所示的分子或其前药、代谢物、对映异构体、非对映异构体、N-氧化物、多形体、溶剂合物或药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体，并任选含有赋形剂。
在另一方面，本发明涉及选择性阻滞α1A受体的方法，该方法是将有效量的本发明的化合物输送到所述受体环境中，例如输送到胞外介质中(或给予含有所述受体的哺乳动物)。
发明详述为实现上述目标，并根据这里提到并粗略描述的本发明的目的，提供了合成式I的化合物的方法，如流程1所示流程I 式I其中，X选自 和 其中，连接点用折回键表示，且其中一个连接点键合到邻近氮的羰基，第二个连接点键合到其它羰基；W是O、S、SO或SO2；A是-(CH2)m-，
其中，m是整数2、3或4之一；R11独立选自H、F、Cl、Br、I、OH、直链或支链低级(C1-6)烷基、低级(C1-6)烷氧基和低级(C1-6)全卤烷基和低级(C1-6)全卤烷氧基；Y选自 R1和R2独立选自H，OH，CN，NO2，Cl，F，Br，I，OR3，COR3，OCOR3，COOR3，NH2，N(R4，R5)，低级(C1-4)烷基，低级(C1-4)烷氧基，低级(C1-4)烷硫基，低级(C1-4)全卤烷基，低级(C1-4)全卤烷氧基，被F、Cl、Br、I、OH或OR3之一或多个取代的低级(C1-4)烷氧基，选自芳基、芳氧基、芳烷基、杂环基或杂芳基的任选取代的基团，所述取代基是H、F、Cl、Br、I、OH、OR3，低级(C1-4)烷基，被F、Cl、Br、I、OH或OR3之一或多个取代的低级(C1-4)烷基，其中，R3选自H，直链或支链C1-C6烷基和全卤烷基；R4和R5独立选自H，CHO，取代或未取代的低级(C1-4)烷基，低级(C1-4)烷氧基，COR3，COOR3，CH2CH(OR3)2，CH2COOR3，CH2CHO和(CH2)2OR3，其中，R3与上面的定义相同；R6、R7、R8、R9和R10独立选自H，OH，CN，NO2，Cl，F，Br，I，被一个或多个卤素任选取代的直链或支链低级(C1-4)烷基，被一个或多个卤素任选取代的低级(C1-4)烷氧基，(C3-6)环烷氧基，NH2，N-低级(C1-4)烷基氨基，N，N-二-低级(C1-C4)烷基氨基，N-低级烷基(C1-C4)氨基羰基，被芳族或非芳族五或六元环取代的羟基，苯基，被Cl、F、Br、I、NO2、NH2、(C1-4)烷基或(C1-4)烷氧基、(C1-4)全卤烷基、(C1-4)全卤烷氧基取代的苯基，其中，虚线(---)是单键或没有键。
流程I的起始物质可适当改造，以便产生更多的式I的特定化合物。
流程I流程I显示了式I的化合物的合成，其中，X，Y，A，R6，R7，R8，R9和R10如上面的定义。制备过程包括使式II的α，ω-二羧酰亚胺与合适的强碱在20-100℃之间的温度下反应一段时间，该时间可在一至数小时之间变化，以得到相应的式I的化合物。合适的碱选自氢氧化钠和氢氧化钾。更具体地，式II的化合物的水解是在碱溶液中进行的，该碱溶液在选自水、甲醇和乙醇的极性溶剂中制得。反应的优选温度条件是90-100℃。式II的起始化合物可用在我们的国际申请号RLL-236WO中揭示的方法制造，该申请与本申请同时提交。
在下面给出的实施例中详细解释了本发明，这些实施例仅是为了举例，因此不能作为对本发明范围的限制。
实施例1-羧基环己-4-烯-2-[N-{3-(2-乙氧基苯基)哌嗪-1-基}丙基]羧酰胺(化合物1)的制备。
将2-[3-{4-(2-乙氧基苯基)哌嗪-1-基}丙基-3a，4，7，7a-四氢-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮盐酸盐(0.5g，1.15mmol)溶于氢氧化钠水溶液(11.5ml，0.2N)并加热回流约2小时。反应结束后，用冰醋酸将反应物的pH调至约7并用氯仿提取(2×15ml)。将溶剂减压浓缩并从氯仿和二乙醚中结晶粗产物以得到0.13g标题化合物(25％)，m.pt.128-131℃MS m/z 430.5(MH+)IR(KBR cm-1)1645.8(C＝O)1H NMR(300MHZ，TFA)δ1.72-1.74(3H，d)，2.59(2H，br s)，2.80(3H，br s)，2.93-2.99(1H，d)，3.53(1H，BR S)，3.69(1H，BR S)，3.86-3.98(m，4H)，4.47-4.50(6H，m)，4.75-4.79(2H，m)，5.11-5.19(1H，m)，6.00-6.13(2H，BRD)，7.39-7.49(2H，m)，7.82-7.88(2H，m)以下化合物用类似的方法制备1-羧基环己-4-烯-2-[N-{3-(2-异丙氧基苯基)哌嗪-1-基}丙基]羧酰胺；m.p.186-188℃.，(化合物2)1-羧基环己-4-烯-2-[N-{3-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基}-2-羟丙基]羧酰胺；m.p.140-143℃，(化合物3)1-羧基环己-4-烯-2-[N-{3-(2-羟苯基)哌嗪-1-基}-2-羟丙基]羧酰胺；m.p.124-127℃，(化合物4)1-羧基环己-4-烯-2-[N-{3-(2-异丙氧基苯基)哌嗪-1-基}-2-羟丙基]羧酰胺；m.p.159-162℃，(化合物5)1-羧基环己-4-烯-2-[N-{3-(2-乙氧基苯基)哌嗪-IYL}-2-羟苯基]羧酰胺；m.p.118-121℃，(化合物6)5-[N-3-(2-羟苯基)哌嗪-1-基]]-1-氨基丙基-5-氧代-戊-1-酸；m.p.200-202℃，(化合物7)
1-羧基环己-4-烯-2-[N-{3-(2-羟苯基)哌嗪-1-基}丙基]羧酰胺；m.p.165-170℃，(化合物8)5-[N-{3-(2-异丙氧基苯基)哌嗪-1-基}-1-氨基丙基]-5-氧代-戊-1-酸；m.p.121-125℃，(化合物9)甲基-5-[N-{3-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基}-1-氨基丙基]-5-氧代-戊酸酯盐酸盐；m.p.191-194℃，(化合物10)1-羧基甲基环己-4-烯-2-[N-{3-(2-异丙氧基苯基)哌嗪-1-基}-丙基]羧酰胺盐酸盐，(化合物11)5-[N-{3-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基}]-2-羟丙基氨基-5-氧代-戊-1-酸；m.p.140-144℃，(化合物12)药理学测定结果受体结合测定受体结合测定用天然α-肾上腺素能受体进行。不同化合物对α1A和α1B肾上腺素能受体亚型的亲和力通过研究它们分别从大鼠下颚和肝脏的膜取代特定的[3H]哌唑嗪结合的能力评价(Michel等，Br J Pharmacol.；1989；98883)。结合测定按照U’Prichard等的方法(Eur J Pharmacol.，1978；5087)并进行小的修改。
在屠宰后立即分离颌下腺。肝脏用缓冲液(Tris HCl 50mM，NaCl 100MM，10mM EDTA pH 7.4)灌注。组织用10体积缓冲液(Tris HCl 50mM，NaCl 100MM，10mMEDTA pH 7.4)制成匀浆。将匀浆通过两层湿滤纸过滤并将滤液在500g离心10分钟。上清液随后以40,000g离心45分钟。所得滤饼重悬于相同体积的测定缓冲液(TrisHCl 50mM，5mM EDTA pH 7.4)并储藏于-70℃直到测定。
膜匀浆(150-250μg蛋白质)在250μl测定缓冲液(Tris HCl 50.mM，EDTA 5mM，pH 7.4)中于24-25℃培育1小时。当存在300nM哌唑嗪时测定非特异性结合。通过GF/B纤维滤器真空过滤终止培育。滤器然后用冰冷的50mM Tris HCl缓冲液(pH7.4)洗涤。将滤液干燥并对留在滤器上的结合放射性进行计数。采用G Pad Prism软件，通过非线性拟合程序估算IC50和Kd。用Cheng & Prusoff的公式(Cheng &Prusoff，Biochem Pharmacol，1973，223099)，Ki＝IC50/(1+L/Kd)，通过竞争性结合研究计算抑制常数Ki的值，其中L是用于特定实验的[3H]哌唑嗪的浓度(表I)。
体外功能研究为研究这些化合物对不同α-肾上腺素能受体亚型的选择作用，研究了这些化合物拮抗主动脉(α1D)、前列腺(α1A)和脾(α1B)的能力。主动脉、前列腺和脾组织分离自用乌拉坦麻醉的(1.5g/kg)雄性wister大鼠。将分离的组织固定在含有KrebsHenseleit缓冲液的器官浴中，该缓冲液含有以下组分(mM)NaCl 118；KCl 4.7；CaCl22.5；MgSO47H2O 1.2；NaHCO325；KH2PO41.2；葡萄糖11.5。将缓冲液维持在37℃并通入95％O2和5％CO2的混合物。对组织施加2g(主动脉)或1g(脾和前列腺)静压。用力位移传感器监测收缩反应并记录纸记录纸上。让组织平衡2小时。在平衡期终点，得到没有和含有被测化合物(浓度为0.1、1和10μM)时对去甲肾上腺素(主动脉)和苯肾上腺素(脾和前列腺)的收缩反应曲线。计算拮抗剂亲和力并表示为表II中的pKB值。
体内尿选择性研究为了解体内尿选择性，用Brune等的方法(Pharmacol.，1996，53356)研究了在有意识的小猎犬中这些化合物对平均动脉压力(MAP)和尿道内压力(IUP)的作用。简言之，研究开始两周前将遥测传感器(TL11 M2-D70-PCT，Data Sci.International，St.Paul，MN.USA)植入雄狗的股动脉以长期连续测量动脉血压。在回收阶段，使动物适应悬挂带(sling restraint)。在测试那天，将禁食一夜的动物置于悬挂带。将Swan-Ganz.球端导尿管(Balloon tipped catheter)置于前列腺水平的尿道并使球膨胀(Brune等，1996)。记录基线读数后，记录16μg/kg苯肾上腺素(i.v.)对MAP和IUP的作用。口服施用载体或实验药物后在0.5、1、2、3、4、6、9和24小时记录苯基肾上腺素对MAP和IUP的反应。用Dataquest软件(DataSci.International.St.Paul，MN.USA)在线记录MAP的变化。给予实验药物后苯肾上腺素对MAP和IUP反应的变化用对照值的百分变化计算。计算曲线下面积并用MAP和IUP值之比计算尿选择性。
表1放射性配体结合研究化合物对α-1肾上腺素受体亚型的亲和性
表II体外功能测定
尽管已经通过特定实施方案描述了本发明，但修改和等价变化对于精通此领域的技术人员而言是显见的，且它们都包含在本发明范围之内。
权利要求
1.一种具有式I所示结构的化合物 式I及其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、N-氧化物、前药、代谢物、多形体或药学上可接受的溶剂合物，其中，X选自 和 其中，连接点用折回键表示，且其中一个连接点键合到邻近氮的羰基，第二个连接点键合到其它羰基；W是O、S、SO或SO2；A是-(CH2)m-， 其中，m是整数2、3或4之一；R11独立选自H、F、Cl、Br、I、OH、直链或支链低级(C1-6)烷基、低级(C1-6)烷氧基和低级(C1-6)全卤烷基；Y选自 R1和R2独立选自H，OH，CN，NO2，Cl，F，Br，I，OR3，COR3，OCOR3，COOR3，NH2，N(R4，R5)，低级(C1-4)烷基，低级(C1-4)烷氧基，低级(C1-4)烷硫基，低级(C1-4)全卤烷基，低级(C1-4)全卤烷氧基，被F、Cl、Br、I、OH或OR3之一或多个取代的低级(C1-4)烷氧基，选自芳基、芳氧基、芳烷基、杂环基或杂芳基的任选取代的基团，所述取代基是H、F、Cl、Br、I、OH、OR3，低级(C1-4)烷基，被F、Cl、Br、I、OH或OR3之一或多个取代的低级(C1-4)烷基，其中，R3选自H，直链或支链C1-C6烷基和全卤烷基；R4和R5独立选自H，CHO，取代或未取代的低级(C1-4)烷基，低级(C1-4)烷氧基，COR3，COOR3，CH2CH(OR3)2，CH2COOR3，CH2CHO和(CH2)2OR3，其中，R3与上面的定义相同；R6、R7、R8、R9和R10独立选自H，OH，CN，NO2，Cl，F，Br，I，被一个或多个卤素任选取代的直链或支链低级(C1-4)烷基，被一个或多个卤素任选取代的低级(C1-4)烷氧基，(C3-6)环烷氧基，NH2，N-低级(C1-4)烷基氨基，N，N-二-低级(C1-C4)烷基氨基，N-低级烷基(C1-C4)氨基羰基，被芳族或非芳族五或六元环取代的羟基，苯基，被Cl、F、Br、I、NO2、NH2、(C1-4)烷基或(C1-4)烷氧基、(C1-4)全卤烷基、(C1-4)全卤烷氧基取代的苯基，其中，虚线(....)是单键或没有键。
2.一种化合物，所述化合物选自1-羧基-环己-4-烯-2-[N-{3-(2-乙氧基苯基)哌嗪-1-基}丙基]羧酰胺；1-羧基-环己-4-烯-2-[N-{3-(2-异丙氧基苯基)哌嗪-1-基}丙基]羧酰胺；1-羧基环己-4-烯-2-[N-{3-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基}-2-羟丙基]羧酰胺；1-羧基环己-4-烯-2-[N-{3-(2-羟苯基)哌嗪-1-基}-2-羟丙基]羧酰胺；1-羧基环己-4-烯-2-[N-{3-(2-异丙氧基苯基)哌嗪-1-基}-2-羟丙基]羧基酰胺；1-羧基环己-4-烯-2-[N-{3-(2-乙氧基苯基)哌嗪-1-基}-2-羟苯基]羧基酰胺；5-[N-{3-(2-羟苯基)哌嗪-1-基}]-1-氨基丙基-5-氧代-戊-1-酸；1-羧基-环己-4-烯-2-[N-{3-(2-羟苯基)哌嗪-1-基}丙基]羧酰胺；5-[N-{3-(2-异丙氧基苯基)哌嗪-1-基}-1-氨基丙基]-5-氧代-戊-1-酸；甲基-5-[N-{3-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基}-1-氨基丙基]-5-氧代-戊酸酯盐酸盐；1-羧基甲基环己-4-烯-2-[N-{3-(2-异丙氧基苯基)哌嗪-1-基}-丙基]羧酰胺盐酸盐；5-[N-{3-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基L}-2-羟丙基氨基-5-氧代-戊-1-酸。
3.一种在哺乳动物中选择性拮抗α1-肾上腺素能受体的方法，所述方法包括给予所述哺乳动物治疗有效量的具有式I所示结构的化合物 式I及其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、N-氧化物、前药、代谢物、多形体或药学上可接受的溶剂合物，其中，X选自 和 其中，连接点用折回键表示，且其中一个连接点键合到邻近氮的羰基，第二个连接点键合到其它羰基；W是O、S、SO或SO2；A是-(CH2)m-， 其中，m是整数2、3或4之一；R11独立选自H、F、Cl、Br、I、OH、直链或支链低级(C1-6)烷基、低级(C1-6)烷氧基和低级(C1-6)全卤烷基；Y选自 R1和R2独立选自H，OH，CN，NO2，Cl，F，Br，I，OR3，COR3，OCOR3，COOR3，NH2，N(R4，R5)，低级(C1-4)烷基，低级(C1-4)烷氧基，低级(C1-4)烷硫基，低级(C1-4)全卤烷基，低级(C1-4)全卤烷氧基，被F、Cl、Br、I、OH或OR3之一或多个取代的低级(C1-4)烷氧基，选自芳基、芳氧基、芳烷基、杂环基或杂芳基的任选取代的基团，所述取代基是H、F、Cl、Br、I、OH、OR3，低级(C1-4)烷基，被F、Cl、Br、I、OH或OR3之一或多个取代的低级(C1-4)烷基，其中，R3选自H，直链或支链C1-C6烷基和全卤烷基；R4和R5独立选自H，CHO，取代或未取代的低级(C1-4)烷基，低级(C1-4)烷氧基，COR3，COOR3，CH2CH(OR3)2，CH2COOR3，CH2CHO和(CH2)2OR3，其中，R3与上面的定义相同；R6、R7、R8、R9和R10独立选自H，OH，CN，NO2，Cl，F，Br，I，被一个或多个卤素任选取代的直链或支链低级(C1-4)烷基，被一个或多个卤素任选取代的低级(C1-4)烷氧基，(C3-6)环烷氧基，NH2，N-低级(C1-4)烷基氨基，N，N-二-低级(C1-C4)烷基氨基，N-低级烷基(C1-C4)氨基羰基，被芳族或非芳族五或六元环取代的羟基，苯基，被Cl、F、Br、I、NO2、NH2、(C1-4)烷基或(C1-4)烷氧基、(C1-4)全卤烷基、(C1-4)全卤烷氧基取代的苯基，其中，虚线(....)是单键或没有键。
4.一种在哺乳动物中治疗良性前列腺增生的方法，所述方法包括给予所述哺乳动物治疗有效量的具有式I所示结构的化合物 式I及其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、N-氧化物、前药、代谢物、多形体或药学上可接受的溶剂合物，其中，X选自 和 其中，连接点用折回键表示，且其中一个连接点键合到邻近氮的羰基，第二个连接点键合到其它羰基；W是O、S、SO或SO2；A是-(CH2)m-， 其中，m是整数2、3或4之一；R11独立选自H、F、Cl、Br、I、OH、直链或支链低级(C1-6)烷基、低级(C1-6)烷氧基和低级(C1-6)全卤烷基；Y选自 R1和R2独立选自H，OH，CN，NO2，Cl，F，Br，I，OR3，COR3，OCOR3，COOR3，NH2，N(R4，R5)，低级(C1-4)烷基，低级(C1-4)烷氧基，低级(C1-4)烷硫基，低级(C1-4)全卤烷基，低级(C1-4)全卤烷氧基，被F、Cl、Br、I、OH或OR3之一或多个取代的低级(C1-4)烷氧基，选自芳基、芳氧基、芳烷基、杂环基或杂芳基的任选取代的基团，所述取代基是H、F、Cl、Br、I、OH、OR3，低级(C1-4)烷基，被F、Cl、Br、I、OH或OR3之一或多个取代的低级(C1-4)烷基，其中，R3选自H，直链或支链C1-C6烷基和全卤烷基；R4和R5独立选自H，CHO，取代或未取代的低级(C1-4)烷基，低级(C1-4)烷氧基，COR3，COOR3，CH2CH(OR3)2，CH2COOR3，CH2CHO和(CH2)2OR3，其中，R3与上面的定义相同；R6、R7、R8、R9和R10独立选自H，OH，CN，NO2，Cl，F，Br，I，被一个或多个卤素任选取代的直链或支链低级(C1-4)烷基，被一个或多个卤素任选取代的低级(C1-4)烷氧基，(C3-6)环烷氧基，NH2，N-低级(C1-4)烷基氨基，N，N-二-低级(C1-C4)烷基氨基，N-低级烷基(C1-C4)氨基羰基，被芳族或非芳族五或六元环取代的羟基，苯基，被Cl、F、Br、I、NO2、NH2、(C1-4)烷基或(C1-4)烷氧基、(C1-4)全卤烷基、(C1-4)全卤烷氧基取代的苯基，其中，虚线(....)是单键或没有键。
5.一种药物组合物，所述药物组合物含有治疗有效量的如权利要求1或2所定义的化合物和药学上可接受的载体。
6.一种在哺乳动物中选择性拮抗α1-肾上腺素能受体的方法，所述方法包括给予所述哺乳动物治疗有效量的如权利要求5所述药物组合物的步骤。
7.一种在哺乳动物中治疗良性前列腺增生的方法，所述方法包括给予所述哺乳动物治疗有效量的如权利要求5所述药物组合物的步骤。
8.一种方法，所述方法用于制备式I的化合物 式I或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、N-氧化物、前药、代谢物、多形体或药学上可接受的溶剂合物，其中，X选自 和 其中，连接点用折回键表示，且其中一个连接点键合到邻近氮的羰基，第二个连接点键合到其它羰基；W是O、S、SO或SO2；A是-(CH2)m-， 其中，m是整数2、3或4之一；R11独立选自H、F、Cl、Br、I、OH、直链或支链低级(C1-6)烷基、低级(C1-6)烷氧基和低级(C1-6)全卤烷基；Y选自 R1和R2独立选自H，OH，CN，NO2，Cl，F，Br，I，OR3，COR3，OCOR3，COOR3，NH2，N(R4，R5)，低级(C1-4)烷基，低级(C1-4)烷氧基，低级(C1-4)烷硫基，低级(C1-4)全卤烷基，低级(C1-4)全卤烷氧基，被F、Cl、Br、I、OH或OR3之一或多个取代的低级(C1-4)烷氧基，选自芳基、芳氧基、芳烷基、杂环基或杂芳基的任选取代的基团，所述取代基是H、F、Cl、Br、I、OH、OR3，低级(C1-4)烷基，被F、Cl、Br、I、OH或OR3之一或多个取代的低级(C1-4)烷基，其中，R3选自H，直链或支链C1-C6烷基和全卤烷基；R4和R5独立选自H，CHO，取代或未取代的低级(C1-4)烷基，低级(C1-4)烷氧基，COR3，COOR3，CH2CH(OR3)2，CH2COOR3，CH2CHO和(CH2)2OR3，其中，R3与上面的定义相同；R6、R7、R8、R9和R10独立选自H，OH，CN，NO2，Cl，F，Br，I，被一个或多个卤素任选取代的直链或支链低级(C1-4)烷基，被一个或多个卤素任选取代的低级(C1-4)烷氧基，(C3-6)环烷氧基，NH2，N-低级(C1-4)烷基氨基，N，N-二-低级(C1-C4)烷基氨基，N-低级烷基(C1-C4)氨基羰基，被芳族或非芳族五或六元环取代的羟基，苯基，被Cl、F、Br、I、NO2、NH2、(C1-4)烷基或(C1-4)烷氧基、(C1-4)全卤烷基、(C1-4)全卤烷氧基取代的苯基，其中，虚线(....)是单键或没有键；所述方法包括在合适的溶剂中使式II的化合物与合适的碱反应以得到式I的化合物，如下所述 所有的符号如上定义。
9.如权利要求8所述的方法，其中，所述碱选自氢氧化钾和氢氧化钠。
10.如权利要求8所述的方法，其中，所述合适的溶剂选自水、甲醇和乙醇。
全文摘要
新型羧酰亚胺(carboximide)衍生物，它可选择性抑制与α
文档编号C07D295/13GK1627946SQ02829097
公开日2005年6月15日 申请日期2002年4月8日 优先权日2002年4月8日
发明者M·萨尔曼, G·C·亚达弗, S·沙马, G·S·卡普科蒂, A·楚格, J·B·古普塔, N·阿南德 申请人:兰贝克赛实验室有限公司