专利名称：用作α1A/B肾上腺素能受体拮抗剂的喹唑酮衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及通式I化合物或其前药、单独的异构体、异构体的外消旋或非外消旋混合物或其可药用盐或溶剂化物 其中X是碳或氮，Y是碳，且X-Y一起是环A的两个相邻原子，所述环是每个环具有5-6个原子并且每个环选择性地具有1-2个选自N、O或S的杂原子的稠合芳环；Z是-C(O)-或-S(O)2-；R是低级烷基；R1是氢、低级烷基，芳基、芳基烷基或芳基氨基羰基，其中所述芳基可被1-2个选自下列的取代基取代低级烷基、卤素、氰基和低级烷氧基，杂芳基或杂芳基烷基，其中所述杂芳基可被1-2个选自下列的取代基取代低级烷基、卤素、氰基和低级烷氧基；R2、R3和R4在每次出现时分别独立地为氢、低级烷基，环烷基或环烷基烷基，其中所述环烷基可被一个或多个选自下列的取代基取代羟基、氰基、低级烷基、低级烷氧基、卤代低级烷氧基、烷硫基、卤素、卤代烷基、羟基烷基、硝基、烷氧基羰基、氨基、烷基氨基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、烷基氨基磺酰基、芳基氨基磺酰基、烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、苯基和被1-2个选自下列的取代基取代的苯基低级烷基、卤素、氰基和低级烷氧基，芳基或芳基烷基，其中所述芳基可被一个或多个选自下列的取代基取代羟基、氰基、低级烷基、低级烷氧基、卤代低级烷氧基、烷硫基、卤素、卤代烷基、羟基烷基、硝基、烷氧基羰基、氨基、烷基氨基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、烷基氨基磺酰基、芳基氨基磺酰基、烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基，或者芳环的两个相邻原子可被亚甲二氧基或亚乙二氧基取代，杂环基或杂环基烷基，其中所述杂环基可被一个或多个选自下列的取代基取代羟基、羟基烷基、氧代基、氰基、氰基烷基、低级烷基、低级烷氧基、烷氧基烷基、卤代低级烷氧基、烷硫基、卤素、卤代烷基、硝基、烷氧基羰基、氨基、烷基氨基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、烷基氨基磺酰基、芳基氨基磺酰基、烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、烷基羰基氨基和芳基羰基氨基，杂芳基或杂芳基烷基，其中所述杂芳基可被一个或多个选自下列的取代基取代羟基、氰基、低级烷基、低级烷氧基、卤代低级烷氧基、烷硫基、卤素、卤代烷基、羟基烷基、硝基、烷氧基羰基、氨基、烷基氨基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、烷基氨基磺酰基、芳基氨基磺酰基、烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、烷基羰基氨基和芳基羰基氨基，羟基、羟基烷基、烷氧基、烷氧基烷基，卤素、卤代烷基、氰基、氰基烷基，-(CH2)nNR′R″、-C(NH)-NR′R″、-N-C(NR′)-R″、-N＝CR′-NR′R″、-SO2NR′R″、-NSO2R′、-C(O)R′、-C(O)NR′R″或-NC(O)R′；且n是0-3；
条件是如果A是苯环，则R2、R3或R4当中至少有一个不是氢；或者如果R2和R3相邻的话，二者还可以与它们所连接的碳原子一起形成5-7元芳族、饱和或不饱和环，所述环选择性地具有1或2个选自N、S或O的杂原子，并且所述环可选择性地被1或2个选自下列的取代基取代低级烷基、卤素、氰基、烷硫基和低级烷氧基；R′和R″在每次出现时独立地为氢、低级烷基、取代的低级烷基，羟基烷基、烷氧基烷基，环烷基，其中所述环烷基可被一个或多个选自下列的取代基取代羟基、氰基、低级烷基、低级烷氧基、卤代低级烷氧基、烷硫基、卤素、卤代烷基、羟基烷基、硝基、烷氧基羰基、氨基、烷基氨基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、烷基氨基磺酰基、芳基氨基磺酰基、烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基和苯基，芳基或芳基烷基，其中所述芳基可被一个或多个选自下列的取代基取代羟基、氰基、低级烷基、低级烷氧基、卤代低级烷氧基、烷硫基、卤素、卤代烷基、羟基烷基、硝基、烷氧基羰基、氨基、烷基氨基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、烷基氨基磺酰基、芳基氨基磺酰基、烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、烷基羰基氨基和芳基羰基氨基，或者芳环的两个相邻原子可被亚甲二氧基或亚乙二氧基取代，杂芳基或杂芳基烷基，其中所述杂芳基可被一个或多个选自下列的取代基取代羟基、氰基、低级烷基、低级烷氧基、卤代低级烷氧基、烷硫基、卤素、卤代烷基、羟基烷基、硝基、烷氧基羰基、氨基、烷基氨基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、烷基氨基磺酰基、芳基氨基磺酰基、烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、烷基羰基氨基和芳基羰基氨基，
杂环基或杂环基烷基，其中所述杂环基可被一个或多个选自下列的取代基取代羟基、氧代基、氰基、氰基烷基、低级烷基、低级烷氧基、卤代低级烷氧基、烷硫基、卤素、卤代烷基、羟基烷基、硝基、烷氧基羰基、氨基、烷基氨基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、烷基氨基磺酰基、芳基氨基磺酰基、烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、烷基羰基氨基和芳基羰基氨基，或者R′和R″还可以与它们所连接的氮原子一起形成5-7元环，所述环选择性地具有1个选自N、S或O的另外的环杂原子，并且所述环可选择性地被1-2个选自下列的取代基取代低级烷基、卤素、氰基和低级烷氧基。
已经惊奇地发现，式I化合物是α-1肾上腺素受体拮抗剂。
α-1肾上腺素受体是G蛋白偶联的跨膜受体，其通过与儿茶酚胺、肾上腺素和去甲肾上腺素(NE)结合来介导交感神经系统的各种活动。目前已知存在几种其基因已经被克隆出来的α-1肾上腺素受体的亚型α-1A(以前称为α-1C)、α-1B和α-1D。最近已经在人前列腺中确定了存在着对于哌唑嗪有低亲和力的α-1肾上腺素受体-称为α-1L。然而，α-1L肾上腺素受体亚型尚未被克隆出来。
α-1肾上腺素受体拮抗剂已经在多个临床实验中被证明能够有效地减轻与良性前列腺肥大有关的症状，良性前列腺肥大还称为良性前列腺增生(BPH)，是通常影响50岁以上男性的一种疾病。该病症的症状包括但不限于排尿困难增加和性机能障碍。药物例如哌唑嗪、吲哚拉明、多沙唑嗪和他苏洛新(tamsulosin)在普通临床上用于治疗BPH，并能有效地减轻“梗阻性”症状(例如弱流)和“刺激性”症状(例如尿急和尿频、夜尿)。然而，这些化合物都是非亚型选择性的，并且可能引起严重的副作用，特别是心血管副作用例如体位性低血压、头晕和晕厥，CNS副作用，包括虚弱(疲惫)。这些副作用可限制给药，并由此限制了减轻BPH有关症状的临床效力。
将α-1肾上腺素受体细分成α-1A、α-1B和α-1D肾上腺素受体的药理实验已提出，开发亚型选择性拮抗剂可改善BPH/不稳定膀胱的对症治疗，同时具有较低的剂量限制性副作用发生率。最近，人们非常关注α-1A肾上腺素受体亚型在BPH中的作用，这是因为实验表明该亚型在男性尿道和前列腺中占支配地位(Price等人，J.Urol.，1993，150，546-551；Faure等人，LifeSci.，1994，54，1595-1605；Taniguchi等人，Naunyn Schmiedeberg′s Arch.Pharmacol.，1997，355，412-416)，并且似乎是在这些组织中介导NE引起的平滑肌收缩的受体(Forray等人，Mol.Pharmacol.，1994，45，703-708；Hatano等人，Br.J.Pharmacol.，1994；113，723-728；Marshall等人，Br J.Pharmacol.，1995，115，781-786)。据信所导致的平滑肌紧张是导致在BPH患者中观察到的总尿流梗阻的主要原因(Furuya等人，J.Urol.，1982，128，836-839)，其他原因是前列腺质量增加。这些观察结果印证了该假设，即α-1A亚型选择性拮抗剂可通过选择性且显著地降低出口阻力来改善BPH的药物治疗。
然而，必须注意，在BPH中，经常是刺激性症状促使患者寻求治疗，并且这些刺激性症状甚至可存在于没有可证实的梗阻(即正常的尿流速度)的患者中。最近，Ford等人在国际专利公开号WO 00/55143中描述了选择性α-1B肾上腺素受体拮抗剂在治疗导致刺激性膀胱症状的病症中的应用。目前有人提出，通过在药物分子中结合α-1A和α-1B亚型选择性，能够既减轻BPH患者的梗阻性症状，又减轻刺激性症状。预计与使用非亚型选择性治疗剂所导致的副作用相比，缺乏α-1D肾上腺素受体拮抗作用可带来减轻的或更少的副作用。
下列文献中描述了与本发明式I化合物有关的化合物。US专利3,960,861和4,044,136(Danilewitz等人)涉及一些用作抗高血压剂的2-氨基-和4-氨基-喹唑啉衍生物。US专利4,686,228(Campbell等人)中描述了也是抗高血压剂的一些4-氨基-喹唑啉衍生物。US专利6,103,738(Collins等人)涉及可用于治疗良性前列腺肥大的一些喹啉和喹唑啉化合物。BE 678，216(转让给Pfizer)中描述了用作高血压治疗剂的一些喹唑酮衍生物。PCT公开的申请WO 98/30560(转让给Pfizer)涉及一些用于治疗良性前列腺增生的喹啉和喹唑啉化合物。第1,062,357号GB专利申请(转让给Pfizer)公开了可用作抗高血压剂的一些喹唑酮衍生物。第2,757,925 A1号DE专利申请(转让给Bayer)涉及一些可用作抗高血压和抗糖尿病剂的二氮杂二环-1，2，4-苯并噻二嗪化合物。Gupta等人，J.Med.Chem.，1968，11(2)，392-395中公开了表现出CNS抑制活性的取代的喹唑酮化合物和喹唑啉化合物以及三氮杂并和三氮杂环辛四烯并喹唑酮化合物的合成。Villalorgo等人，Synlett，1998，12，1405-1407涉及3H-喹唑啉-4-酮衍生物的固相合成。Wollweber等人，Arzneim.-Forsch.，1981，31(2)，279-88中描述了具有抗高血压活性以及可能具有致糖尿病活性的3-氨基-2H-1，2，4-苯并噻二嗪-1，1-二氧化物类化合物。
Menziani等人，Bioorg.Med.Chem，1999，7(11)，2437-2451中描述了α-1肾上腺素能受体拮抗剂的构效关系分析。Leonardi等人，J.Med.Chem.，1999，42，427-437描述了作为α-1肾上腺素受体拮抗剂的2，4-二氨基-6，7-二甲氧基喹唑啉的构效关系研究。
不论是在上文中还是在下文中，本文所引用的所有出版物、专利和专利申请都全文引入本发明以作参考。
本发明的目的是式I的喹唑酮衍生物或其单独的异构体、异构体的外消旋或非外消旋混合物或其药用盐或溶剂化物。本发明还涉及药物组合物，其中包含有效量的至少一种式I化合物或其单独的异构体、异构体的外消旋或非外消旋混合物或其可药用盐或溶剂化物，和与其混合的至少一种合适的载体。在更优选的实施方案中，药物组合物适于施用给患有可通过用组合有α-1A和α-1B亚型选择性的拮抗剂治疗来减轻的病症的个体。
本发明的另一个方面涉及式I化合物在治疗患有可通过用组合有α-1A和α-1B亚型选择性的拮抗剂治疗来减轻的病症的个体中的应用。在优选的实施方案中，所述个体患有包含泌尿道障碍的病症，在另一个实施方案中，所述个体患有包含疼痛的病症。
另一方面，本发明涉及制备通式I化合物的方法，所述方法包括选择性地在如下所述的碱存在下，将通式II化合物
其中L是离去基团，且R和Z如上所定义，与通式III化合物反应 其中R1、R2、R3、R4、X、Y和环A如上所定义，以获得通式I化合物 其中R、R1、R2、R3、R4、X、Y、Z和环A如本文所定义。
除非另有说明，否则在包括说明书和权利要求书在内的本申请中使用的术语具有下文给出的定义。必须指出，除非上下文清楚地另有说明，否则在说明书和权利要求书中使用的单数形式也包括复数。
除非另有说明，否则“烷基”或“低级烷基”是指具有1-6并包括1和6个碳原子的一价直链或支链饱和烃基。低级烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、1-乙基丙基、仲丁基、叔丁基、正丁基、正戊基、正己基等。
“取代的低级烷基”是指包含1-3个取代基、优选1个取代基的如本文所定义的低级烷基，所述取代基是例如羟基、烷氧基、氨基、酰氨基、羧基、酰基、卤素、氰基、巯基、环烷基、芳基、杂环基和杂芳基。这些取代基可连接在低级烷基的任何碳原子上。取代的低级烷基的实例包括但不限于乙酸1-甲基-2-基乙基酯、甲氧基乙基、4-羟基-丁基、2-氨基-3-苯基-丙基、4-羟基-2，2-二甲基-丁基、4-羟基-3，3-二甲基-丁基、4-氨基-3，3-二甲基-丁基、三氟丁基等。
“烷氧基”是指基团-O-R，其中R是如本文所定义的低级烷基。烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、异丙氧基等。
除非另有说明，否则“芳基”是指由一个单独的环或者一个或多个稠合环(其中至少一个环是芳环)构成的一价芳族碳环基团，所述基团可选择性地被一个或多个、优选1或2个选自下列的取代基取代羟基、氰基、低级烷基、低级烷氧基、卤代低级烷氧基、烷硫基、卤素、卤代烷基、羟基烷基、硝基、烷氧基羰基、氨基、烷基氨基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、烷基氨基磺酰基、芳基氨基磺酰基、烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基。或者，芳环的两个相邻原子可被亚甲二氧基或亚乙二氧基取代。芳基的实例包括但不限于苯基、萘基、二氢茚基、叔丁基苯基、1，3-苯并二氧杂环戊烯基、2，3-二氢苯并[1，4]-二氧杂环己烯基等。
“芳基烷基”(或“芳烷基”)是指基团R′R″-，其中R′是如本文所定义的芳基，且R″是如本文所定义的低级亚烷基。芳基烷基的实例包括但不限于苄基、苯基乙基、3-苯基丙基等。
除非另有说明，否则“环烷基”是指由一个或多个环、优选1或2个环(每个环具有3-8个碳原子)构成的一价饱和碳环基团，所述基团可选择性地被一个或多个、优选1或2个选自下列的取代基取代羟基、氰基、低级烷基、低级烷氧基、卤代低级烷氧基、烷硫基、卤素、卤代烷基、羟基烷基、硝基、烷氧基羰基、氨基、烷基氨基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、烷基氨基磺酰基、芳基氨基磺酰基、烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、苯基或被1或2个选自下列的取代基取代的苯基低级烷基、卤素、氰基或低级烷氧基。环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、3-乙基环丁基、环戊基、环己基、4-苯基环己基等。
除非另有说明，否则“杂芳基”是指这样的一价芳环基团，该基团具有一个或多个、优选1-3个环(每个环具有4-8个原子)，该基团在环内包含一个或多个、优选1或2个杂原子(选自氮、氧或硫)，所述基团可选择性地被一个或多个、优选1或2个选自下列的取代基取代羟基、氰基、低级烷基、低级烷氧基、卤代低级烷氧基、烷硫基、卤素、卤代烷基、羟基烷基、硝基、烷氧基羰基、氨基、烷基氨基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、烷基氨基磺酰基、芳基氨基磺酰基、烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基。杂芳基的实例包括但不限于咪唑基、噁唑基、噻唑基、吡嗪基、嘧啶基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、吡咯啉基、喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并吡喃基、吲唑基、吲哚基、异吲哚基、喹啉基、异喹啉基、萘啶基、苯磺酰基噻吩基等。
除非另有说明，否则“杂环基”是指这样的一价饱和环状基团，该基团具有一个或多个、优选1-2个环(每个环具有3-8个原子)，该基团在环内包含一个或多个杂原子(选自氮、氧或S(O)0-2)，所述基团可选择性地被一个或多个、优选1或2个选自下列的取代基取代羟基、羟基烷基、氧代基团、氰基、低级烷基、低级烷氧基、卤代低级烷氧基、烷硫基、卤素、卤代烷基、硝基、烷氧基羰基、氨基、烷基氨基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、烷基氨基磺酰基、芳基氨基磺酰基、烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基。杂环基的实例包括但不限于吗啉基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、四氢吡喃基、硫代吗啉基等。杂环基的其它实例包括2，4-二氧代-1H-嘧啶基、4，5-二氢-3H-吡咯基、3，4，5，6-四氢-2-吡啶基或5，6-二氢-2H-[1，4]噻嗪-3-基。
“卤素”、“卤代”或“卤化物”是指氟、溴、氯和/或碘。
“选择性的”或“选择性地”是指随后描述的事件或状况可以发生，但不是必须发生，并且该描述包括事件或状况发生的情况和事件或状况不发生的情况。例如“选择性的键”是指该键可以存在，也可以不存在，并且该描述包括单键、双键或三键。
“选择性地被取代的”是指该基团可以不被取代或被一个或多个、优选1或2个独立地选自特定组的取代基取代。例如，可选择性被低级烷基、烷氧基、卤素或氰基取代的苯基是指该苯基可以未取代，或者可以在任何位置上被一个或多个、优选1或2的独立地选自低级烷基、烷氧基、卤素和氰基的取代基取代。
“离去基团”是指具有其在合成有机化学中的常规含义的基团，即可被亲核试剂置换的原子或基团。离去基团的实例包括但不限于卤素、烷基磺酰氧基或芳基磺酰氧基，例如甲磺酰氧基、乙磺酰氧基、甲硫基、苯磺酰氧基、甲苯磺酰氧基和二卤代膦酰氧基、选择性取代的苄氧基、异丙氧基、酰氧基等。
“保护基”是指具有其在合成化学中的常规含义的基团，其可在多官能团化合物中选择性地阻断一个反应位点，这样化学反应可在另一未保护的反应位点选择性地进行。一些本发明的方法依赖保护基来阻断反应物中存在的反应性氧原子。用于醇或酚羟基的可依次且选择性地除去的可接受保护基包括乙酸酯、卤代烷基碳酸酯、苯基磺酸酯、烷基甲硅烷基醚、杂环基醚、苄基醚和甲基或烷基醚等。羧基的保护基与羟基的保护基类似，优选叔丁基、苄基或甲基酯。保护基的实例可参见T.W.Greene等人，Protective Groups in Organic Chemistry，(J.Wiley，第2版，1991)和Harrison等人，Compendium of Synthetic Organic Methods，1-8卷(J.Wiley和Sons 1971-1996)。
“氨基保护基”是指在合成过程用于保护氮原子以避免不希望的反应发生的有机基团，其包括但不限于苄基、苄氧基羰基(苄氧羰基、CBZ)、对甲氧基苄氧基羰基、对硝基苄氧基羰基、叔丁氧基羰基(BOC)、三氟乙酰基等。优选使用BOC或CBZ作为氨基保护基，因为它们比较易于除去，例如对于BOC，可通过弱酸例如在乙酸乙酯中的三氟乙酸或盐酸将其除去；或对于CBZ，可通过催化氢化将其除去，例如使用10％披钯炭(10％Pd/C)、氢氧化钯、乙酸钯等，优选10％Pd/C，在甲酸铵存在下，在合适的溶剂，一般是醇(例如乙醇、甲醇、异丙醇、醇的任意合适的混合物等)中通过催化氢化将其除去。
“脱保护”是指在选择性反应完成后除去保护基的过程。由于其方便或者比较易于除去，一些保护基可能相对于其它保护基是优选的。用于保护的羟基或羧基的脱保护试剂包括碳酸钾或碳酸钠、在醇溶液中的氢氧化锂、在甲醇中的锌、乙酸、三氟乙酸、钯催化剂或三溴化硼等。
“异构现象”是指具有相同分子式，但是其性质或其原子键合顺序或其原子在空间的排列不同的化合物。在其空间原子排列方面不同的异构体称为“立体异构体”。彼此不互为镜像的立体异构体称为“非对映体”，是不能重叠的镜像的立体异构体称为“对映体”或有时称为旋光异构体。与4个不相同的取代基结合的碳原子称为“手性中心”。
“手性化合物”是指具有一个或多个手性中心的化合物。其具有两种相反手性的对映体形式，并且可以以单个的对映体或者对映体混合物的形式存在。含有等量相反手性的单个对映体形式的混合物称为“外消旋混合物”。具有一个以上手性中心的化合物具有2n-1个对映体对，其中n是手性中心的数目。具有一个以上手性中心的化合物可以作为单个的非对映体或称为“非对映体混合物”的非对映体的混合物存在。当存在一个手性中心时，立体异构体可以用其手性中心的绝对构型(R或S)来表征。绝对构型是指连接在手性中心上的取代基的空间排列。连接在所考虑的手性中心上的取代基是按照Cahn，Ingold和Prelog的排序法则排列的(Cahn等人，Angew.Chem.Inter.Edit.1966，5，385；勘误表511；Cahn等人，Angew.Chem.1966，78，413；Cahn和Ingold，J.Chem.Soc.1951(London)，612；Cahn等人Experientia 1956，12，81；Cahn，J.Chem.Educ.1964，41，116)。
“阻转异构体”是指由于大的基团沿中心键的旋转受阻而引起的旋转受到限制所导致形成的异构体。
“互变异构体”是指其结构在原子排列上显著不同，但是以容易且迅速的平衡存在的化合物。应当理解，式I化合物可作为不同的互变异构体描述。例如，其中Z是-C(O)-的式I化合物可以以下述互变异构体形式描述 或 或 其中Z是-S(O)2-的式I化合物可以以下述互变异构体形式描述 或
式I化合物还可以含有以互变异构平衡存在的其它基团。例如，某些化合物含有咪唑啉-2-基氨基，该基团与咪唑啉-2-亚基氨基达成平衡 应当理解，当化合物具有互变异构形式时，所有互变异构形式都包括在本发明范围内，并且化合物的命名不排除任何互变异构体形式。
“基本上纯”是指存在至少约80％(摩尔)、更优选至少约90％(摩尔)、最优选至少约95％(摩尔)所需对映体或立体异构体。
“可药用”是指可用于制备通常安全、无毒的药物组合物，既不引起生物学方面的问题，在其它方面也没有不利影响，并包括可兽药用和可人药用的。
化合物的“可药用盐”是指该盐是如本文所定义的可药用的，并具有所需的母体化合物的药理活性。这样的盐包括(1)与下列酸形成的酸加成盐无机酸，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；有机酸例如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡庚糖酸、葡糖酸、谷氨酸、乙醇酸、羟基萘甲酸、2-羟基乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘康酸、2-萘磺酸、丙酸、水杨酸、琥珀酸、二苯甲酰基-L-酒石酸、酒石酸、对甲苯磺酸、三甲基乙酸、2，2，2-三氟乙酸等；或(2)当存在于母体化合物中的酸性质子被金属离子例如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子替换时所形成的盐；或者与有机碱或无机碱配位形成的盐。可接受的有机碱包括二乙醇胺、乙醇胺、N-甲基葡糖胺、三乙醇胺、氨丁三醇等。可接受的无机碱包括氢氧化铝、氢氧化钙、氢氧化钾、碳酸钠和氢氧化钠。
优选的可药用盐是与盐酸、2，2，2-三氟乙酸、二苯甲酰基-L-酒石酸和磷酸形成的盐。应当理解，所提及的可药用盐包括同一酸加成盐的如本文所定义的溶剂加成形式(溶剂化物)或结晶形式(多晶型物)。
“结晶形式”(或多晶型物)是指其中化合物可以以不同晶体堆积排列、所有排列都具有相同元素组成的晶体结构。不同的晶形通常具有不同的X-射线衍射图案、红外光谱、熔点、密度、硬度、晶体形状、光和电特性、稳定性和溶解度。重结晶溶剂、结晶速度、贮存温度和其它因素可导致其中一种晶形占优势。
“溶剂化物”是指含有化学计算量或非化学计算量溶剂的溶剂加成形式。某些化合物可能具有将固定摩尔比例的溶剂分子捕集到晶体固态中从而形成溶剂化物的趋势。如果溶剂是水，则形成的溶剂化物是水合物，当溶剂是醇时，形成的溶剂化物是醇化物。
“前药”是指没有药理活性形式的化合物，其必须在给药后在体内由个体例如通过生物液体或酶代谢成化合物的药理活性形式以产生所需药理作用。式I化合物的前药可通过以使修饰的官能团可在体内裂解以释放出母化合物的方式修饰式I化合物中存在的一个或多个官能团来制得。前药包括这样的式I化合物，其中式I化合物中的羟基、氨基、巯基、羧基或羰基键合在可在体内裂解以分别再生成游离羟基、氨基、巯基、羧基或羰基的任何基团上。前药的实例包括但不限于式I化合物中的羟基官能团的酯(例如乙酸酯、二烷基氨基乙酸酯、甲酸酯、磷酸酯、硫酸酯和苯甲酸酯衍生物)和氨基甲酸酯(例如N，N-二甲基羰基)，羧基官能团的酯(例如乙酯、吗啉代乙醇酯)，氨基官能团的N-酰基衍生物(例如N-乙酰基)、N-曼尼期碱、席夫碱和烯胺酮(enaminones)，酮和醛官能团的肟、醛缩醇、酮缩醇和烯醇酯等。
前药可在吸收前、吸收过程中、吸收后或在特定位点代谢。虽然对于很多化合物代谢主要是在肝中进行，但是几乎所有其它组织和器官、尤其是肺也能够进行不同程度的代谢。化合物的前药形式可用于例如提高生物利用度，提高个体接受性，例如通过掩蔽或减轻不适特征如苦味或胃肠道刺激性来提高个体接受性，改变溶解性以例如用于静脉内施用，提供延长或持续的释放或递送，提高配制的容易程度，或者提供化合物的定点释放。本发明所提及的化合物包括化合物的前药形式。前药描述在下列文献中The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action，Richard B.Silverman，Academic Press，San Diego，1992，第8章“前药和给药系统”，352-401页；Design of Prodrugs，H.Bundgaard编写，Elsevier Science，Amsterdam，1985；Design of Biopharmaceutical Properties throughProdrugs and Analogs，E.B.Roche编写，American PharmaceuticalAssociation，Washington，1977；和Drug Delivery Systems，R.L.Juliano编写，Oxford Univ.Press，Oxford，1980。
“个体”是指哺乳动物和非哺乳动物。哺乳动物是指任何哺乳类动物，包括但不限于人、非人类的动物例如黑猩猩和其它无尾猿和猴子；农场动物例如牛、马、绵羊、山羊和猪；驯养动物例如兔子、狗和猫；实验室动物，包括啮齿动物例如大鼠、小鼠和豚鼠等。非哺乳动物的实例包括但不限于鸟类动物、爬行动物等。
“治疗有效量”是指当施用给患者以治疗病症时，化合物的量足以完成对该病症的治疗。“治疗有效量”将取决于化合物、所治疗的病症、所治疗疾病的严重程度、个体的年龄和相对健康状况、给药途径和形式、临床医师或兽医师的判断以及其它因素。
本文所用的“药理作用”包括在个体中产生的实现治疗目的的作用。在一个实施方案中，药理作用是指所治疗个体的主要指征被预防、缓和或减轻。例如，药理作用可以是在预防、缓和或减轻所治疗患者的主要指征中产生的作用。在另一个优选的实施方案中，药理作用是指所治疗个体的主要指征的病症或症状被预防、缓和或减轻。例如，药理作用可以是在预防或减轻所治疗患者的主要指征中产生的作用。
“病症”是指任何疾病、状态、症状或指征。
“治疗”病症包括(1)预防病症，即在暴露于病症或有患病倾向、但还没有经历或表现出该病症的症状的个体中，使病症的临床症状不发展。
(2)抑制病症，即阻止病症或其临床症状的发展，或者(3)减轻病症，即使得病症或其临床症状暂时性或持久的消退。
“拮抗剂”是指减小或阻止另一分子或受体位点的作用的分子例如化合物、药物、酶抑制剂或激素。
可与“泌尿道症状”互换使用的“泌尿道病症”或“尿路病”是指泌尿道的病理性改变。泌尿道的症状包括膀胱活动过度(还称为逼肌活动过强)、出口梗阻、出口机能不全、骨盆过敏、尿失禁、良性前列腺肥大或增生(BPH)、前列腺炎、逼肌反射亢进、尿频、夜尿、尿急、骨盆过敏、尿失禁、尿道炎、前列腺痛、膀胱炎、特发性膀胱过敏、性机能障碍等。
“膀胱活动过度”或“逼肌活动过强”包括但不限于在症状上表现为尿急、尿频、膀胱容量减少、尿失禁等的改变；表现为膀胱容量改变、排尿阈改变、膀胱收缩不稳定、括约肌痉挛状态等的尿动力学改变；以及通常在逼肌反射亢进(神经原性膀胱)中，在病症例如出口梗阻、出口机能不全、骨盆过敏中，或者在特发性病症例如逼肌不稳定等中表现出的症状。
“出口梗阻”包括但不限于良性前列腺肥大或良性前列腺增生(BPH)、尿道狭窄病、肿瘤等。其症状表现通常是阻塞(低流速、难以开始排尿等)或刺激性(尿急、耻骨弓上疼痛等)。
“出口机能不全”包括但不限于尿道运动性过强、内因性括约肌功能不足或混合型失禁。其症状通常表现为压迫性失禁。
“骨盆过敏”包括但不限于骨盆疼痛、间质(细胞)膀胱炎、前列腺痛、前列腺炎、外阴痛、尿道炎、睾丸痛等。其症状表现为涉及骨盆区域的疼痛、炎症或不适，并通常包括膀胱活动过度症状。
“性机能障碍”是指在男性和女性中不能实现正常性反应，并包括男性勃起机能障碍(MED)和女性性机能障碍(FSD)。
“与中枢神经系统(CNS)有关的病症”或“CNS病症”是指在CNS例如脑和脊髓中的神经病和/或精神病改变，其表现为多种症状。CNS病症的实例包括但不限于偏头痛；脑血管缺陷；精神病，包括妄想狂、精神分裂症、注意力不足和孤独症；强迫观念/行为病症，包括厌食和食欲过盛；创伤后紧张病症、睡眠障碍、惊厥病症，包括癫痫和戒除成瘾性物质；认知疾病，包括帕金森氏病和痴呆；和焦虑/抑郁病症例如先行焦虑(例如在手术、牙科手术等之前)、抑郁症、躁狂、季节性情感障碍(SAD)，和由于戒除成瘾性物质例如鸦片类物质、苯并二氮杂类物质、尼古丁、酒精、可卡因和其它滥用物质而引起的惊厥和焦虑；和不适当的温度调节。
在本申请中，使用具有下述含义的缩写BPH 良性前列腺肥大或良性前列腺增生CNS 中枢神经系统DMF N，N-二甲基甲酰胺DMSO 二甲亚砜EtOAc 乙酸乙酯Hal 卤素或卤化物L 离去基团P 保护基THF 四氢呋喃命名法则本发明化合物的命名和编号方式如下所示 本申请所用的命名法则一般是基于AUTONOMTMv.4.0，这是用于产生IUPAC系统命名法则的Beilstein Institute计算机化系统。
例如，其中R是甲基，R1、R3和R4是氢，R2是4-甲基哌嗪-1-基，X-Y是-C＝C-，Z＝-C(O)，且A是稠合的嘧啶基的式I化合物命名为6，7-二甲氧基-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-5，8-二氢-6H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-7-基]-3H-喹唑啉-4-酮。
类似地，其中R是甲基，R1、R3和R4是氢，R2是苯基，X-Y是-C＝C-，Z＝-C(O)，且A是稠合的咪唑环的式I化合物命名为6，7-二甲氧基-2-(1-苯基-1，4，6，7-四氢-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基)-3H-喹唑啉-4-酮。
类似地，其中R是甲基，R1、R3和R4是氢，R2是苯基，X-Y是-N-C-，Z＝-C(O)，且A是稠合的咪唑环的式I化合物命名为6，7-二甲氧基-2-(3-苯基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基)-3H-喹唑啉-4-酮。
类似地，其中R是甲基，R1和R4是氢，R2和R3形成苯环，X-Y是-C＝C-，Z＝-C(O)，且A是稠合的吡咯环的式I化合物命名为6，7-二甲氧基-2-(1，3，4，9-四氢-β-咔啉-2-基)-3H-喹唑啉-4-酮。
类似地，其中R是甲基，R1、R3和R4是氢，R2是吗啉-4-基，X-Y是-C＝C-，Z＝-S(O)2，且A是稠合的嘧啶环的式I化合物命名为6，7-二甲氧基-3-(4-吗啉-4-基-5，8-二氢-6H-吡啶并[3，4d]嘧啶-7-基)-2H-苯并[1，2，4]噻二嗪-1，1-二氧化物。
许多式I化合物以各种互变异构体形式存在，并且应当理解，在式I化合物的命名中可使用各种编号方案。
在本发明化合物当中，一些式I化合物或其单独的异构体、异构体的外消旋或非外消旋混合物或其可药用盐或溶剂化物是优选的R在每次出现时独立地为低级烷基，优选甲基。
R1在每次出现时优选独立地为氢或烷基，更优选为氢。
R2在每次出现时优选独立地为氢、烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、烷氧基烷基、氰基、氰基烷基、-(CH2)nNR′R″、-C(NH)-NR′R″、-N-C(NR′)-R″、-N＝CR′-NR′R″或-SO2NR′R″；更优选为-(CH2)nNR′R″或-SO2NR′R″，其中R′和R″在每次出现时独立地为氢、低级烷基、取代的低级烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基，并且R′和R″与它们所连接的氮原子还可以一起形成选择性地具有一个选自N、O或S的另外的环杂原子的5-7元环，或者R2是-NR′R″，其中R′和R″与它们所连接的氮原子还可以一起形成选择性地具有一个选自N、O或S的另外的环杂原子的5-7元环。在另一个优选的实施方案中，R2是选自下列的基团-C(NH)-NR′R″、-NC(NR′)-R″和-N＝CR′-NR′R″。
R2和R3一起优选为芳基或杂芳基，更优选为芳基，或更优选为苯基。
R3优选为氢、低级烷基、低级烷氧基或卤素，更优选为氢。
R4优选为氢。
X优选为碳或氮，更优选为碳。
X-Y一起优选为稠合芳环的两个相邻原子，对于所述芳环，每个环具有5-6个原子，并且每个环具有1-2个选自N、O或S的杂原子(环A)；X-Y一起更优选为苯、嘧啶、咪唑、吡啶或吡咯环的两个相邻原子，甚至更优选为苯或嘧啶环的两个相邻原子。
Z是-C(O)-或-S(O)2-，优选为-C(O)-。
在本发明通式I化合物当中，包括定义如下的式I化合物或其单独的异构体、异构体的外消旋或非外消旋混合物或其可药用盐或溶剂化物其中X 是碳或氮，Y 是碳，且X-Y一起是环A的两个相邻原子，所述环是每个环具有5-6个原子并且每个环选择性地具有1-2个选自N、O或S的杂原子的稠合芳环；Z 是-C(O)-或-S(O)2-；R 是低级烷基；R1是氢、低级烷基，芳基、芳基烷基或芳基氨基羰基，其中所述芳基可被1-2个选自下列的取代基取代低级烷基、卤素、氰基和低级烷氧基，R2、R3和R4在每次出现时分别独立地为氢、低级烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、羟基、低级烷氧基、卤素、氰基、-NR′R″、-SO2NR′R″、-NSO2R′、-C(O)R′、-C(O)NR′R″或-NC(O)R′；条件是如果A是苯环，则R2、R3或R4当中至少有一个不是氢；或者如果R2和R3相邻的话，二者还可以与它们所连接的碳原子一起形成5-7元芳族、饱和或不饱和环，所述环选择性地具有1或2个选自N、S或O的杂原子，并且所述环可选择性地被1或2个选自下列的取代基取代低级烷基、卤素、氰基、烷硫基和低级烷氧基；R′和R″在每次出现时独立地为氢、低级烷基、取代的低级烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基，
R′和R″还可以与它们所连接的氮原子一起形成5-7元环，所述环选择性地具有1个选自N、O或S的另外的环杂原子。
优选的实施方案包括其中X是碳的化合物，另一优选的实施方案包括其中X是氮的化合物。
另一优选的实施方案包括其中R1是氢的化合物。
在该组化合物当中，优选的一小组化合物包括其中X是碳，且A是稠合芳基的化合物，更优选的一小组化合物包括其中A是稠合的苯基的化合物。在该小组化合物当中，尤其优选的是定义如下的化合物其中R2是-(CH2)nNR′R″或-SO2NR′R″，其中R′和R″在每次出现时独立地为氢、低级烷基、取代的低级烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基，或者R′和R″还可以与它们所连接的氮原子一起形成5-7元环，所述环选择性地具有1个选自N、O或S的另外的环杂原子。
这样的化合物的实例如下6，7-二甲氧基-2-(4-吗啉-4-基-5，8-二氢-6H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-7-基)-3H-喹唑啉-4-酮；6，7-二甲氧基-2-(5-吡咯烷-1-基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-3H-喹唑啉-4-酮；2-(6，7-二甲氧基-4-氧代-1，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-磺酸(2-吡啶-2-基-乙基)-酰胺；6，7-二甲氧基-2-[5-(吗啉-4-磺酰基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-3H-喹唑啉-4-酮；6，7-二甲氧基-2-(5-吗啉-4-基甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-3H-喹唑啉-4-酮；和6，7-二甲氧基-2-(5-哌啶-1-基甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-3H-喹唑啉-4-酮。
另一优选的小组包括定义如下的化合物其中R1是氢，X是碳，A是稠合的苯环，且R2选自杂环基、-C(NH)-NR′R″、-N-C(NR′)-R″、-N＝CR′-NR′R″或-C(O)-NR′R″，其中R′和R″在每次出现时独立地为氢、低级烷基、取代的低级烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基和杂芳基烷基，或者R′和R″还可以与它们所连接的氮原子一起形成5-7元环，所述环选择性地具有1个选自N、O或S的另外的环杂原子。
这样的化合物的实例如下6，7-二甲氧基-2-[5-(1-吗啉-4-基-甲酰基)-3，4-二氢-3H-异喹啉-2-基]-3H-喹唑啉-4-酮；N-[2-(6，7-二甲氧基-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-5-基]-环戊烷甲脒；N-[2-(6，7-二甲氧基-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-5-基]-环丁烷甲脒；N-[2-(6，7-二甲氧基-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-5-基]-丁脒；N-[2-(6，7-二甲氧基-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-5-基]-N，N-二甲基-甲脒；2-[5-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基氨基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-6，7-二甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮；6，7-二甲氧基-2-[5-(1-甲基-4，5-二氢-3H-吡咯-2-基氨基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-3H-喹唑啉-4-酮；和2-[5-(4，5-二氢-3H-吡咯-2-基氨基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-6，7-二甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮。
还优选的是定义如下的一小组化合物R1是氢，X是碳，A是稠合的苯环，且R2是芳基或杂芳基，其中所述芳基或杂芳基可被1-2个选自下列的取代基取代低级烷基、卤素、卤代烷基、氰基、低级烷氧基和烷硫基。
这样的化合物的实例如下6，7-二甲氧基-2-[5-(4-甲氧基-苯基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-3H-喹唑啉-4-酮；6，7-二甲氧基-2-[7-(4-甲氧基-苯基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-3H-喹唑啉-4-酮；6，7-二甲氧基-2-(5-吡啶-3-基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-3H-喹唑啉-4-酮；6，7-二甲氧基-2-(5-吡啶-4-基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-3H-喹唑啉-4-酮；6，7-二甲氧基-2-(5-嘧啶-5-基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-3H-喹唑啉-4-酮；6，7-二甲氧基-2-[5-(1H-吡咯-2-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-3H-喹唑啉-4-酮；或2-[5-(1H-咪唑-2-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-6，7-二甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮。
还优选的是定义如下的化合物其中R1是氢，X是碳，A是稠合的苯环，且R2是烷氧基、烷氧基烷基、氰基或氰基烷基。
这样的化合物的实例是2-(6，7-二甲氧基-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-5-甲腈，3-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-6，7-二甲氧基-2H-苯并[1，2，4]噻二嗪-1，1-二氧化物，和[2-(6，7-二甲氧基-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-5-基]-乙腈。
另一优选的小组包括其中R1是氢，X是碳，且A是稠合的杂芳基环的化合物，在该组当中，更优选的一个小组包括其中R1是氢，X是碳，且A是稠合嘧啶环的化合物。尤其优选的是定义如下的化合物其中R1是氢，X是碳，A是稠合嘧啶环，R2是-(CH2)nNR′R″或-SO2NR′R″，其中R′和R″在每次出现时独立地为氢、低级烷基、取代的低级烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基，或者R′和R″还可以与它们所连接的氮原子一起形成5-7元环，所述环选择性地具有1个选自N、O或S的另外的环杂原子。
这样的化合物的实例如下2-(4-苄基氨基-5，8-二氢-6H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-7-基)-6，7-二甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮；6，7-二甲氧基-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-5，8-二氢-6H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-7-基]-3H-喹唑啉-4-酮；6，7-二甲氧基-2-{4-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-5，8-二氢-6H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-7-基}-3 H-喹唑啉-4-酮；6，7-二甲氧基-2-(4-哌啶-1-基-5，8-二氢-6H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-7-基)-3H-喹唑啉-4-酮；2-(环己基氨基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基)-6，7-二甲氧基-2H-苯并[1，2，4]噻二嗪-1，1-二氧化物；和6，7-二甲氧基-3-(4-吗啉-4-基-5，8-二氢-6H-吡啶并[3，4d]嘧啶-7-基)-2H-苯并[1，2，4 ]噻二嗪-1，1-二氧化物。
另一优选的实施方案包括其中R1是氢，X是碳，且A是稠合的吡咯环的化合物。在该组当中，优选的一组包括定义如下的化合物其中R2和R3还可以与它们所连接的碳原子一起形成稠合的苯环，所述苯环选择性被1或2个选自下列的取代基取代低级烷基、卤素、卤代烷基、氰基、烷硫基或低级烷氧基。
这样的化合物的实例是6，7-二甲氧基-2-(1，3，4，9-四氢-β-咔啉-2-基)-3H-喹唑啉-4-酮；6，7-二甲氧基-2-(6-甲氧基-1，3，4，9-四氢-β-咔啉-2-基)-3H-喹唑啉-4-酮；和6，7-二甲氧基-2-(7-甲硫基-1，3，4，9-四氢-β-咔啉-2-基)-3H-喹唑啉-4-酮。
还优选的化合物是其中R1是氢，X是碳，且A是稠合的吡啶环的那些。这样的化合物的一个实例是2-(3，4-二氢-1H-2，7，10-三氮杂-蒽-2-基)-6，7-二甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮。
另一优选的实施方案包括其中R1是氢，X是碳，且A是稠合的咪唑环的化合物。
这样的化合物的实例如下6，7-二甲氧基-2-(1-苯基-1，4，6，7-四氢-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基)-3H-喹唑啉-4-酮；2-[1-(4-氯-苯基)-1，4，6，7-四氢-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基]-6，7-二甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮；6，7-二甲氧基-2-(1-萘-2-基-1，4，6，7-四氢-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基)-3H-喹唑啉-4-酮；6，7-二甲氧基-2-[1-(4-甲氧基-苯基)-1，4，6，7-四氢-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基]-3H-喹唑啉-4-酮；2-[1-(3-氯-苯基)-1，4，6，7-四氢-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基]-6，7-二甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮；和6，7-二甲氧基-2-(1-间甲苯基-1，4，6，7-四氢-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基)-3H-喹唑啉-4-酮。
另一优选的实施方案包括其中R1是氢，X是氮，且A是稠合的咪唑环的化合物。
这样的化合物的实例如下6，7-二甲氧基-2-(3-苯基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基)-1H-喹唑啉-4-酮；和2-(3-环己基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基)-6，7-二甲氧基-1H-喹唑啉-4-酮。
另一优选的实施方案包括一组定义如下的化合物其中R1是氢，且R2是-(CH2)nNR′R″或-SO2NR′R″，其中R′和R″在每次出现时独立地为氢、低级烷基、取代的低级烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基，或者R′和R″与它们所连接的氮原子一起形成5-7元环，所述环选择性地具有1个选自N、O或S的另外的环杂原子。在该组当中，一个优选的小组包括其中X是碳，且A是稠合的苯环的化合物；在该组中，一个小组包括其中Z是-C(O)-的化合物，另一个小组包括其中Z是-S(O)2-的化合物。
在另一个实施方案中，R2选自-C(NH)-NR′R″、-N-C(NR′)-R″和-N＝CR′-NR′R″，其中R′和R″在每次出现时独立地为氢、低级烷基、取代的低级烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基，或者R′和R″与它们所连接的氮原子一起形成5-7元环，所述环选择性地具有1个选自N、O或S的另外的环杂原子。
尤其优选的包括在本发明范围内的化合物是其中Z是-C(O)-的那些。
其它优选的本发明化合物包括本发明化合物的可接受盐，其中所述盐是用盐酸或甲磺酸形成的。
特别优选的化合物或其单独的异构体、异构体的外消旋或非外消旋混合物或其可药用盐或溶剂化物的实例包括6，7-二甲氧基-2-[5-(4-甲氧基-苯基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-3H-喹唑啉-4-酮；6，7-二甲氧基-2-[7-(4-甲氧基-苯基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-3H-喹唑啉-4-酮；6，7-二甲氧基-2-(4-吗啉-4-基-5，8-二氢-6H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-7-基)-3H-喹唑啉-4-酮；6，7-二甲氧基-2-(5-吡啶-3-基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-3H-喹唑啉-4-酮；2-(4-苄基氨基-5，8-二氢-6H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-7-基)-6，7-二甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮；6，7-二甲氧基-2-(5-吡咯烷-1-基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-3H-喹唑啉-4-酮；6，7-二甲氧基-2-(5-吡啶-4-基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-3H-喹唑啉-4-酮；6，7-二甲氧基-2-(5-嘧啶-5-基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-3H-喹唑啉-4-酮；2-(6，7-二甲氧基-4-氧代-1，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-磺酸(2-吡啶-2-基-乙基)-酰胺；2-(6，7-二甲氧基-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-甲腈；6，7-二甲氧基-2-[5-(1H-吡咯-2-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-3H-喹唑啉-4-酮；2-[5-(1H-咪唑-2-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-6，7-二甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮；6，7-二甲氧基-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-5，8-二氢-6H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-7-基]-3H-喹唑啉-4-酮；6，7-二甲氧基-2-{4-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-5，8-二氢-6H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-7-基}-3H-喹唑啉-4-酮；6，7-二甲氧基-2-[5-(吗啉-4-磺酰基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-3H-喹唑啉-4-酮；6，7-二甲氧基-2-(4-哌啶-1-基-5，8-二氢-6H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-7-基)-3H-喹唑啉-4-酮；6，7-二甲氧基-2-[5-(1-吗啉-4-基-甲酰基)-3，4-二氢-3H-异喹啉-2-基]-3H-喹唑啉-4-酮；6，7-二甲氧基-2-(1-苯基-1，4，6，7-四氢-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基)-3H-喹唑啉-4-酮；2-[1-(4-氯-苯基)-1，4，6，7-四氢-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基]-6，7-二甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮；6，7-二甲氧基-2-(1-萘-2-基-1，4，6，7-四氢-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基)-3H-喹唑啉-4-酮；6，7-二甲氧基-2-[1-(4-甲氧基-苯基)-1，4，6，7-四氢-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基]-3H-喹唑啉-4-酮；2-[1-(3-氯-苯基)-1，4，6，7-四氢-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基]-6，7-二甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮；6，7-二甲氧基-2-(1-间甲苯基-1，4，6，7-四氢-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基)-3H-喹唑啉-4-酮；6，7-二甲氧基-2-(3-苯基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基)-1H-喹唑啉-4-酮；2-(3-环己基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基)-6，7-二甲氧基-1H-喹唑啉-4-酮；6，7-二甲氧基-2-(1，3，4，9-四氢-β-咔啉-2-基)-3H-喹唑啉-4-酮；6，7-二甲氧基-2-(6-甲氧基-1，3，4，9-四氢-β-咔啉-2-基)-3H-喹唑啉-4-酮；6，7-二甲氧基-2-(7-甲硫基-1，3，4，9-四氢-β-咔啉-2-基)-3H-喹唑啉-4-酮；2-(3，4-二氢-1H-2，7，10-三氮杂-蒽-2-基)-6，7-二甲氧基-3H-喹唑啉4-酮；3-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-6，7-二甲氧基-2H-苯并[1，2，4]噻二嗪1，1-二氧化物；2-(环己基氨基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基)-6，7-二甲氧基-2H-苯并[1，2，4]噻二嗪-1，1-二氧化物；6，7-二甲氧基-3-(4-吗啉-4-基-5，8-二氢-6H-吡啶并[3，4d]嘧啶-7-基)-2H-苯并[1，2，4]噻二嗪1，1-二氧化物；N-[2-(6，7-二甲氧基-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-5-基]-环戊烷甲脒；6，7-二甲氧基-2-(5-吗啉-4-基甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-3H-喹唑啉-4-酮；6，7-二甲氧基-2-(5-哌啶-1-基甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-3H-喹唑啉-4-酮；2-[5-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基氨基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-6，7-二甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮；N-[2-(6，7-二甲氧基-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-5-基]-环丁烷甲脒；N-[2-(6，7-二甲氧基-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-5-基]-丁脒；N-[2-(6，7-二甲氧基-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-5-基]-N，N-二甲基-甲脒；6，7-二甲氧基-2-[5-(1-甲基-4，5-二氢-3H-吡咯-2-基氨基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-3H-喹唑啉-4-酮；和2-[5-(4，5-二氢-3H-吡咯-2-基氨基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-6，7-二甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮。
本发明化合物可通过在下文显示和描述的合成反应方案中描写的方法制得。
在这些化合物的制备中使用的原料和试剂通常可得自商业供应商例如Aldrich Chemical Co.，或者可通过本领域技术人员已知的方法，按照文献中提出的操作步骤制得，所述文献有例如Fieser和Fieser(1991)Reagentsfor Organic Synthesis；Wiley & SonsNew York，1-15卷；Rodd(1989)Chemistry of Carbon Compounds，Elsevier Science Publishers，1-5卷和补编；和(1991)Organic Reactions，Wiley & SonsNew York，1-40卷。下列合成反应方案仅是举例说明一些可合成本发明化合物的方法，通过参考本申请的公开内容，本领域技术人员可以对这些合成反应方案进行不同改动或者提出不同改动。
如果需要，可使用常规技术，包括但不限于过滤、蒸馏、结晶、色谱法等分离和纯化合成反应方案的原料和中间体。可使用常规手段，包括物理常数和光谱数据来描绘这些物质的特征。
除非进行相反说明，否则本文所描述的反应优选是在常压下，在约-78℃-约150℃、更优选约0℃-约回流温度、最优选(且方便地)约室温例如约20℃进行的。
反应方案1-10描述了制备式I化合物的方法。
反应方案1反应方案1描述了制备其中X和Y是C，A是稠合的苯环，Z是-S(O)2-或-C(O)-，且R、R1、R2、R3、R4如上所定义的式I化合物的方法。
其中L是离去基团例如卤素、优选氯的式1化合物可依据Cronin等人，J.Med.Chem.1968，11，136-138的方法制得。将式2的游离胺与其中L是离去基团例如卤素、优选氯的式1化合物在惰性溶剂例如低级链烷醇、甲氧基乙醇、DMSO或DMF中，选择性地在碱例如但不限于碳酸钠、碳酸氢钠、三乙胺、三丁胺等存在下反应，可生成式I化合物。
反应方案2反应方案2描述了制备其中A是稠合的嘧啶环，X和Y是C，R2是-NR′R″，且R、R1、R3、R′、R″和Z如上所定义的式Ia化合物的方法。
可用三氯氧化磷将依据Ozdowska等人，Rocz.Chem.1976，50(10)，1771-5制得的式3化合物卤化以生成氯代衍生物4，可将衍生物4与合适的胺在惰性溶剂例如链烷醇、甲氧基乙醇、DMSO或DMF中反应以生成取代的5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶5。可通过本领域技术人员已知的方法除去化合物5的苄基以生成游离碱6。关于适用于保护基和其除去的技术的详细描述可参见T.W.Greene，Protective Groups in Organic Synthesis，Wiley andSons，New York，1991。例如，去苄基化方法可这样进行使用合适的催化剂(例如10％披钯碳(Pd/C))，在甲酸铵存在下，在合适的溶剂，典型地是醇，优选甲醇/乙醇中于约20℃-约100℃，更优选在回流温度下进行。式Ia化合物可这样获得通过本领域技术人员已知的操作步骤，将游离胺6与其中L是离去基团，优选卤素，甚至更优选氯的式1的喹唑酮衍生物在惰性溶剂例如链烷醇，优选正丁醇或甲氧基乙醇中反应。
反应方案3反应方案3描述了制备其中A是稠合的咪唑环，X是N，Y是C，且R、R1、R2、R3和Z如上所定义的式Ib化合物的方法。
可在催化剂，优选Adam′s催化剂(氧化铂(IV))存在下，将依据Abushanab等人J.Heterocycl.Chem.1975，12，211制得的化合物8氢化，以生成化合物9。合适的溶剂是链烷醇，优选乙醇。式Ib化合物是这样获得的如前面的反应方案所述，将游离胺9与其中L是离去基团，优选卤素，甚至更优选氯的式1的喹唑酮衍生物反应。
反应方案4反应方案4描述了制备其中A是稠合的苯环，X和Y是C，R2是-SO2NR′R″，且R、R1、R3、R4、R′、R″和Z如上所定义的式Ic化合物的方法。
可在催化剂，优选氧化铂存在下将依据Morikawa等人，Chem.Pharm.Bull.，1992，40，770-773制得的化合物10氢化，以生成化合物11。合适的溶剂是链烷醇，优选甲醇。式Ic化合物是这样获得的如前面的反应方案所述，将游离胺11与其中L是离去基团，优选卤素，甚至更优选氯的式1的喹唑酮衍生物反应。
反应方案5反应方案5描述了制备其中A是稠合的咪唑环，X和Y是C，R2是苄基，且R和Z如上所定义的式Id化合物的方法。
在本领域技术人员众所周知的条件下，用二碳酸二叔丁酯将组胺12的氨基保护，以生成式13化合物。通式14胺的形成可这样进行用加入了三氟甲磺酸酐在无水卤代溶剂例如二氯甲烷中的溶液的苯甲醇和碱例如二异丙基乙胺的溶液处理式13的保护的组胺。在酸，优选三氟乙酸存在下，在溶剂例如二氯甲烷中将14脱保护，然后在酸水溶液例如盐酸存在下，优选用甲醛将其进行Mannich环合，得到通式15的胺。
式Id化合物可这样获得如前面的反应方案所述，将游离胺15与其中L是离去基团，优选卤素，甚至更优选氯的式1的喹唑酮衍生物反应。
反应方案6反应方案6描述了制备其中A是稠合的咪唑环，X和Y是C，R2是苯基，且R、R1和Z如上所定义的式Ie化合物的方法。
可在惰性溶剂例如氯仿或DMF，优选氯仿中，用通式R2SCN的异硫氰酸苯酯处理按照Tetrahedron 1995，51，13447-13454中描述的方法制得的通式16化合物，然后用稀的酸例如盐酸进行酸催化的环合以生成咪唑硫酮，通过本领域已知的方法例如通过用过氧化氢氧化或者通过用阮内镍还原将其脱硫，以生成式17化合物。在本领域众所周知的条件下将氨基脱保护，例如通过催化氢化，即，使用10％披钯碳(10％Pd/C)、氢氧化钯、乙酸钯等，在甲酸铵存在下，在合适的溶剂，一般是醇(例如乙醇、甲醇、异丙醇、醇的任意合适的混合物等)，优选在Pd/C存在下进行催化氢化，可生成通式18的胺。
式Ie化合物可这样获得如前面的反应方案所述，将游离胺18与其中L是离去基团，优选卤素，甚至更优选氯的式1的喹唑酮衍生物反应。
反应方案7反应方案7描述了制备其中A是稠合的苯环，X和Y是C，R2是-CH2NR′R″，且R、R1、R3、R4、R′、R″和Z如上所定义的式If化合物的方法。
在本领域众所周知的条件下，用保护基例如苄基、叔丁氧基羰基(BOC)、氨基甲酸酯、苄氧羰基(CBZ)将其中L是离去基团例如卤素或三氟甲磺酸酯的式19的氨基化合物保护。在丁基锂存在下用N′，N′-二取代的甲酰胺例如N-甲酰基吗啉将其甲酰化，可获得通式20的醛。用金属氢化物例如氢化锂铝或硼氢化钠将该醛还原，然后通过本领域众所周知的方法脱保护，例如，对于苄基，可在溶剂例如甲醇中用甲酸铵和披钯碳脱保护，可获得通式21的醇。将式21的游离胺与其中L是离去基团例如卤素的式1化合物在惰性溶剂中反应，可获得式22的化合物。可使用氢卤酸例如氢溴酸或使用无机酸卤化物例如SOCl2、POBr3或POCl3将羟基转化成离去基团例如卤素，以获得化合物23，可用通式HNR′R″的胺将化合物23胺化，以生成其中R2是-CH2NR′R″且R′和R″如本说明书中所定义的通式If化合物。
反应方案8反应方案8描述了制备其中A是稠合的苯环，X和Y是C，R2是-N＝CR′-NR′R″，且R、R1、R3、R4、R′、R″和Z如上所定义的式Ig化合物的方法。
其中R2是-N＝CR′-NR′R″的式Ig化合物可通过将化合物110与二取代的酰胺和三氯氧化磷反应来制得。化合物110可如反应方案1所述，由通式24的化合物(如WO 95/13274中所述制得的)与式1喹唑啉衍生物制得。
反应方案9反应方案9描述了制备其中A是稠合的苯环，X和Y是C，R2是-C(NH)-NR′R″，且R、R1、R3、R4、R′、R″和Z如上所定义的式Ih化合物的方法。
按照如本文所述的本领域众所周知的方法，将其中Hal是卤素，优选溴或氯的式25化合物保护以获得式26化合物后，可在丁基锂存在下将卤素与式NC-NR′R″化合物的甲腈基团反应，以生成通式27的亚氨基胺。按照本文所述方法，例如，如果保护基是BOC，用酸例如三氟乙酸除去氨基保护基，并与式1的喹唑啉衍生物偶联，可获得其中R2是-C(NH)-NR′R″的通式Ih化合物。
实施例1-12中给出了制备式I化合物的实例。
本发明的式I化合物是α-1肾上腺素受体拮抗剂。α-1肾上腺素受体介导平滑肌组织的收缩状态，并存在于人前列腺、膀胱颈和尿道中。α-1肾上腺素受体刺激还导致尿道和膀胱颈平滑肌收缩，导致尿流出的阻力增加。因此，α-1肾上腺素受体拮抗剂可用于预防和治疗涉及尿路病的病症或症状，例如减轻或缓解泌尿道病症例如膀胱活动过度、尿频、夜尿、尿急、逼肌反射亢进、出口梗阻、BPH、前列腺炎、尿失禁、尿道炎、特发性膀胱过敏、性机能障碍等。
α-1肾上腺素受体拮抗剂已经在多个临床实验中被证明能够有效地减轻与良性前列腺肥大(BPH)有关的症状。药物例如哌唑嗪、吲哚拉明、多沙唑嗪和更新的化合物他苏洛新在普通临床上用于治疗BPH，并能有效地减轻“梗阻性”症状(例如弱流)和“刺激性”症状(例如尿急和尿频、夜尿)。然而，这些化合物都是非亚型选择性的，并且可能引起严重的副作用，特别是心血管副作用例如体位性低血压、头晕和晕厥，CNS副作用，包括虚弱(疲惫)。这些副作用可限制给药，并由此限制了减轻BPH有关症状的临床效力。
将α-1肾上腺素受体细分成α-1A、α-1B和α-1D肾上腺素受体的药理实验已提出，开发亚型选择性拮抗剂可改善BPH/不稳定膀胱的对症治疗，同时具有较低的剂量限制性副作用的发生率。最近，人们非常关注α-1A肾上腺素受体亚型在BPH中的作用，这是因为实验表明该亚型在男性尿道和前列腺中占支配地位(Price等人，J.Urol.，1993，150，546-551；Faure等人，LifeSci.，1994，54，1595-1605；Taniguchi等人，Naunyn Schmiedeberg′s Arch.Pharmacol.，1997，355，412-416)，并且似乎是在这些组织中介导NE引起的平滑肌收缩的受体(Forray等人，Mol.Pharmacol.，1994，45，703-708；Hatano等人，Br.J.Pharmacol.，1994；113，723-728；Marshall等人，Br J.Pharmacol.，1995，115，781-786)。据信所导致的平滑肌紧张是导致在BPH患者中观察到的总尿流梗阻的主要原因(Furuya等人，J.Urol.，1982，128，836-839)，其他原因是前列腺质量增加。这些观察结果印证了该假设，即α-1A亚型选择性拮抗剂可通过选择性且显著地降低出口阻力来改善BPH的药物治疗。
α-1B肾上腺素受体存在于肝脏、心脏和脑皮层中，并且据信参与介导血管收缩和血压反应。α-1B肾上腺素受体还存在于从源自脑桥排尿中心的交感神经元接受输入的脊髓区域中，并且据假定参与膀胱功能的调控。此外，α-1B肾上腺素受体激动剂可用作镇痛剂/抗痛觉过敏治疗剂以治疗疼痛，包括急性疼痛、炎性疼痛、神经病性疼痛(包括热和机械痛觉过敏以及热和机械异常性疼痛)的症状、复杂的区域性疼痛综合征(包括反射交感性营养不良、灼痛和交感神经维持的疼痛等)。
然而，必须注意，在BPH中，经常是刺激性症状促使患者寻求治疗，并且这些刺激性症状甚至可存在于没有可证实的梗阻(即正常的尿流速度)的患者中。通过在药物分子中组合α-1A和α-1B亚型选择性，能够既减轻BPH患者的梗阻性症状，又减轻刺激性症状。与使用非亚型选择性治疗剂所导致的副作用相比，较低水平或缺乏α-1D肾上腺素受体拮抗作用可带来减轻的或更少的副作用。
在优选的实施方案中，本发明化合物可用于治疗可通过阻断α1A/B肾上腺素受体而得以改善的病症和症状，例如减轻或缓解泌尿道病症例如骨盆过敏(包括间隙性膀胱炎、前列腺炎、骨盆疼痛综合征、感染性膀胱炎、前列腺痛等)、膀胱活动过度、尿频、夜尿、尿急、逼肌反射亢进、出口梗阻、BPH、前列腺炎、尿失禁、尿道炎、特发性膀胱过敏、性机能障碍等。
在另一个优选的实施方案中，本发明化合物可用于治疗可通过阻断α1A/B肾上腺素受体而得以改善的病症和症状，例如减轻或缓解疼痛病症，例如炎性疼痛、神经病性疼痛、癌症疼痛、急性疼痛、慢性疼痛或复杂的区域性疼痛综合征。
在更优选的实施方案中，本发明化合物可用于治疗可通过既阻断α-1A又阻断α-1B肾上腺素受体、同时对α-1D肾上腺素受体的阻断作用很弱而得以改善的病症和症状，例如减轻或缓解出口梗阻例如良性前列腺肥大和与其有关的刺激性症状例如疼痛。
在另一个优选的实施方案中，本发明化合物可用于改善性机能障碍，包括男性勃起机能障碍(MED)和女性性机能障碍(FSD)。
这些和其它治疗应用描述在例如Goodman & Gilman′s，ThePharmacological Basis of Therapeutics，第9版，McGraw-Hill，New York，1996，第26章，601-616；和Coleman，R.A.，Pharmacological Reviews，1994，46，205-229中。
本发明化合物的药理性质是通过本领域已知的方法测定的。实施例20描述了在放射配体结合与功能测定中确定试验化合物在α1-肾上腺素受体亚型上的亲和力的体外技术。
本发明化合物对血压的作用可通过本领域已知的方法来评价。这样的方法的实例是大鼠体内血压测定；大鼠体内倾斜反应测定；和狗体内、血压和尿道内压力测定。实施例21中描述了在正常血压的大鼠中测定试验化合物的降血压作用的体内测定。实施例24中描述了在麻醉的狗中测定试验化合物对下腹神经刺激引起的尿道内压力增加和去氧肾上腺素引起的舒张压增加的相对作用的体内测定。
本发明化合物的镇痛活性可通过本领域已知的任何方法来评价。这样的方法的实例有甩尾试验(D′Amour等人，J.Pharmacol.Exp.and Ther.1941，72，74-79)；大鼠尾巴浸泡模型、角叉菜胶引起的爪痛觉过敏模型、福尔马林行为反应模型(Dubuisson等人，Pain，1977，4，161-174)、Von Frey细丝测试(Kim等人，Pain，1992，50，355-363)、慢性收缩损伤、辐射热模型、冷异常性疼痛模型(Gogas等人，Analgesia，1997，3，111-118)。实施例22中描述了在神经病大鼠中测定试验化合物对于对辐射热的疼痛反应的影响的体内测定。实施例23描述了在神经病大鼠中测定试验化合物对冷异常性疼痛反应的影响的体内测定。
α-1肾上腺素受体拮抗剂引起体位性低血压的可能性可用例如意识清醒大鼠的血液抽取模型来评价。实施例25描述了在意识清醒大鼠中测定试验化合物对体位性低血压的影响的体内测定。
本发明的优选化合物一般表现出对α-1A/B亚型的超过α-1D亚型的选择性。表I显示了具体的本发明化合物对于α-1A、α-1B和α-1D肾上腺素受体的[3]哌唑嗪结合数据。
表I
本发明化合物既可以减轻BPH患者的梗阻性症状，又可以减轻刺激性症状。预计与使用非亚型选择性治疗剂所导致的副作用相比，弱的对α-1D肾上腺素受体拮抗作用可带来减轻的或更少的副作用。
本发明包括药物组合物，其中包含至少一种本发明化合物或其单独的异构体、异构体的外消旋或非外消旋混合物或其可药用盐或溶剂化物和至少一种可药用载体，并选择性地包含其它治疗用和/或预防用活性成分。
本发明化合物一般以治疗有效量通过对于起类似用途的物质来说是可接受的任何给药方式施用。合适的剂量范围一般是1-500mg/日、优选1-100mg/日、最优选1-30mg/日，并取决于多种因素例如所治疗的疾病的严重程度、个体的年龄和一般健康状况、给药途径和形式、给药所针对的适应症以及临床医师的喜好和经验。治疗这类疾病的领域的技术人员不用过多实验并依据个人知识和本申请的公开内容即能够确定出对于给定疾病的本发明化合物的治疗有效量。
本发明化合物一般作为药物制剂施用，所述药物制剂包括适于经口(包括颊和舌下)、直肠、经鼻、局部、阴道或非胃肠道(包括肌内、动脉内、鞘内、皮下和静脉内)给药的制剂，或呈适于通过吸入或吹入给药的经肺施用形式。优选的给药方式一般是使用适宜的日剂量给药方案(可依据疾病程度来调节)的口服给药。
可将本发明化合物与一种或多种常规助剂、载体或稀释剂制成药物组合物和单位剂量的形式。药物组合物和单位剂型可由常规组分以常用比例组成，并可含有或不含另外的活性化合物或成分，单位剂型可含有与欲采用的日剂量相称的任意适宜有效量的活性成分。药物组合物可作为经口使用的固体例如片剂或填充胶囊、半固体、散剂、缓释制剂，或液体例如溶液、悬浮液、乳剂、酏剂或填充胶囊使用；或者呈直肠或阴道给药用栓剂的形式；或者呈非胃肠道给药用无菌注射液的形式。每片含有约一(1)至约二十(20)毫克活性成分或更广泛地说约0.01至约一百(100)毫克活性成分的制剂是合适的代表性单位剂型。
本发明化合物可配制成多种口服给药剂型。药物组合物和剂型可包含本发明化合物或其可药用盐作为活性成分。可药用载体可以是固体或液体。固体形式的制剂包括散剂、片剂、丸剂、胶囊、扁囊剂、栓剂和可分散的粒剂。固体载体可以是一种或多种起稀释剂、矫味剂、助溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂、防腐剂、片剂崩解剂或包封材料作用的物质。在散剂中，载体一般是与细分散的活性成分混合的细分散的固体。在片剂中，一般将活性成分与具有所需粘合能力的载体以合适的比例混合，并压制成所需形状和大小。散剂和片剂优选包含约百分之一(1)至约百分之七十(70)的活性化合物。合适的载体包括但不限于碳酸镁、硬脂酸镁、滑石粉、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、西黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、椰子油等。术语“制剂”包括具有包封材料作为载体的活性成分的制剂，以提供其中含或不含载体的活性成分被与其有关的载体所包围的胶囊。类似地，也包括扁囊剂和锭剂。片剂、散剂、胶囊、丸剂、扁囊剂和锭剂可以作为适于口服给药的固体剂型。
适于口服给药的其它剂型包括液体形式的制剂，包括乳剂、糖浆剂、酏剂、水溶液、水混悬液或用于在临用前转化成液体形式制剂的固体形式的制剂。乳剂可以在溶液例如丙二醇水溶液中制备，或者可含有乳化剂例如卵磷脂、脱水山梨醇一油酸酯或阿拉伯胶。水溶液可通过将活性成分溶解在水中，并加入合适的着色剂、矫味剂、稳定剂和增稠剂制得。水混悬液可通过将细分散的活性成分与粘性材料例如天然或合成树胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和其它众所周知的助悬剂分散在水中来制得。液体形式的制剂包括溶液、混悬液和乳剂，并且除了活性成分以外，还可含有着色剂、矫味剂、稳定剂、缓冲剂、人工或天然甜味剂、分散剂、增稠剂、助溶剂等。
本发明化合物可配制成非胃肠道给药(例如通过注射如快速浓注或连续输注来给药)的形式，并且可以以作为安瓿、预填充的注射器、小体积输注剂或加入了防腐剂的多剂量容器的单位剂型提供。组合物可呈诸如在油或水载体中的混悬液、溶液或乳剂例如在含水聚乙二醇中的溶液的形式。油或非水载体、稀释剂、溶剂或赋形剂的实例包括丙二醇、聚乙二醇、植物油(例如橄榄油)和可注射有机酯(例如油酸乙酯)，并且可含有制剂助剂例如防腐剂、润湿剂、乳化剂或助悬剂、稳定剂和/或分散剂。或者，活性成分可以呈通过无菌分离出无菌固体或通过冷冻干燥由溶液获得的粉末形式，以在使用前用合适的载体例如无菌无热原的水配制。
本发明化合物可配制成对表皮局部给药的膏剂、霜剂或洗剂，或透皮贴剂。膏剂和霜剂可例如用水或油基质，并加入合适的增稠剂和/或胶凝剂来配制。洗剂可用水或油基质配制，并通常还含有一种或多种乳化剂、稳定剂、分散剂、助悬剂、增稠剂或着色剂。适于在口中局部给药的助剂包括锭剂，其在矫味基质，通常是蔗糖和阿拉伯胶或西黄蓍胶中含有活性成分；软锭剂，其在惰性基质例如明胶和甘油或者蔗糖和阿拉伯胶中含有活性成分；和漱口剂，其在合适的液体载体中包含活性成分。
本发明化合物可配制成栓剂。首先将低熔点蜡例如脂肪酸甘油酯或椰子油熔化，并通过例如搅拌将活性成分均匀地分散在其中。然后将熔化的均匀混合物倒入常规尺寸的模子中，冷却并固化。
本发明化合物可配制成阴道给药的形式。除了活性组分以外，阴道栓、阴道塞、霜剂、凝胶剂、糊剂、泡沫剂或喷雾剂可含有合适的本领域已知的载体。
本发明化合物可配制成经鼻给药的形式。通过常规手段例如滴管、吸移管或喷雾器将溶液或混悬液直接施加到鼻腔中。制剂可以以单剂量剂型或多剂量剂型的形式提供。对于滴管或吸移管，这可通过给患者施用适当的预定体积的溶液或混悬液来实现。对于喷雾，这可通过计量雾化泵来实现。
可配制本发明化合物以通过气雾剂给药，特别是对呼吸道给药，并包括鼻内给药。化合物通常具有小的粒径，例如五(5)微米或更小数量级的粒径。这样的粒径可通过本领域已知的手段例如通过微粉化获得。活性成分在具有合适的抛射剂例如氯氟化碳(CFC)如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷，或二氧化碳或其它合适的气体的增压包装中提供。方便起见，气雾剂还可以含有表面活性剂例如卵磷脂。可通过计量阀门来控制药物的剂量。或者，活性成分可以以干粉，例如化合物在合适的粉末基质例如乳糖、淀粉和淀粉衍生物如羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)中的粉末混合物的形式提供。粉末载体可在鼻腔中形成凝胶。粉末组合物可以以单位剂型的形式例如在明胶胶囊或药筒或者压泡包装中提供，粉末可通过吸入器从其中给药。
当需要时，可用适于活性组分持续或控制释放的肠溶包衣制备制剂。例如，可在透皮或皮下给药装置中配制本发明化合物。当化合物的缓释是必需的或者当患者对治疗方案的依从性十分重要时，这些给药系统是有利的。在透皮给药系统中的化合物经常附着在皮肤粘合性固体载体上。还可以将化合物与渗透增强剂例如Azone(1-月桂基氮杂环庚烷-2-酮)混合。缓释给药系统通过手术或注射的方法皮下插到皮下的层内。皮下植入物将化合物包封在脂溶性膜例如硅酮橡胶或生物可降解聚合物例如聚乳酸中。
药物组合物优选呈单位剂型。在这样的剂型中，制剂被进一步分成含有适宜量活性成分的单位剂量。单位剂型可以是包装的制剂，包装中含有不连续数量的制剂，例如包装的片剂、胶囊和在小瓶或安瓿中的散剂。单位剂型还可以是胶囊、片剂、扁囊剂或锭剂本身，或者其可以是呈包装形式的适当数目的任意这些剂型。
其它合适的药物载体及其制剂描述在RemingtonThe Science andPractice of Pharmacy，1995，E.W.Martin编写，Mack PublishingCompany，19版，Easton，Pennsylvania中。实施例13-19中描述了含有本发明化合物的代表性药物制剂。
实施例给出下列制备例和实施例以使得本领域技术人员能够更清楚地理解和实施本发明。它们不应当认为是对本发明范围的限制，而仅是举例说明和代表性的。
实施例13-(6，7-二甲氧基-3，4二氢-1H-异喹啉-2-基)-6，7-二甲氧基-2H-苯并[1，2，4]噻二嗪1，1-二氧化物 将3-氯-6，7-二甲氧基-2H-苯并[1，2，4]噻二嗪-1，1-二氧化物1a(154mg，0.55mmol)和6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉2a(其中R1和R4是氢，且R2和R3是甲氧基)(138mg，0.6mmol)溶解在20ml甲氧基乙醇中，并加热回流72小时。减压除去溶剂。用异丙醇研制该树胶状残余物，过滤出所得晶体。从二氯甲烷中重结晶，得到120mg 3-(6，7-二甲氧基-3，4二氢-1H-异喹啉-2-基)-6，7-二甲氧基-2H-苯并[1，2，4]噻二嗪-1，1-二氧化物101，[M+H]+＝434。
类似地，按照上述方法，但是用其它合适的通式2的胺代替6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉2a，制得了下列化合物6，7-二甲氧基-3-(4-吗啉-4-基-5，8-二氢-6H-吡啶并[3，4d]嘧啶-7-基)-2H-苯并[1，2，4]噻二嗪-1，1-二氧化物102，[M+H]+＝461；3-(3-环己基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基)-6，7-二甲氧基-2H-苯并[1，2，4]噻二嗪-1，1-二氧化物103，[M+H]+＝446；和2-(环己基氨基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基)-6，7-二甲氧基-2H-苯并[1，2，4]噻二嗪-1，1-二氧化物104，[M+H]+＝461。
类似地，用2-氯-6，7-二甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮1b代替3-氯-6，7-二甲氧基-2H-苯并[1，2，4]噻二嗪-1，1-二氧化物1a，并且用其它通式2的1，2，3，4-四氢异喹啉代替6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉2a，制得了下列化合物2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-6，7-二甲氧基-1H-喹唑啉-4-酮105，mp.188.6-190.4℃；6，7-二甲氧基-2-[5-(4-甲氧基-苯基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-3H-喹唑啉-4-酮106，[M+H]+＝443；2-(8-氟-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-6，7-二甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮107，[M+H]+＝443；2-(7，8-二氢-5H-[1，3]二氧杂环戊烯并[4，5-g]异喹啉-6-基)-6，7-二甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮108，[M+H]+＝381；6，7-二甲氧基-2-[7-(4-甲氧基-苯基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-3H-喹唑啉-4-酮109，[M+H]+＝444；2-(5-氨基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-6，7-二甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮110，[M+H]+＝425；6，7-二甲氧基-2-[8-(4-甲氧基-苯基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-3H-喹唑啉-4-酮111，[M+H]+＝443；6，7-二甲氧基-2-(5-吡啶-3-基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-3H-喹唑啉-4-酮112，[M+H]+＝415；6，7-二甲氧基-2-(7-吡咯烷-1-基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-3H-喹唑啉-4-酮113，[M+H]+＝406；6，7-二甲氧基-2-(5-吡咯烷-1-基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-3H-喹唑啉-4-酮114，[M+H]+＝406；2-(5，8-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-6，7-二甲氧基-1H-喹唑啉-4-酮11 5，[M+H]+＝398；6，7-二甲氧基-2-(5-吡啶-4-基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-3H-喹唑啉-4-酮116，[M+H]+＝415；6，7-二甲氧基-2-(5-嘧啶-5-基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-3H-喹唑啉-4-酮117，[M+H]+＝416；2-(6，7-二甲氧基-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-甲腈118，[M+H]+＝422；6，7-二甲氧基-2-[5-(1-吡啶-3-基-甲酰基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-3H-喹唑啉-4-酮119，[M+H]+＝416；6，7-二甲氧基-2-[5-(1H-吡咯-2-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-3H-喹唑啉-4-酮120，[M+H]+＝403；5-[2-(6，7-二甲氧基-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-5-基]-1H-嘧啶-2，4-二酮121，[M+H]+＝448；2-[5-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-6，7-二甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮127，[M+H]+＝406；2-[5-(1H-咪唑-2-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-6，7-二甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮128，[M+H]+＝404；6，7-二甲氧基-2-[5-(1-吗啉-4-基-甲酰基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-3H-喹唑啉-4-酮129，[M+H]+＝451；6，7-二甲氧基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-1H-喹唑啉-4-酮130，[M+H]+＝430；和6，7-二甲氧基-2-(5-吗啉-4-基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-1H-喹唑啉-4-酮131，[M+H]+＝423。
类似地，用2-氯-6，7-二甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮1b代替3-氯-6，7-二甲氧基-2H-苯并[1，2，4]噻二嗪-1，1-二氧化物1a，并且用其中R1不是氢的其它式2的1，2，3，4-四氢异喹啉代替6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉2a，制得了下列化合物6，7-二甲氧基-2-(6-甲氧基-3-甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-3H-喹唑啉-4-酮132，M+＝381；2-(1-异丙基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-6，7-二甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮133，M+＝355；6，7-二甲氧基-2-(4-苯基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-1H-喹唑啉-4-酮134，[M+H]+＝414；2-[(3，4-二甲氧基-苄基)-二甲基氨基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-6，7-二甲氧基-1H-喹唑啉-4-酮135，[M+H]+＝531；2-(1-苄基-6，7-二氟-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-6，7-二甲氧基-1H-喹唑啉-4-酮136，[M+H]+＝464；2-[2-(6，7-二甲氧基-4-氧代-1，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-1-基]-N-苯基-乙酰胺137[M+H]+＝471；2-[7-氯-6-甲氧基-1-(2-对甲苯基-乙基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-6，7-二甲氧基-1H-喹唑啉-4-酮138[M+H]+＝521；2-(7-氯-6-甲氧基-1-对甲苯基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-6，7-二甲氧基-1H-喹唑啉-4-酮139[M+H]+＝493；2-[7-氯-6-甲氧基-1-(2-吡啶-4-基-乙基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-6，7-二甲氧基-1H-喹唑啉-4-酮140[M+H]+＝508；2-(6，7-二甲氧基-3-甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-6，7-二甲氧基-1H-喹唑啉-4-酮141[M+H]+＝412；2-(6，7-二羟基-1-甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-6，7-二甲氧基-1H-喹唑啉-4-酮142[M+H]+＝412，和2-[5-(2-羟基甲基-苯基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-6，7-二甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮148[M+H]+＝444；mp＝219-230℃。
类似地，用2-氯-6，7-二甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮1b替代3-氯-6，7-二甲氧基-2H-苯并[1，2，4]噻二嗪-1，1-二氧化物1a，并且用市售的通式2的四氢-β-咔啉类似物替代6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉2a，制得了下列化合物6，7-二甲氧基-2-(1，3，4，9-四氢-β-咔啉-2-基)-3H-喹唑啉-4-酮143[M+H]+＝377；6，7-二甲氧基-2-(6-甲氧基-1，3，4，9-四氢-β-咔啉-2-基)-3H-喹唑啉-4-酮144[M+H]+＝377；和6，7-二甲氧基-2-(7-甲硫基-1，3，4，9-四氢-β-咔啉-2-基)-3H-喹唑啉-4-酮145M+＝422。
类似地，用2-氯-6，7-二甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮1b替代3-氯-6，7-二甲氧基-2H-苯并[1，2，4]噻二嗪-1，1-二氧化物1a，并用通式2的萘啶化合物替代6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉2a，制得了下列化合物2-(3，4-二氢-1H-2，7，10-三氮杂-蒽-2-基)-6，7-二甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮146[M+H]+＝390；和2-(3，4-二氢-1H-[2，7]萘啶-2-基)-6，7-二甲氧基-1H-喹唑啉-4-酮147[M+H]+＝339。
实施例26，7-二甲氧基-2-(4-吗啉-4-基-5，8-二氢-6H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-7-基)-3H-喹唑啉-4-酮 步骤17-苄基-4-氯-5，6，7，8-四氢-吡啶并[3，4-d]嘧啶向7-苄基-5，6，7，8-四氢-3H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-酮3a(1.0g，4.14mmol)和N，N-二乙基苯胺(0.37g，2.48mmol)的混合物中缓慢地加入POCl3(12mL)。将该混合物在80℃加热20小时。蒸发掉过量POCl3后，将残余物倒入冰内，加入二氯甲烷，并用固体碳酸钠将该混合物调节至碱性(pH＝11)。用二氯甲烷萃取产物，干燥并浓缩。通过快速柱色谱纯化，用20％乙酸乙酯己烷洗脱，得到0.46g 7-苄基-4-氯-5，6，7，8-四氢-吡啶并[3，4-d]嘧啶4a，为黄色油状物。
步骤27-苄基-4-吗啉-4-基-5，6，7，8-四氢-吡啶并[3，4-d]嘧啶向7-苄基-4-氯-5，6，7，8-四氢-吡啶并[3，4-d]嘧啶4a(0.46g，1.77mmol)在异丙醇(20mL)内的溶液中加入吗啉(0.38g，4.42mmol)，并将该反应混合物加热回流18小时。真空除去溶剂，将残余物悬浮在饱和碳酸氢钠溶液中，用二氯甲烷萃取产物。用硫酸镁将合并的有机萃取液干燥，真空浓缩，得到残余物，通过色谱法纯化，得到0.55g 7-苄基-4-吗啉-4-基-5，6，7，8-四氢-吡啶并[3，4-d]嘧啶5a，为浅黄色液体。
步骤34-吗啉-4-基-5，6，7，8-四氢-吡啶并[3，4-d]嘧啶在氮气氛下将7-苄基-4-吗啉-4-基-5，6，7，8-四氢-吡啶并[3，4-d]嘧啶5a(0.55g，1.77mmol)溶解在甲醇(35mL)中。在氮气氛下加入10％Pd/C(0.55g)，然后加入甲酸铵(1.12g，17.72mmol)，并将该混合物加热回流12小时。通过过滤除去催化剂，用MeOH洗涤，并将滤液浓缩。通过快速柱色谱纯化，用含有0.5％NH4OH的5％MeOH/CH2Cl2洗脱，得到0.27g 4-吗啉-4-基-5，6，7，8-四氢-吡啶并[3，4-d]嘧啶6a，为浅黄色稠密的液体。
步骤46，7-二甲氧基-2-(4-吗啉-4-基-5，8-二氢-6H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-7-基)-3H-喹唑啉-4-酮在搅拌下将2-氯-6，7-二甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮1b(0.28g，1.18mmol)和4-吗啉-4-基-5，6，7，8-四氢-吡啶并[3，4-d]嘧啶6a(0.26g，1.20mmol)在甲氧基乙醇(10mL)中的混合物于100℃加热搅拌18小时。冷却至室温后，通过过滤分离出沉淀的固体，用甲氧基乙醇洗涤，干燥，得到0.31g 6，7-二甲氧基-2-(4-吗啉-4-基-5，8-二氢-6H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-7-基)-3H-喹唑啉-4-酮201，mp.287.7-290.4℃。
类似地，按照上述方法，但是在步骤4中用其它合适的通式6的取代的5，6，7，8-四氢-吡啶并[3，4-d]嘧啶替代4-吗啉-4-基-5，6，7，8-四氢-吡啶并[3，4-d]嘧啶6a，制得了下列化合物2-(4-苄基氨基-5，8-二氢-6H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-7-基)-6，7-二甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮202；[M+H]+＝445；6，7-二甲氧基-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-5，8-二氢-6H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-7-基]-3H-喹唑啉-4-酮203，[M+H]+＝438；6，7-二甲氧基-2-{4-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌啶-1-基]-5，8-二氢-6H-吡啶并[3，4d]嘧啶-7-基}-3H-喹唑啉-4-酮204，[M+H]+＝529；6，7-二甲氧基-2-{4-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-5，8-二氢-6H-吡啶并[3，4-d嘧啶-7-基}-3H-喹唑啉-4-酮205，[M+H]+＝427；6，7-二甲氧基-2-(4-哌啶-1-基-5，8-二氢-6H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-7-基)-3H-喹唑啉-4-酮206，[M+H]+＝423；2-(2-异丙基-4-吗啉-4-基-5，8-二氢-6H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-7-基)-6，7-二甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮207，[M+H]+＝467；6，7-二甲氧基-2-[4-(6-甲基-吡啶-2-基氨基)-5，8-二氢-6H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-7-基]-3H-喹唑啉-4-酮208，[M+H]+＝446；2-{4-[(2-羟基-乙基)-甲基-氨基]-5，8-二氢-6H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-7-基}-6，7-二甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮209，[M+H]+＝413；2-[4-(4-羟基-哌啶-1-基)-5，8-二氢-6H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-7-基]+6，7-二甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮210，[M+H]+＝439；6，7-二甲氧基-2-[4-((S)-2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-5，8-二氢-6H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-7-基]-3H-喹唑啉-4-酮211，[M+H]+＝453；2-[4-(2，6-二甲基-吗啉-4-基)-5，8-二氢-6H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-7-基]-6，7-二甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮212，[M+H]+＝453；2-[4-(己基-甲基-氨基)-5，8-二氢-6H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-7-基]-6，7-二甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮213，[M+H]+＝453；和6，7-二甲氧基-2-(4-吡咯烷-1-基-5，8-二氢-6H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-7-基)-3H-喹唑啉-4-酮214，[M+H]+＝409。
实施例32-(3-环己基氨基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基)-6，7-二甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮 步骤13-环己基-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪将3-环己基-咪唑并[1，5-a]吡嗪8a(960mg，4.4mmol)在25ml乙醇中的溶液用100mgAdam′s催化剂处理，并在一大气压的氢气下剧烈搅拌18小时。将该混合物经由硅藻土垫过滤。将滤液真空浓缩，得到790mg 3-环己基-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，5-a]-吡嗪9a，为绿-黄色固体。
步骤22-(3-环己基氨基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基)-6，7-二甲氧基-1H-喹唑啉-4-酮将3-环己基-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪9a(363mg，1.6mmol)和2-氯-6，7-二甲氧基-1H-喹唑啉-4-酮1b(384mg，1.6mmol)悬浮在20ml甲氧基乙醇中，用氮气短暂吹扫，并在100℃加热10小时。通过蒸馏除去溶剂，通过快速色谱法纯化残余物，得到浅黄色固体，用热的乙醇将其浆化，让其冷却至室温。真空过滤，得到274mg 2-(3-环己基氨基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基)-6，7-二甲氧基-1H-喹唑啉-4-酮301，[M+H]+＝425，为白色固体。
如下所述制备盐酸盐将2-(3-环己基氨基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基)-6，7-二甲氧基-1H-喹唑啉-4-酮(50mg，0.12mmol)在4ml甲醇中的悬浮液搅拌，用1N盐酸(0.12ml，0.12mmol)酸化，用乙醇稀释所得溶液，让其静置过夜。通过真空过滤收集该盐酸盐的黄色针状物(32mg)，在50℃烘箱中干燥。
类似地，按照上述方法，但是在步骤1中用其它合适的通式8的吡嗪衍生物替代3-环己基咪唑并[1，5-a]吡嗪8a，制得了下列化合物6，7-二甲氧基-2-(3-苯基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基)-1H-喹唑啉-4-酮302[M+H]+＝404；2-(3-环己基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基)-6，7-二甲氧基-1H-喹唑啉-4-酮303，[M+H]+＝410；2-[3-(2，2-二甲基-丙基)-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基]-6，7-二甲氧基-1H-喹唑啉-4-酮304，mp.282-283℃，M+＝397；2-(3-氮杂环庚烷-1-基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基)-6，7-二甲氧基-1H-喹唑啉-4-酮305，mp.258-261.5℃，M+＝424；2-(3-丁基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基)-6，7-二甲氧基-1H-喹唑啉-4-酮306，mp.248.0-249.4℃，M+＝383；6，7-二甲氧基-2-(3-吗啉-4-基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基)-1H-喹唑啉-4-酮307，M+＝412；6，7-二甲氧基-2-(3-哌啶-1-基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基)-1H-喹唑啉-4-酮308，M+＝410；2-(3-苄基氨基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基)-6，7-二甲氧基-1H-喹唑啉-4-酮，309，mp.158-163℃，M+＝432；和2-(3-叔丁基-5，6-二氢-8H-咪唑并[ 1，5-a]吡嗪-7-基)-6，7-二甲氧基-1H-喹唑啉-4-酮，310，[M+H]+＝384。
实施例46，7-二甲氧基-2-[5-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-3H-喹唑啉-4-酮
步骤15-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉在氮气氛下将5-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-异喹啉10a(0.99g，3.41mmol)溶解在2％HCl的甲醇溶液(100mL)中。在氮气氛下加入PtO2(250mg)，将该混合物在帕尔装置中于45psi氢化3.5小时。通过过滤除去催化剂，用MeOH洗涤，将滤液真空浓缩，得到1.25g 5-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉11a，为浅黄色泡沫状物。该盐酸盐粗产物不用进一步纯化直接用于下一步骤中。
步骤26，7-二甲氧基-2-[5-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-3H-喹唑啉-4-酮在搅拌下将2-氯-6，7-二甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮1b(0.77g，3.23mmol)、5-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉11a(1.25g，3.41mmol)和三乙胺(0.75g，1.04mL，7.46mmol)在DMSO(15mL)中的混合物于80℃搅拌18小时。冷却至室温后，用水稀释该反应物。通过过滤收集沉淀出的白色产物，用水洗涤并干燥，得到0.6g 6，7-二甲氧基-2-[5-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-3H-喹唑啉-4-酮401，mp.230-237℃。
类似地，用其它通式10的异喹啉化合物替代通式10a的5-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-异喹啉，制得了其它化合物。使用5-(吗啉-4-磺酰基)-异喹啉，制得了6，7-二甲氧基-2-[5-(吗啉-4-磺酰基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-3H-喹唑啉-4-酮402[M+H]+＝487；使用1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-磺酸(2-吡啶-2-基-乙基)-酰胺，制得了2-(6，7-二甲氧基-4-氧代-1，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-磺酸(2-吡啶-2-基-乙基)-酰胺403，[M+H]+＝522.6；和使用7-(吗啉-4-磺酰基)-3，4-二氢-1H-异喹啉，制得了6，7-二甲氧基-2-[7-(吗啉-4-磺酰基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-3H-喹唑啉-4-酮404，[M+H]+＝487。
实施例52-(1-苄基-1，4，6，7-四氢-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基)-6，7-二甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮 步骤11-(叔丁氧基羰基)-4-(2-(叔丁氧基羰基氨基)乙基咪唑13在0℃将二碳酸二叔丁酯(65.0g，0.298mol)分成小份加到组胺二盐酸盐12(25.0g，0.136mol)和三乙胺(42ml，0.298mol)的MeOH溶液中。将所得混合物温热至室温，并搅拌12小时，然后用乙酸乙酯(500ml)稀释，并用饱和碳酸氢钠溶液(200ml)洗涤。用硫酸镁将有机相干燥，真空浓缩，得到1-(叔丁氧基羰基)-4-(2-(叔丁氧基羰基氨基)乙基咪唑13，为白色固体(22.6g)。
步骤21-苄基-5-(2-(叔丁氧基羰基氨基)乙基咪唑14在-78℃，用20分钟将在二氯甲烷(50mL)中的苯甲醇(3.7ml，35mmol)和二异丙基乙胺(6.2ml，25mmol)滴加到三氟甲磺酸酐(10.0g，35mmol)在无水二氯甲烷(50mL)内的溶液中。将所得混合物在-78℃搅拌30分钟，然后滴加在二氯甲烷(50mL)中的1-(叔丁氧基羰基)-4-(2-(叔丁氧基羰基氨基)乙基咪唑13(10.0g，35mmol)。将该反应混合物在-78℃搅拌30分钟，然后逐渐温热至室温。12小时后，将该反应混合物倒入磷酸盐缓冲液(pH＝7，300mL)中，搅拌30分钟，用乙酸乙酯(2×300mL)萃取。用硫酸镁将合并的有机层干燥，真空浓缩，得到浅棕色油状物，通过柱色谱纯化，得到1-苄基-5-(2-(叔丁氧基羰基氨基)乙基咪唑14，为无色油状物(8.1g)。
步骤31-苄基-1，4，6，7-四氢-咪唑并[4，5-c]吡啶将1-苄基-5-(2-(叔丁氧基羰基氨基)乙基咪唑14(6.5g，21.6mmol)溶解在50％三氟乙酸/二氯甲烷中，在0℃搅拌30分钟。将该反应混合物真空浓缩，得到无色油状的1-苄基-5-氨基乙基咪唑三氟乙酸盐，将其溶解在1N盐酸(100mL)中，加入甲醛水溶液(5.3g，64.8mmol)。将所得反应混合物加热回流1.5小时，真空浓缩，通过用异丙醇研制来结晶，得到1-苄基-1，4，6，7-四氢-咪唑并[4，5-c]吡啶15a，为二盐酸盐(4.6g)。
步骤42-(1-苄基-1，4，6，7-四氢-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基)-6，7-二甲氧基-1H-喹唑啉-4-酮501将2-氯-6，7-二甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮1(其中R是甲基，且Z是-C(O)-，296mg，1.24mmol)、1-苄基-1，4，6，7-四氢-咪唑并[4，5-c]吡啶二盐酸盐15a(440mg，1.54mmol)和二异丙基乙胺(1.2g，9.26mmol)在2-甲氧基乙醇(10mL)中的混合物在120℃搅拌6小时。将该反应混合物真空浓缩，得到油状残余物，用水稀释。通过过滤收集所形成的白色沉淀，得到155mg 2-(1-苄基-1，4，6，7-四氢-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基)-6，7-二甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮501，[M+H]+＝418。
实施例66，7-二甲氧基-2-(1-间甲苯基-1，4，6，7-四氢-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基)-1H-喹唑啉-4-酮 步骤15-苄基-1-间甲苯基-4，5，6，7-四氢-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶将1-苄基-4，4-二乙氧基-哌啶-3-基胺16(600mg，2.2mmol)和异硫氰酸间甲苯酯(328mg，2.2mmol)在10mL氯仿中的溶液于60℃加热2小时。真空除去溶剂，用各10mL的10％盐酸和二氧杂环己烷处理残余物，加热回流1小时。除去溶剂后，将残余物溶解在50mL乙醇中，然后加入阮内镍(约3.0g)。将该悬浮液加热回流2小时，然后冷却至室温。通过过滤除去固体。将溶剂真空蒸发，用10％氢氧化钠溶液稀释残余物并萃取到氯仿中。用碳酸钾将有机层干燥，过滤并浓缩，得到500mg 5-苄基-1-间甲苯基-4，5，6，7-四氢-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶17a，为浅棕色油状物，[M+H]+＝304。
步骤2.
1-间甲苯基-4，5，6，7-四氢-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶将5-苄基-1-间甲苯基-4，5，6，7-四氢-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶17a(500mg，1.6mmol)、甲酸铵(1.0g)和700mg 5％Pd/C(含有50％水)在80％甲醇水溶液中的混合物加热回流12小时，然后让其达到室温。通过经由硅藻土过滤除去催化剂。将滤液真空蒸发。通过硅胶色谱纯化，得到1-间甲苯基-4，5，6，7-四氢-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶(110mg)18a，为油状物。
步骤36，7-二甲氧基-2-(1-间甲苯基-1，4，6，7-四氢-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基)-1H-喹唑啉-4-酮将1-间甲苯基-4，5，6，7-四氢-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶18a(100mg，0.5mmol)、2-氯-6，7-二甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮1b(100mg，0.4mmol)和三乙基胺(140μL，1.0mmol)在10mL甲氧基乙醇中的混合物在氮气氛下于100℃加热12小时。将该混合物泵抽至恒定重量。用热的乙醇将所得残余物浆化，让其达到室温。真空过滤，得到95mg 6，7-二甲氧基-2-(1-间甲苯基-1，4，6，7-四氢-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基)-3H-喹唑啉-4-酮，601，[M+H]′＝418，为白色固体。
类似地，按照上述方法，制得了下列式I化合物6，7-二甲氧基-2-(1-苯基-1，4，6，7-四氢-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基)-3H-喹唑啉-4-酮602，[M+H]+＝404；6，7-二甲氧基-2-(3-苯基-3，4，6，7-四氢-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基)-3H-喹唑啉-4-酮，603，[M+H]+＝404；6，7-二甲氧基-2-(1，4，6，7-四氢-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基)-3H-喹唑啉-4-酮，604，[M+H]+＝328.4；6，7-二甲氧基-2-[2-(1-苯基-甲酰基)-1，4，5，7-四氢-吡咯并[2，3-c]吡啶-6-基]-3H-喹唑啉-4-酮，605，[M+H]+＝413；2-[1-(4-氯-苯基)-1，4，6，7-四氢-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基]-6，7-二甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮，606，[M+H]+＝438；6，7-二甲氧基-2-(1-萘-2-基-1，4，6，7-四氢-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基)-3H-喹唑啉-4-酮，607，[M+H]+＝454；6，7-二甲氧基-2-[1-(4-甲氧基-苯基)-1，4，6，7-四氢-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基]-3H-喹唑啉-4-酮，608，[M+H]+＝434；2-[1-(2-氯-苯基)-1，4，6，7-四氢-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基]-6，7-二甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮，609，[M+H]+＝438；2-[1-(3-氯-苯基)-1，4，6，7-四氢-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基]-6，7-二甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮，610，[M+H]+＝438；6，7-二甲氧基-2-[1-(3-三氟甲基-苯基)-1，4，6，7-四氢-咪唑并[4，5c]吡啶-5-基]-3H-喹唑啉-4-酮，611，[M+H]+＝472；2-(1-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-1，4，6，7-四氢-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基)-6，7-二甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮，612，[M+H]+＝448；2-(1-异丁基-1，4，6，7-四氢-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基)-6，7-二甲氧基-1H-喹唑啉-4-酮，613，[M+H]+＝384；6，7-二甲氧基-2-[1-(3-甲氧基-丙基)-1，4，6，7-四氢-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基]-1H-喹唑啉-4-酮，614，[M+H]+＝400；2-(1-环庚基-1，4，6，7-四氢-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基)-6，7-二甲氧基-1H-喹唑啉-4-酮，615，[M+H]+＝424；2-(1-仲丁基-1，4，6，7-四氢-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基)-6，7-二甲氧基-1H-喹唑啉-4-酮，616，[M+H ]+＝384；6，7-二甲氧基-2-[1-(1-甲基-丁基)-1，4，6，7-四氢-咪唑并[4，5-d]吡啶-5-基]-1H-喹唑啉-4-酮，617，[M+H]+＝398；6，7-二甲氧基-2-[1-(2-甲基-丁基)-1，4，6，7-四氢-咪唑并[4，5-d]吡啶-5-基]-1H-喹唑啉-4-酮，618，[M+H]+＝398；2-(1-环己基-1，4，6，7-四氢-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基)-6，7-二甲氧基-1H-喹唑啉-4-酮，61 9，[M+H]+＝410；6，7-二甲氧基-2-[1-(四氢-呋喃-2-基甲基)-1，4，6，7-四氢-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基]-1H-喹唑啉-4-酮，620，[M+H]+＝412；和2-(1-环戊基-1，4，6，7-四氢-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基)-6，7-二甲氧基-1H-喹唑啉-4-酮，621，[M+H]+＝396。
实施例76，7-二甲氧基-2-(5-吗啉-4-基甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-3H-喹唑啉-4-酮
步骤15-甲酰基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁酯将5-溴-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁酯19a(3.87g，12.39mmol)在乙醚(60mL)中的溶液冷却至-100℃。滴加1.7M叔丁基锂的己烷溶液(16.04mL，27.27mmol)。加入完成后，继续在-100℃搅拌30分钟。一次性加入在乙醚(10mL)中的4-甲酰基吗啉(1.87mL，18.59mmol)，将该反应再搅拌1小时。然后让该混合物升至室温。加入饱和氯化铵溶液，用二氯甲烷(3×70mL)萃取产物。用硫酸镁将合并的有机相干燥，将溶剂蒸发，通过快速色谱法纯化残余物，用20％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到0.44g 5-甲酰基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁酯20a。
步骤2.
5-羟基甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁酯在室温下向5-甲酰基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁酯20a(0.44g，1.71mmol)在40mL甲醇∶四氢呋喃(1∶1)中的溶液中加入硼氢化钠(0.072g，1.88mmol)，并将该混合物在室温搅拌3小时。加入水(30mL)，然后加入饱和氯化铵溶液(20mL)，并用二氯甲烷萃取产物。用硫酸镁将合并的有机相干燥，将溶剂蒸发，通过快速色谱法纯化残余物，用30％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到0.31g 5-羟基甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁酯21a。
步骤3.
2-(5-羟基甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-6，7-二甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮在室温将5-羟基甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁酯21a(0.31g，1.17mmol)溶解在10mL 10％三氟乙酸的二氯甲烷溶液中，并搅拌2小时。将挥发性物质蒸发，把残余物悬浮在甲苯中，再次蒸发，并真空干燥。将所获得的保护的胺的三氟乙酸盐与2-氯-6，7-二甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮1b(0.269g，1.11mmol)和碳酸氢钠(0.148g，1.76mmol)在二甲亚砜(6mL)中混合，并在搅拌下将该混合物在85℃加热28小时。冷却至室温后，加入水(20mL)，通过过滤分离出沉淀的产物，用水洗涤，干燥，得到0.2g 2-(5-羟基甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-6，7-二甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮22a，mp.200.1-206.3℃。
步骤4.
2-(5-溴甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-6，7-二甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮在室温将2-(5-羟基甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-6，7-二甲氧基-1H-喹唑啉-4-酮22a(0.2g，0.54mmol)溶解在5mL 48％氢溴酸中，并在室温搅拌24小时。通过过滤分离沉淀出的产物，用水洗涤，干燥，得到0.21g(91％)2-(5-溴甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-6，7-二甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮23a。
步骤56，7-二甲氧基-2-(5-吗啉-4-基甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-3H-喹唑啉-4-酮在搅拌下将2-(5-溴甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-6，7-二甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮23a(54mg，0.12mmol)、吗啉(12mg，0.13mmol)和碳酸氢钠(16mg，0.18mmol)在二甲亚砜(0.5mL)中的混合物于80℃加热18小时。冷却至室温后，加入水(2mL)，通过过滤分离沉淀出的产物，用水洗涤，干燥。通过快速色谱纯化6，7-二甲氧基-2-(5-吗啉-4-基甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-3H-喹唑啉-4-酮701，用含有0.2％氢氧化铵的2％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱。将产物转化成盐酸盐。产量为15mg，mp.227.9-229.6℃，[M+H]+＝437。
类似地，按照上述方法，但是在步骤5中用合适的环胺替代吗啉，制得了下列化合物2-[5-((S)-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基甲基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-6，7-二甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮702；与三氟乙酸的复合物，[M+H]+＝451；6，7-二甲氧基-2-[5-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-3H-喹唑啉-4-酮703；与三氟乙酸的复合物，[M+H]+＝450；2-[5-(4-羟基甲基-哌啶-1-基甲基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-6，7-二甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮704；与三氟乙酸的复合物，[M+H]+＝465；6，7-二甲氧基-2-(5-哌啶-1-基甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-3H-喹唑啉-4-酮705；与三氟乙酸的复合物，[M+H]+＝435；和2-[5-(4-羟基-哌啶-1-基甲基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-6，7-二甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮706；与三氟乙酸的复合物，[M+H]+＝451。
类似地，在步骤5中用氰化钠替代吗啉，制得了下述化合物[2-(6，7-二甲氧基-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-5-基]-乙腈707，[M+H]+＝377。
实施例8N-[2-(6，7-二甲氧基-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-5-基]-N，N-二甲基-甲脒 步骤12-(5-氨基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-6，7-二甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮在搅拌下将1，2，3，4-四氢-异喹啉-5-基胺24a(3.83g，25.84mmol)和2-氯-6，7-二甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮1b(5.9g，24.54mmol)在甲氧基乙醇(60mL)中的混合物于60℃加热48小时。将挥发性物质蒸发，通过快速柱色谱纯化残余物，用含有0.3％氢氧化铵的3％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱，得到4.3g 2-(5-氨基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-6，7-二甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮110。
步骤2N-[2-(6，7-二甲氧基-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-5-基]-N，N-二甲基-甲脒在室温、搅拌下向N，N-二甲基甲酰胺(0.5mL)中加入三氯氧化磷(7.6mg，0.05mmol)，让其反应1小时。一次性加入2-(5-氨基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-6，7-二甲氧基-1H-喹唑啉-4-酮110(18mg，0.05mmol)，并继续搅拌24小时。将挥发性物质蒸发，通过制备HPLC纯化残余物，得到N-[2-(6，7-二甲氧基-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-5-基]-N，N-二甲基-甲脒801的相应的三氟乙酸盐，[M+H]+＝408。
按照类似方法，在步骤2中用合适的酰胺替代N，N-二甲基甲酰胺，制得了下列化合物N-[2-(6，7-二甲氧基-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-5-基]-4-甲氧基-苄脒802，[M+H]+＝486；N-[2-(6，7-二甲氧基-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-5-基]-环戊烷甲脒803，[M+H]+＝448；2-[5-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基氨基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-6，7-二甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮804，[M+H]+＝421；N-[2-(6，7-二甲氧基-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-5-基]-异烟脒(isonicotinamidine)805，[M+H]+＝457；N-[2-(6，7-二甲氧基-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-5-基]-呋喃-2-甲脒806，[M+H]+＝446；N-[2-(6，7-二甲氧基-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-5-基]-环丁烷甲脒807，[M+H]+＝434；N-[2-(6，7-二甲氧基-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-5-基]-丁脒808，[M+H]+＝422；6，7-二甲氧基-2-[5-(1-甲基-4，5-二氢-3H-吡咯-2-基氨基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-3H-喹唑啉-4-酮809，[M+H]+＝434；2-[5-(4，5-二氢-3H-吡咯-2-基氨基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-6，7-二甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮810，[M+H]+＝420；6，7-二甲氧基-2-{5-[亚哌啶-(2E)-基氨基]-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-3H-喹唑啉-4-酮811，[M+H]+＝434；3-{2-[2-(6，7-二甲氧基-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-基亚氨基]-吡咯烷-1-基}-丙腈812，[M+H]+＝473；和2-[5-(5，6-二氢-2H-[1，4]噻嗪-3-基氨基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-6，7-二甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮813，[M+H]+＝452。
实施例92-[5-(亚氨基-吗啉-4-基-甲基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-6，7-二甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮 步骤15-溴-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁酯将5-溴-1，2，3，4-四氢-异喹啉25a(5.86g，27.62mmol)和二碳酸二叔丁酯(6.63g，30.39mmol)的混合物溶于THF(80mL)。在室温搅拌72小时后，将该混合物浓缩，通过快速色谱法纯化残余物，用含有0.3％氢氧化铵的3％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱，得到6.54g 5-溴-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁酯26a，mp.75.6-80.4℃。
步骤25-(亚氨基-吗啉-4-基-甲基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁酯在氮气氛下，将5-溴-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁酯26a(0.4g，1.28mmol)在四氢呋喃(10mL)中的溶液冷却至-78℃。用5分钟滴加2.5M正丁基锂的己烷溶液(0.61mL，1.53mmol)。加入完成后，继续在-78℃搅拌15分钟。一次性加入4-吗啉甲腈(0.172g，1.53mmol)，在该温度下继续反应90分钟。在-78℃加入饱和氯化铵溶液。温热至室温后，用浓氢氧化铵将该混合物调节至碱性(pH＝9)，用二氯甲烷萃取产物。用硫酸镁干燥合并的有机相，将溶剂蒸发，通过快速色谱法纯化残余物，用含有0.6％氢氧化铵的6％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱，得到0.24g 5-(亚氨基-吗啉-4-基-甲基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁酯27a。
步骤35-(亚氨基-吗啉-4-基-甲基)-3，4-二氢-1H-异喹啉在室温将5-(亚氨基-吗啉-4-基-甲基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁酯27a(0.24g，0.69mmol)溶解在10mL 10％三氟乙酸的二氯甲烷溶液中，在室温搅拌18小时。将挥发性物质蒸发，把残余物悬浮在甲苯中，并再次蒸发。通过快速色谱法纯化残余物，用含有0.7％氢氧化铵的7％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱，得到0.179g 5-(亚氨基吗啉-4-基-甲基)-3，4-二氢-1H-异喹啉28a。
步骤42-[5-(亚氨基吗啉-4-基-甲基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-6，7-二甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮在搅拌下将2-氯-6，7-二甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮1b(0.159g，0.62mmol)和5-(亚氨基-吗啉-4-基-甲基)-3，4-二氢-1H-异喹啉28a(0.179g，0.69mmol)在甲氧基乙醇(10mL)中的混合物于95℃加热18小时。将挥发性物质蒸发，通过快速色谱法纯化残余物，用含有0.2％氢氧化铵的2％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱，得到50mg 2-[5-(亚氨基吗啉-4-基-甲基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-6，7-二甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮901。将该产物转化成盐酸盐，mp.249-251℃，[M+H]+＝450。
实施例102-[5-(4-氨基-吡啶-3-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-6，7-二甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮 步骤1(3-三丁基锡烷基-吡啶-4-基)-氨基甲酸叔丁酯将溶解在THF(150mL)中的吡啶-4-基-氨基甲酸叔丁酯(1.74g，8.95mmol)(按照Venuti等人，J.Med.Chem.1988，31(11)，2136-45中描述的方法制得的)冷却至-78℃，滴加1.7M叔丁基锂的己烷溶液(11.6mL，19.70mmol)。加入完成后，继续在-78℃搅拌1小时，然后让该溶液的温度升至-20℃，再搅拌3小时。将该反应再次冷却至-78℃，滴加三丁基氯化锡(2.91mL，10.74mmol)，让该混合物达到室温并保持过夜。加入饱和氯化铵溶液，用二氯甲烷萃取产物。用硫酸镁将合并的有机相干燥，将溶剂蒸发，通过快速色谱法纯化残余物，用20％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到2.12g(3-三丁基锡烷基-吡啶-4-基)-氨基甲酸叔丁酯。
步骤25-(4-叔丁氧基羰基氨基-吡啶-3-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁酯在搅拌下将(3-三丁基锡烷基-吡啶-4-基)-氨基甲酸叔丁酯(0.7g，1.44mmol)、5-溴-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁酯(0.45g，1.44mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.066g，0.072mmol)和2-(环己基膦基)联苯(0.075g，0.216mmol)在甲苯中的混合物于100℃加热24小时。将溶剂蒸发，通过快速色谱法纯化残余物，用50％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到0.18g 5-(4-叔丁氧基羰基氨基-吡啶-3-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁酯。
步骤33-(1，2，3，4-四氢-异喹啉-5-基)-吡啶-4-基胺在室温将5-(4-叔丁氧基羰基氨基-吡啶-3-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁酯(0.18g，0.42mmol)溶解在20mL 10％三氟乙酸的二氯甲烷溶液中，在室温搅拌18小时。将挥发性物质蒸发，把残余物悬浮在甲苯中，并再次蒸发。通过快速色谱法纯化残余物，用含有0.7％氢氧化铵的7％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱，得到0.075g 3-(1，2，3，4-四氢-异喹啉-5-基)-吡啶-4-基胺。
步骤42-[5-(4-氨基-吡啶-3-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-6，7-二甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮在搅拌下将2-氯-6，7-二甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮1b(0.076g，0.31mmol)和3-(1，2，3，4-四氢-异喹啉-5-基)-吡啶-4-基胺(0.075g，0.33mmol)在甲氧基乙醇(5mL)中的混合物于95℃加热18小时，将挥发性物质蒸发，通过快速柱色谱法纯化残余物，用含有0.2％氢氧化铵的2％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱，得到2-[5-(4-氨基-吡啶-3-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-6，7-二甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮902。将该产物转化成盐酸盐，mp.＞300℃，[M+H]+＝430。
实施例116，7-二甲氧基-2-(5-吗啉-4-基-3，4-二氢-1H-[2，6]萘啶-2-基)-3H-喹唑啉-4-酮 向1-氯-2，6-萘啶(164.3mg，0.998mmol)(按照Van den Haak等人，J.Org.Chem 1982，47(9)，1673-7中描述的方法制得的)中加入吗啉(15mL)，并将该混合物加热回流4小时。除去挥发性组分，得到216.6mg米黄色固体状1-吗啉-4-基-[2，6]萘啶。
使用10％披钯碳在乙酸中于50-60psi压力下还原或如实施例3或4的步骤1所述用Adam′s催化剂进行还原，得到5-吗啉-4-基-1，2，3，4-四氢[2，6]萘啶，按照本文所述的方法将其进一步与2-氯-6，7-二甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮1b偶联并通过HPLC纯化，得到6，7-二甲氧基-2-(5-吗啉-4-基-3，4-二氢-1H-[2，6]萘啶-2-基)-3H-喹唑啉-4-酮，903，[M+H]+＝424。
实施例126，7-二甲氧基-2-(3-苯基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，2-a]吡嗪-7-基)-1H-喹唑啉-4-酮 按照本文描述的方法，将5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-a]吡嗪(依据PCT申请WO 01/44250中描述的方法制得)与2-氯-6，7-二甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮1b偶联。将2-(5，6-二氢-8H-咪唑并[1，2-a]吡嗪-7-基)-6，7-二甲氧基-1H-喹唑啉-4-酮(1 50mg，0.46mmol)与溴苯(97μL，0.92mmol)、碳酸钾(127mg，0.92mmol)、乙酸钯(5mg，5mol％)和三苯基膦(13mg，10mol％)在DMF(6mL)中合并。将该混合物在140℃的浴中加热2天，然后浓缩到硅胶上，用300∶10∶1CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH)洗脱，得到50mg 6，7-二甲氧基-2-(3-苯基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，2-a]吡嗪-7-基)-1H-喹唑啉-4-酮，904，mp.＞300℃，M+＝403。
按照本文描述的方法，将苄基-(2-苯基-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基)-胺(按照Balckburn等人，Tetrahedron Lett.1998，39(22)，3635-3638中描述的方法将苄基-(2-苯基-咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基)-胺还原而制得)与2-氯-6，7-二甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮1b偶联，制得了下述化合物2-(3-苄基氨基-2-苯基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，2-a]吡嗪-7-基)-6，7-二甲氧基-1H-喹唑啉-4-酮，905，mp＝282-283℃，M+＝508。
实施例13口服给药的组合物
将各组分混合并分装到胶囊中，每粒胶囊含有约100mg；一粒胶囊相当于大约一个总的日剂量。
实施例14口服给药的组合物
将各组分混合并用溶剂例如甲醇制粒。然后将制剂干燥并用合适的制片机形成片剂(含有约20mg活性化合物)。
实施例15口服给药的组合物
将各组分混合以形成口服给药的混悬液。
实施例16胃肠道给药用制剂(IV)
将活性成分溶解在一部分注射用水中。然后在搅拌下加入足量氯化钠以使溶液等渗。用余下的注射用水补足该溶液的重量，经由0.2微米膜滤器过滤并在无菌条件下包装。
实施例17栓剂
将各组分一起在蒸汽浴上熔化并混合，然后倒入含有2.5g总重量的模子中。
实施例18局部给药制剂
将除水以外的所有组分混合，并在搅拌下加热至约60℃。然后在剧烈搅拌下于约60℃加入足量水以将各组分乳化，然后加入适量水至约100g。
实施例19鼻喷雾制剂制备作为鼻喷雾制剂的含有约0.025-0.5％活性化合物的多种含水混悬液。制剂可选择性地含有非活性成分例如微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、葡萄糖等。可加入盐酸以调节pH。鼻喷雾制剂可通过鼻喷雾计量泵(一般每开动一次递送约50-100微升制剂)来给药。一般的给药方案是每4-12小时喷雾2-4次。
实施例20[3H]哌唑嗪结合(α-肾上腺素受体)试验在T-162组织培养瓶内，让使用Chang等人，FEBS Lett.1998，422279-283描述的方法制得的α1A、α1B和α1D肾上腺素受体转染的CHO-K1细胞在补充有10％胎牛血清、遗传霉素(150μg/mL)和链霉素/青霉素(30μg/mL/30μg/mL)的Ham′s F-12培养基中于37℃和7％CO2下生长至汇合。通过与含有30μM EDTA的磷酸盐缓冲盐水(PBS)在37℃培养来收获细胞。通过以500×g离心5分钟来使细胞沉降，将细胞沉积物在10体积(w/v)的50mM Tris，1mM EDTA(均化缓冲液，pH 7.4，4℃)中均化(Polytron均化器)。将该均化物以45,000×g离心20分钟。将沉积物重悬在均化缓冲液中，并再均化。将该均化物以45,000×g离心20分钟。将沉积物重悬在50mM Tris缓冲液(pH 7.4，4℃)中，等分试样，冷冻，在-80℃贮存直至进一步使用。
将膜在室温融化，在测定缓冲液(50mM Tris缓冲液，pH4)中于37℃稀释，并使用Polytron组织破坏器均化。将膜与放射配体([3H]哌唑嗪，NEN，0.1-0.5nM)和测试化合物一起于37℃培养30分钟。然后使用PackardFiltermate Harvester将膜经由聚乙烯亚胺处理的GF/B单滤器板过滤，并用冰冷的50mM Tris-HCl，1mM EDTA缓冲液洗涤(3×3秒洗涤)。向该滤器板中加入闪烁合剂，通过液体闪烁分光光度法测定结合的放射配体。
对于每个实验，测定总的结合(没有任何试验化合物或参照化合物存在下)和非特异性结合(10μM酚妥拉明)。对于每个测试样本，用Kaleidagraph(Synergy Software)或其它合适的软件，通过迭代非线性曲线拟合技术测定产生50％结合抑制的浓度(IC50)和希尔斜率(nH)。如果放射配体KD是已知的，则依据Cheng和Prusoff的方法(Cheng，Y-C.和Prusoff，W.H.，Biochem.Pharmacol.，1973，22，3099-3108)测定每个配体的抑制离解常数(KI)。
如实施例20所述测试式I化合物，结果发现式I化合物是选择性的α1A/B-肾上腺素受体拮抗剂。
实施例21大鼠体内血压测定下面描述测定试验化合物对正常血压和自发性高血压大鼠的血压的影响的体内测定。
将正常血压或自发性高血压大鼠(0.25-0.45kg)禁食18小时，并用乙醚麻醉。分离出右股静脉，并插上填充液体的聚乙烯插管以快速浓注施用试验物质。分离出右股动脉，并插上与外置压力传感器连接的填充液体的聚乙烯插管以监测平均动脉血压(MAP)。
插管后，用血管紧张素受体拮抗剂、β-肾上腺素能受体拮抗剂和如Blue等人在Br.J.Pharmacol.1997，120，107P中描述的α-2肾上腺素能受体预处理(静脉内途径)大鼠。
将大鼠放在限制容器里，让它们从麻醉中恢复过来。稳定30-60分钟后，静脉内施用试验化合物或载体。最后一次施用试验化合物后，任选静脉内施用哌唑嗪以测定通过非亚型选择性阻断α1-肾上腺素受体而获得的降血压作用。在给药后至少4小时内连续监测血压和心率。
如实施例21所述测试式I化合物，结果发现它们降低血压的作用显著低于哌唑嗪。
实施例22在神经病大鼠中对辐射热的疼痛反应下面描述测定试验化合物对于神经病大鼠中对辐射热的疼痛反应的影响的体内试验。
在测试之前13-15天，如上所述通过手术给雄性Sprague-Dawley大鼠(Harlan，240-300g)制作慢性收缩损伤(CCI)。依据下述标准选择大鼠进行试验结扎腿(LL)潜伏时间-4至14秒；对照腿(LS)潜伏时间-6至18秒；差异(LDiff＝LL-LS)-大于1.5秒。将所选的大鼠随机分配到治疗组中，并在时间0点给药(载体，10mL/kg，0.5％CMC，30、60、100或300μg/kg，i.p.)。给药1个小时后，将大鼠置于在升高的玻璃平台上倒置的塑料笼子中。对于每只大鼠，将下述每一个进行4次试验把光照射到左侧后爪(对照)上，并记录当抽回爪子时的潜伏时间；把光照射到右侧后爪(结扎的)上，并记录当抽回爪子时的潜伏时间。试验之间有5分钟的时间间隔。每次试验后检查后爪的变红和起泡。
如实施例22所述测试式I化合物并测定它们在辐射热试验中的显著作用。
实施例23在神经病大鼠中的冷异常性疼痛反应下面描述测定试验化合物对神经病大鼠中冷异常性疼痛的影响的体内试验。
在测试之前6天，如上所述通过手术给雄性Sprague-Dawley大鼠(Harlan，160-200g)制作慢性收缩损伤(CCI)。依据下述标准选择大鼠进行试验1)两次试验的平均值小于或等于13秒；和2)两次试验的得分有一致性。在手术后4-10天，通过对寒冷的高敏感性来筛选动物，并根据上述标准选择进入剂量-反应实验中。使用预给药筛选值作为动物的基准冷异常性疼痛得分。
将所选的大鼠在上述用于预给药基准的冷浴试验中测试2次，随机分配到治疗组中，并在时间0点给药(载体，10mL/kg，0.5％CMC，30、60、100或300μg/kg，i.p.)。在给药后1和3小时，在冷浴试验中测试大鼠。对于每只大鼠，测定在给药后1和3小时运行一次。在每次试验中记录达到后腿的时间。每个试验中的最长观察时间是20秒。
如实施例23所述测试式I化合物并测定它们在冷异常性疼痛反应试验中的显著作用。
实施例24狗体内血压和尿道内压力测定下面描述在麻醉的狗中测定试验化合物对下腹神经刺激引起的尿道内压力增加和去氧肾上腺素引起的舒张压增加的相对作用的体内试验。
将杂种狗(10-20kg)禁食12-18小时，并用苯巴比妥钠(35mg/kg，i.v.)麻醉。插上气管内插管，然后用室内空气给肺机械换气。分离出右股静脉，并插上两个聚乙烯插管，一个是用于连续输注苯巴比妥钠(5-10mg/kg/小时)，另一个是用于快速浓注试验物质。分离出右股动脉，并在腹主动脉中插上与外置压力传感器连接的填充液体的聚乙烯插管以监测舒张动脉血压(DAP)。通过腹中线腹部切口暴露出膀胱，并经由22号针头排空尿。通过刺切口用与外置压力传感器连接的填充水的气囊导管给膀胱插管以监测前列腺尿道内压力(IUP)。小心地分离出右下腹神经(HGN)，并与Dastre′s电极连接以进行神经刺激。
让该制备模型稳定至少30分钟，并且在开始测定之前它们必须具有稳定的基准IUP不少于15分钟。刺激HGN(20-50V，10Hz，10毫秒脉冲训练10秒)以引起IUP的可测量的增加，然后通过快速浓注(0.5-0.6μg/kg，i.v.)去氧肾上腺素(PE)来引起DAP的可测量的增加。HGN刺激和PE快速浓注每5分钟重复一次，直至IUP和DAP达到了3次连续的可再现增加。施用载体(0.1-0.3mL/kg)，20分钟后，重复HGN刺激和PE快速浓注。然后施用试验化合物，20分钟后，重复HGN刺激和PE快速浓注。大约每20分钟施用一次试验化合物，不断增加剂量直至达到对IUP和DAP增加的最大或近似于最大抑制。
如实施例24所述测试式I化合物，结果发现它们可以选择性地抑制HGN刺激引起的IUP增加。与之不同，哌唑嗪以类似方式抑制了IUP和DAP的增加。
实施例25在意识清醒大鼠中的血液抽取在姿势改变的过程中例如在起立时(当返回心脏的静脉血由于下肢的血液汇集而减少时)短期的血压维持主要取决于通过α1-肾上腺素受体介导的交感神经性血管收缩。因为已知临床上使用非亚型选择性α1-肾上腺素受体拮抗剂与体位性低血压的高发生率有关，所以其中通过血液抽取来模拟静脉血液汇集的该模型已被用于评价α1-肾上腺素受体拮抗剂引起该副作用的可能性。
用甲氧氟氯乙烷将雄性Sprague-Dawley大鼠(360-540g)麻醉。在动物的后肢上作腹股沟皮肤切口。分离出左和右股动脉以及左股静脉，插上填充有PE-50液体的插管以分别用于测定血压、血液抽取和施用化合物。使用9mm自动夹子将切口位置闭合。然后将动物放置在Bollman笼子中，用遮蔽胶带将它们的尾巴固定。
从麻醉中恢复后，让它们稳定1小时。然后将4mL血液抽取到肝素化的注射器内，注意对血压和心率的影响。5-7分钟后，让血液返回大鼠中。再稳定1小时后，施用试验化合物或载体(i.v.)。施用载体或试验化合物10分钟后，重复血液抽取操作步骤。在整个试验期间，使用Gould多种波动描记器(MK200A型)和Buxco数据采集计算机系统监测血压和心率。比较施用试验化合物前后抽取血液后的血压改变。
如实施例25所述测试式I化合物对于体位性低血压的影响。
虽然已经用其特定的实施方案描述了本发明，但是应当理解，本领域技术人员可在不背离本发明实质和范围的情况下进行各种改变和等同替换。此外，可进行许多改变以使特定的情况、材料、物质组成、方法或方法步骤适应本发明目的、实质和范围。所有这样的改变都在所附权利要求书的范围内。
权利要求
1.通式I化合物或其单独的异构体、异构体的外消旋或非外消旋混合物或其可药用盐或溶剂化物 其中X 是碳或氮，Y 是碳，且X-Y一起是环A的两个相邻原子，所述环是每个环具有5-6个原子并且每个环选择性地具有1-2个选自N、O或S的杂原子的稠合芳环；Z 是-C(O)-或-S(O)2-；R 是低级烷基；R1是氢、低级烷基，芳基、芳基烷基或芳基氨基羰基，其中所述芳基可被1-2个选自下列的取代基取代低级烷基、卤素、氰基和低级烷氧基，杂芳基或杂芳基烷基，其中所述杂芳基可被1-2个选自下列的取代基取代低级烷基、卤素、氰基和低级烷氧基；R2、R3和R4在每次出现时分别独立地为氢、低级烷基，环烷基或环烷基烷基，其中所述环烷基可被一个或多个选自下列的取代基取代羟基、氰基、低级烷基、低级烷氧基、卤代低级烷氧基、烷硫基、卤素、卤代烷基、羟基烷基、硝基、烷氧基羰基、氨基、烷基氨基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、烷基氨基磺酰基、芳基氨基磺酰基、烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、苯基和被1-2个选自下列的取代基取代的苯基低级烷基、卤素、氰基和低级烷氧基，芳基或芳基烷基，其中所述芳基可被一个或多个选自下列的取代基取代羟基、氰基、低级烷基、低级烷氧基、卤代低级烷氧基、烷硫基、卤素、卤代烷基、羟基烷基、硝基、烷氧基羰基、氨基、烷基氨基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、烷基氨基磺酰基、芳基氨基磺酰基、烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基，或者芳环的两个相邻原子可被亚甲二氧基或亚乙二氧基取代，杂环基或杂环基烷基，其中所述杂环基可被一个或多个选自下列的取代基取代羟基、羟基烷基、氧代基、氰基、氰基烷基、低级烷基、低级烷氧基、烷氧基烷基、卤代低级烷氧基、烷硫基、卤素、卤代烷基、硝基、烷氧基羰基、氨基、烷基氨基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、烷基氨基磺酰基、芳基氨基磺酰基、烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、烷基羰基氨基和芳基羰基氨基，杂芳基或杂芳基烷基，其中所述杂芳基可被一个或多个选自下列的取代基取代羟基、氰基、低级烷基、低级烷氧基、卤代低级烷氧基、烷硫基、卤素、卤代烷基、羟基烷基、硝基、烷氧基羰基、氨基、烷基氨基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、烷基氨基磺酰基、芳基氨基磺酰基、烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、烷基羰基氨基和芳基羰基氨基，羟基、羟基烷基、烷氧基、烷氧基烷基，卤素、卤代烷基、氰基、氰基烷基，-(CH2)nNR′R″、-C(NH)-NR′R″、-N-C(NR′)-R″、-N＝CR′-NR′R″、-SO2NR′R″、-NSO2R′、-C(O)R′、-C(O)NR′R″或-NC(O)R′；且n是0-3；条件是如果A是苯环，则R2、R3或R4当中至少有一个不是氢；或者如果R2和R3相邻的话，二者还可以与它们所连接的碳原子一起形成5-7元芳族、饱和或不饱和环，所述环选择性地具有1或2个选自N、S或O的杂原子，并且所述环可选择性地被1或2个选自下列的取代基取代低级烷基、卤素、氰基、烷硫基和低级烷氧基；R′和R″在每次出现时独立地为氢、低级烷基、取代的低级烷基，羟基烷基、烷氧基烷基，环烷基，其中所述环烷基可被一个或多个选自下列的取代基取代羟基、氰基、低级烷基、低级烷氧基、卤代低级烷氧基、烷硫基、卤素、卤代烷基、羟基烷基、硝基、烷氧基羰基、氨基、烷基氨基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、烷基氨基磺酰基、芳基氨基磺酰基、烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基和苯基，芳基或芳基烷基，其中所述芳基可被一个或多个选自下列的取代基取代羟基、氰基、低级烷基、低级烷氧基、卤代低级烷氧基、烷硫基、卤素、卤代烷基、羟基烷基、硝基、烷氧基羰基、氨基、烷基氨基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、烷基氨基磺酰基、芳基氨基磺酰基、烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、烷基羰基氨基和芳基羰基氨基，或者芳环的两个相邻原子可被亚甲二氧基或亚乙二氧基取代，杂芳基或杂芳基烷基，其中所述杂芳基可被一个或多个选自下列的取代基取代羟基、氰基、低级烷基、低级烷氧基、卤代低级烷氧基、烷硫基、卤素、卤代烷基、羟基烷基、硝基、烷氧基羰基、氨基、烷基氨基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、烷基氨基磺酰基、芳基氨基磺酰基、烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、烷基羰基氨基和芳基羰基氨基，杂环基或杂环基烷基，其中所述杂环基可被一个或多个选自下列的取代基取代羟基、氧代基、氰基、氰基烷基、低级烷基、低级烷氧基、卤代低级烷氧基、烷硫基、卤素、卤代烷基、羟基烷基、硝基、烷氧基羰基、氨基、烷基氨基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、烷基氨基磺酰基、芳基氨基磺酰基、烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、烷基羰基氨基和芳基羰基氨基，或者R′和R″还可以与它们所连接的氮原子一起形成5-7元环，所述环选择性地具有1个选自N、S或O的另外的环杂原子，并且所述环可选择性地被1-2个选自下列的取代基取代低级烷基、卤素、氰基和低级烷氧基。
2.权利要求1的化合物或其单独的异构体、异构体的外消旋或非外消旋混合物或其可药用盐或溶剂化物，其中X 是碳或氮，Y 是碳，且X-Y一起是环A的两个相邻原子，所述环是每个环具有5-6个原子并且每个环选择性地具有1-2个选自N、O或S的杂原子的稠合芳环；Z是-C(O)-或-S(O)2-；R是低级烷基；R1是氢、低级烷基，芳基、芳基烷基或芳基氨基羰基，其中所述芳基可被1-2个选自下列的取代基取代低级烷基、卤素、氰基和低级烷氧基，R2、R3和R4在每次出现时分别独立地为氢、低级烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、羟基、低级烷氧基、卤素、氰基、-NR′R″、-SO2NR′R″、-NSO2R′、-C(O)R′、-C(O)NR′R″或-NC(O)R′；条件是如果A是苯环，则R2、R3或R4当中至少有一个不是氢；或者如果R2和R3相邻的话，二者还可以与它们所连接的碳原子一起形成5-7元芳族、饱和或不饱和环，所述环选择性地具有1或2个选自N、S或O的杂原子，并且所述环可选择性地被1或2个选自下列的取代基取代低级烷基、卤素、氰基、烷硫基和低级烷氧基；R′和R″在每次出现时独立地为氢、低级烷基、取代的低级烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基，R′和R″还可以与它们所连接的氮原子一起形成5-7元环，所述环选择性地具有1个选自N、O或S的另外的环杂原子。
3.权利要求1或2的化合物，其中X是碳。
4.权利要求1或2的化合物，其中X是氮。
5.权利要求1或2的化合物，其中R1是氢。
6.权利要求4的化合物，其中X是碳，且A是稠合的芳环。
7.权利要求5的化合物，其中A是稠合的苯环。
8.权利要求7的化合物，其中R2是-(CH2)nNR′R″或-SO2NR′R″，其中R′和R″在每次出现时独立地为氢、低级烷基、取代的低级烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基，或者R′和R″还可以与它们所连接的氮原子一起形成5-7元环，所述环选择性地具有1个选自N、O或S的另外的环杂原子。
9.权利要求8的化合物，其中所述化合物选自6，7-二甲氧基-2-(4-吗啉-4-基-5，8-二氢-6H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-7-基)-3H-喹唑啉-4-酮；6，7-二甲氧基-2-(5-吡咯烷-1-基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-3H-喹唑啉-4-酮；2-(6，7-二甲氧基-4-氧代-1，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-磺酸(2-吡啶-2-基-乙基)-酰胺；6，7-二甲氧基-2-[5-(吗啉-4-磺酰基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-3H-喹唑啉-4-酮；6，7-二甲氧基-2-(5-吗啉-4-基甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-3H-喹唑啉-4-酮；和6，7-二甲氧基-2-(5-哌啶-1-基甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-3H-喹唑啉-4-酮。
10.权利要求7的化合物，其中R2选自杂环基、-C(NH)-NR′R″、-N-C(NR′)-R″、-N＝CR′-NR′R″或-C(O)-NR′R″，其中R′和R″在每次出现时独立地为氢、低级烷基、取代的低级烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基和杂芳基烷基，或者R′和R″还可以与它们所连接的氮原子一起形成5-7元环，所述环选择性地具有1个选自N、O或S的另外的环杂原子。
11.权利要求10的化合物，其中所述化合物选自6，7-二甲氧基-2-[5-(1-吗啉-4-基-甲酰基)-3，4-二氢-3H-异喹啉-2-基]-3H-喹唑啉-4-酮；N-[2-(6，7-二甲氧基-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-5-基]-环戊烷甲脒；N-[2-(6，7-二甲氧基-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-5-基]-环丁烷甲脒；N-[2-(6，7-二甲氧基-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-5-基]-丁脒；N-[2-(6，7-二甲氧基-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-5-基]-N，N-二甲基-甲脒；2-[5-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基氨基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-6，7-二甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮；6，7-二甲氧基-2-[5-(1-甲基-4，5-二氢-3H-吡咯-2-基氨基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-3H-喹唑啉-4-酮；和2-[5-(4，5-二氢-3H-吡咯-2-基氨基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-6，7-二甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮。
12.权利要求7的化合物，其中R2是芳基或杂芳基，其中所述芳基或杂芳基可被1-2个选自下列的取代基取代低级烷基、卤素、卤代烷基、氰基、低级烷氧基和烷硫基。
13.权利要求12的化合物，其中所述化合物选自6，7-二甲氧基-2-[5-(4-甲氧基-苯基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-3H-喹唑啉-4-酮；6，7-二甲氧基-2-[7-(4-甲氧基-苯基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-3H-喹唑啉-4-酮；6，7-二甲氧基-2-(5-吡啶-3-基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-3H-喹唑啉-4-酮；6，7-二甲氧基-2-(5-吡啶-4-基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-3H-喹唑啉-4-酮；6，7-二甲氧基-2-(5-嘧啶-5-基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-3H-喹唑啉-4-酮；6，7-二甲氧基-2-[5-(1H-吡咯-2-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-3H-喹唑啉-4-酮；和2-[5-(1H-咪唑-2-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-6，7-二甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮。
14.权利要求7的化合物，其中R2是烷氧基、烷氧基烷基、氰基或氰基烷基。
15.权利要求14的化合物，其中所述化合物选自2-(6，7-二甲氧基-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-5-甲腈；3-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-6，7-二甲氧基-2H-苯并[1，2，4]噻二嗪-1，1-二氧化物；和[2-(6，7-二甲氧基-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-5-基]-乙腈。
16.权利要求5的化合物，其中X是碳，且A是稠合的杂芳基环。
17.权利要求16的化合物，其中A是稠合的嘧啶环。
18.权利要求17的化合物，其中R2是-(CH2)nNR′R″或-SO2NR′R″，其中R′和R″在每次出现时独立地为氢、低级烷基、取代的低级烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基，或者R′和R″还可以与它们所连接的氮原子一起形成5-7元环，所述环选择性地具有1个选自N、O或S的另外的环杂原子。
19.权利要求18的化合物，其中所述化合物选自2-(4-苄基氨基-5，8-二氢-6H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-7-基)-6，7-二甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮；6，7-二甲氧基-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-5，8-二氢-6H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-7-基]-3H-喹唑啉-4-酮；6，7-二甲氧基-2-{4-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-5，8-二氢-6H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-7-基}-3H-喹唑啉-4-酮；6，7-二甲氧基-2-(4-哌啶-1-基-5，8-二氢-6H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-7-基)-3H-喹唑啉-4-酮；2-(环己基氨基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基)-6，7-二甲氧基-2H-苯并[1，2，4]噻二嗪-1，1-二氧化物；和6，7-二甲氧基-3-(4-吗啉-4-基-5，8-二氢-6H-吡啶并[3，4d]嘧啶-7-基)-2H-苯并[1，2，4]噻二嗪-1，1-二氧化物。
20.权利要求16的化合物，其中A是稠合的吡咯环。
21.权利要求20的化合物，其中R2和R3与它们所连接的碳原子一起形成稠合的苯环，所述苯环选择性被1或2个选自下列的取代基取代低级烷基、卤素、卤代烷基、氰基、烷硫基或低级烷氧基。
22.权利要求21的化合物，其中所述化合物选自6，7-二甲氧基-2-(1，3，4，9-四氢-β-咔啉-2-基)-3H-喹唑啉-4-酮；6，7-二甲氧基-2-(6-甲氧基-1，3，4，9-四氢-β-咔啉-2-基)-3H-喹唑啉-4-酮；和6，7-二甲氧基-2-(7-甲硫基-1，3，4，9-四氢-β-咔啉-2-基)-3H-喹唑啉-4-酮。
23.权利要求16的化合物，其中A是稠合的吡啶环。
24.权利要求23的化合物，其中所述化合物是2-(3，4-二氢-1H-2，7，10-三氮杂-蒽-2-基)-6，7-二甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮。
25.权利要求16的化合物，其中A是稠合的咪唑环。
26.权利要求25的化合物，其中所述化合物选自6，7-二甲氧基-2-(1-苯基-1，4，6，7-四氢-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基)-3H-喹唑啉-4-酮；2-[1-(4-氯-苯基)-1，4，6，7-四氢-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基]-6，7-二甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮；6，7-二甲氧基-2-(1-萘-2-基-1，4，6，7-四氢-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基)-3H-喹唑啉-4-酮；6，7-二甲氧基-2-[1-(4-甲氧基-苯基)-1，4，6，7-四氢-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基]-3H-喹唑啉-4-酮；2-[1-(3-氯-苯基)-1，4，6，7-四氢-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基]-6，7-二甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮；和6，7-二甲氧基-2-(1-间甲苯基-1，4，6，7-四氢-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基)-3H-喹唑啉-4-酮。
27.权利要求5的化合物，其中X是氮，且A是稠合的咪唑环。
28.权利要求27的化合物，其中所述化合物选自6，7-二甲氧基-2-(3-苯基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基)-1H-喹唑啉-4-酮；和2-(3-环己基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基)-6，7-二甲氧基-1H-喹唑啉-4-酮。
29.权利要求5的化合物，其中R2是-(CH2)nNR′R″或-SO2NR′R″，其中R′和R″在每次出现时独立地为氢、低级烷基、取代的低级烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基，或者R′和R″与它们所连接的氮原子一起形成5-7元环，所述环选择性地具有1个选自N、O或S的另外的环杂原子。
30.权利要求5的化合物，其中Z是-C(O)-。
31.药物组合物，其中包含治疗有效量的至少一种权利要求1-30任一项的式I化合物或其前药、单独的异构体、异构体的外消旋或非外消旋混合物或其可药用盐或溶剂化物以及与其混合的至少一种可药用载体。
32.权利要求31的药物组合物，其中所述组合物是用于施用给患有可通过用α-1A/B肾上腺素受体拮抗剂治疗来减轻的疾病的个体。
33.用于治疗或预防疾病的权利要求1-30任一项的式I化合物。
34.权利要求1-30任一项的式I化合物在制备用于治疗和预防可通过用α-1A/B肾上腺素受体拮抗剂治疗来减轻的疾病的药物中的应用。
35.权利要求1-30任一项的式I化合物在制备用于治疗和预防泌尿道病症和症状、性机能障碍或疼痛的药物中的应用。
36.制备权利要求1的化合物的方法，所述方法包括择性地在如本说明书中所述的碱存在下，将通式II化合物 其中L是离去基团，且R和Z如权利要求1所定义，与通式III化合物反应 其中R1、R2、R3、R4、X、Y和环A如权利要求1所定义，以获得通式I化合物 其中R、R1、R2、R3、R4、X、Y、Z和环A如权利要求1所定义。
37.如上文所述的本发明。
全文摘要
本发明涉及通式(I)所代表的通常是α－1A/B肾上腺素受体拮抗剂的化合物或其单独的异构体、异构体的外消旋或非外消旋混合物或其可药用盐或溶剂化物，其中Z是－C(O)－或－S(O)
文档编号C07D471/14GK1484640SQ01821713
公开日2004年3月24日 申请日期2001年12月17日 优先权日2001年1月2日
发明者C·K·贝克尔, C K 贝克尔, J·M·卡龙, 卡龙, C·R·梅尔维尔, 梅尔维尔, F·帕迪利亚, 侠, J·R·普菲斯特, 普菲斯特, 张晓明 申请人:弗·哈夫曼-拉罗切有限公司, 弗 哈夫曼-拉罗切有限公司