专利名称：可用于尿选择性α1－肾上腺素能受体阻滞剂的芳基哌嗪衍生物的制作方法
1．发明领域本发明涉及新型的哌嗪衍生物，它所具有的延长的尿-选择性α1-肾上腺素能受体拮抗活性，超过先前的那些化合物。本发明的化合物有希望用于治疗良性前列腺增生(BPH)。本发明还涉及制造这种新型化合物、含这种化合物的药物组合物的方法，和用这种化合物治疗良性前列腺增生的方法。
2．相关领域描述J.Med.Chem.,1997，第40卷，No.9，第1292-1315页中的综述叙述了现今治疗良性前列腺增生中可实行的重要的药理选择项目。两种最成功的治疗方法是基于由5α-还原酶抑制剂调节的雄激素水平和α-肾上腺素能受体拮抗作用。根据直接症状和排尿的缓解，5α-拮抗剂的有效性有限。α1-拮抗剂表现得更为有效，能够迅速缓解主观症状，因此是控制良性前列腺增生治疗中优选的药征。α1-肾上腺素能受体也存在于血管中，在调节血压中起重要作用。因此，就如最初被开发成抗高血压药一样，α1肾上腺素能受体拮抗剂是特别重要的，而且可能对脂类功能失调和胰岛素抵抗也有有益作用(它们通常与原发性高血压相关)。
以下为通常用于治疗BPH的重要α1-肾上腺素能受体拮抗剂。 但大部分这些已知的药物由于缺少对前列腺的和血管的α1-肾上腺素能受体间作用的选择性，都带有血管副作用(如体位性低血压、昏厥、头晕、头痛等)。显然，对前列腺α1-肾上腺素能受体有固有较大选择性的α1-肾上腺素能受体拮抗剂能提供潜在增加的排尿益处。这就强调了前列腺选择性的α1-肾上腺素能受体拮抗剂发现的重要性，它们能改善排尿而无现有药物存在的副作用。
最近，已有人通过低亲和力的α1A-肾上腺素能受体亚类证明对高等动物如人和狗的前列腺组织评估过高。这使得可以开发选择性作用于这些病理排尿症状的药物。本发明涉及开发一种新型α1-拮抗剂，即新一类的哌嗪化合物，对α1A肾上腺素能受体具有较大的选择性作用，而且因此可提供选择性减缓前列腺增生和原发性高血压。
已有许多文献描述了与苯基哌嗪相关的药理活性。Eur.J.Med.Chem.-Chimica Therapeutica,1977，第12卷，No.2，第173-176页，描述了以下所示的带环酰亚氨基烷基侧链的取代的三氟甲基苯基哌嗪作为食欲抑制剂，没有CNS副作用。 如下所示，已有人报道了一些2-[3-(4-芳基-1-哌嗪基)丙基]-1H-苯并[de]异喹啉-1,3-(2H)-二酮/2,5-吡咯烷二酮(J.Indian Chem.Soc.,1986,V.LⅩⅢ,第529-530页)、N-(N4-芳基-N1-哌嗪基甲基)-4-(4’-甲氧基苯基)哌啶-2,6-二酮(J.Indian Chem.Soc.,1978,V.LⅤ，第819-821页)和N-N4-芳基哌嗪基烷基)-邻苯二甲酰亚胺(J.Indian Chem.Soc.,1979,V.LⅥ，第1002-1005页)的合成和药理学。所示的这些化合物在试验动物中显现出抗高血压和CNS抑制活性。 但这些文献没有提到这些化合物的肾上腺素能受体阻滞作用，因此没有提到它们可用于治疗良性前列腺增生。
在本发明发明者所著的未公开的印度专利申请DEL 496/95(1995,3,3)、DEL/500/95(1995,3,21)和DEL/96/96(1996,3,29)中描述了各种1-(4-芳基-哌嗪-1-基)-3-(2-氧-吡咯烷-1-基/哌啶-1-基)烷类的最初合成方法和它们作为降血压和抗schemic药物的用途。这些化合物具有低的α1-肾上腺素能阻滞活性(pKi～6，与＞8的已知α1-拮抗剂如哌唑嗪相比)，而且对α1A对α1B或α1D肾上腺素能受体实际上无肾上腺素能受体亚类选择性。已发现将这些化合物从内酰胺修饰成二氧代化合物，即从2-氧吡咯烷修饰成2,5-二氧吡咯烷和2,6-二氧哌啶，能提高肾上腺素能受体阻滞活性也能大大增加对α1A的选择性(与α1B-肾上腺素能受体阻滞活性相比)，这里作为治疗BPH候选化合物的基本要求。
3．发明目的本发明的一个目的是提供新型的芳基哌嗪衍生物，与已有的已知化合物相比，其能显现出明显较大的α1A-肾上腺素能阻滞能力，从而提供对良性前列腺增生的特异性治疗。
本发明的另一目的是提供一种合成该新型化合物的方法。
本发明的另一目的是提供含该新型化合物的组合物，能用于治疗良性前列腺增生。
4．发明概述上述的发明目的通过以下通式1的新一类哌嗪衍生物实现 式中Y是O或S；Q、X、Z和Z’各是CH或N；m=0-3；n=0-4；R1、R2各选自H、F、Cl、Br、OCH3、OC2H5、OCH2CF3、SCF3、CH3、C2H5、CF3、异丙氧基和环丙基；R3是H、R6、OH或OR6；R6是取代的或未取代的C1-C6烷基链；和R4、R5是H、C1-C3烷基、取代的或未取代的苯基或五元螺环。较佳地，当m=0和n=1时，R1是H,R2是H、Cl或CF3,R3、R4和R5=H,Y=O和Q=CH；但m=0和n=2时，R1是H,R2是OCH3,R3、R4和R5=H,Y=O和Q=CH。
在式Ⅰ范围中但结构为下式Ⅱ的化合物由于选择性的和强α1A-肾上腺素能受体拮抗剂活性的(比α1B和α1D肾上腺素能受体)而被优选， 式中n、X、Z、Z’、R1’、R2和R3的定义如式Ⅰ，并且m’=1-4。在式Ⅱ中，较佳地当m’=1和n=1时，R1是H,R2是H、Cl或CF3，和R3是H；当m’=1和n=2时，R1是H,R2是OCH3和R3是H。
本发明也提供了用于治疗良性前列腺增生的药物组合物。这些组合物包括有效剂量的至少一种上述式Ⅰ的化合物，或较佳地为式Ⅱ的化合物，和/或有效剂量的至少一种药学上可接受的上述化合物的酸式加成盐，以及药学上可接受的载体。
以下为本发明特定化合物的说明目录化合物 化学名称No.
1．1-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]-3-(2,5-二氧吡咯烷-1-基)丙烷2．1-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-(2,5-二氧吡咯烷-1-基)丙烷3．1-[4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪-1-基]-3-(2,5-二氧吡咯烷-1-基)丙烷4．1-[4-(2-吡啶基)哌嗪-1-基]-3-(2,5-二氧吡咯烷-1-基)丙烷5．1-[4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基]-3-(2,5-二氧吡咯烷-1-基)丙烷6．1-[4-(2-嘧啶基)哌嗪-1-基]-3-(2,5-二氧吡咯烷-1-基)丙烷7．1-[4-(3,4-二甲基苯基)哌嗪-1-基]-3-(2,5-二氧吡咯烷-1-基)丙烷8．1-[4-(苯基哌嗪)-1-基]-3-(2,5-二氧吡咯烷-1-基)丙烷9．1-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-4-(2,5-二氧吡咯烷-1-基)丁烷10．1-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-2-(2,5-二氧吡咯烷-1-基)乙烷11．1-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-(2,5-二氧吡咯烷-1-基)丙烷12．1-[4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-(2,5-二氧吡咯烷-1-基)丙烷13．1-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-(2,6-二氧哌啶-1-基)丙烷14．1-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]-3-(2,6-二氧哌啶-1-基)丙烷15．1-[4-(4-氯苯基)哌嗪-1-基]-3-(2,6-二氧哌啶-1-基)丙烷16．1-[4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪-1-基]-3-(2,6-二氧哌啶-1-基)丙烷17．1-[4-(2-氟苯基)哌嗪-1-基]-3-(2,6-二氧哌啶-1-基)丙烷18．1-[4-(2-甲基苯基)哌嗪-1-基]-3-(2,6-二氧哌啶-1-基)丙烷19．1-[4-(2-吡啶基)哌嗪-1-基]-3-(2,6-二氧哌啶-1-基)丙烷20．1-[4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基]-3-(2,6-二氧哌啶-1-基)丙烷21．1-[4-(3,4-二甲基苯基)哌嗪-1-基]-3-(2,6-二氧哌啶-1-基)丙烷
22．1-[4-(2-嘧啶基)哌嗪-1-基]-3-(2,6-二氧哌啶-1-基)丙烷23．1-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-(2,6-二氧哌啶-1-基)丙烷24．1-[4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-(2,6-二氧哌啶-1-基)丙烷25．1-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-4-(2,6-二氧哌啶-1-基)丁烷26．1-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-(2,5-二氧-3-苯基-吡咯烷-1-基)丙烷27．1-[4-(苯基)哌啶-1-基]-3-(2,5-二氧吡咯烷-1-基)丙烷5．发明详述5a．本发明化合物的合成可用任一以下显示的反应顺序制备本发明的化合物，收获式Ⅱ的化合物，式中R1、R2、R3、R4、R5、R6、m、n、Z、Z’、Q和Y基团的定义如上。用于流程Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ的起始物可适当修改以便产生较多式Ⅰ的化合物。
流程Ⅰ流程Ⅰ显示的是式Ⅱ化合物的合成，式中R1、R2、R3、R4、R5、R6、m’、n、Z、Z’、Q、X和Y的定义如上。本制备包括在碱和有机溶剂存在时，用式Ⅳ的1-(4-芳基哌嗪-1-基)-ω-氯烷缩合式Ⅲ的α,ω-二羧酰亚胺，温度范围为80-150℃，反应时间为8-24小时之间，产生相应的式Ⅱ的1-(4-芳基-哌嗪-1-基)-ω-[N-(α,ω-二羧酰亚氨基)]链烷，式中R1和R2的定义如上。相转移催化剂(较佳地为溴化四丁铵)特别有用于本反应的催化。 流程Ⅰ
流程Ⅱ也可用式Ⅵ的酸酐缩合式Ⅴ的哌嗪来制备式Ⅱ的化合物，式中R1、R2、R3、Z、Z’和m’的定义如上。 流程Ⅱ流程Ⅲ式Ⅱ化合物的制备，也可通过用α,ω-二卤代烷烷化α,ω-二羧酰亚胺，然后使由此得到的1-(ω-卤烷基)二羧酰亚胺(式Ⅶ)与1-芳基哌嗪(式Ⅷ)缩合，式中R1、R2、R3、Y、Z、Z’m’和n的定义如上。较佳地反应是在存在碱和有机溶剂时进行的，温度范围为60-100℃，进行10-24小时，产生相应的式Ⅱ的1-(4-芳基哌嗪-1-基)-ω-[N-(α,ω-二羧酰亚氨基)]链烷。相转移催化剂(较佳地为溴化四丁铵和碘化钾)特别有用于本反应的催化。 流程Ⅲ
在上述流程中提到特定的碱、酸、溶剂、相转移催化剂等，本领域技术人员应理解也可用其它酸、碱、溶剂、相转移催化剂等。类似地，也可按实际需要调节反应温度和反应持续时间。
式Ⅳ、Ⅴ和Ⅷ的起始哌嗪是本领域已知的，且可用以下文献中公开的方法制备Kiritzy,J.A.等人，J.Med.Chem.,1978，第21卷，第1301页；美国专利No.3,637,705(Abbott,1972)；FR 2,179,491(1973)；Aggarwal S.K等人，Ind.J.Chem.,1982，第21B卷，第435-439页；和美国专利No.2,922,788(Parcell,1960)。
5b．药理测试结果可用以下实例描述的受体结合分析(RBA)评估本发明化合物对α-肾上腺素能受体各种亚类的亲和力。需要指出的是，上述受体的识别和鉴定仍处于研究阶段，它们的品种和亚类还要考查和精修。
以下所述的受体结合和体外功能分析研究表明本发明的化合物具有选择性和强α1A肾上腺素能受体拮抗活性(优于α1B和α1D肾上腺素能受体)。本发明还提供证明本化合物选择性亲和前列腺组织(优于血管组织)的方法。另外，以下实例还描述了治疗哺乳动物BPH的方法，其中测试的化合物在不明显改变血压的剂量减轻压力。与已知的化合物(如特拉唑嗪、多沙唑嗪等)相比，已证明本发明的一些化合物对前列腺组织具有明显的选择性。本发明的化合物也降低血压，而且作用持久。已证明本发明的化合物可用于治疗温血动物和哺乳动物。可口服给予这些化合物，或在适当的药物组合物中以非肠胃道途径吸收。
本发明优选的化合物是1-[4-(2-甲氧基苯基)-哌嗪-1-基]-3-(2,5-二氧吡咯烷-1-基)丙烷(化合物No.2)、1-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-4-(2,5-二氧吡咯烷-1-基)丁烷(化合物No.9)和1-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-(2,6-二氧哌啶-1-基)丙烷(化合物No.13)。
本发明化合物的药学可接受、无毒、酸加成盐用式Ⅰ和Ⅱ的游离碱，与有机或无机酸，以本领域已知的方法合成，并可替代游离碱使用。适用于形成这些酸加成盐的酸的代表性例子为苹果酸、延胡索酸、苯甲酸、抗坏血酸、pamoic、丁二酸、二亚甲基水杨酸、甲磺酸、乙烷二磺酸、乙酸、丙酸、酒石酸、水杨酸、柠檬酸、葡糖酸、天冬氨酸、硬脂酸、软脂酸、衣康酸、乙醇酸、对氨基苯甲酸、谷氨酸、苯氨基磺酸、磷酸、氢溴酸、硫酸、环己基氨基磺酸、盐酸和硝酸。
本发明还包括在其范围中的式Ⅰ和Ⅱ化合物的药物前体。通常，这些药物前体是这些化合物的功能性衍生物，在体内容易转化成所定义的化合物。选择和制备适当药物前体的步骤是已知的。
本发明还包括这些化合物的对映体、非对映体、N-氧化物和药学上可接受的盐，以及具有相同活性类型的代谢物。本发明还包括药物组合物，其含有式Ⅰ和Ⅱ分子或其药物前体、代谢物、对映体、非对映体、N-氧化物或药学上可接受的盐，与药学上可接受的载体组合，而且任选包括赋形剂。
另一方面，本发明涉及将有效剂量的本发明化合物送递到所述受体的环境中，例如细胞外介质中(或通过给药于具有所述受体的哺乳动物)，以达到选择性地阻滞α1A受体的方法。
现用以下非限制性的实施例说明本发明。
制备1-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]-3-(2,5-二氧吡咯烷-1-基)丙烷(化合物No.1)流程Ⅰ:80℃，将在丙酮(25ml)中的2,5-二氧吡咯烷(0.500g,5mmol)、1-[4-(4-氟苯基)-哌嗪-1-基]-3-氯丙烷(1.28g,5mmol)、碳酸钾(0.502g,3.75mmo)和溴化四丁铵(0.322g,1mmol)混合物搅拌回流16小时。真空蒸发掉溶剂，将残留物悬浮在水(80ml)中。用氯仿(3×50ml)提取水溶液，混合有机层，用水(2×50ml)洗涤，Na2SO4干燥，真空蒸发得到标题化合物。氯仿-甲醇(98∶2)为洗脱液，在快速硅胶上用柱层析纯化产物，得到1.00g(65％)，油。
流程Ⅱ在吡啶(10ml)中将1-氨基-3-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]丙烷(0.700g,2.95mmol)和琥珀酸酐(0.295g,2.95mmol)回流10小时。加入乙酸酐，将混合物再回流5小时。真空除去溶剂，将残留物悬浮在水中，用氯仿(2×25ml)提取。合并有机层，用水(2×25ml)洗涤，Na2SO4干燥，浓缩。氯仿-甲醇(98∶2)为洗脱液，在快速硅胶上用柱层析纯化化合物，得到0.436g(46％)，油。
流程Ⅲ将在N,N-二甲基甲酰胺(25ml)中的1-氯-3-(2,5-二氧吡咯烷-1-基)丙烷(1.54g,8.80mmol)、1-(4-氟苯基)哌嗪(1.58g,8.80mmol)、碳酸钾(1.21g,8.80mmol)和碘化钾(0.146g,0.88mmol)在100℃加热18小时。减压下除去溶剂。用水振荡残留物，用氯仿(2×25ml)提取，混合有机层，用水(2×20ml)洗涤，Na2SO4干燥，浓缩得到的油用氯仿-甲醇(98∶2)为洗脱液，在快速硅胶上用柱层析纯化，得到2.00g(71％)，油。
通过在游离碱甲醇溶液中加入乙醚氯化氢溶液，以定量收获1-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]-3-(2,5-二氧吡咯烷-1-基)丙烷(化合物No.1)的盐酸盐，过滤形成的沉淀，m.p246-247℃。
制备1-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-(2,5-二氧吡咯烷-1-基)丙烷(化合物No.2)流程Ⅰ:80℃，将在丙酮(100ml)中的2,5-二氧吡咯烷(3.68g,37.24mmol)、1-[4-(2-甲氧基苯基)-哌嗪-1-基]-3-氯丙烷(10.0g,37.24mmol)、碳酸钾(7.70g,55.8mmo)和溴化四丁铵(2.38g,7.4mmol)混合物搅拌回流12小时。真空蒸发掉溶剂，将残留物置于水(80ml)中。用氯仿(3×50ml)提取水溶液，混合有机层，用水(2×50ml)洗涤，Na2SO4干燥，真空蒸发得到标题化合物。氯仿-甲醇(99∶1)为洗脱液，在快速硅胶上用柱层析纯化产物，得到8.00g(65％)，油。用上述方法制备盐酸盐；mp199-202℃。
流程Ⅱ将在N,N-二甲基甲酰胺(115ml)中的1-氯-3-(2,5-二氧吡咯烷-1-基)丙烷(28.00g,159.5mmol)、1-(2-甲氧基苯基)哌嗪盐酸盐(36.45g,159.5mmol)、碳酸钾(44.03g,319.0mmol)和碘化钾(1.58g,9.57mmol)在80℃加热17小时，减压下除去溶剂。将残留物悬浮在乙酸乙酯(600ml)中，用水(5×100ml)洗涤，Na2SO4干燥，浓缩得到的油用氯仿-甲醇(99∶2)为洗脱液，在硅胶(100-200筛目)上用柱层析纯化，得到55.1g(80％)，油。用上述方法制备盐酸盐；mp199-202℃。
在丙酮中，在碳酸钾和溴化四丁铵存在下，通过2,5-二氧吡咯烷和1-溴-2-氯丙烷反应制备1-氯-3-(2,5-二氧吡咯烷-1-基)丙烷。
制备1-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-4-(2,5-二氧吡咯烷-1-基)丁烷(化合物No.9)流程Ⅲ将在N,N-二甲基甲酰胺(45ml)中的1-氯-4-(2,5-二氧吡咯烷-1-基)丁烷(11.0g,58.04mmol)、1-(2-甲氧基苯基)哌嗪盐酸盐(12.99g,56.85mmol)、碳酸钾(16.02g,116.09mmol)和碘化钾(0.577g,3.48mmol)在100℃加热18小时。减压除去N,N-二甲基甲酰胺，将残留物置于水(100ml)中，用氯仿(2×100ml)提取。提取物用Na2SO4干燥，减压下浓缩得到油状1-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-4-(2,5-二氧吡咯烷-1-基)丁烷，将其用氯仿-甲醇(98∶2)为洗脱液，在硅胶(230-400筛目)上用柱层析纯化，得到18.00g(92％)，油。用上述方法制备盐酸盐；mp218-220℃。
在丙酮中，在碳酸钾和溴化四丁铵存在下，通过2,5-二氧吡咯烷和1-溴-3-氯丁烷反应制备1-氯-4-(2,5-二氧吡咯烷-1-基)丁烷。
制备1-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-(2,6-二氧哌啶-1-基)丙烷(化合物No.13)流程Ⅰ80℃，将在丙酮(80ml)中的2,6-二氧吡咯烷(2.60g,23.02mmol)、1-[4-(2-甲氧基苯基)-哌嗪-1-基]-3-氯丙烷(6.18g,23.02mmol)、碳酸钾(2.38g,17.27mmol)和溴化四丁铵(1.48g,4.60mmol)混合物搅拌回流16小时。真空蒸发掉溶剂，将残留物置于水(60ml)中。用氯仿(3×40ml)提取，混合有机层，用水(2×40ml)洗涤，无水Na2SO4干燥，真空蒸发得到标题化合物。氯仿-甲醇(98∶1)为洗脱液，在快速硅胶(230-400筛目)上用柱层析纯化产物，得到3.58g(45％)，油。
用上述方法定量制备盐酸盐；mp206-210℃。
流程Ⅲ将在N,N-二甲基甲酰胺(90ml)中的1-氯-3-(2,6-二氧哌啶-1-基)丙烷(22.06g,116.40mmol)、1-(2-甲氧基苯基)哌嗪(21.90g,114.06mmol)、碳酸钾(16.06g,116.40mmol)和碘化钾(1.16g,6.98mmol)在80℃加热17小时，减压下除去溶剂。将残留物在乙酸乙酯(400ml)中溶解，用水(5×100ml)洗涤，Na2SO4干燥，浓缩得到的油用氯仿-甲醇(99∶1)为洗脱液，在硅胶(100-200筛目)上用柱层析纯化，得到33.8g(86％)，油。通过将过量的乙醚氯化氢溶液加入到游离碱的甲醇溶液中定量制备盐酸盐，过滤收集形成的沉淀；mp206-210℃。
以下给出的是通过上述一种或多种方法合成的本发明化合物的目录。
1-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]-3-(2,5-二氧吡咯烷-1-基)丙烷盐酸盐；m.p.246-247℃。
1-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-(2,5-二氧吡咯烷-1-基)丙烷盐酸盐；m.p.199-202℃。
1-[4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪-1-基]-3-(2,5-二氧吡咯烷-1-基)丙烷盐酸盐；m.p.218-220℃。
1-[4-(2-吡啶基)哌嗪-1-基]-3-(2,5-二氧吡咯烷-1-基)丙烷盐酸盐；m.p.261-262℃。
1-[4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基]-3-(2,5-二氧吡咯烷-1-基)丙烷盐酸盐；m.p.230-231℃。
1-[4-(2-嘧啶基)哌嗪-1-基]-3-(2,5-二氧吡咯烷-1-基)丙烷盐酸盐；m.p.196-198℃ 。
1-[4-(3,4-二甲基苯基)哌嗪-1-基]-3-(2,5-二氧吡咯烷-1-基)丙烷盐酸盐；m.p.244-246℃。
1-[4-(苯基)哌嗪-1-基]-3-(2,5-二氧吡咯烷-1-基)丙烷盐酸盐；m.p.258-259℃。
1-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-4-(2,5-二氧吡咯烷-1-基)丁烷盐酸盐；m.p.218-220℃。
1-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-2-(2,5-二氧吡咯烷-1-基)乙烷盐酸盐；m.p.232-234℃。
1-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-(2,5-二氧吡咯烷-1-基)丙烷盐酸盐；m.p.199-201℃。
1-[4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-(2,5-二氧吡咯烷-1-基)丙烷盐酸盐；m.p.240-242℃。
1-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-(2,6-二氧哌啶-1-基)丙烷盐酸盐；m.p.206-210℃。
1-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]-3-(2,6-二氧哌啶-1-基)丙烷；m.p.200-202℃。
1-[4-(4-氯苯基)哌嗪-1-基]-3-(2,6-二氧哌啶-1-基)丙烷盐酸盐；m.p.206-208℃。
1-[4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪-1-基]-3-(2,6-二氧哌啶-1-基)丙烷盐酸盐；m.p.228-229℃。
1-[4-(2-氟苯基)哌嗪-1-基]-3-(2,6-二氧哌啶-1-基)丙烷盐酸盐；m.p.215-216℃。
1-[4-(2-甲基苯基)哌嗪-1-基]-3-(2,6-二氧哌啶-1-基)丙烷盐酸盐；m.p.206-207℃。
1-[4-(2-吡啶基)哌嗪-1-基]-3-(2,6-二氧哌啶-1-基)丙烷盐酸盐；m.p.244-245℃。
1-[4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基]-3-(2,6-二氧哌啶-1-基)丙烷盐酸盐；m.p.214-215℃。
1-[4-(3,4-二甲基苯基)哌嗪-1-基]-3-(2,6-二氧哌啶-1-基)丙烷盐酸盐低熔点吸湿的。
1-[4-(2-嘧啶基)哌嗪-1-基]-3-(2,6-二氧哌啶-1-基)丙烷盐酸盐；m.p.195-196℃。
1-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-(2,6-二氧哌啶-1-基)丙烷盐酸盐；m.p.196-197℃。
1-[4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-(2,6-二氧哌啶-1-基)丙烷盐酸盐；m.p.218-220℃。
1-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-4-(2,6-二氧哌啶-1-基)丁烷盐酸盐；m.p.190-192℃。
1-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-(2,5-二氧吡咯烷-1-基)丙烷盐酸盐；m.p.171-172℃。
1-[4-(苯基)哌嗪-1-基]-3-(2,5-二氧吡咯烷-1-基)丙烷盐酸盐；m.p.208-209℃。
上述所有熔点都是未校对的，可用Buchi 535的开口毛细管方法测定。
受体结合分析体外受体结合对天然α1-肾上腺素能受体进行受体结合分析(RBA)。用大鼠颌下和大鼠肝膜制剂分别评估对α1A和α1亚型的亲和力。28℃，在终体积为250ml的分析缓冲液(50mM Tris,0.5mM EDTA,pH7.4)中用0.5nM[3H]哌唑嗪培养每份膜蛋白(100-200mg)60分钟。在Milipore滤器上迅速过滤终止反应。干燥滤液，统计结合的放射性。在0.3mM哌唑嗪存在下测定非特异性结合。按Lowry,O.H等人J.Biol.Chem.，第193卷，第265-275页(1951)的蛋白评估方法分析蛋白。表1列出了结果。
表1
体外功能研究体外α1-肾上腺素能受体选择性为了研究本发明化合物对不同α-肾上腺素能受体亚型作用的选择性，研究了这些化合物抵抗由α1-肾上腺素能受体激动剂诱导的主动脉(α10)、前列腺(α1A)和脾(α1B)的收缩应答的能力。从用氨基甲酸乙酯麻醉的雄性Wistar大鼠分离出主动脉、前列腺和脾组织。将分离出的组织在含Krebs Henseleit缓冲液的器官浴中固定，该缓冲液含有以下成分(mM):NaCl 118；KCl 4.7；CaCl22.5；MgSO4·7H2O 1.2；NaHCO325；KH2PO41.2；葡萄糖11.5。将缓冲维持在37℃，用95％O2和5％CO2的混合物通气。对组织施加静止张力2g(主动脉)或1g(脾和前列腺)。用力移动传感器监测收缩应答，并在图案记录器上记录。使组织平衡2小时。在平衡期的终点，在有和无测试化合物(浓度为0.1、1和10μM)时得到对去甲肾上腺素(主动脉)和苯福林(脾和前列腺)的浓度应答曲线。计算拮抗剂的亲和性，并在表1中以pKB表达。
体外受体选择性测试了本发明化合物对不同受体作用的选择性，如β1-和α2-肾上腺素能的、蝇蕈碱胆碱能的、含血清素的(5-HT2A)、组织胺能的(H1)、血管紧张素Ⅱ、内皮素(endothelin)(ETA和B)以及钙和钾通道。用大鼠主动脉来研究化合物对5-HT2A、-ETA、钙和钾通道的作用。在兔主动脉中研究了血管紧张素Ⅱ受体拮抗活性。用大鼠气管研究了蝇蕈碱胆碱能受体和ETB受体拮抗活性，用豚鼠气管研究H1受体拮抗活性。用电刺激大鼠的脉管输送来研究α2-肾上腺素能受体的作用，而用电刺激的大鼠心室条带研究β1-肾上腺素能受体拮抗活性。表2列出了选择性研究的结果。
表2选择性研究
NE没有作用
(-)没有测试体内抗高血压作用研究了本发明选定的化合物的抗高血压作用，通过静脉内、口服和十二指肠内途径，它们降低被麻醉的和有意识的血压正常的和原发性高血压大鼠血压的能力。表1和3列出了结果。
被麻醉的血压正常大鼠静脉内途径用氨基甲酸乙酯(2.5g/kg)麻醉雄性Wistar大鼠。在股静脉和颈动脉中插入导管。用Statham压力传感器记录血压和心率。用Grass多道生理仪以及在线数据采集系统(Buxco AT)记录数据。最初以0.3mg/kg静脉内给予本发明化合物测试对血压的作用(3小时)，表1列出了结果。以0.03、0.1、0.3和1mg/kg剂量研究选定的化合物通过静脉内给予对降低血压的作用。
十二指肠内途径让雄性Wistar大鼠禁食18小时。用氨基甲酸乙酯麻醉大鼠。在股静脉和颈动脉中插入导管。剖腹后，将导管置于十二指肠中。在十二指肠中给予本发明的化合物(以0.3、1、3和10mg/kg剂量)，监测血压3小时。表3显示记录的结果。
表3对麻醉的正常血压大鼠的平均动脉压的作用
有意识的正常血压大鼠在戊巴比妥麻醉(35mg/kg)下，在正常血压的雄性Wistar大鼠(以易消化的食物喂养过夜)的股动脉中插入导管。通过颈区域将股动脉导管外置，以记录血压。手术后24小时，以管饲法通过口服给予禁食过夜的大鼠本发明的化合物(以0.1、0.3和1mg/kg剂量)。用Statham压力传感器在Grass多道生理仪上记录血压和心率，结果显示于表4。
表4对有意识的原发性高血压大鼠的收缩血压的作用
有意识的原发性高血压大鼠本研究用重量在250-300g的原发性高血压大鼠。禁食大鼠过夜。用半自动非介入性血压监测装置从尾动脉监测血压。口服给予本发明的化合物(以1、3、10和30mg/kg剂量)。在给药前和给药后的1.5、4、6和24小时监测血压。表5显示了结果。
表5对有意识的自由活动的血压正常大鼠的平均动脉血压的作用
体内选择性研究用戊巴比妥钠(35mg/kg,iv)麻醉雄性杂种狗。在气管中插入导管进行人工呼吸。股动脉和股静脉中插入导管，分别用于记录血压和药物溶液的给药。用压力传感器在多道生理仪上记录血压。在侧面到阴茎作一正中旁切口，暴露出膀胱。通过直接插入膀胱的导管将尿排干，将其轻轻引入到尿道，置于前列腺尿道。用2cc空气使气囊膨胀，并用数字式压力证明其位置(膨胀量)。通过压力传感器在多道生理仪上记录尿道内的压力。在给予本发明化合物之前，得到苯福林(1-16μg/kg,iv)对前列腺压和血压的分级剂量应答关系。在得到苯福林剂量应答曲线前10分钟，静脉内给予化合物2、9和13(以0.01、0.03、0.1和0.3mg/kg的剂量)。如Kenny等人(1996)所述分析结果并计算赝pKB值。表6显示了结果。
表6对麻醉狗的血压和尿道内压的作用
以参考特定的实施例描述了本发明，但这仅起说明的目的。其它多种实例对本领域技术人员而言是显而易见的，并视为归属于本发明的范围。
权利要求
1．一种式Ⅰ结构的化合物，及其药学上可接受的盐、酯、对映体、非对映体、N-氧化物、酰胺、药物前体或代谢物， 式中Y是O或S；Q、X、Z和Z’各是CH或N；m=0-3；n=0-4；R1、R2各选自H、F、Cl、Br、OCH3、OC2H5、OCH2CF3、SCF3、CH3、C2H5、CF3、异丙氧基和环丙基；R3是H、R6、OH或OR6；R6是取代的或未取代的C1-C6烷基链；和R4、R5是H、C1-C3烷基、取代的或未取代的苯基或五元螺环，但不包括当m=0和n=1时，R1是H,R2是H、Cl或CF3,R3、R4和R5=H,Y=O和Q=CH；也不包括m=0和n=2时，R1是H,R2是OCH3,R3、R4和R5=H,Y=O和Q=CH。
2．如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述的化合物的结构为式Ⅱ 式中n、X、Z、Z’、R1、R2和R3的定义如式Ⅰ和m’=1-4，但不包括当m’=1和n=1时，R1是H,R2是H、Cl或CF3，和R3是H；也不包括当m’=1和n=2时，R1是H,R2是OCH3和R3是H。
3．如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述的化合物是1-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]-3-(2,5-二氧吡咯烷-1-基)丙烷或其盐酸盐。
4．如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述的化合物是1-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-(2,5-二氧吡咯烷-1-基)丙烷或其盐酸盐。
5．如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述的化合物是1-[4-(2-吡啶基)哌嗪-1-基]-3-(2,5-二氧吡咯烷-1-基)丙烷或其盐酸盐。
6．如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述的化合物是1-[4-(2-嘧啶基)哌嗪-1-基]-3-(2,5-二氧吡咯烷-1-基)丙烷或其盐酸盐。
7．如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述的化合物是1-[4-(3,4-二甲基苯基)哌嗪-1-基]-3-(2,5-二氧吡咯烷-1-基)丙烷或其盐酸盐。
8．如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述的化合物是1-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-2-(2,5-二氧吡咯烷-1-基)乙烷或其盐酸盐。
9．如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述的化合物是1-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-(2,5-二氧吡咯烷-1-基)丙烷或其盐酸盐。
10．如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述的化合物是1-[4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-(2,5-二氧吡咯烷-1-基)丙烷或其盐酸盐。
11．如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述的化合物是1-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-(2,6-二氧哌啶-1-基)丙烷或其盐酸盐。
12．如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述的化合物是1-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]-3-(2,6-二氧哌啶-1-基)丙烷或其盐酸盐。
13．如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述的化合物是1-[4-(4-氯苯基)哌嗪-1-基]-3-(2,6-二氧哌啶-1-基)丙烷或其盐酸盐。
14．如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述的化合物是1-[4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪-1-基]-3-(2,6-二氧哌啶-1-基)丙烷或其盐酸盐。
15．如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述的化合物是1-[4-(2-氟苯基)哌嗪-1-基]-3-(2,6-二氧哌啶-1-基)丙烷或其盐酸盐。
16．如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述的化合物是1-[4-(2-甲基苯基)哌嗪-1-基]-3-(2,6-二氧哌啶-1-基)丙烷或其盐酸盐。
17．如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述的化合物是1-[4-(2-吡啶基)哌嗪-1-基]-3-(2,6-二氧哌啶-1-基)丙烷或其盐酸盐。
18．如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述的化合物是1-[4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基]-3-(2,6-二氧哌啶-1-基)丙烷或其盐酸盐。
19．如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述的化合物是1-[4-(3,4-二甲基苯基)哌嗪-1-基]-3-(2,6-二氧哌啶-1-基)丙烷或其盐酸盐。
20．如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述的化合物是1-[4-(2-嘧啶基)哌嗪-1-基]-3-(2,6-二氧哌啶-1-基)丙烷或其盐酸盐。
21．如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述的化合物是1-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-(2,6-二氧哌啶-1-基)丙烷或其盐酸盐。
22．如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述的化合物是1-[4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-(2,6-二氧哌啶-1-基)丙烷或其盐酸盐。
23．如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述的化合物是1-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-4-(2,6-二氧哌啶-1-基)丁烷或其盐酸盐。
24．如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述的化合物是1-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-(2,5-二氧-3-苯基-吡咯烷-1-基)丙烷或其盐酸盐。
25．如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述的化合物是1-[4-(苯基)哌嗪-1-基]-3-(2,5-二氧吡咯烷-1-基)丙烷或其盐酸盐。
26．一种药物组合物，其特征在于，含有权利要求1所述的化合物和药学上可接受的载体。
27．一种对哺乳动物选择性拮抗α1-肾上腺素能受体的方法，其特征在于，包括给予所述的哺乳动物结构为式Ⅰ的化合物、其药学上可接受的盐、酯、酰胺、对映体、非对映体、N-氧化物、酰胺、药物前体或代谢物， 式中Y是O或S；Q、X、Z和Z’各是CH或N；m=0-3；n=0-4；R1、R2各选自H、F、Cl、Br、OCH3、OC2H5、OCH2CF3、SCF3、CH3、C2H5、CF3、异丙氧基和环丙基；R3是H、R6、OH或OR6；R6是取代的或未取代的C1-C6烷基链；和R4、R5是H、C1-C3烷基、取代的或未取代的苯基或五元螺环。
28．如权利要求27所述的方法，其特征在于，所述的化合物的结构为式Ⅱ 式中n、X、Z、Z’、R1、R2和R3的定义如式Ⅰ，和m’=1-4。
29．如权利要求28所述的方法，其特征在于，所述的化合物是1-[4-(2-甲氧基-苯基)哌嗪-1-基]-3-(2,5-二氧吡咯烷-1-基)丙烷或其盐酸盐。
30．如权利要求28所述的方法，其特征在于，所述的化合物是1-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-4-(2,5-二氧吡咯烷-1-基)丁烷或其盐酸盐。
31．如权利要求28所述的方法，其特征在于，所述的化合物是1-[4-(2-甲氧基-苯基)哌嗪-1-基]-3-(2,6-二氧哌啶-1-基)丙烷或其盐酸盐。
32．一种治疗哺乳动物良性前列腺增生的方法，其特征在于，包括给予所述的哺乳动物结构为式Ⅰ的化合物、其药学上可接受的盐、酯、酰胺、对映体、非对映体、N-氧化物、酰胺、药物前体或代谢物， 式中Y是O或S；Q、X、Z和Z’各是CH或N；m=0-3；n=0-4；R1、R2各选自H、F、Cl、Br、OCH3、OC2H5、OCH2CF3、SCF3、CH3、C2H5、CF3、异丙氧基和环丙基；R3是H、R6、OH或OR6；R6是取代的或未取代的C1-C6烷基链；和R4、R5是H、C1-C3烷基、取代的或未取代的苯基或五元螺环。
33．如权利要求32所述的方法，其特征在于，所述的化合物的结构为式Ⅱ 式中n、X、Z、Z’、R1、R2和R3的定义如式Ⅰ，和m’=1-4。
34．如权利要求33所述的方法，其特征在于，所述的化合物是1-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-(2,5-二氧吡咯烷-1-基)丙烷或其盐酸盐。
35．如权利要求33所述的方法，其特征在于，所述的化合物是1-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-4-(2,5-二氧吡咯烷-1-基)丁烷或其盐酸盐。
36．如权利要求33所述的方法，其特征在于，所述的化合物是1-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-(2,6-二氧哌啶-1-基)丙烷或其盐酸盐。
37．一种治疗哺乳动物血管病、充血性心力衰竭或高血压的方法，其特征在于，包括给予所述的哺乳动物结构为式Ⅰ的化合物、其药学上可接受的盐、酯、酰胺、对映体、非对映体、N-氧化物、酰胺、药物前体或代谢物， 式中Y是O或S；Q、X、Z和Z’各是CH或N；m=0-3；n=0-4；R1、R2各选自H、F、Cl、Br、OCH3、OC2H5、OCH2CF3、SCF3、CH3、C2H5、CF3、异丙氧基和环丙基；R3是H、R6、OH或OR6；R6是取代的或未取代的C1-C6烷基链；和R4、R5是H、C1-C3烷基、取代的或未取代的苯基或五元螺环。
38．如权利要求37所述的方法，其特征在于，所述的化合物的结构为式Ⅱ 式中n、X、Z、Z’、R1、R2和R3的定义如式Ⅰ，和m’=1-4。
39．如权利要求38所述的方法，其特征在于，所述的化合物是1-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-(2,5-二氧吡咯烷-1-基)丙烷或其盐酸盐。
40．如权利要求38所述的方法，其特征在于，所述的化合物是1-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-4-(2,5-二氧吡咯烷-1-基)丁烷或其盐酸盐。
41．如权利要求38所述的方法，其特征在于，所述的化合物是1-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-(2,6-二氧哌啶-1-基)丙烷或其盐酸盐。
42．一种制造结构为式Ⅰ化合物、其药学上可接受的盐、酯、酰胺、对映体、非对映体、N-氧化物、酰胺、药物前体或代谢物的方法， 式中Y是O或S；Q、X、Z和Z’各是CH或N；m=0-3；n=0-4；R1、R2各选自H、F、Cl、Br、OCH3、OC2H5、OCH2CF3、SCF3、CH3、C2H5、CF3、异丙氧基和环丙基；R3是H、R6、OH或OR6；R6是取代的或未取代的C1-C6烷基链；和R4、R5是H、C1-C3烷基、取代的或未取代的苯基或五元螺环，其特征在于，包括将结构为式Ⅲ’的化合物 与结构为式Ⅳ的化合物反应 产生结构为式Ⅰ的化合物。
43．如权利要求42所述的产生式Ⅱ的化合物的方法 式中n、X、Z、Z’、R1、R2和R3的定义如式Ⅰ，和m’=1-4，其特征在于，包括将结构为式Ⅲ的化合物 与所述的结构为式Ⅳ的化合物反应。
44．一种制造结构为式Ⅰ化合物、其药学上可接受的盐、酯、酰胺、对映体、非对映体、N-氧化物、酰胺、药物前体或代谢物的方法， 式中Y是O或S；Q、X、Z和Z’各是CH或N；m=0-3；n=0-4；R1、R2各选自H、F、Cl、Br、OCH3、OC2H5、OCH2CF3、SCF3、CH3、C2H5、CF3、异丙氧基和环丙基；R3是H、R6、OH或OR6；R6是取代的或未取代的C1-C6烷基链；和R4、R5是H、C1-C3烷基、取代的或未取代的苯基或五元螺环，其特征在于，包括将结构为式Ⅵ’的化合物 与结构为式Ⅴ的化合物反应 产生结构为式Ⅰ的化合物。
45．如权利要求44所述的产生式Ⅱ的化合物的方法 式中n、X、Z、Z’、R1、R2和R3的定义如式Ⅰ，和m’=1-4，其特征在于，包括将结构为式Ⅵ的化合物 与所述的结构为式Ⅴ的化合物反应。
46．一种制造结构为式Ⅰ化合物、其药学上可接受的盐、酯、酰胺、对映体、非对映体、N-氧化物、酰胺、药物前体或代谢物的方法， 式中Y是O或S；Q、X、Z和Z’各是CH或N；m=0-3；n=0-4；R1、R2各选自H、F、Cl、Br、OCH3、OC2H5、OCH2CF3、SCF3、CH3、C2H5、CF3、异丙氧基和环丙基；R3是H、R6、OH或OR6；R6是取代的或未取代的C1-C6烷基链；和R4、R5是H、C1-C3烷基、取代的或未取代的苯基或五元螺环，其特征在于，包括将结构为式Ⅶ’的化合物 与结构为式Ⅷ的化合物反应 产生结构为式Ⅰ的化合物。
47．如权利要求46所述的产生式Ⅱ的化合物的方法 式中n、X、Z、Z’、R1、R2和R3的定义如式Ⅰ，和m’=1-4，其特征在于，包括将结构为式Ⅶ的化合物 与所述的结构为式Ⅷ的化合物反应。
全文摘要
已发现在一个氮原子上被芳族系统取代，在另一氮原子上被(2,5－二氧吡咯烷－1－基)链烷或(2,6－二氧哌啶－1－基)链烷取代的新型哌嗪衍生物表现出选择性α
文档编号C07D403/14GK1318052SQ99810842
公开日2001年10月17日 申请日期1999年7月16日 优先权日1998年7月21日
发明者N·阿南德, N·辛哈, S·贾殷, A·梅达, A·K·萨克赛纳, J·B·古普塔 申请人:兰贝克赛实验室有限公司