可用作肾上腺素能受体的甲酰胺衍生物的制作方法

专利名称：可用作肾上腺素能受体的甲酰胺衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及下列通式的β2激动剂 其中R1、R2、n和Q1具有下文所述含义，并且本发明涉及这种衍生物的制备方法、包含这种衍生物的组合物以及这种衍生物的用途。
背景技术：
肾上腺素能受体是大的G-蛋白偶联受体总科中的成员。肾上腺素能受体亚科本身分为α和β亚科，其中β亚科是由至少3种受体亚型构成的β1、β2和β3。这些受体在哺乳动物的各种系统和器官的组织中表现出差异表达形式。β2肾上腺素(β2)受体主要在平滑肌细胞(例如脉管、支气管、子宫或肠平滑肌)中表达，而β3肾上腺素能受体主要在脂肪组织中表达(因此β3激动剂可潜在用于治疗肥胖和糖尿病)，且β1肾上腺素能受体主要在心脏组织中表达(因此，β1激动剂主要用作心脏刺激剂)。
文献中已经详尽综述了气管疾病的病理生理学和治疗(参看Barnes，P.J.Chest，1997，1112，pp 17S-26S和Bryan，S.A.等，ExpertOpinion on investigational drugs，2000，91，pp 25-42)，因此在此仅包含简明概述以提供一些背景信息。
糖皮质类固醇、抗白三烯、茶碱、cromones、抗胆碱能药和β2激动剂构成目前用于治疗过敏性和非过敏性气管疾病(例如哮喘和慢性阻塞性气管疾病(COPD))的药物类型。对这些疾病的治疗方针包括短效和长效吸入的β2激动剂。短效的迅速发挥作用的β2激动剂用于“急救性”支气管扩张，而长效形式提供了持续缓和作用并用作维持疗法。
支气管扩张是经由在气管平滑肌细胞上表达的β2肾上腺素能受体的激动引起的，这造成放松并因此造成支气管扩张。因此，作为功能性拮抗剂，β2激动剂可以防止并扭转所有支气管收缩剂物质的影响，包括白三烯D4(LTD4)、乙酰胆碱、血管舒缓激肽、前列腺素、组胺和内皮素。因为β2受体如此广泛地分布在气管中，β2激动剂也可以影响参与哮喘的其它类型细胞。例如，已经提出，β2激动剂可以使肥大细胞稳定。对支气管收缩剂物质释放的抑制可能是β2激动剂阻断由过敏源、运动和冷空气引起的支气管收缩的方式。此外，β2激动剂抑制了人体气管中的胆碱能神经传递，这可以造成降低的胆碱能反射(cholinergic-reflex)的支气管收缩。
除了气管，还已经确认，β2肾上腺素能受体还在其它器官和组织中表达，因此，β2激动剂，例如本发明中描述的那些，可用于治疗其它疾病，例如但不限于神经系统疾病、早产、充血性心力衰竭、抑郁、发炎和过敏性皮肤病、牛皮癣、增生性皮肤病、青光眼、以及降低胃酸度对其有益的病症，特别是胃和消化道溃疡。
然而，许多β2激动剂由于它们的低选择性，或由高度全身接触引起的、并主要通过在气管外部表达的β2肾上腺素能受体上的作用介导的负面副作用(肌肉震颤、心动过速、心悸、烦躁)，而在应用上受到限制。因此，需要改进的这类试剂。
因此，仍然需要提供在例如效力、选择性、药物动力学或作用持续时间方面，具有合适的药理学概况(pharmacological profile)的新型β2激动剂。在这方面，本发明涉及新型的β2激动剂。
已经公开了各种甲酰胺衍生物。例如US2004/0006112公开了可作为β2激动剂的下式的化合物
US 2003/0229058公开了下式的选择性β2激动剂 然而，上述甲酰胺衍生物都没有表现出使它们可作为治疗β2介导的疾病和/或病症(例如过敏性和非过敏性气管疾病)的有效药物的药理学概况；特别是通过吸入途径。

发明内容
本发明涉及通式(1)的化合物，或者，如果合适，它们的药学可接受的盐和/或异构体、互变异构体、溶剂合物或它们的同位素变体 其中(CH2)n-C(＝O)Q1基团位于间位或对位，-R1和R2独立地选自H和C1-C4烷基；-n是0、1或2；-Q1选自下列基团
其中p是1或2且q是1或2，所述基团任选通过一个碳原子桥接， 和基团*-NR8-Q2-A，其中Q2是C1-C4亚烷基，R8是H或C1-C4烷基，且A是吡啶基、任选通过一个或多个，优选1、2、3或4个碳原子桥接的C3-C10环烷基、四氢吡喃基、哌啶基、四氢硫代吡喃基，或下列1 基团 -R3、R4、R5、R6和R7相同或不同，且选自H、C1-C4烷基、OR9、SR9、SOR9、SO2R9、卤素、CN、CO2R9、CF3、OCF3、SO2NR9R10、CONR9R10、NR9R10、NHCOR10和任选被1至3个选自OR9、卤素和C1-C4烷基的基团取代的苯基；-R9和R10相同或不同，且选自H或C1-C4烷基，且*代表与羰基的连接点。
式(1)的化合物是β2受体的激动剂，其通过表现出优异的效力，特别是经由吸入途径给药时，在治疗β2介导的疾病和/或病症中特别有用。
在上述通式(1)中，C1-C4烷基和C1-C4亚烷基是指包含1、2、3或4个碳原子的直链或支链基团。如果它们携带取代基或作为其它基团(例如，O-(C1-C4)烷基、S-(C1-C4)烷基等)的取代基也适用上述定义。合适的(C1-C4)烷基的例子是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等。合适的O-(C1-C4)烷基的例子是甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基等。
2个或多个碳原子任选通过一个或多个碳原子桥接的C3-C10环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基、金刚烷基、二环[3.1.1]庚烷、二环[2.2.1]庚烷、二环[2.2.2]辛烷。优选的环烷基是环己基和金刚烷基。
最后，卤素是指选自氟、氯、溴和碘(特别是氟或氯)的卤原子。
下面，例如以下结构中的苯基上的自由键 意指苯基可以在间位或对位被取代。
可以使用传统程序，例如下文所列举的方法，制备式(1)的化合物 其中除非另行说明，Q1、Q2、R1、R2、A和n如上文对式(1)的化合物所定义。
可以通过将式(2)的酸
与式NHR8-Q2-A(3)、 或 的胺偶联来制备式(1)的酰胺衍生物。
偶联通常在过量的作为酸受体的所述胺中进行，用传统偶联剂(例如1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、N，N’-二环己基碳二亚胺或O-(1H-苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐)，任选在存在催化剂(例如1-羟基苯并三唑水合物或1-羟基-7-氮杂苯并三唑)并任选在存在叔胺碱(例如N-甲基吗啉、三乙胺或二异丙基乙胺)的情况下进行。反应可以在合适的溶剂，例如吡啶、二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二甲亚砜、二氯甲烷或乙酸乙酯中，在10℃至40℃(室温)之间的温度进行1-24小时。
所述胺(3)、(3’)、(3”)或(3_)是市售的或可以通过本领域技术人员公知的传统方法(例如还原、氧化、烷基化、过渡金属介导的偶联、保护、脱保护，等等)由市售材料制成。
式(2)的酸可以由式(4)的相应酯，按照本领域技术人员公知的任何由酯制备酸的方法，在不改变该分子剩余部分的情况下制成 其中Ra是合适的酸保护基，优选苄基或(C1-C4)烷基，其包括但不限于甲基和乙基。例如，可以通过任选存在溶剂或溶剂混合物(例如水，1，4-二噁烷、四氢呋喃/水)的情况下，在20℃至100℃之间的温度，用酸或碱(例如氯化氢、氢氧化钾、氢氧化钠或氢氧化锂)的水溶液处理1至40小时来将酯水解。或者，如果酯是苄基，该酯可以在存在合适催化剂(例如钯碳、或氢氧化钯/碳)的情况下，在合适溶剂(例如甲醇、乙醇、在甲醇中的2M氨)中，在20℃至50℃之间的温度，于1-4个大气压的氢气下氢化1-48小时。
式(4)的酯可以通过式(5)的胺 与式(6)的溴化物反应而制备 其中Ra和n如上所定义。
在典型程序中，式(5)的胺与式(6)的溴化物任选在存在溶剂或溶剂混合物(例如二甲亚砜、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、乙腈)的情况下，任选在存在合适碱(例如三乙胺、二异丙基乙胺、碳酸钾)的情况下，在80℃至120℃之间的温度反应12至48小时。
式(6)的溴化物可以按照“Organic Process Research andDevelopment 1998，2，96-99”中公开的方法制备。
式(5)的胺，其中R1是Me且R2是H，可以作为(R)或(S)对映体由式(7)的相应的保护胺制备 其中Ra和n如上所定义，且Rb和Rc代表任何合适的取代基，使得HNRbRc为手性胺(例如Rb可以是氢且Rc可以是α-甲基苄基)，条件是可以使用使氮保护基裂解的标准方法(例如在T.W.Greene和P.G.M.Wuts著的教科书Protective Groups in Organic Synthesis，第三版，JohnWiley and Sons Inc.，1999中所述)容易地将N与Rb之间以及N与Rc之间的键裂解以产生式(5)的自由胺。
式(7)的胺可以作为单种非对映体通过式HNRbRc的胺与式(8)的酮反应而制备 其中Ra、Rb、Rc和n如上所述。
在典型程序中，式(8)的酮与式HNRbRc的胺反应产生手性中间体，其再在任选存在干燥剂(例如分子筛、硫酸镁)的情况下和任选存在酸催化剂(例如乙酸)的情况下被合适的还原剂(例如式NaCNBH3的氰基硼氢化钠或式Na(OAc)3BH的三乙酰氧基硼氢化钠)还原，以产生作为非对映体混合物的式(7)的胺。该反应通常在四氢呋喃或二氯甲烷之类的溶剂中在20℃至80℃之间的温度下进行3至72个小时。然后将所得产物转化成盐酸盐或硝酸盐，并从合适的溶剂或溶剂混合物(例如异丙醇、乙酸乙酯、乙醇、甲醇、二异丙醚或二异丙醚/甲醇)中选择性地结晶以产生作为单种非对映体的(7)。
n＝1时的式(8)的酮，可以通过式(9)的芳基卤化物与烯醇化物或烯醇化物相当物的钯介导的偶联制备 其中Ra如上所定义且Hal代表卤原子，其包括但不限于溴和碘。
在典型程序中，使式(9)的芳基卤化物与烯醇化锡反应，该烯醇化锡是通过用式Bu3SnOMe的甲醇三正丁基锡，在合适的钯催化剂(式Pd(OAc)2/P(o-Tol)3的乙酸钯/三邻甲苯膦)存在的情况下，在非极性溶剂(例如甲苯、苯、己烷)中处理乙酸异丙烯酯而就地生成的。优选地，该反应在80℃至110℃之间的温度进行6至16小时。
可以按照本领域技术人员公知的任何由酸制备酯的方法，在不改变分子剩余部分的情况下，通过式(10)的相应酸的酯化获得式(9)的芳基卤化物 其中Hal如上所定义。
在典型程序中，使式(10)的酸与式RaOH(其中Ra如上所定义)的醇溶剂，在存在酸(例如盐酸)的情况下，在10℃至40℃之间的温度(室温)反应8至16小时。或者，使式(10)的酸与碱(例如碳酸铯或碳酸钾)反应并在合适的溶剂(例如N，N-二甲基甲酰胺)中，在10℃至40℃之间的温度(室温)用烷基卤(例如甲基碘、苄基溴)处理1至20小时。
式(10)的酸是商业产品。
式(5)的胺，其中R1和R2都是C1-C4烷基，可以按照如下图示制备图示1 其中R1、R2和Ra如上所定义。
在典型程序中，使用上述方法使式(11)的酯与“活化”烷基(有机金属烷基，例如R2MgBr、R2MgCl或R2Li)反应以产生式(12)的相应叔醇。
然后用烷基腈(例如乙腈、氯乙腈)在存在酸(例如硫酸、乙酸)的情况下处理式(12)的所述叔醇，以产生保护的中间体，再使用标准的使氮保护基裂解的方法(例如教科书中提到的那些)使它们裂解。然后使用本文所述的方法将所得氨基酸酯化以产生式(5)的胺。
或者，可以按照如下图示制备式(5)的胺，其中R1和R2都是C1-C4烷基且n＝0
图示2 其中R1、R2和Ra如上所定义。
在典型程序中，使用上述方法使式(13)的酯与“活化”烷基(有机金属烷基，例如R2MgBr、R2MgCl或R2Li)反应以产生式(14)的相应叔醇。
然后用烷基腈(例如乙腈、氯乙腈)在存在酸(例如硫酸、乙酸)的情况下，处理式(14)的所述叔醇以产生保护的中间体，再使用标准的使氮保护基裂解的方法(例如教科书中提到的那些)使它们裂解以产生溴胺(15)。
在一氧化碳气氛下，使用RaOH作溶剂(例如MeOH、EtOH、苄基醇)或使用DMF之类的助溶剂，在升高的温度(100℃)和压力(100psi)下，用合适的钯催化剂(例如[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)、乙酸钯(II)1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)、2，2’-二(二苯基膦基)-1，1’-双萘基二氯化钯(II))处理所得溴胺(15)以产生式(5)的酯。
可以通过式(16)的链烯的还原制备n＝2时式(8)的酮 在典型程序中，用钯催化剂(例如10％载碳)处理式(16)的烯烃在合适溶剂(例如甲醇、乙醇、乙酸乙酯)中的溶液，并在氢气氛下，任选在升高的压力(例如60psi)下，在室温至60℃之间的温度搅拌8-24小时。
可以通过活化烯烃与式(17)的芳基卤化物的钯介导的偶联来制备式(16)的链烯 在典型程序中，在存在合适的钯催化剂(例如式Pd(PPh3)4的四(三苯基膦)钯(0)、式Pd(OAc)2/P(o-Tol)3的乙酸钯/三邻甲苯膦、或式dppfPdCl2的(二苯基膦基)二茂铁基氯化钯)的情况下，在合适的溶剂(例如乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、甲苯)中，任选在存在三乙胺之类的碱的情况下，在40℃至110℃之间的温度，使芳基卤化物(17)与乙烯基酯(例如丙烯酸甲酯)偶联8至24小时。
式(17)的酮是商业产品。
或者，可以通过式(6)的溴化物与式(18)的胺的反应制备式(1)的化合物 其中，除非另行说明，R1、R2、Q1和n如上文对式(1)的化合物所定义。
在典型程序中，使式(18)的胺与式(6)的溴化物任选在存在溶剂或溶剂混合物(例如二甲亚砜、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、乙腈)的情况下，任选在存在合适碱(例如三乙胺、二异丙基乙胺、碳酸钾)的情况下，在80℃至120℃之间的温度反应12至48小时。
可以通过使包含合适的胺保护基P1的式(19)的酸
与式NHR8-Q2-A(3)、 的胺偶联来制备式(18)的酰胺。
偶联通常在过量的作为酸受体的所述胺中，用传统偶联剂(例如1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐或N，N’-二环己基碳二亚胺)，任选在存在催化剂(例如1-羟基苯并三唑水合物或1-羟基-7-氮杂苯并三唑)并任选在存在叔胺碱(例如N-甲基吗啉、三乙胺或二异丙基乙胺)的情况下进行。反应可以在合适的溶剂，例如吡啶、N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二甲亚砜、二氯甲烷或乙酸乙酯中，在10℃至40℃之间的温度(室温)进行1-24小时。
所述胺(3)、(3’)、(3”)和(3_)是市售的或可以通过本领域技术人员公知的传统方法(例如还原、氧化、烷基化、过渡金属介导的偶联、保护、脱保护，等等)由市售材料制成的。
式(19)的酸可以由式(5)的相应酯制成。
式(19)的酸，其中R1和R2都是C1-C4烷基，可以按照本领域技术人员公知的任何由酯制备酸的方法，在不改变该分子剩余部分的情况下，由在酸形成之前或之后包含合适胺保护基P1的酯(5)制成 其中Ra是合适的酸保护基，优选(C1-C4)烷基，其包括但不限于甲基和乙基。例如，可以通过任选在存在溶剂或溶剂混合物(例如水、1，4-二噁烷、四氢呋喃/水)的情况下，在20℃至100℃之间的温度，用酸或碱(例如氯化氢、氢氧化钾、氢氧化钠或氢氧化锂)的水溶液处理1至40小时来将酯水解。
可以按照如下图示制备式(5)的胺，其中R1和R2都是H
图示3 其中R1、R2和Ra如上所定义。
在典型程序中，优选在存在酯的情况下将式(20)的酸还原成相应的醇(21)。这可以通过酰基咪唑或混合酐的形成和随后用硼氢化钠或另一合适的还原剂还原来实现。
然后将式(21)的所述伯醇转化成离去基团(例如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、溴化物或碘化物)并用合适的胺亲核物质置换。优选的亲核物质是叠氮化物离子，其随后可以经由氢化或三苯膦还原成伯胺。其它亲核物质可以包括氨或烷基胺(例如苄胺或烯丙基胺)，并随后使烷基裂解以提供胺。
或者，可以使用标准的酰胺成键反应如上所述制备式22的酰胺。然后可以使式22的化合物与保护的乙烯胺(例如N-乙烯基邻苯二甲酰亚胺)在存在合适催化剂(例如乙酸钯(II))和膦(例如三苯膦、三邻甲苯膦)的情况下，在存在碱(例如N，N-二异丙基乙胺)的情况下，在溶剂(例如N，N-二甲基甲酰胺、乙腈)中，在20℃至120℃之间的温度，反应1至48小时。然后可以使用标准氢化条件将式23的链烯还原成式24的链烷，并使用标准保护基去除法去除邻苯二甲酰亚胺保护基团。可以使用上述条件使式25的胺与式6的溴化物反应以产生式1的化合物。
对于上述制备式(1)的化合物的方法的一些步骤，可能需要保护不希望产生反应的潜在的反应性官能团，并因此需要使所述保护基裂解。在这种情况下，可以使用任何相容的保护基。特别地，可以使用诸如T.W.Greene和P.G.M.Wuts(Protective Groups in OrganicSynthesis，John Wiley and Sons Inc.，1999)或P.J.Kocienski(Protectinggroups，Georg Thieme Verlag，1994)所述的保护和脱保护方法。
所有上述反应和前述方法中使用的新型原材料的制备是传统的，并且参考在先文献和本文的实施例和制备，对其性能或制备合适的试剂和反应条件、以及分离所需产物的程序，对于本领域技术人员来说是公知的。
此外，可以按照各种公知方法，例如结晶或色谱法，提纯式(1)的化合物以及用于制备该化合物的中间体。
包含下列取代基的式(1)的化合物的亚类是优选的优选的Q1是基团*-NH-Q2-A，其中A是环己基或金刚烷基。
优选地，Q1是 或 其中R3、R4、R5和R6是H。
优选地，Q1是
其中R3至R6之一是OH，其余是H。
优选地，Q1是基团*-NH-Q2-A，其中A是基团 其中R3、R4、R5、R6和R7相同或不同，并且选自H、C1-C4烷基、OR9、SR9、SOR9、SO2R9、卤素、CN、CO2R9、CF3、OCF3、SO2NR9R10、CONR9R10、NR9R10、NHCOR10和任选被1至3个选自OR9、卤素和C1-C4烷基的基团取代的苯基，条件是R3至R7中的至少2个等于H；其中R9和R10相同或不同，并选自H或C1-C4烷基。
更优选地，Q1是基团*-NH-Q2-A，其中A是如下基团 其中R3、R4、R5、R6和R7相同或不同，并且选自H、OH、CH3、OCH3、OCF3、OCH2-CH3、SCH3、N(CH3)2、N(C＝O)CH3、C(＝O)NH2、COOCH3、SO2CH3、SO2NH2、卤素、CN、CF3和任选被OH取代的苯基，条件是R3至R7中的至少2个等于H。
在优选实施方式中，A是如下基团
其中R3至R7之一是OH或被OH取代的苯基。
在优选实施方式中，A是如下基团 其中R3至R7之一是OH或被OH取代的苯基，且其余选自H、Cl或CH3，条件是R3至R7中的至少2个是H。
优选地，A是任选被OH取代的萘基。
优选地，A是被OH取代的萘基。
在上述类型的化合物中，下列取代基特别优选Q2是-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-、-CH2-C(CH3)2-或-C(CH3)2-，优选-CH2-或-(CH2)2。
R1是H或C1-C4烷基，且R2是C1-C4烷基。更优选地，R1是H或CH3且R2是H或CH3。
n是0或1。
R1是H，且R2是CH3，且n是0或1。
R1是CH3，R2是CH3，且n是0或1。
特别优选的是如下文实施例部分所述的式(1)的化合物，也就是N-苄基-2-(3-{2-[(2R)-2-(3-甲酰氨基-4-羟苯基)-2-羟基乙基氨基]-2-甲基丙基}苯基)乙酰胺；N-(3，4-二甲基苄基)-2-(3-{2-[(2R)-2-(3-甲酰氨基-4-羟苯基)-2-羟基乙基氨基]-2-甲基丙基}苯基)乙酰胺；N-[2-(4-氯苯基)乙基]-3-{2-[(2R)-2-(3-甲酰氨基-4-羟苯基)-2-羟基乙基氨基]-2-甲基丙基}苯甲酰胺；N-[2-(2-氯苯基)乙基]-3-{2-[(2R)-2-(3-甲酰氨基-4-羟苯基)-2-羟基乙基氨基]-2-甲基丙基}苯甲酰胺；3-{2-[(2R)-2-(3-甲酰氨基-4-羟苯基)-2-羟基乙基氨基]-2-甲基丙基}-N-(2-萘-1-基乙基)苯甲酰胺；3-{2-[(2R)-2-(3-甲酰氨基-4-羟苯基)-2-羟基乙基氨基]-2-甲基丙基}-N-[2-(4-甲基苯基)乙基]苯甲酰胺；N-[2-(2，6-二甲基苯基)乙基]-3-{2-[(2R)-2-(3-甲酰氨基-4-羟苯基)-2-羟基乙基氨基]-2-甲基丙基}苯甲酰胺；N-[2-(2，3-二甲基苯基)乙基]-3-{2-[(2R)-2-(3-甲酰氨基-4-羟苯基)-2-羟基乙基氨基]-2-甲基丙基}苯甲酰胺；3-{2-[(2R)-2-(3-甲酰氨基-4-羟苯基)-2-羟基乙基氨基]-2-甲基丙基}-N-[2-(4-羟基-2，3-二甲基苯基)乙基]苯甲酰胺；3-{2-[(2R)-2-(3-甲酰氨基-4-羟苯基)-2-羟基乙基氨基]-2-甲基丙基}-N-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]苯甲酰胺；3-{2-[(2R)-2-(3-甲酰氨基-4-羟苯基)-2-羟基乙基氨基]-2-甲基丙基}-N-苯乙基-苯甲酰胺；N-环己基甲基-3-{2-[(2R)-2-(3-甲酰氨基-4-羟苯基)-2-羟基乙基氨基]-2-甲基丙基}苯甲酰胺；N-[5-((1R)-2-{1，1-二甲基-2-[3-(哌啶-1-羰基)苯基]乙基氨基}-1-羟基乙基)-2-羟苯基]甲酰胺；3-{2-[(2R)-2-(3-甲酰氨基-4-羟苯基)-2-羟基乙基氨基]-2-甲基丙基}-N-[2-(3-三氟甲基苯基)乙基]苯甲酰胺；3-{2-[(2R)-2-(3-甲酰氨基-4-羟苯基)-2-羟基乙基氨基]-2-甲基丙基}-N-(3-苯基丙基)苯甲酰胺；3-{2-[(2R)-2-(3-甲酰氨基-4-羟苯基)-2-羟基乙基氨基]-2-甲基丙基}-N-茚满-2-基苯甲酰胺；3-{2-[(2R)-2-(3-甲酰氨基-4-羟苯基)-2-羟基乙基氨基]-2-甲基丙基}-N-(2-吡啶-2-基乙基)苯甲酰胺；3-{2-[(2R)-2-(3-甲酰氨基-4-羟苯基)-2-羟基乙基氨基]-2-甲基丙基}-N-[2-(4-氨磺酰苯基)乙基]苯甲酰胺；N-(4-二甲基氨基苄基)-2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-甲酰氨基-4-羟苯基)-2-羟基乙基氨基]丙基}苯基)乙酰胺；N-[5-(2-{(1R)-2-[3-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羰基)-苯基]-1，1-二甲基-乙基氨基}-1-羟基乙基)-2-羟苯基]甲酰胺；3-{2-[(2R)-2-(3-甲酰氨基-4-羟苯基)-2-羟基乙基氨基]-2-甲基丙基}-N-(4’-羟基联苯-3-基甲基)苯甲酰胺；
3-{2-[(2R)-2-(3-甲酰氨基-4-羟苯基)-2-羟基乙基氨基]-2-甲基丙基}-N-[2-(4-羟基-2，5-二甲基苯基)乙基]苯甲酰胺；3-{2-[(2R)-2-(3-甲酰氨基-4-羟苯基)-2-羟基乙基氨基]-2-甲基丙基}-N-[2-(4-羟基-3-甲基苯基)乙基]苯甲酰胺；N-(4-乙酰基氨基苄基)-2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-甲酰氨基-4-羟苯基)-2-羟基乙基氨基]丙基}苯基)乙酰胺；4-{[2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-甲酰氨基-4-羟苯基)-2-羟基乙基氨基]丙基}苯基)乙酰氨基]甲基}苯甲酰胺；N-金刚烷-1-基-3-{2-[(2R)-2-(3-甲酰氨基-4-羟苯基)-2-羟基乙基氨基]-2-甲基丙基}苯甲酰胺；3-{2-[(2R)-2-(3-甲酰氨基-4-羟苯基)-2-羟基乙基氨基]-2-甲基丙基}-N-(2-羟基-萘-1-基甲基)苯甲酰胺；3-{2-[(2R)-2-(3-甲酰氨基-4-羟苯基)-2-羟基乙基氨基]-2-甲基丙基}-N-(4-羟基-3，5-二甲基苄基)苯甲酰胺；3-{2-[(2R)-2-(3-甲酰氨基-4-羟苯基)-2-羟基乙基氨基]-2-甲基丙基}-N-(6-羟基-萘-2-基甲基)苯甲酰胺；N-(3，6-二氯-2-羟苄基)-3-{2-[(2R)-2-(3-甲酰氨基-4-羟苯基)-2-羟基乙基氨基]-2-甲基丙基}苯甲酰胺；N-(3，4-二甲基苄基)-2-(3-{2-[(2R)-2-(3-甲酰氨基-4-羟苯基)-2-羟基乙基氨基]乙基}苯基)乙酰胺；3-{2-[(2R)-2-(3-甲酰氨基-4-羟苯基)-2-羟基乙基氨基]-2-甲基丙基}-N-[2-(4-羟苯基)-2-甲基丙基]苯甲酰胺；3-{2-[(2R)-2-(3-甲酰氨基-4-羟苯基)-2-羟基乙基氨基]-2-甲基丙基}-N-(4’-羟基联苯-4-基甲基)苯甲酰胺；N-金刚烷-1-基-2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-甲酰氨基-4-羟苯基)-2-羟基乙基氨基]丙基}苯基)乙酰胺；N-[5-(2-{2-[3-(10-氮杂-三环[6.3.1.0*2，7*]十二-2(7)，3，5-三烯-10-羰基)苯基]-1，1-二甲基乙基氨基}-1-羟基乙基)-2-羟苯基]-甲酰胺；2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-甲酰氨基-4-羟苯基)-2-羟基乙基氨基]丙基}苯基)-N-(4’-羟基联苯-3-基甲基)乙酰胺；4-{[2-(3-{2-[(2R)-2-(3-甲酰氨基-4-羟苯基)-2-羟基乙基氨基]-2-甲基丙基}苯基)-乙酰氨基]甲基}苯甲酸甲酯；2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-甲酰氨基-4-羟苯基)-2-羟基乙基氨基]-2-甲基丙基}苯基)-N-(4-三氟甲氧基-苄基)乙酰胺；N-(2-氯-4-羟苄基)-N-乙基-2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-甲酰氨基-4-羟苯基)-2-羟基乙基氨基]-2-甲基丙基}苯基)-磺胺酰胺钠(cetamide)；N-(2-氯-4-羟苄基)-2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-甲酰氨基-4-羟苯基)-2-羟基乙基氨基]-2-甲基丙基}-苯基)乙酰胺；2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-甲酰氨基-4-羟苯基)-2-羟基乙基氨基]丙基}苯基)-N-(4-羟基-3，5-二甲基苄基)乙酰胺；2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-甲酰氨基-4-羟苯基)-2-羟基乙基氨基]丙基}苯基)-N-(2-羟基萘-1-基甲基)乙酰胺；N-(5-氯-2-羟苄基)-2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-甲酰氨基-4-羟苯基)-2-羟基乙基氨基]丙基}苯基)乙酰胺；N-(3，5-二氯-2-羟苄基)-2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-甲酰氨基-4-羟苯基)-2-羟基乙基氨基]丙基}苯基)乙酰胺；2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-甲酰氨基-4-羟苯基)-2-羟基乙基氨基]丙基}苯基)-N-(6-羟基萘-2-基甲基)乙酰胺；2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-甲酰氨基-4-羟苯基)-2-羟基乙基氨基]丙基}苯基)-N-(4’-羟基联苯-4-基甲基)乙酰胺；N-(4-氰基-苄基)-2-(3-{2-[(2R)-2-(3-甲酰氨基-4-羟苯基)-2-羟基乙基氨基}-2-甲基丙基)-苯基)-乙酰胺；2-(3-{2-[(2R)-2-(3-甲酰氨基-4-羟苯基)-2-羟基乙基氨基]-2-甲基丙基}-苯基)-N-(4-甲磺酰基-苄基)-乙酰胺；2-(3-{2-[(2R)-2-(3-甲酰氨基-4-羟苯基)-2-羟基乙基氨基]-2-甲基丙基}-苯基)-N-(4-甲基硫烷基-苄基)-乙酰胺；2-(3-{2-[(2R)-2-(3-甲酰氨基-4-羟苯基)-2-羟基乙基氨基]-2-甲基丙基}-苯基)-N-(4-三氟甲基-苄基)-乙酰胺；2-(3-{2-[(2R)-2-(3-甲酰氨基-4-羟苯基)-2-羟基乙基氨基]-2-甲基丙基}-苯基)-N-(4’-羟基-联苯-4-基甲基)乙酰胺；N-[2-(5-氯-2-羟苯基)-乙基]-3-{2-[(2R)-2-(3-甲酰氨基-4-羟苯基)-2-羟基乙基氨基]-2-甲基丙基}-苯甲酰胺；
2-(3-{2-[(2R)-2-(3-甲酰氨基-4-羟苯基)-2-羟基乙基氨基]-2-甲基丙基}-苯基)-N-(4’-羟基联苯-3-基甲基)-乙酰胺；3-{2-[(2R)-2-(3-甲酰氨基-4-羟苯基)-2-羟基乙基氨基]丙基}-N-[2-(4-羟苯基)-2-甲基丙基]-苯甲酰胺；N-(2-氯-4-羟基苄基)-2-(3-{(2R)-2-[(2R)-(2R)-2-(3-甲酰氨基-4-羟苯基)-2-羟基乙基氨基]丙基}苯基)乙酰胺；N-[2-(5-氯-2-羟苯基)-乙基]-3-{2-[(2R)-2-(3-甲酰氨基-4-羟苯基)-2-羟基乙基氨基]-2-甲基丙基}苯甲酰胺；3-{2-[(2R)-2-(3-甲酰氨基-4-羟苯基)-2-羟基乙基氨基]-丙基}-N-[2-(4-羟苯基)-2-甲基丙基]苯甲酰胺；2-(3-{2-[(2R)-2-(3-甲酰氨基-4-羟苯基)-2-羟基乙基氨基]-2-甲基丙基}苯基)-N-(四氢-噻喃-4-基)乙酰胺；N-(5-氯-2-羟基苄基)-2-(3-{2-[(2R)-2-(3-甲酰氨基-4-羟苯基)-2-羟基乙基氨基]-2-甲基丙基}苯基)乙酰胺；以及N-{5-[(1R)-2-((1R)-2-{3-[3-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-3-氧丙基]苯基}-1-甲基乙基氨基)-1-羟基乙基]-2-羟苯基}甲酰胺。
按照本发明的一个方面，(CH2)n-C(＝O)Q1基团位于间位时的式(1)的化合物通常是优选的。
式(1)的化合物的药学可接受盐包括其酸加成盐和碱盐。
合适的酸加成盐是由形成无毒盐的酸构成的。例子包括乙酸盐、己二酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、硼酸盐、右旋樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环己烷氨基磺酸盐、乙二磺酸盐(edisylate)、乙磺酸盐(esylate)、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡萄糖酸盐、葡糖醛酸盐、六氟磷酸盐、羟苄基苯甲酸盐(hibenzate)、盐酸盐/氯化物、氢溴酸盐/溴化物、氢碘酸盐/碘化物、磷酸氢盐、羟乙基磺酸盐、D-和L-乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、乳清酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐、磷酸盐/磷酸二氢盐、焦谷氨酸盐、糖二酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、丹宁酸盐、D-和L-酒石酸盐、1-羟基-2-萘甲酸盐、甲苯磺酸盐和羟萘甲酸盐(xinafoate)。
合适的碱盐是由形成无毒盐的碱构成的。例子包括铝、精氨酸、苄星、钙、胆碱、二乙胺、二乙醇胺(diolamine)、甘氨酸、赖氨酸、镁、葡甲胺、乙醇胺、钾、钠、缓血酸胺和锌盐。
酸和碱的半盐也可形成，例如，半硫酸盐和半钙盐。
对于合适的盐的综述，参看Stahl和Wermuth的“Handbook ofPharmaceutical SaltsProperties，Selection，and Use”(Wiley-VCH，Weinheim，Germany，2002)。
式(1)的化合物的药学可接受盐可以通过三种方法中的一种或多种制成(i)使式(1)的化合物与所需酸或碱反应；(ii)使用所需酸或碱，从式(1)的化合物的合适前体中去除酸-或碱-不稳定保护基，或使合适的环状前体(例如内酯或内酰胺)开环；或(iii)通过与合适的酸或碱的反应或使用合适的离子交换柱，将式(1)的化合物的一种盐转化成另一种。
所有三种反应通常都在溶液中进行。所得盐可以沉淀出并过滤收集，或者可以通过溶剂的蒸发进行回收。所得盐的电离程度可以从完全电离至几乎不电离不等。
本发明的化合物可以以未溶剂化和溶剂化形式存在。本文所用术语“溶剂合物”描述包含本发明的化合物和化学计量的一种或多种药学可接受的溶剂分子(例如乙醇)的分子络合物。当所述溶剂是水时，使用术语“水合物”。
本发明的范围内包括络合物，例如笼形包合物、药物-宿主包合络合物，其中，与前述溶剂合物相反，药物和宿主以化学计量或非化学计量存在。还包括包含两种或多种有机和/或无机组分(它们可以是化学计量或非化学计量)的药物的络合物。可将所得络合物离子化、部分离子化、或非离子化。对于这些络合物的综述，参看J Pharm Sci，64(8)，1269-1288，Haleblian(1975年8月)。
下面，所有提到式(1)的化合物时，都包括其盐、溶剂合物和络合物，以及其盐的溶剂合物和络合物。
本发明的化合物包括如上定义的式(1)的化合物，包括其所有多形体和晶体惯态、其如下所述的前药和异构体(包括光学、几何和互变异构体)、和式(1)的同位素标记的化合物。
如所指出的，式(1)化合物的所谓的“前药”也在本发明的范围内。因此，本身可能几乎或完全没有药理活性的式(1)的化合物的某些衍生物，在施用到体内或身体上时，可以例如通过水解分裂转化成具有所需活性的式(1)的化合物。这些衍生物被称作“前药”。在“Pro-drugs as Novel Delivery Systems”，Vol.14，ACS Symposium Series(T.Higuchi和W.Stella)和“Bioreversible Carriers in Drug Design”，Pergamon Press，1987(ed.E.B.Roche，American PharmaceuticalAssociation)中可以找到关于前药应用的进一步信息。
按照本发明，前药可以例如如下制造用本领域技术人员已知的某些部分，例如在H.Bundgaard的“Design of Prodrugs”(Elsevier，1985)中描述的“前部分(pro-moieties)”取代式(1)的化合物中存在的合适的官能团。
根据本发明的前药的一些例子包括(i)当式(1)的化合物包含羧酸官能团(-COOH)时，前药包括其酯，例如将式(1)的化合物的羧酸官能团的氢替换成(C1-C8)烷基时的化合物；(ii)当式(1)的化合物包含伯醇官能团(-OH)时，前药包括其醚，例如将式(1)的化合物的醇官能团的氢替换成(C1-C6)烷酰氧基甲基时的化合物；和(iii)当式(1)的化合物包含伯氨基或仲氨基官能团(-NH2或-NHR，其中R≠H)时，前药包括其酰胺，例如，根据情况，将式(1)的化合物的氨基官能团的一个或两个氢替换成(C1-C10)烷酰基时的化合物。
按照前述例子和其它前药类型的例子，取代基的进一步例子可以在前述参考文献中找到。
此外，某些式(1)的化合物本身可以充当其它式(1)的化合物的前药。
本发明的范围内还包括式(1)的化合物的代谢产物，也就是在给药时体内形成的化合物。本发明的代谢产物的一些例子包括(i)当式(1)的化合物包含甲基时，代谢产物包括其羟甲基衍生物(-CH3→-CH2OH)；(ii)当式(1)的化合物包含烷氧基时，代谢产物包括其羟基衍生物(-OR→-OH)；(iii)当式(1)的化合物包含叔氨基时，代谢产物包括其仲氨基衍生物(-NR1R2→-NHR1或-NHR2)；(iv)当式(1)的化合物包含仲氨基时，代谢产物包括其伯氨基衍生物(-NHR1→-NH2)；(v)当式(1)的化合物包含苯基部分时，代谢产物包括其苯酚衍生物(-Ph→-PhOH)；和(vi)当式(1)的化合物包含酰胺基团时，代谢产物包括其羧酸衍生物(-CONH2→COOH)。
包含一个或多个不对称碳原子的式(1)的化合物可以作为两种或多种立体异构体存在。当式(1)的化合物包含链烯基或亚烯基时，几何顺式/反式(或Z/E)异构体是可能的。当结构异构体可经由低能势垒(barrier)互换时，可以产生互变异构现象(“互变现象”)。这可以在包含例如亚氨基、酮基、或肟基的式(1)的化合物中呈现质子互变异构形式，或在包含芳族部分的化合物中呈现所谓的价态互变异构形式。由此可见，单种化合物可以表现出一种以上的异构性。
本发明的范围内包含式(1)的化合物的所有立体异构体、几何异构体和互变异构形式，包括表现出一种以上异构性的化合物，和它们中一种或多种的混合物。还包括酸加成盐或碱盐，其中补偿离子是光学活性的，例如d-乳酸盐或l-赖氨酸，或外消旋的，例如dl-酒石酸盐或dl-精氨酸。
可以通过本领域技术人员公知的传统技术，例如色谱法和分步结晶，分离顺式/反式异构体。
用于每种对映体的制备/分离的传统技术包括由合适的光学纯前体进行手性合成，或使用例如手性高压液相色谱法(HPLC)进行外消旋物(或盐或衍生物的外消旋物)的拆分。
或者，可以使外消旋物(或外消旋前体)与合适的光学活性化合物(例如醇)反应，或在式(1)的化合物包含酸性或碱性部分的情况下，与酒石酸或1-苯基乙胺之类的酸或碱反应。可以通过色谱法和/或分步结晶分离所得非对映体混合物，并将一种或两种非对映体通过本领域技术人员已知的方式转化成相应的纯对映体。
可以使用色谱法，通常是HPLC，在不对称树脂上用流动相以富含对映体的形式获得本发明的手性化合物(及其手性前体)，所述流动相由烃(通常是庚烷或己烷)构成，包含0至50体积％(通常2体积％至20体积％)的异丙醇和0至5体积％的烷基胺(通常0.1％的二乙胺)。洗出液的浓度提供浓缩混合物。
立体异构的聚集体可以通过本领域技术人员已知的传统技术分离—参看，例如E.L.Eliel的“Stereochemistry of Organic Compounds”(Wiley，New York，1994)。
按照本发明的一个方面，下式的(R，R)-立体异构体通常是优选的，其中R1是氢且R2是C1-C4烷基，优选甲基，且n和Q1如上所定义 本发明包括所有药学可接受的同位素标记的式(1)的化合物，其中一个或多个原子被具有相同原子序数但是原子质量或质量数与天然占主要地位的原子质量或质量数不同的原子取代。
适合包含在本发明的化合物中的同位素的例子包括氢的同位素，例如2H和3H，碳的同位素，例如11C、13C和14C，氯的同位素，例如36Cl，氟的同位素，例如18F，碘的同位素，例如123I和125I，氮的同位素，例如13N和15N，氧的同位素，例如15O、17O和18O，磷的同位素，例如32P，以及硫的同位素，例如35S。
某些同位素标记的式(1)的化合物，例如包含放射性同位素的那些，可用于药物和/或基质组织分布研究。考虑到并入的简易性和现成的检测工具，放射性同位素氚，即3H)，和碳-14，即14C特别可用于此用途。
较重的同位素，例如氘(即2H)的取代可以产生由较高的代谢稳定性引起的某些治疗益处，例如提高的体内半衰期或降低的剂量要求，并因此在某些情况下是优选的。
用正电子放射同位素，例如11C、18F、15O和13N进行的取代，可用在检测基质受体占有率的正电子发射断层显像(PET)研究中。
通常通过本领域技术人员已知的传统技术，或通过与所附实施例和制备例中描述的类似方法，使用合适的同位素标记的试剂代替之前使用的未标记的试剂，可以制备同位素标记的式(1)的化合物。
本发明的药学可接受的溶剂合物包括结晶的溶剂可以被同位素取代的那些溶剂合物，例如D2O、d6-丙酮、d6-DMSO。
式(1)的化合物，它们的药学可接受的盐和/或衍生形式是有价值的药用活性化合物，其适合治疗和预防β2受体参与的或该受体的激动剂可以产生益处的许多疾病，特别是过敏性和非过敏性气管疾病，还用于其它疾病的治疗，例如包括但不限于神经系统疾病、早产、充血性心力衰竭、抑郁、发炎和过敏性皮肤病、牛皮癣、增生性皮肤病、青光眼、以及降低胃酸度对其有益的病症，特别是胃和消化道溃疡。
药用的本发明的化合物可以作为结晶或无定形产物给药。它们可以通过沉淀、结晶、冻干、喷雾干燥或蒸发干燥之类的方法，例如作为固体栓、粉末或薄膜获得。为此可以使用微波或射频干燥。
它们可以单独施用或与本发明的一种或多种其它化合物结合施用或与一种或多种其它药物结合施用(或它们的任何结合形式)。通常，它们可以作为与一种或多种药学可接受的赋形剂结合的制剂施用。术语“赋形剂”在此用于描述本发明的化合物以外的任何成分。赋形剂的选择很大程度上取决于特定给药模式、赋形剂对溶解度和稳定性的影响、和剂型性质之类的因素。
适合传送本发明的化合物的药用组合物及其制备方法对于本领域技术人员来说是显而易见的。这些组合物及其制备方法可以在例如“Remington’s Pharmaceutical Sciences”，19thEdition(Mack PublishingCompany，1995)中找到。
本发明的化合物可以口服给药。口服给药可以包括吞服，以使化合物进入胃肠道，或可以使用口腔或舌下服用，由此化合物直接从口腔进入血流。
适合口服给药的制剂包括固体制剂，例如药片、包含颗粒的胶囊、液体、或粉末、锭剂(包括液体填充物)、咀嚼物、多-和纳米微粒、凝胶、固溶体、脂质体、薄膜、胚珠(ovules)，喷雾和液体制剂。
液体制剂包括悬浮液、溶液、糖浆和酏剂。这些制剂可用作软或硬胶囊的填料，并且通常包含载体，例如水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甲基纤维素、或合适的油，和一种或多种乳化剂和/或悬浮剂。液体制剂也可以通过例如来自小袋的固体的重构来制备。
本发明的化合物还可用于速溶、快速崩解的剂型，例如在Liang和Chen的Expert Opinion in Therapeutic Patents，11(6)，981-986，(2001)中描述的那些。
对于药片剂型，根据剂量，药物可以构成该剂型的1wt％至80wt％，更通常为该剂型的5wt％至60wt％。除了药物，药片通常包含崩解剂。崩解剂的例子包括羟乙酸淀粉钠、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、微晶纤维素、低级烷基取代的羟丙基纤维素、淀粉、预凝胶化淀粉和藻酸钠。通常，崩解剂构成该剂型的1wt％至25wt％，优选5wt％至20wt％。
通常使用粘合剂赋予药片制剂粘结质量。合适的粘合剂包括微晶纤维素、明胶、糖、聚乙二醇、天然和合成的树胶、聚乙烯吡咯烷酮、预凝胶化淀粉、羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素。药片还可以含有稀释剂，例如乳糖(一水合物、喷雾干燥的一水合物、无水及类似物)、甘露醇、木糖醇、右旋糖、蔗糖、山梨醇、微晶纤维素、淀粉和二水合磷酸氢钙。
药片还可以任选含有表面活性剂，例如十二烷基硫酸钠和聚山梨酯80，以及助流剂，例如二氧化硅和滑石。如果存在的话，表面活性剂可以构成药片的0.2wt％至5wt％，助流剂构成药片的0.2wt％至1wt％。
药片通常还含有润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂酰基富马酸钠、和硬脂酸镁与十二烷基硫酸钠的混合物。润滑剂通常构成药片的0.25wt％至10wt％，优选0.5wt％至3wt％。
其它可能的成分包括抗氧化剂、着色剂、调味剂、防腐剂和味道掩蔽剂。
示例性的药片包含高达大约80％的药物、大约10wt％至大约90wt％的粘合剂、大约0wt％至大约85wt％的稀释剂、大约2wt％至大约10wt％的崩解剂、和大约0.25wt％至大约10wt％的润滑剂。
药片掺合物可以直接或用辊压实以形成药片。或者，可以在压片之前将药片掺合物或部分掺合物湿磨、干磨或熔融研磨、熔融凝结、或挤出。最终制剂可以包含一层或多层并可以是涂布的或未涂布的；其甚至可以是包囊的。
在H.Lieberman和L.Lachman的Pharmaceutical Dosage FormsTablets，Vol.1(Marcel Dekker，New York，1980)中论述了药片制剂。
人用或兽用的可消耗的口服薄膜通常是柔韧的水溶性或水溶胀性薄膜剂型，其可以迅速溶解或具有粘膜粘性(mucoadhesive)，并通常包括式(1)的化合物、成膜聚合物、粘合剂、溶剂、润湿剂、增塑剂、稳定剂或乳化剂、粘度改性剂和溶剂。该制剂的一些组分可以发挥一种以上的功能。
式(1)的化合物可以是水溶的或不溶的。水溶性化合物通常包含1wt％至80wt％，更通常20wt％至50wt％的溶质。溶度较低的化合物可以在组合物中以更大比例包含溶质，通常高达88wt％。或者，式(1)的化合物可以是多微粒小珠的形式。
成膜聚合物可以选自天然多糖、蛋白质、或合成水解胶体，并通常以0.01至99wt％，更通常以30至80wt％的量存在。
其它可能的成分包括抗氧化剂、着色剂、调味剂和香味增强剂、防腐剂、唾液刺激剂、冷却剂、共溶剂(包括油)、软化剂、膨胀剂、防沫剂、表面活性剂和味道掩蔽剂。
根据本发明的薄膜通过蒸发干燥涂在可剥离背衬或纸上的薄水膜来制备。这可以在干燥烘箱或管道中，通常在组合式涂布机干燥器中进行，或通过冻干或真空处理进行。
口服给药的固体制剂可以配制成立即和/或控制(modified)释放。控释制剂包括延时(delayed-)、持久(sustained-)、脉冲(pulsed-)、受控(controlled-)、靶向(targeted)和程控(programmed)释放。
在美国专利第6,106,864号中描述了适用于本发明目的的控释制剂。在Verma等人的Pharmaceutical Technology On-line，25(2)，1-14，(2001)中可以找到其它合适释放技术的详情，例如高能分散体以及渗透和涂布颗粒。在WO 00/35298中描述了实现受控释放的口香糖的使用。
本发明的化合物还可以直接施用到血液中、肌肉中、或内脏中。合适的肠道外给药方式包括静脉内、动脉内、腹膜内、鞘内、心室内、尿道内、胸骨内、颅内、肌肉内和皮下。合适的肠道外给药器具包括针(包括显微针)注射器、无针注射器和输液技术。
肠道外制剂通常是水溶液，其可以包含赋形剂，例如盐、碳水化合物和缓冲剂(优选pH 3至9)，但是，对于一些应用，它们可以更合适地配制成无菌非水溶液或与合适的载体(例如无菌无热原水)结合使用的干燥形式。
可以容易地使用本领域技术人员公知的标准制药技术，例如通过冻干法实现无菌条件下的肠道外制剂的制备。
可以通过使用合适的配制技术，例如加入增溶剂，提高肠道外溶液的制备中使用的式(1)化合物的溶解度。
可以将肠道外给药的制剂配制成立即和/或控制释放的。控释制剂包括延时、持久、脉冲、受控、靶向和程控释放。因此，本发明的化合物可以配制成固体、半固体、或触变性液体，以作为输入的贮存物(depot)给药，从而提供活性化合物的控释。这些制剂的例子包括涂药的stents和聚(dl-乳酸-coglycolic)酸(PGLA)微球体。
本发明的化合物还可以局部施用于皮肤或粘膜上，即皮肤或透皮给药。用于此用途的典型制剂包括凝胶、水凝胶、洗液、溶液、乳霜、药膏、撒布粉、敷料、泡沫、薄膜、皮肤贴膏、胶片、植入物、海绵、纤维、绷带和微乳剂。也可以使用脂质体。典型的载体包括醇、水、矿物油、液体矿脂、白矿脂、甘油、聚乙二醇和丙二醇。可以包含渗透增强剂—参看例如，Finnin和Morgan的J Pharm Sci，88(10)，955-958，(1999年10月)。
其它的局部给药方式包括通过电穿孔、电离子渗入疗法、超声透入疗法、超声波导入术和显微针或无针(即，PowderjectTM，BiojectTM等等)注射进行送药。
局部给药的制剂可以配制成立即和/或控制释放的。控释制剂包括延时、持久、脉冲、受控、靶向和程控释放。
本发明的化合物还可以鼻内给药或吸入，通常以干粉(单独、或作为混合物，例如在与乳糖的干混物中，或作为混合的构成粒子，例如与磷脂酰胆碱之类的磷脂混合)形式从干粉吸入器中给药，或作为气溶胶喷雾从使用或不使用合适推进剂(例如1，1，1，2-四氟乙烷或1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷)的加压容器、泵、喷嘴、喷雾剂(优选使用电液动力学以产生细雾的喷雾剂)或雾化器(nebuliser)中给药。对于鼻内使用，粉末可以包含生物粘合剂，例如壳聚糖或环糊精。
加压容器、泵、喷嘴、喷雾剂或雾化器包含本发明的化合物的溶液或悬浮液，其包含例如乙醇、乙醇水溶液、或合适的用于使活性物质分散、溶解或延长释放的替代试剂，推进剂作为溶剂，以及任选的表面活性剂，例如脱水山梨糖醇三油酸酯、油酸或低聚乳酸。
在用于干粉或悬浮液制剂之前，将药物产品微粉化至适合通过吸入送药的尺寸(通常小于5微米)。这可以通过任何合适的粉碎方法实现，例如螺旋喷射研磨、流化床喷射研磨、超临界流体处理以形成纳米颗粒、高压均质化、或喷雾干燥。
用在吸入器或吹药器中的胶囊(例如由明胶或羟丙基甲基纤维素制成)、发泡药(blister)和药筒(cartridge)可以配制成包含本发明的化合物、合适的粉末底料(例如乳糖或淀粉)和性能改性剂(例如1-亮氨酸、甘露醇、或硬脂酸镁)的粉末混合物。乳糖可以是无水的、或一水合物形式，优选后者。其它合适的赋形剂包括葡聚糖、葡萄糖、麦芽糖、山梨醇、木糖醇、果糖、蔗糖和海藻糖。
用于使用电液动力学的喷雾剂以制造细雾的合适的溶液制剂，可以每次传动含有1微克至20毫克本发明的化合物，并且传动体积可以为1微升至100微升。典型的制剂可以包含式(1)的化合物、丙二醇、无菌水、乙醇和氯化钠。可以代替丙二醇使用的其它溶剂包括甘油和聚乙二醇。
可以在用于吸入/鼻内给药的本发明的制剂中加入合适的香料，例如薄荷醇和左薄荷脑(levomenthol)、或甜味剂，例如糖精或糖精钠。
吸入/鼻内给药的制剂可以使用例如PGLA配制成立即和/或控制释放的。控释制剂包括延时、持久、脉冲、受控、靶向和程控释放。
在干粉吸入器和气溶胶的情况下，通过输送计量量的阀确定剂量单位。根据本发明的装置通常设置成施用含有0.001毫克至10毫克式(1)的化合物的计量剂量或“烟气(puff)”。总日剂量通常为0.001毫克至40毫克，其可以单剂给药，或更通常地，在一天中分多剂给药。
式(1)的化合物特别适合通过吸入给药。
本发明的化合物可以以例如栓剂、阴道栓或灌肠剂的形式直肠或阴道给药。可可油是传统的栓剂底料，但是可以在合适时使用各种替代品。
用于直肠/阴道给药的制剂可以配制成立即和/或控制释放的。控释制剂包括延时、持久、脉冲、受控、靶向和程控释放。
本发明的化合物也可以直接用于眼部或耳朵，通常以在等渗的调节了pH值的无菌盐水中的微粉化悬浮液或溶液滴的形式给药。其它适合眼睛或耳朵给药的制剂包括药膏、可生物降解(例如可吸收的凝胶海绵、胶原蛋白)和不可生物降解(例如硅氧烷)的植入物、胶片、晶状体和微粒或泡囊体系(例如类脂质体或脂质体)。聚合物，例如交联的聚丙烯酸、聚乙烯醇、透明质酸、纤维素聚合物(例如羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、或甲基纤维素)或杂多糖聚合物(例如gelangum)，可以与防腐剂(例如苯扎氯铵)一起并入。这些制剂也可以通过电离子透入疗法送入。
用于眼睛/耳朵给药的制剂可以配制成立即和/或控制释放的。控释制剂包括延时、持久、脉冲、受控、靶向和程控释放。
本发明的化合物可以与可溶大分子物体(例如环糊精及其合适的衍生物，或含聚乙二醇的聚合物)结合以提高它们用于上述任何给药模式时的溶解度、溶解速率、味道掩蔽性、生物利用性和/或稳定性。
药物-环糊精络合物，例如，据发现通常可用于大多数剂型和给药途径。可以使用包合和非包合络合物。作为与药物直接络合的替代方式，环糊精可以用作辅助添加剂，即作为载体、稀释剂或增溶剂使用。最常用于这些用途的是α-、β-和γ-环糊精，可以在国际专利申请WO91/11172、WO 94/02518和WO 98/55148中找到它们的例子。
由于可能需要施用活性化合物的结合物，例如为治疗特定的疾病或病症，可以将两种或多种药用组合物(其中至少一种含有本发明的化合物)方便地以适合组合物共同给药的药盒形式结合在一起，这在本发明的范围内。
因此，本发明的药盒包含两种或多种分开的药用组合物，其中至少一种包含本发明的式(1)的化合物，以及分开保存所述组合物的器具，例如容器、分隔瓶、或分隔箔包装。这种药盒的一个例子是用于药片、胶囊和类似物包装的常见的泡罩包装(blister pack)。
本发明的药盒特别适用于施用不同剂型(例如肠道外剂型)、用于以不同的剂量间隔施用分开的组合物、或用于将分开的组合物互相滴定。为了有助于遵从给药规程，药盒通常包括给药指示并可以配备所谓的记忆辅助物。
对于人类患者给药，本发明的化合物的总日剂量通常为0.001毫克至5000毫克，这取决于给药模式。例如，静脉内日剂量仅需要0.001毫克至40毫克。总日剂量可以单剂施用或分成多剂施用，并且可以根据医师的判断，在本文所规定的常用范围以外。
这些剂量是以大约65千克至70千克体重的平均人类对象为基础的。医师能够容易地确定用于体重在此范围之外的对象，例如婴儿和老人的剂量。
为了避免疑问，在此“治疗”包括治愈性、减轻性和预防性的治疗。
按照本发明的另一实施方式，式(1)的化合物或其药学可接受的盐、其衍生形式或组合物，也可以与一种或多种共同施用给患者的附加治疗剂结合施用，以获得某些特别需要的治疗最终结果，例如治疗病理生理相关的疾病过程，包括但不限于(i)支气管收缩、(ii)炎症、(iii)过敏、(iv)组织损坏、(v)气促、咳嗽之类的征兆和症状。第二和更多的附加治疗剂也可以是式(1)的化合物，或其药学可接受的盐、其衍生形式或组合物，或本领域已知的一种或多种β激动剂。更通常地，第二和更多的治疗剂可以选自不同类型的治疗剂。
对于式(1)的化合物和一种或多种其它治疗剂，此处使用的术语“共同施用”、“共同给药”和“结合”旨在并确实是指并包括下列情况
·当这些组分一起配制成单剂型，其几乎同时对需要治疗的患者释放所述组分时，式(1)的化合物与治疗剂的这种结合物同时施用给所述患者，·当这些组分彼此分别配制成分开的剂型，其几乎同时被需要治疗的患者摄入，因此几乎同时对所述患者释放所述组分时，式(1)的化合物与治疗剂的这种结合物几乎同时施用给所述患者，·当这些组分彼此分别配制成分开的剂型，其以每次施用之间有明显的时间间隔相继被需要治疗的患者摄入，因此基本在不同时间对所述患者释放所述组分时，式(1)的化合物与治疗剂的这种结合物相继施用给所述患者，以及·当这些组分一起配制成单剂型，其以受控方式释放所述组分，因此它们在相同和/或不同时间同时、相继和/或交迭地施用给需要治疗的患者时，式(1)的化合物与治疗剂的这种结合物相继施用给所述患者，其中每一部分可以以相同或不同的途径给药。
可以与式(1)的化合物、其药学可接受的盐、其衍生形式或组合物结合使用的其它治疗剂的合适例子包括，但不限于(a)5-脂肪氧合酶(5-LO)抑制剂或5-脂肪氧合酶活性蛋白(FLAP)拮抗剂，(b)白三烯拮抗剂(LTRAs)，包括LTB4、LTC4、LTD4和LTE4的拮抗剂，(c)组胺受体拮抗剂，包括H1和H3拮抗剂，(d)用于解充血用途的α1-和α2-肾上腺素能受体激动剂血管收缩拟交感神经剂，(e)蕈毒碱型M3受体拮抗剂或抗胆碱能剂，(f)PDE抑制剂，例如PDE3、PDE4和PDE5抑制剂，(g)茶碱，(h)色甘酸钠，(i)COX抑制剂，包括非选择性和选择性COX-1或COX-2抑制剂(NSAIDs)，(j)口服和吸入糖皮质类固醇，(k)对内源性发炎体有活性的单克隆抗体，
(l)抗肿瘤坏死因子(抗-TNF-α)剂，(m)粘连分子抑制剂，包括VLA-4拮抗剂，(n)Kinin-B1-和B2-受体拮抗剂，(o)免疫抑制剂，(p)基质金属蛋白酶(MMPs)的抑制剂，(q)速激肽NK1、NK2和NK3受体拮抗剂，(r)弹性蛋白酶抑制剂，(s)腺苷A2a受体激动剂，(t)尿激酶抑制剂，(u)充当多巴胺受体的化合物，例如D2激动剂，(v)NFkβ路径的调节剂，例如IKK抑制剂，(w)细胞因子信号路径的调节剂，例如p38MAP激酶或syk激酶，(x)可以归类为粘液溶解药或抗咳嗽药的试剂，(y)抗生素，(z)HDAC抑制剂，和(aa)P13激酶抑制剂。
按照本发明，优选的是式(1)的化合物与下列物质的结合-H3拮抗剂，-蕈毒碱型M3受体拮抗剂，-PDE4抑制剂，-糖皮质类固醇，-腺苷A2a受体激动剂，-细胞因子信号路径的调节剂，例如p38MAP激酶或syk激酶，或-白三烯拮抗剂(LTRAs)，包括LTB4、LTC4、LTD4和LTE4的拮抗剂。
按照本发明，进一步优选的是式(1)的化合物与下列物质的结合-糖皮质类固醇，特别是对全身副作用较小的吸入式糖皮质类固醇，包括泼尼松、强的松龙、氟尼缩松、去炎松、二丙酸倍氯米松、布地缩松、氟替卡松丙酸酯、环索奈德(ciclesonide)、和糠酸莫米他松，或-蕈毒碱型M3受体拮抗剂或抗胆碱剂，特别包括药薯盐(即溴化物)、泰乌托品盐(tiotropium salts)(即溴化物)、氧托品盐(oxitropium salts)(即溴化物)、perenzepine和替仑西平(telenzepine)。
要理解的是，治疗在此包括治愈性、减轻性和预防性治疗。下面的描述涉及可以使用式(1)的化合物的治疗用途。
式(1)的化合物具有与β2受体相互作用的能力，并由于β2受体在所有哺乳动物的生理系统中发挥的基本作用而具有如下所述的广泛的治疗用途。
因此，本发明的进一步方面涉及式(1)的化合物或其药学可接受的盐、其衍生形式或组合物用于治疗β2受体参与的疾病、紊乱和病症的用途。更具体地，本发明还涉及式(1)的化合物或其药学可接受的盐、其衍生形式或组合物用于治疗下列疾病、紊乱和病症的用途·各种类型、病源或发病机理的哮喘，特别是选自以下的哮喘特异性哮喘、非特异性哮喘、变应性哮喘、异位性支气管lgE-介导的哮喘、支气管哮喘、特定性气喘、真哮喘、由病理生理障碍导致的内源性哮喘、由环境因素导致的外源性哮喘、未知原因或不明显原因的特定性气喘、非特异性哮喘、支气管性气喘、气肿性气喘、运动诱发哮喘、过敏源诱发哮喘、冷空气诱发哮喘、职业性哮喘、由细菌、真菌、原生动物或病毒感染导致的感染性哮喘、非变应性哮喘、早期哮喘、幼儿哮喘综合症和细支气管炎(bronchiolytis)，·慢性或急性支气管收缩、慢性支气管炎、轻度气管阻塞、以及气肿，·各种类型、病源或发病机理的阻塞性或炎性气管疾患，特别是选自以下疾病的阻塞性或炎性气管疾患慢性嗜酸细胞性肺炎，慢性阻塞性肺疾病(COPD)，包括慢性支气管炎、肺气肿、或者与或不与COPD有关的呼吸困难的COPD，以不可逆、日趋严重的气管阻塞为特征的COPD，成人呼吸窘迫综合症(ARDS)，因其它药物疗法导致的呼吸道过敏加剧，以及与肺动脉高压结合的气管疾患，·各种类型、病源或发病机理的支气管炎，特别是选自以下疾病的支气管炎急性支气管炎、急性喉气管支气管炎、花生仁吸入性支气管炎、卡他性支气管炎、格鲁布性支气管炎(croupus bronchitis)、干性支气管炎、传染性气喘性支气管炎、生产性支气管炎(productivebronchitis)、葡萄球菌或链球菌导致的支气管炎、以及水泡性支气管炎(besicular bronchitis)，·急性肺损伤，
·各种类型、病源或发病机理的支气管扩张，特别是选自以下疾病的支气管扩张圆柱状支气管扩张、囊肿状支气管扩张、梭状支气管扩张、毛样支气管扩张(capillary bronchiectasis)、囊性支气管扩张、干性支气管扩张和小囊支气管扩张(follicular bronchiectasis)。
本发明的再进一步方面也涉及式(1)的化合物或其药学可接受的盐、其衍生形式或组合物用于制造具有β2激动剂活性的药物的用途。特别地，本发明涉及式(1)的化合物或其药学可接受的盐、其衍生形式或组合物在制造用于治疗β2介导的疾病和/或病症，特别是上述疾病和/或病症的药物中的用途。
因此，本发明提供了用有效量的式(1)的化合物或其药学可接受的盐、其衍生形式或组合物治疗包括人类在内的哺乳动物的特别有用的方法。更确切地，本发明提供了治疗包括人类在内的β2介导的疾病和/或病症，特别是上列疾病和/或病症的特别有用的方法，包括对所述哺乳动物施用有效量的式(1)的化合物、其药学可接受的盐和/或衍生形式。
具体实施例方式
下列实施例阐述了式(1)的化合物的制备制品1(3-乙氧基羰基甲基苯基)乙酸乙酯 将2，2’-(1，3-亚苯基)二乙酸(10.0克，51毫摩尔)溶于乙醇(100毫升)，并用乙酰氯(2.5毫升)逐滴处理该溶液。将反应混合物回流搅拌18小时，然后使其冷却并真空浓缩。将残余物溶于乙酸乙酯(100毫升)并用碳酸氢钠溶液(3×50毫升)和盐水(3×50毫升)萃取。将有机相干燥(MgSO4)，真空浓缩，并将残余物用戊烷研制以产生产物(11.8克)。
1HNMR(CDCl3，400MHz)δ1.31(6H，t)，3.65(4H，s)，4.20(4H，q)，7.24-7.36(4H，m)；LRMS ESI m/z 251[M+H]+
制品2(3-乙氧基羰基甲基苯基)乙酸 用盐酸(12M，4.9毫升，58.8毫摩尔)逐滴处理制剂1(44.3克，177毫摩尔)与2，2’-(1，3-亚苯基)二乙酸(59.2克，308毫摩尔)在乙醇(24毫升)和二噁烷(290毫升)中的溶液。将反应混合物回流搅拌18小时，然后使其冷却并浓缩成低体积。将反应混合物用甲苯(125毫升)稀释并将所得淤浆过滤。将滤液真空浓缩并将残余物溶于水并用碳酸氢钠碱化直至pH中性。将混合物用乙酸乙酯(200毫升)稀释，并分离有机层，并用碳酸氢钠溶液(5×30毫升)和盐水(50毫升)洗涤。将合并的水提物用6M盐酸酸化至pH3并用二乙醚(3×30毫升)萃取。合并有机物，干燥(MgSO4)并真空浓缩。将残余物用戊烷研制以产生无色固体(10.8克)。
1HNMR(CD3OD，400MHz)δ1.25(3H，t)，3.60(2H，m)，3.63(2H，m)，4.15(2H，q)，7.18-7.32(4H，m)；LRMS ESI m/z 245[M+Na]+制品3[3-(2-羟基-2-甲基丙基)苯基]乙酸 在氮气下，在0℃，在制品2(11.6克，51毫摩尔)(InternationalJournal of Peptide and Protein Research，1987，29(3)，331)在四氢呋喃(300毫升)中的搅拌溶液中，逐滴加入氯化甲基镁(51毫升，在四氢呋喃中的3M溶液，153毫摩尔)。使反应升温至室温过夜，此时形成浓稠的白色沉淀，然后仔细加入水(50毫升)和2N盐酸(80毫升)。用乙酸乙酯(2×300毫升)萃取水相并将合并的有机物用盐水(50毫升)洗涤，干燥(硫酸钠)，并真空去除溶剂以提供金色油状的标题化合物(11.2克)。
1HNMR(CDCl3，400MHz)δ1.22(6H，s)，2.75(2H，s)，3.63(2H，s)，7.12-7.30(4H，m)；LRMS ESI m/z 209[M+H]+
制品4(3-{2-[(氯乙酰基)氨基]-2-甲基丙基}苯基)乙酸 将2-氯乙腈(8.8毫升，140毫摩尔)加入制品3(16.0克，70毫摩尔)在乙酸(33毫升)中的溶液中，并冷却至0℃。用浓硫酸(33毫升)处理所得溶液并使其逐渐升温至室温。在4小时后，将反应混合物倒在冰上并用固体碳酸钠碱化。将溶液用乙酸乙酯(2×500毫升)萃取，并将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)，并真空浓缩，产生无色固体状的标题产物(19.0克)。
1HNMR(CDCl3，400MHz)δ1.36(6H，s)，3.02(2H，s)，3.62(2H，s)，3.95(2H，s)，6.19(1H，m)，7.06-7.31(4H，m)；LRMS ESI m/z 282[M-H]-制品5[3-(2-氨基-2-甲基丙基)苯基]乙酸甲酯 将制品4(5.1克，18毫摩尔)、硫脲(1.6克，21毫摩尔)和乙酸(18毫升)在乙醇(80毫升)中的溶液在氮气氛下加热至回流16小时。使反应混合物冷却至室温并过滤并将滤液真空浓缩。将残余物溶于乙醇(150毫升)，用氯化氢气体饱和，并将所得溶液加热至回流16小时。将混合物真空浓缩并加入乙酸乙酯(200毫升)和5％碳酸钠水溶液(200毫升)。用盐水(100毫升)洗涤有机相，干燥(MgSO4)，并真空浓缩。通过强阳离子交换树脂(甲醇，然后氨在甲醇中的2M溶液)将残余物提纯以产生黄色油(2.68克)。
1HNMR(CDCl3，400MHz)δ1.14(6H，s)，2.68(2H，s)，3.62(2H，s)，3.69(3H，s)，7.08-7.16(3H，m)，7.23-7.27(1H，m)；LRMS ESI m/z 222[M+H]+制品6[3-(2-叔丁氧基羰基氨基-2-甲基丙基)苯基]乙酸甲酯
在0-5℃，在制品5(8.4克，38.0毫摩尔)和三乙胺(5.2毫升，38.0毫摩尔)在二氯甲烷(60毫升)中的溶液中，加入二叔丁基二羧酸酯(8.19克，38.0毫摩尔)在二氯甲烷(40毫升)中的溶液。使混合物升温至室温并搅拌过夜。去除溶剂并用碳酸钠溶液处理残余物，并用乙酸乙酯(3×30毫升)萃取。将合并的有机层用盐水(3×20毫升)洗涤，并干燥(Na2SO4)。通过色谱法(0-80％乙酸乙酯，在己烷中)提纯产物，产生无色油，将其溶于二乙醚(×3)并蒸发(10.1克)1HNMR(CDCl3，400MHz)δ1.26(6H，s)，1.46(9H，s)，2.97(2H，s)，3.60(2H，s)，3.68(3H，s)，4.26(1H，bs)，7.05-7.07(2H，m)，7.13-7.17(1H，m)，7.22-7.26(1H，m)；LRMS ESI m/z 344[M+Na]+制品7[3-(2-叔丁氧基羰基氨基-2-甲基丙基)苯基]乙酸 将制品6(7.45克，23.0毫摩尔)、氢氧化钠溶液(5M，4.6毫升，115毫摩尔)、二噁烷(30毫升)和水(8毫升)在室温下搅拌18小时。去除溶剂并将该材料溶于水，冷却并用盐酸(2M)酸化至pH3。将产物用乙酸乙酯(3×30毫升)萃取，将有机物用盐水(3×30毫升)洗涤并干燥(Na2SO4)。将所得油溶于二乙醚并蒸发以产生无色胶质(7.0克)。
1HNMR(CD3OD，400MHz)δ1.23(6H，s)，1.48(9H，s)，2.96(2H，s)，3.57(2H，s)，7.04-7.06(2H，m)，7.11-7.13(1H，m)，7.18-7.22(1H，m)；.
LRMS APCl m/z 308[M+H]+制品8(2-{3-[(3，4-二氯苄基氨甲酰基)甲基]苯基}-1，1-二甲基-乙基)氨基甲酸叔丁酯
在制品7(3.00克，9.76毫摩尔)、羟基苯并三唑水合物(1.50克，9.76毫摩尔)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.87克，9.76毫摩尔)和三乙胺(4.07毫升，11.2毫摩尔)的溶液中加入3，4-二氯苄胺(1.30毫升，9.76毫摩尔)，并将所得溶液在室温下搅拌18小时。去除溶剂并将粗材料溶于乙酸乙酯(50毫升)，并用水(30毫升)、碳酸钠溶液(2×30毫升)、盐水(30毫升)、盐酸(0.5M，2×30毫升)和盐水(30毫升)洗涤，然后干燥(Na2SO4)。将所得白色固体用二乙醚(3.1克)研制。
1HNMR(CDCl3，400MHz)δ1.25(6H，s)，1.45(9H，s)，2.97(2H，s)，3.62(2H，s)，4.22(1H，bs)，4.34(2H，d)，5.78(1H，bs)，6.99-7.01(1H，dd)，7.04(1H，s)，7.07-7.09(1H，d)，7.12-7.14(1H，d)，7.22(1H，d)，7.27(1H，d)，7.32(1H，d)；LRMS APCI m/z 465[M+H]+制品9(2-{3-[(3，4-二甲基苄基氨甲酰基)甲基]苯基}-1，1-二甲基乙基)氨基甲酸叔丁酯 使用来自制品7的酸和对制品8所述的方法和3，4-二甲基苄胺进行制备。
1HNMR(CDCl3，400MHz)δ1.19(6H，s)，1.46(9H，s)，2.20(6H，d)，2.95(2H，s)，3.59(2H，s)，4.15(1H，bs)，4.32(2H，d)，5.59(1H，bs)，6.86-6.93(2H，m)，7.02-7.06(3H，m)，7.13-7.15(1H，d)，7.23-7.27(1H，m)；.
LRMS APCI m/z 425[M+H]+制品102-[3-(2-氨基-2-甲基丙基)苯基]-N-(3，4-二氯苄基)乙酰胺
用氯化氢(4M，在二噁烷中，20毫升)处理在二噁烷(5毫升)中的制品8(3.0克，6.50毫摩尔)，并将所得溶液在室温下搅拌18小时。去除溶剂，并将化合物再溶于甲醇(×2)并蒸发，然后将所得胶质悬浮在二乙醚(×2)中并蒸发以产生白色固体(2.7克)。Mp(乙酸乙酯-甲醇)214-216(dec)℃。
1HNMR(CD3OD，400MHz)δ1.33(6H，s)，2.90(2H，s)，3.59(2H，s)，4.35(2H，s)，7.13-7.19(3H，m)，7.24-7.27(1H，m)，7.31-7.38(2H，m)，7.42(1H，d)；.
LRMS ESI m/z 365[M+H]+制品112-[3-(2-氨基-2-甲基丙基)苯基]-N-(3，4-二甲基苄基)乙酰胺 使用来自制品9的酰胺和对制品10所述的方法进行制备。
1HNMR(CD3OD，400MHz)δ1.32(6H，s)，2.21(6H，s)，2.89(2H，s)，3.56(2H，s)，4.29(2H，s)，6.95-7.05(3H，m)，7.14-7.16(2H，m)，7.24-7.26(1H，m)，7.31-7.35(1H，m)；.
LRMS ESI m/z 325[M+H]+制品12N-{2-苄氧基-5-[(1R)-2-溴-1-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)乙基]苯基}甲酰胺
在N2下，在室温下，在N-[2-苄氧基-5-(2-溴-1-羟基乙基)苯基]甲酰胺(Organic Process Research and Development 1998，2，96-99)(4.12克，11.8毫摩尔)在N，N-二甲基甲酰胺(25毫升)中的溶液中，加入叔丁基二甲基甲硅烷基氯(3.50克，23.2毫摩尔)、咪唑(1.90克，27.9毫摩尔)和4-(二甲基氨基)吡啶(40毫克，330微摩尔)。将所得溶液在室温下搅拌过夜，去除溶剂，并将产物溶于乙酸乙酯(70毫升)。将有机物用水(100毫升)洗涤，并将水相用乙酸乙酯(20毫升)萃取。将合并的有机物用盐酸(2M，50毫升)、盐水(100毫升)洗涤，并干燥(MgSO4)。将粗材料通过色谱法(5-25％乙酸乙酯，在庚烷中)提纯以产生无色油(5.7克)。
1HNMR(CDCl3，400MHz)δ-0.08 to-0.05(3H，m)，0.09-0.11(3H，s)，0.89-0.90(9H，m)，3.38-3.55(2H，m)，3.78-3.84(1H，m)，5.06-5.11(2H，m)，6.90-6.97(1H，m)，7.03-7.12(1H，m)，7.24(m)，7.36-7.43(5H，m)，7.67-7.78(m)，7.88(d)，8.74(d)；LRMS APCI m/z 464/466[M+H]+制品132-(3-{2-[(2R)-2-(4-苄氧基-3-甲酰氨基苯基)-2-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)乙基氨基]-2-甲基丙基}苯基)-N-(3，4-二氯苄基)乙酰胺 将制品12(500毫克，1.08毫摩尔)和制品10(780毫克，216毫摩尔)加热并在90℃搅拌24小时。冷却之后，将该材料溶于甲醇并蒸发，使该材料悬浮在二乙醚中，并滤除沉淀物。蒸发滤液并通过色谱法(0-5％甲醇，在二氯甲烷中)提纯该材料，然后悬浮在二乙醚(×3)中，并蒸发以产生泡沫(425毫克)。
1HNMR(CD3OD，400MHz)δ-0.20 to-0.18(3H，m)，-0.04 to 0.00(3H，m)，0.78-0.81(9H，m)，1.01-1.03(3H，m)，1.05(3H，bs)，2.62-2.74(3H，m)，2.83-2.88(1H，m)，3.52(2H，d)，4.31(2H，s)，4.68-4.71(1H，m)，5.17-5.19(2H，m)，7.00-7.23(7H，m)，7.29-7.41(5H，m)，7.44-7.49(2H，m)，8.57(s)；LRMS ESIm/z 748[M+H]+；HRMS C41H51Cl2N3O4Si 748.3099[M+H]+found 748.3066.
制品142-(3-{2-[(2R)-2-(4-苄氧基-3-甲酰氨基苯基)-2-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)乙基氨基]-2-甲基丙基}苯基)-N-(3，4-二甲基苄基)乙酰胺 使用来自制品13的酰胺、来自制品12的溴化物和对制品11所述的方法进行制备。
1HNMR(CDCl3，400MHz)δ-0.17，-0.16(3H，2×s)，-0.05 to-0.01(3H，m)，0.78-0.82(9H，m)，0.97-1.01(6H，m)，2.19(3H，s)，2.20(3H，s)，2.56-2.90(4H，m)，3.54-3.63_(2H，m)，4.28-4.35(2H，m)，4.67-4.74(1H，m)，5.06-5.09(2H，m)，5.58-5.62 and 5.99-6.03(1H，m)，6.87-7.25(9H，m)，7.35-7.44(5H，m)，7.68-7.79(1H，m)，8.30(d)，8.43(d)，8.71(s)，8.74(s)；LRMS ESI m/z 748[M+H]+；HRMS C43H57N3O4Si 708.4191[M+H]+found 708.4156.
制品15N-苄基-2-(3-{2-[(2R)-2-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-2-(3-甲酰氨基-4-羟基苯基)乙基氨基]-2-甲基丙基}苯基)乙酰胺 将制品13(100毫克，134微摩尔)和载钯碳(10％，20毫克)在甲醇(10毫升)中以50psi/室温氢化6小时。将混合物通过“助滤剂”过滤，并去除溶剂。将该材料悬浮在碳酸氢钠溶液中，并用乙酸乙酯(30毫升)萃取。将有机层用碳酸氢钠溶液、盐水(2×毫升)洗涤，并干燥(Na2SO4)。将所得材料悬浮在二乙醚(×3)中并蒸发以产生薄膜(24毫克)。
1HNMR(CD3OD，400MHz)δ-0.19(3H，s)，-0.02(3H，s)，0.79(9H，s)，1.04(3H，s)，1.07(3H，s)，2.62-2.89(4H，m)，3.48-3.56(2H，dd)，4.35(2H，s)，4.61(1H，bs)，4.69-4.72(1H，m)，5.17-5.19(2H，m)，6.79-6.85(1H，m)，6.91-6.94(1H，m)，7.04-7.06(1H，m)，7.11-7.28(7H，m)，8.12(1H，d)，8.27，8.59(1H，2×s)；.
LRMS ESI m/z 590[M+H]+；HRMS C34H47N3O4Si 590.3402[M+H]+found 590.3409.
制品162-(3-{2-[(2R)-2-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-2-(3-甲酰氨基-4-羟基苯基)乙基氨基]-2-甲基丙基}苯基)-N-(3，4-二甲基苄基)乙酰胺 使用来自制品14的酰胺和对制品15所述的方法进行制备。将产物通过色谱法(0-3.5％甲醇，在二氯甲烷+0.3％氨中)提纯以产生泡沫(85毫克)。
1HNMR(CD3OD，400MHz)δ-0.20 to-18(3H，m)，-0.03-0.00(3H，m)，0.79-0.81(9H，m)，1.02-1.05(6H，m)，2.19(3H，s)，2.20(3H，s)，2.61-2.73(3H，m)，2.83-2.88(1H，m)，3.46(2H，dd)，4.27(2H，s)，4.65(1H，dd)，6.78-7.22(8H，m)，8.12(d)，8.27(s)，8.59(s)；.
LRMS ESI m/z 618[M+H]+；1HRMS C36H51N3O4Si 618.3722[M+H]+found 618.3701.
制品17(3-溴苯基)乙酸甲酯
在0℃下，在氮气下，在(3-溴苯基)乙酸(20.0克，93毫摩尔)在甲醇(500毫升)中的溶液中缓慢加入乙酰氯(0.7毫升，9.3毫摩尔)，并使反应经过5小时逐渐升温至室温。在真空中去除溶剂并将残余油再溶于二氯甲烷，经硫酸钠干燥并在真空中浓缩以产生无色油状的标题化合物(20.6克)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.59(2H，s)，3.70(3H，s)，7.17-7.24(2H，m)，7.37-7.45(2H，m)；LRMS ESI m/z 253[M+Na]+制品18[3-(2-氧代丙基)苯基]乙酸甲酯 将甲醇三丁基锡(28.3毫升，98毫摩尔)、制品17的产物(15.0克，65毫摩尔)、乙酸异丙烯酯(10.8毫升，98毫摩尔)、乙酸钯(II)(750毫克，3.30毫摩尔)和三邻甲苯膦(2.0克，6.5毫摩尔)在甲苯(75毫升)中在100℃一起搅拌5小时。冷却之后，将反应物用乙酸乙酯(150毫升)和4M氟化钾水溶液(90毫升)稀释，并搅拌15分钟。将混合物经Arbocel_过滤，并分离有机相，并真空浓缩。然后将残余物在硅胶上通过柱色谱法提纯(用二乙醚∶戊烷，0∶100至25∶75，然后用二氯甲烷洗脱)，从而以94％收率产生浅黄色油状的标题化合物(12.6克)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.15(3H，s)，3.61(2H，s)，3.69(5H，s)，7.10-7.13(2H，m)，7.19(1H，d)，7.30(1H，t)；LRMS ESIm/z 229[M+Na]+制品19[3-((2R)-2-{[(1R)-1-苯基乙基]氨基}丙基)-苯基]乙酸甲酯盐酸盐
将制品18的产物(8.5克，41.2毫摩尔)、(R)-α-甲基苄胺(4.8毫升，37.2毫摩尔)、三乙酰基硼氢化钠(11.6克，56毫摩尔)和乙酸(2.2毫升，38毫摩尔)在二氯甲烷(400毫升)中的溶液在室温下搅拌48小时。加入饱和碳酸氢钠溶液(200毫升)使反应混合物骤冷，并搅拌直至停止冒泡。分离水相并用二氯甲烷(100毫升)萃取。然后将合并的有机溶液经硫酸镁干燥并真空浓缩。在硅胶上通过柱色谱法提纯(用二氯甲烷∶甲醇∶氨，99∶1∶0.1至95∶5∶0.5洗脱)，产生浅黄色油状的非对映体的4∶1混合物(R，R主要)(8.71克)。用氯化氢(40毫升，在甲醇中的1M溶液，40毫摩尔)处理，然后连续结晶三次(二异丙醚/甲醇)，从而以50％收率产生白色结晶固体的标题化合物，5.68克。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.18(3H，d)，1.68(3H，d)，2.60-2.66(1H，m)，3.15-3.26(1H，m)，3.25-3.30(1H，m)，3.31(3H，s)，3.62(2H，s)，4.59(1H，q)，6.99-7.02(2H，m)，7.17(1H，m)，7.25-7.28(1H，m)，7.48-7.52(5H，m)LRMSESI m/z 312[M+H]+制品20{3-[(2R)-2-氨基丙基]苯基}乙酸甲酯 将制品19的产物(7.69克，22毫摩尔)和甲酸氨(6.94克，110毫摩尔)的溶液在存在20％氢氧化钯-木炭(2.00克)的情况下加热至75℃。90分钟后，将反应混合物冷却至室温，经Arbocel_过滤，并将滤液真空浓缩。使残余物在二氯甲烷(100毫升)和0.88氨(100毫升)之间分相，并分离各相。用二氯甲烷(100毫升)萃取水相，并将合并的有机溶液经硫酸镁干燥并真空浓缩，从而以定量收率(4.78克)产生无色油状的标题化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.06(3H，d)，2.57-2.67(2H，m)，3.05-3.12(1H，m)，3.63(2H，s)，3.67(3H，s)，7.09-7.13(3H，m)，7.23-7.27(1H，t)；LRMS ESIm/z 208[M+H]+制品21(3-{(2R)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]丙基}苯基)乙酸甲酯 使用与制品6类似的方法，由制品20的产物和二羧酸二叔丁酯，以97％收率制备黄色油状的标题化合物。
1H NMR(400MHz，CD3Cl3)δ1.07(3H，d)，1.43(9H，s)，2.61(1H，dd)，2.81(1H，dd)，3.60(2H，s)，3.69(3H，s)，3.89(1H，bs)，4.36(1H，bs)，7.06-7.19(3H，m)，7.22-7.27(1H，m)；LRMS APCI m/z 306[M-H]-制品22(3-{(2R)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]丙基}苯基)乙酸 将制品21(8.31克，27.1毫摩尔)和氢氧化锂溶液(1M，在水中，54毫升，54毫摩尔)在四氢呋喃(100毫升)中的混合物在室温下搅拌20小时。然后将反应混合物在真空中浓缩，并将水性残余物用2M盐酸酸化至pH2。然后将混合物用乙酸乙酯(3×75毫升)萃取，并将合并的有机溶液用盐水(100毫升)洗涤，经硫酸镁干燥，并真空浓缩，从而以82％收率产生黄色油状的标题化合物(6.50克)。
1H NMR(400MHz，CD3Cl3)δ1.07(3H，d)，1.40(9H，s)，2.61(1H，dd)，2.77-2.88(1H，bs)，3.62(2H，s)，3.89(1H，bs)，4.39(1H，bs)，7.07-7.16(3H，m)，7.22-7.27(1H，m)；LRMS APCI m/z 292[M-H]-制品23(3-{(2R)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]丙基}苯基)乙酸苄酯
将制品22的产物(6.30克，21.5毫摩尔)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(4.14克，21.5毫摩尔)、1-羟基苯并三唑水合物(3.30克，21.5毫摩尔)和三乙胺(4.85毫升，43毫摩尔)一起在二氯甲烷(100毫升)中在室温下搅拌10分钟。然后加入苄醇(2.2毫升，21.5毫摩尔)，并将混合物在室温下搅拌18小时。然后将反应混合物用二氯甲烷(50毫升)稀释，用碳酸氢钠溶液(100毫升)和盐水(100毫升)洗涤，经硫酸镁干燥并真空浓缩，从而以50％收率产生清澈油状的标题化合物，4.16克。
1H NMR(400MHz，CD3Cl3)δ1.04(3H，d)，1.44(9H，s)，2.59(1H，dd)，2.81(1H，dd)，3.64(2H，s)，3.87(1H，bs)，4.34(1H，bs)，5.13(2H，s)，7.07-7.11(2H，m)，7.13(1H，bd)，7.22-7.27(1H，m)，7.29-7.38(5H，m)；LRMS APCI m/z 382[M-H]-制品24{3-[(2R)-2-氨基丙基]苯基}乙酸苄酯 将氯化氢(4M，在二噁烷中，5.43毫升，21.72毫摩尔)加入制品23的产物(4.16克，10.86毫摩尔)在二噁烷(50毫升)中的溶液中，并将所得溶液在室温下搅拌72小时。在真空中去除溶剂，并将残余物溶于二氯甲烷，并用碳酸氢钠溶液(50毫升)和盐水(50毫升)洗涤。然后将有机溶液经硫酸镁干燥并在真空中浓缩，从而以93％的收率(2.85克)产生黄色油状的标题化合物。
1H NMR(400MHz，CD3Cl3)δ1.09(3H，d)，1.55(2H，bs)，2.48(1H，dd)，2.66(1H，dd)，3.10-3.18(1H，m)，3.65(2H，s)，5.17(2H，s)，7.09-7.13(2H，m)，7.14-7.18(1H，bd)，7.24-7.38(6H，m)；LRMS APCI m/z 284[M-H]-制品25(3-{(2R)-2-[((2R)-2-[4-(苄氧基)-3-(甲酰氨基)苯基]-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)氨基]-丙基}苯基)乙酸苄酯
使用与制品13类似的方法由制品12和制品24的产物以25％收率制备棕色油状的标题化合物。
LRMS APCI m/z 667[M+H]+制品26{3-[(2R)-2-({(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-[3-(甲酰氨基)-4-羟基苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}乙酸 使制品25(851毫克，1.27毫摩尔)的产物和10％Pd/C(50毫克)悬浮在甲醇中，并将混合物在60psi的氢气下在室温搅拌72小时。然后将反应混合物经Filter aid_过滤并将滤液在真空中浓缩，从而以94％收率产生棕色泡沫状的标题产物，580毫克。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ-0.09(3H，s)，0.08(3H，s)，0.88(9H，s)，1.12，1.24(3H，2×d)，2.07-2.82(2H，m)，2.99(1H，dd)，3.18(1H，dd)，3.60(2H，s)，4.16-4.22(1H，m)，4.97-5.07(1H，m)，6.87(1H，d)，6.99-7.32(6H，m)，7.93(s)，8.17(d)，8.33(s)；LRMS APCI m/z 487[M+H]-制品272-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-[3-(甲酰氨基)-4-羟基苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}-N-[4-(二甲基氨基)苄基]乙酰胺
将制品26的产物(100毫克，206微摩尔)、羟基苯并三唑水合物(32毫克，206微摩尔)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(40毫克，206微摩尔)和三乙胺(58微升，412微摩尔)在N，N-二甲基甲酰胺(2毫升)中的混合物在室温下搅拌10分钟。然后加入4-(二甲基氨基)苄胺(31毫克，206微摩尔)，并将混合物在室温下搅拌20小时。然后在真空中去除溶剂并将残余物用二氯甲烷稀释，用碳酸氢钠溶液(20毫升)和盐水(20毫升)洗涤，经硫酸镁干燥，并真空浓缩，从而以10％收率产生作为棕色胶质的标题化合物，131毫克。
1H NMR(400MHz，CD3Cl3)0.17(3H，s)，0.00(3H，s)，0.83(9H，s)，1.08(3H，m)，2.80-3.00(10H，m)，3.47(1H，m)，3.66(2H，m)，4.23(2H，m)，5.48(1H，m)，6.66(1H，d)，6.70-7.23(10H，m)，7.97(m)，8.27(s)；LRMS APCI m/z 504[M+H]-.
制品28至29使用与对制品27所述类似的方法，由制品26的产物和合适的胺制备下示通式的下列化合物。通过tlc.分析监测反应并在室温下搅拌18-72小时。

制品28N-[4-(氨基甲基)苯基]乙酰胺可以如J.Med.Chem，46，3116；2003所述制备。
制品294-(氨基甲基)苯甲酰胺可以如WO 02085860 p239所述制备。
制品30[3-((2R)-2-{[(1R)-1-苯基乙基]氨基}丙基)苯基]乙酸 在制品19的产物(13.50克，43.5毫摩尔)在甲醇(200毫升)中的溶液中加入氢氧化锂溶液(1M在水中，90毫升，90毫摩尔)，并将混合物在室温下搅拌18小时。然后在反应混合物中加入1M盐酸(90毫升)并在真空中去除甲醇。滤除所得沉淀物，并用水(20毫升)和乙醇/二乙醚20∶80混合物洗涤，从而以91％收率获得固体的标题化合物，11.8克。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.16(3H，d)，1.62(3H，d)，2.66-2.62(1H，m)，3.13-3.26(2H，m)，3.46(2H，s)，4.48-4.56(1H，q)，6.92(1H，d)，7.19(1H，s)，7.18-7.22(2H，m)，7.45-7.52(5H，m)；LRMS ESI m/z 298[M+H]+制品31N-1-金刚烷基-2-[3-((2R)-2-{[(1R)-1-苯基乙基]氨基}丙基)苯基]乙酰胺 在制品30的产物(10.7克，36.0毫摩尔)在二氯甲烷(200毫升)中的溶液中，加入1-金刚烷胺(5.44克，36.0毫摩尔)和三乙胺(15毫升，108毫摩尔)。然后加入2-氯-1，3-二甲基imidazolidinum六氟磷酸盐(10.0克，36.0毫摩尔)，并将混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物用水洗涤，并将有机溶液经硫酸镁干燥并真空浓缩。在硅胶上通过柱色谱法(用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨，95∶5∶0.5洗脱)提纯残余物，以定量收率产生泡沫状的产物，17.6克。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ0.89(3H，d)，1.35(3H，d)，1.65-1.75(6H，m)，1.98(6H，m)，2.04(3H，m)，2.37-2.42(1H，dd)，2.65-2.74(1H，m)，2.95-3.00(1H，dd)，3.36(2H，s)，3.98(1H，q)，6.89(1H，d)，6.98(1H，s)，7.09(1H，d)，7.17(1H，t)，7.22-7.27(1H，m)，7.30-7.38(4H，m)；LRMS ESI m/z 431[M+H]+制品32N-1-金刚烷基-2-{3-[(2R)-2-氨基丙基]苯基}-乙酰胺 使用与制品20类似的方法由制品31以92％收率制备固体状的标题化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.09(3H，d)，1.66-1.72(6H，m)，2.00(6H，m)，2.03(3H，m)，2.58-2.70(2H，m)，3.10-3.16(1H，q)，3.40(2H，s)，7.05-7.28(4H，m)；LRMS ESI m/z 327[M+H]+制品332-(3-{(2R)-2-[((2R)-2-[3-(乙酰基氨基)-4-(苄氧基)苯基]-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)氨基]丙基}-苯基)-N-1-金刚烷基乙酰胺 将制品12(696毫克，1.5毫摩尔)和制品32(978毫克，3.0毫摩尔)在二氯甲烷(0.5毫升)中的混合物在90℃加热5分钟以使二氯甲烷蒸发。然后将反应混合物作为熔体在90℃加热18小时，然后冷却至室温。然后在硅胶上通过柱色谱法(用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨，98∶2∶0.2洗脱)提纯粗产物，从而以59％收率获得浅色泡沫状的标题化合物，630毫克。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ-0.18(3H，s)，0.00(3H，s)，0.83(9H，s)，1.05-1.08(d，3H)，1.66-1.72(6H，m)，2.00(6H，m)，2.02(3H，m)，2.52-2.71(3H，m)，2.84-2.96(2H，m)，3.36-3.41(2H，m)，4.68-4.72(1H，m)，5.20(2H，s)，6.92-7.18(6H，m)，7.30-7.50(5H，m)，8.22(m)，8.36(s)，8.54(s)；LRMS ESI m/z 710[M+H]+制品34N-金刚烷-1-基-2-(3-{2-[(2R)-2-({(2R)-2-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-2-(3-甲酰氨基-4-羟基苯基)})乙基氨基]丙基}苯基)乙酰胺 使用与制品20类似的方法由33的产品以定量收率制备清澈泡沫状的标题化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ-0.17(3H，s)，0.00(3H，s)，0.83(9H，s)，1.04-1.06(d，3H)，1.69-1.70(6H，m)，2.00(6H，m)，2.03(3H，m)，2.52-2.70(3H，m)，2.88-2.94(2H，m)，3.37-3.38(2H，m)，4.64-4.69(1H，m)，6.92-7.18(6H，m)，8.00(1H，d)，8.30(s)，8.56(s)；LRMS ESI m/z 620[M+H]+制品351-(3-溴苯基)-2-甲基丙-2-醇 在0℃，在1-(3-溴-苯基)丙-2-酮(15.0克，70毫摩尔)在无水二乙醚(200毫升)中的溶液中缓慢加入溴化甲基镁(在二乙醚中的3M溶液，51.6毫升，155毫摩尔)，并将混合物搅拌3小时。然后将反应混合物再冷却至0℃，并用饱和氯化铵水溶液缓慢淬灭。用盐水洗涤有机溶液，经硫酸钠干燥，并在真空中浓缩。然后在硅胶上通过柱色谱法(用二氯甲烷∶戊烷∶甲醇，90∶5∶5)将残留的黄色油提纯，从而以83％收率产生浅黄色油，13.26克。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.22(6H，s)，1.42(1H，bs)，2.74(2H，s)，7.15(2H，m)，7.40(2H，m)制品36N-[2-(3-溴苯基)-1，1-二甲基乙基]-2-氯乙酰胺 在室温下，在制品35的产物(12.0克，52.0毫摩尔)在乙酸(25毫升)中的搅拌溶液中加入氯乙腈(6.63毫升，105毫摩尔)。将所得溶液冷却至0℃，并加入浓硫酸(25毫升)，同时使温度保持在10℃以下。使所得溶液静置1小时，然后倒在冰上，并添加固体碳酸钾以碱化。将产物用乙酸乙酯(2×500毫升)萃取，并将合并的有机溶液用水(50毫升)洗涤，经硫酸钠干燥并在真空中浓缩，从而以定量收率产生橙色固体状的标题化合物，16.08克。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.37(6H，s)，3.02(2H，s)，3.94(2H，s)，6.17(1H，bs)，7.08-7.03(1H，d)，7.10-7.13(1H，t)，7.26(1H，s)，7.39-7.32(1H d，)；LRMSESI m/z 306[M+H]+；MicroanalysisC12H15BrClNO requiresC 47.32；H 4.96；N4.60；found C 47.26；H 4.87；N 4.65制品372-(3-溴苯基)-1，1-二甲基乙基胺 将制品36的产物(32.0克，105毫摩尔)、硫脲(9.60克，126毫摩尔)和乙酸(50毫升)在乙醇(250毫升)中的溶液加热至回流过夜。将反应混合物冷却至室温并过滤。将滤液在真空中浓缩，使用氢氧化钠水溶液(1M，450毫升)碱化并用二氯甲烷(2×500毫升)萃取。将合并的有机溶液用盐水(50毫升)洗涤，经硫酸钠干燥，并真空浓缩，从而以96％收率产生黑色油状的标题化合物，23克。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.12(6H，s)，1.84(2H，bs)，2.62(2H，s)，7.16-7.08(2H，m)，7.36-7.32(2H，m)；LRMS ESI m/z 228[M+H]+制品38[2-(3-溴苯基)-1，1-二甲基乙基]氨基甲酸叔丁酯 用在二氯甲烷(50毫升)中的二碳酸二叔丁酯(5.26克，24毫摩尔)处理制品37的产物(5.0克，22毫摩尔)，并搅拌20小时。将反应混合物用水(50毫升)洗涤并将合并的有机溶液经硫酸钠干燥，并真空浓缩。使用阳离子交换柱(甲醇，然后在甲醇中的2M氨)将粗产品提纯，然后在硅胶上通过快速柱色谱法(用二氯甲烷洗脱)提纯，从而以定量收率获得棕色油状的标题化合物，7.23克。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.27(6H，s)1.50(9H，s)，2.97(2H，s)，4.24(1H，bs)，7.05(1H，d)，7.15-7.11(1H，t)，7.30(1H，s)，7.35(1H，d)；LRMS ESI m/z350[M+NH4]+制品393-(2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-甲基丙基)苯甲酸苄酯 将制品38的产物(3.9克，12毫摩尔)、[1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(1.00克，1.3毫摩尔)和三乙胺(3.3毫升，24毫摩尔)在苄醇(60毫升)中的溶液在100psi一氧化碳下加热至100℃达5小时。然后将冷却的反应混合物经Arbocel_过滤，并将滤液真空浓缩。将残余物溶于乙酸乙酯并用碳酸氢钠溶液(50毫升)和盐水(2×50毫升)洗涤。然后将有机溶液经硫酸钠干燥，并真空浓缩以产生深色油。将该油在硅胶上通过柱色谱法(用己烷∶乙酸乙酯100∶0至84∶16洗脱)提纯，从而以61％收率产生浅黄色油状的标题化合物，2.81克。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.25(6H，s)，1.45(9H，s)，3.05(2H，s)，4.22(1H，bs)，5.35(2H，s)，7.32-7.48(7H，m)，7.86(1H，s)，7.93-7.97(1H，m)制品403-(2-氨基-2-甲基丙基)苯甲酸苄酯盐酸盐 使用与制品24类似的方法由制品39的产物以91％收率制备白色固体状的标题化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.33(6H，s)，2.98(2H，s)，5.37(2H，s)，7.31-7.53(7H，m)，7.93(1H，s)，8.00-8.04(1H，m)；LRMS APCI m/z 284[M+H]+制品413-{2-[((2R)-2-[4-(苄氧基)-3-(甲酰氨基)苯基]-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)氨基]-2-甲基丙基}苯甲酸苄酯 将制品40(1.81克，6.38毫摩尔)、制品12(2.96克，6.38毫摩尔)和碳酸钾(1.76克，12.8毫摩尔)在二甲亚砜(10毫升)中的混合物在95℃加热40小时。然后将冷却的反应混合物用水(250毫升)稀释并用乙酸乙酯(3×50毫升)萃取。将合并的有机溶液用碳酸氢钠溶液(50毫升)和盐水(2×50毫升)洗涤，经硫酸钠干燥，并真空浓缩以产生橙色油。将该油通过柱色谱法在硅胶上(用二氯甲烷∶己烷，50∶50洗脱，然后用二氯甲烷∶甲烷，100∶0至98∶2洗脱)提纯。将合适的馏分减压蒸发，并将残余物通过柱色谱法在硅胶上(用二氯甲烷∶甲醇，100∶0至98∶2)进一步提纯，从而产生黄色胶质。将该胶质与二乙醚(×3)共沸混合，从而以20％收率产生作为黄色胶质的标题化合物，0.83克。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ-0.15 to-0.17(3H，m)，-0.03(3H，s)，0.79-0.82(9H，s)，1.01(3H，s)，1.04(3H，s)，2.62-2.86(4H，m)，4.66-4.74(1H，m)，5.06-5.07(2H，m)，5.36(2H，s)，6.88(1H，d)，7.01-7.05(1H，m)，7.27-7.50(12H，m)，7.74(1H，m)，7.87-7.96(2H，m)，8.39(s)，8.40(s)，8.76(s)，8.78(s)；LRMSAPCI m/z 667[M+H]-制品423-[2-({(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-[3-(甲酰氨基)-4-羟基苯基]乙基}氨基)-2-甲基丙基]苯甲酸 使用与26类似的方法由制品41的产物制备标题化合物。然后将粗产物与二乙醚(×3)共沸混合，从而以97％收率产生浅黄色固体状的标题化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ-0.12(3H，s)，0.05(3H，s)，0.81(9H，s)，1.24(6H，s)，2.98(2H，dd)，3.26-3.30(2H，m)，4.91(1H，t)，6.89(1H，d)，7.02(1H，m)，7.37-7.49(2H，m)，7.85(1H，bs)，7.93-7.96(1H，d)，8.11(s，1H)，8.32(s)，8.61(s)；LRMS ESI m/z487[M+H]-制品43(4-羟基-2，5-二甲基苯基)乙腈 将(4-甲氧基-2，5-二甲基苯基)乙腈(0.5克，2.9毫摩尔)在二氯甲烷(10毫升)中的溶液冷却至-80℃，并用三溴化硼(1M，在二氯甲烷中，14.3毫升，14.3毫摩尔)处理。将反应混合物在-80℃进一步搅拌30分钟，然后使其经过2小时升温至室温。将反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液(20毫升)骤冷，并分离有机层。将有机溶液用盐水(20毫升)洗涤，经硫酸钠干燥，并真空浓缩以产生浅棕色固体。在硅胶上通过柱色谱法提纯(用乙酸乙酯∶戊烷20∶80至33∶67洗脱)，从而以无色固体在矿物油中的60％分散体的形式产生标题化合物，产量0.28克。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ2.13(3H，s)，2.23(3H，s)，3.66(2H，s)，6.60(1H，s)，6.98(1H，s)；LRMS ESI m/z 160[M-H]-制品44(4-羟基-2，3-二甲基苯基)乙腈 使用与制品43类似的方法由(4-甲氧基-2，3-二甲基苯基)乙腈以94％收率制备无色固体状的标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.20(3H，s)，2.24(3H，s)，3.62(2H，s)，6.64(1H，d)，7.03(1H，d)；LRMS APCI m/z 160[M-H]-制品45(4-羟基-3-甲基苯基)乙腈 使用与制品43类似的方法由(4-甲氧基-3-甲基苯基)乙腈制备浅黄色固体状的标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.25(3H，s)，3.65(2H，s)，4.98(1H，bs)，6.76(1H，d)，7.01(1H，d)，7.07(1H，s)；LRMS ESI m/z 146[M-H]-制品464-(2-氨基乙基)-2，5-二甲酚
将制品43的产物(0.28克，1.74毫摩尔)在乙醇(15毫升)中的溶液在Raney Nickel_(0.1克，50％w/w)上在60psi氢化16小时。然后将反应混合物过滤，并在真空中去除溶剂。使用阳离子交换树脂，用甲醇然后用在甲醇中的1M氨洗脱，从而将残余物提纯，产生无色油状的标题化合物。
1HNMR(400MHz，CD3OD)δ2.11(3H，s)，2.19(3H，s)，2.63-2.67(2H，m)，2.72-2.76(2H，m)，6.54(1H，s)，6.81(1H，s)；LRMS ESI m/z 166[M+H]+制品474-(2-氨基-乙基)-2，3-二甲基-苯酚 使用与制品46类似的方法由制品44的产物以95％收率制备无色固体状的标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.78(1H，d)，6.55(1H，d)，2.75-2.68(4H，m)，2.19(3H，s)，2.12(3H，s)；LRMS APCI m/z 166[M+H]+制品484-(2-氨基乙基)-2-甲酚 使用与制品46类似的方法由制品45的产物制备无色固体状的标题化合物。
1HNMR(400MHz，CD3OD)δ2.15(3H，s)，2.60-2.64(2H，m)，2.79-2.83(2H，m)，6.66(d，1H)，6.82(1H，d)，6.90(1H，s)；LRMS ESI m/z 152[M+H]+制品49(3-碘苄基)氨基甲酸叔丁酯 用三乙胺(3.1毫升，22毫摩尔)和二碳酸二叔丁酯(4.40克，20毫摩尔)处理3-碘苄胺盐酸盐(4.95克，18.4毫摩尔)在二氯甲烷(100毫升)中的悬浮液，并将所得溶液在室温下搅拌1.5小时。然后将反应混合物用2M盐酸(30毫升)、水(30毫升)洗涤，经硫酸钠干燥，并真空浓缩，从而以定量收率产生无色固体状的标题化合物，6.43克。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.46(9H，s)，4.21-4.30(2H，m)，4.79-4.89(1H，bs)，7.06(1H，dd)，7.25(1H，d)，7.60(1H，d)，7.63(1H，s)；LRMS ESI m/z 332[M-H]-制品50[(4’-羟基联苯-3-基)甲基]氨基甲酸叔丁酯 将制品49的产物(0.75克，2.25毫摩尔)、4-羟基苯基硼酸(0.62克，4.50毫摩尔)和1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁氯化钯(II)(0.11克，0.14毫摩尔)在N，N-二甲基甲酰胺(14毫升)中的溶液用2M碳酸钠水溶液(4毫升)处理，并将所得混合物在80℃加热16小时。在真空中去除溶剂，并在硅胶上通过柱色谱法(用乙酸乙酯∶戊烷，25∶75洗脱)将残余物提纯，从而以定量收率产生浅粉色结晶固体状的标题化合物，0.73克。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.47(9H，s)，4.33-4.41(2H，m)，4.87-4.94(1H，bs)，6.89(2H，d)，7.21(1H，d)，7.37(1H，dd)，7.43-7.45(4H，m)；LRMS ESI m/z298[M-H]-
制品513’-(氨基甲基)联苯-4-酚盐酸盐 用在二噁烷中的4M氯化氢(6.1毫升，24.3毫摩尔)处理制品50的产物(0.73克，24.3毫摩尔)，并使所得溶液在室温下搅拌3小时。然后将反应混合物在真空中浓缩以产生无色固体状的标题化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ4.17(2H，s)，6.87(2H，d)，7.34(1H，d)，7.45-7.50(3H，m)，7.61(1H，d)，7.65(1h，s)；LRMS ESI m/z 198[M-H]-制品522-羟基-1-萘酰胺 将2-羟基-1-萘甲酸(napthoic acid)(5.0克，26.6毫摩尔)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(5.6克，29.2毫摩尔)和1-羟基苯并三唑(3.95克，29.2毫摩尔)在四氢呋喃(70毫升)中的溶液在室温下搅拌30分钟，然后加入0.88氨(6毫升)。将所得悬浮液在室温下搅拌2小时。然后将反应混合物过滤，并将滤液用水(80毫升)稀释并用乙酸乙酯(4×80毫升)萃取。将合并的有机萃取物用水(2×50毫升)和盐水(50毫升)洗涤，经硫酸钠干燥，并真空浓缩以产生橙色油。将油在硅胶上通过柱色谱法(用二氯甲烷∶甲醇∶0.880氨，95∶5∶0.5洗脱)提纯，从而以37％收率产生粉色固体状的标题化合物，1.83克。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ6.11-6.35(2H，bs)，7.17(1H，d)，7.36(1H，dd)，7.54(1H，dd)，7.79(1H，d)，7.84(1H，d)，8.22(1H，d)，11.70-11.88(1H，bs)；LRMS ESI m/z 186[M-H]-制品533，5-二氯-N-乙基-2-羟基苯甲酰胺
使用与制品52类似的方法由3，5-二氯-2-羟基苯甲酸和乙胺制备标题化合物，从而产生浅黄色固体状的标题化合物。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.28(3H，t)，3.47-3.54(2H，m)，6.29-6.36(1H，bs)，7.27(1H，d)，7.48(1H，d)；LRMS ESI m/z 232[M-H]-制品544-(氨基甲基)-2，6-二甲酚盐酸盐 在3，5-二甲基-4-羟基苄腈(1.0克，6.79毫摩尔)在四氢呋喃(70毫升)中的溶液中逐滴加入硼烷在四氢呋喃(1M，在四氢呋喃中，27.1毫升，27.1毫摩尔)中的溶液，并将所得溶液加热回流16小时。将反应混合物冷却至室温，用6N盐酸(20毫升)处理，并在回流下再加热30分钟。然后将反应混合物冷却至室温，并在真空中去除溶剂。使用强阳离子交换树脂(用甲醇，然后用在甲醇中的2M氨洗脱)将残余物提纯，以产生橙色油。然后将该油用在甲醇中的1M氯化氢(20毫升)处理，并将反应混合物在真空中浓缩，从而以定量收率产生浅黄色固体状的标题化合物，1.12克。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ2.22(6H，s)，3.75(2H，s)，6.90(2H，s)。
制品552-(氨基甲基)-4-氯苯酚盐酸盐 使用对制品54所述类似的方法，由5-氯-2-羟基苄腈制备标题化合物。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ4.08(2H，s)，6.87(1H，d)，7.27(1H，d)，7.35(1H，s)；LRMS APCI m/z 156[M-H]-制品564’-(氨基甲基)联苯-4-酚盐酸盐 使用与制品54类似的方法，由4’-羟基联苯-4-腈制备标题化合物。
1HNMR(400MHz，CD3OD)δ4.10(s，2H)，6.83(d，2H)，7.44-7.46(m，4H)，7.60(d，2H)。
制品571-(氨基甲基)-2-萘酚 在来自制品52的酰胺(0.90克，4.81毫摩尔)在四氢呋喃(10毫升)中的溶液中，逐滴加入硼烷在四氢呋喃(19.23毫升的1M溶液，19.23毫摩尔)中的溶液，然后将反应加热回流2小时。将溶液冷却，用6M盐酸(10毫升)处理并在回流下再加热2小时。将所得悬浮液冷却至室温，并加入0.88氨将pH值调节至pH9并用乙酸乙酯(3×50毫升)萃取。将合并的有机溶液用盐水(20毫升)洗涤，经硫酸钠干燥并在真空中浓缩。将残余物在硅胶上通过柱色谱法提纯(用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨，95∶5∶0.5至90∶10∶1洗脱)，从而以23％收率产生粉色固体状的标题化合物，0.19克。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ4.41(2H，s)，7.07(1H，d)，7.23(dd，1H)，7.43(1H，dd)，7.66(1H，d)，7.72(1H，d)，7.87(1H，d)；LRMS ESI m/z 174[M+H]+制品582，4-二氯-6-[(乙基氨基)甲基]苯酚
将制品53的产物(0.77克，3.29毫摩尔)在四氢呋喃(10毫升)中的溶液冷却至0℃，并用硼烷-四氢呋喃络合物(1M，在四氢呋喃中，9.9毫升，9.9毫摩尔)处理。使所得溶液经过20分钟升温至室温，然后在回流下加热16小时。将反应混合物冷却至0℃，并加入甲醇淬灭。使所得溶液经过2小时升温至室温，然后在真空中浓缩。将残余物溶于二氯甲烷(40毫升)并用水(2×10毫升)、盐水(10毫升)洗涤，经硫酸钠干燥，并在真空中还原以产生无色油。将该油在硅胶上通过柱色谱法(用甲醇∶二氯甲烷，2∶98至5∶95洗脱)提纯，从而以74％收率产生无色固体状的标题化合物，0.53克。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.17(3H，t)，2.72(2H，q)，3.98(2H，s)，6.86(1H，d)，7.23(1H，d).
制品59至68使用对制品27所述类似的方法，由制品42的产物和合适的胺制备下示通式的下列化合物。通过TLC分析监测反应，并在室温下搅拌18-72小时。


制品60使用12g Redisep_cartridge通过柱色谱法(用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨，96∶4∶0.3洗脱)提纯制品62进一步与二乙醚(×3)共沸混合以产生所需产物制品68可以如US20040204455，p19所述制备6-(氨基甲基)-2-萘酚。
制品693-[2-({(2R)-2{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-[3-(甲酰氨基)-4-羟基苯基]乙基}氨基)-2-甲基丙基]-N-[2-(4-羟基苯基)-2-甲基丙基]苯甲酰胺
在制品42(100毫克，0.21毫摩尔)、O-(1H-苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(78毫克，0.21毫摩尔)和三乙胺(35微升，0.4毫摩尔)在N，N-二甲基甲酰胺(3毫升)中的混合物中，加入4-(2-氨基-1，1-二甲基乙基)苯酚盐酸盐(Acta Chem.Scand.8，1203，1207；1954)(41毫克，0.21毫摩尔)，并将混合物在室温下搅拌18小时。然后在真空中去除溶剂，将残余物溶于乙酸乙酯，并用饱和碳酸氢钠溶液(3×20毫升)和盐水(3×20毫升)洗涤。然后将有机溶液经硫酸钠干燥，并在真空中浓缩，从而以54％收率产生棕色泡沫状的标题化合物。
LRMS APCI m/z 634[M+H]+制品70至76使用对制品69所述类似的方法，由制品42的产物和合适的胺制备下示通式的下列化合物。通过TLC分析监测反应，并在室温下搅拌18-72小时。

制品772，2’-(1，3-亚苯基)二乙酸二乙酯 在2，2’-(1，3-亚苯基)二乙酸(50.0克，260毫摩尔)在乙醇(500毫升)的悬浮液中加入乙酰氯(12.5毫升，175毫摩尔)，并将所得溶液在回流下加热16小时。然后将反应冷却至室温，并在真空中去除溶剂。使残余物在饱和碳酸氢钠水溶液(300毫升)和乙酸乙酯(500毫升)之间分相。分离有机相，并用水(200毫升)和盐水(300毫升)洗涤，经硫酸钠干燥，并在真空中浓缩，从而以定量收率产生浅黄色油状的标题化合物，63.5克。
1HNMR(CDCl3，400MHz)δ1.31(6H，t)，3.65(4H，s)，4.20(4H，q)，7.24-7.36(4H，m)；LRMS ESI m/z 251[M+H]+制品78[3-(2-氧代-丙基)-苯基]-乙酸乙酯 用12M盐酸(4.9毫升，58.8毫摩尔)逐滴处理来自制品77的二酯(44.3克，177毫摩尔)和2，2’-(1，3-亚苯基)二乙酸(59.2克，308毫摩尔)在乙醇(24毫升)和二噁烷(290毫升)中的溶液。将反应混合物在回流下搅拌18小时，冷却至室温，并在真空中浓缩。然后将反应混合物用甲苯(125毫升)稀释，并将所得淤浆过滤。将滤液真空浓缩，并将残余物溶于水，并用碳酸氢钠碱化直至pH中性。将混合物用乙酸乙酯(200毫升)稀释，并分离有机层并用碳酸氢钠溶液(5×30毫升)和盐水(50毫升)洗涤。将合并的水提物用6M盐酸酸化至pH 3，并用二乙醚(3×30毫升)萃取。将合并的有机溶液经硫酸镁干燥，并真空浓缩。用庚烷研制残余物，以27％收率产生无色固体状的标题化合物，10.8克。
1HNMR(CD3OD，400MHz)δ1.25(3H，t)，3.60(2H，m)，3.63(2H，m)，4.15(2H，q)，7.18-7.32(4H，m)；LRMS ESIm/z 245[M+Na]+制品79[3-(2-羟基-2-甲基-丙基)-苯基]-乙酸 在0℃，在制品78的产物(11.6克，51毫摩尔)(International Journalof Peptide and Protein Research，1987，29(3)，331)在四氢呋喃(300毫升)中的搅拌溶液中，逐滴添加氯化甲基镁(51毫升，在四氢呋喃中的3M溶液，153毫摩尔)。然后使反应升温至室温过夜，此时形成浓稠的白色沉淀，然后仔细加入水(50毫升)和2N盐酸(80毫升)。分离水层并用乙酸乙酯(2×300毫升)萃取。将合并的有机溶液用盐水(50毫升)洗涤，经硫酸钠干燥，并真空浓缩，从而以定量收率提供金色油状的标题化合物，11.2克。
1HNMR(CDCl3，400MHz)δ1.22(6H，s)，2.75(2H，s)，3.63(2H，s)，7.12-7.30(4H，m)；LRMS ESI m/z 209[M+H]+制品80{3-[2-(2-氯乙酰基氨基)-2-甲基丙基]苯基}乙酸 将2-氯乙腈(8.8毫升，140毫摩尔)加入制品79的产物(16.0克，70毫摩尔)在乙酸(33毫升)中的溶液中。将所得溶液冷却至0℃。用浓硫酸(33毫升)处理并使反应混合物逐渐升温至室温。在4小时后，将反应混合物倒在冰上并用固体碳酸钠碱化。将溶液用乙酸乙酯(2×500毫升)萃取，并将合并的有机萃取溶液经硫酸镁干燥，并真空浓缩，从而以96％收率产生无色固体状的标题产物，19.0克。
1HNMR(CDCl3，400MHz)δ1.36(6H，s)，3.02(2H，s)，3.62(2H，s)，3.95(2H，s)，6.19(1H，m)，7.06-7.31(4H，m)；LRMS ESI m/z 282[M-H]-制品81[3-(2-氨基-2-甲基丙基)苯基]乙酸甲酯 将制品80的产物(5.1克，18毫摩尔)、硫脲(1.6克，21毫摩尔)和乙酸(18毫升)在乙醇(80毫升)中的溶液在回流下加热16小时。然后使反应混合物冷却至室温并过滤。将滤液真空浓缩，并将残余物溶于甲醇(150毫升)，并用氯化氢气体饱和。将所得溶液加热至回流16小时。将混合物真空浓缩并使残余物在乙酸乙酯(200毫升)和5％碳酸钠水溶液(200毫升)之间分相。用盐水(100毫升)洗涤有机相，经硫酸镁干燥，并真空浓缩。通过强阳离子交换树脂(用甲醇，然后用氨在甲醇中的2M溶液洗脱)将残余物提纯，从而以67％收率产生黄色油状的标题化合物，2.68克。
1HNMR(CDCl3，400MHz)δ1.14(6H，s)，2.68(2H，s)，3.62(2H，s)，3.69(3H，s)，7.08-7.16(3H，m)，7.23-7.27(1H，m)；LRMS ESI m/z 222[M+H]+制品82(3-{2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-甲基丙基}苯基)乙酸甲酯 使用与制品49类似的方法，由制品81的产物制备标题化合物，从而以81％收率产生无色油状的标题化合物。
1HNMR(CDCl3，400MHz)δ1.25(6H，s)，1.45(9H，s)，2.95(2H，s)，3.60(2H，s)，3.70(3H，s)，4.25(1H，bs)，7.02-7.06(2H，m)，7.15(1H，d)，7.25(1H，m)；LRMSESI m/z 344[M+Na]+制品82(3-{2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-甲基丙基}苯基)乙酸 在制品82的产物(7.45克，23毫摩尔)在二噁烷(30毫升)和水(8毫升)中的溶液中加入5M氢氧化钠溶液(4.6毫升，23毫摩尔)，并将混合物在室温下搅拌18小时。然后将反应混合物在真空中浓缩，并将残余物溶于水，并用2M盐酸酸化至pH3。然后将混合物用乙酸乙酯(3×30毫升)萃取，并将合并的有机溶液用盐水(3×30毫升)洗涤，经硫酸钠干燥，并真空浓缩以产生油。然后将所得油与二乙醚共沸混合，从而以99％收率产生作为无色胶质的标题化合物，7.0克。
1HNMR(CDCl3，400MHz)δ1.25(6H，s)，1.50(9H，s)，2.95(2H，s)，3.55(2H，s)，3.65(s，1H)，7.05(2H，m)，7.10(1H，d)，7.20(1H，m)，7.25(1H，m)制品84(3-{2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-甲基丙基}苯基)乙酸苄酯 在制品83的产物(5.7克，18.6毫摩尔)在N，N-二甲基甲酰胺(40毫升)中的溶液中加入碳酸铯(6.03克，18.6毫摩尔)，并将混合物在室温下搅拌1小时。然后将反应混合物在真空中浓缩，并将残余物溶于N，N-二甲基甲酰胺(80毫升)，用苄基溴(3.18克，18.6毫摩尔)处理，并在室温下搅拌3小时。然后将混合物过滤，并在真空中浓缩，并将残余物溶于乙酸乙酯(60毫升)，用盐水(60毫升)洗涤，经硫酸镁干燥，并在真空中浓缩，从而以76％收率产生浅黄色油状的标题化合物，5.6克。
1HNMR(CDCl3，400MHz)δ1.25(6H，s)，1.49(9H，s)，2.98(2H，s)，3.65(2H，s)，4.30(s，1H)，5.14(2H，s)，7.06-7.10(2H，d)，7.15-7.20(1H，m)，7.22-7.39(6H，m)；LRMS ESI m/z 396[M-H]-制品85[3-(2-氨基-2-甲基丙基)苯基]乙酸苄酯 在制品84的产物(5.6克，14.1毫摩尔)中加入三氟乙酸(30毫升)，并将混合物在室温下搅拌18小时。然后将反应混合物在真空中浓缩，并将残余物用二氯甲烷(100毫升)稀释，并用饱和碳酸氢钠溶液(300毫升)碱化。分离有机层，用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，并在真空中浓缩，从而以76％收率产生黄色油状的标题化合物。
1HNMR(CDCl3，400MHz)δ1.10(6H，s)，1.50(9H，s)，2.64(2H，s)，3.66(2H，s)，5.13(2H，s)，7.07-7.12(2H，d)，7.14-7.18(1H，m)，7.22-7.38(6H，m)；LRMSESI m/z 298[M+H]+制品86(3-{2-[((2R)-2-[4-(苄氧基)-3-(甲酰氨基)苯基]-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)氨基]-2-甲基丙基}苯基)乙酸苄酯
使用与制品13类似的方法由制品12和制品85的产物以55％收率制备标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ-0.20(3H，m)，-0.06(3H，s)，0.78(9H，s)，0.92(3H，s)，0.95(3H，s)，2.53-2.77(4H，m)，3.57(2H，s)，4.61-4.68(1H，m)，5.01-5.02(2H，m)，5.06(2H，s)，6.84-6.87(1H，m)，6.97-7.36(14H，m)，7.62-7.70(1H，m)，8.33-8.35(1H，m)，8.34(s)，8.67(s)，8.70(s)；LRMS ESI m/z 681[M+H]-制品87{3-[2-({(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-[3-(甲酰氨基)-4-羟苯基]乙基}氨基)-2-甲基丙基]苯基}乙酸 使用与制品26类似的方法由制品86的产物以93％收率制备标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ-0.06(3H，s)，0.05(3H，s)，0.88(9H，s)，1.00(3H，s)，1.04(3H，s)，2.58-2.88(4H，m)，3.58(2H，s)，4.64-4.67(1H，m)，6.88-6.90(1H，m)，6.95-6.98(1H，m)，7.07-7.27(5H，m)，8.04-8.05(d)，8.25(s)，9.55(bs)；LRMS ESI m/z 501[M+H]-制品882-氯-N-乙基-5-羟基苯甲酰胺
使用与制品52所用类似的方法由2-氯-5-羟基苯甲酸和乙胺制备无色固体状的标题化合物。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.22(3H，t)，3.42-3.49(2H，m)，6.48-6.52(1H，m)，6.80(1H，dd)，7.13(1H，d)，7.38(1H，d)；LRMS ESI m/z 200[M+H]+制品894-氯-3-[(乙基氨基)甲基]苯酚 使用制品57的方法由制品88的产物制备无色固体状的标题化合物。
1HNMR(400MHz，CD3OD)δ1.15(3H，t)，2.68(2H，q)，3.79(2H，s)，6.67-6.70(1H，m)，6.84(1H，d)，7.16(1H，d).
制品904-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-氯苯甲醛 将2-氯-4-羟基苯甲醛(5.0克，32毫摩尔)、叔丁基(二甲基)甲硅烷基氯(5.3克，35毫摩尔)、咪唑(2.9克，45毫摩尔)和N，N-二甲基氨基吡啶(10毫克)在N，N-二甲基甲酰胺(40毫升)中的溶液在室温下搅拌16小时。在真空中去除溶剂，并将残余物在乙酸乙酯(100毫升)和水(100毫升)之间分相。分离有机相，用盐水(50毫升)洗涤，经硫酸钠干燥，并在真空中浓缩。在硅胶上通过柱色谱法(用戊烷∶乙酸乙酯，75∶25至67∶33洗脱)提纯，从而以75％收率产生无色油状的标题化合物，6.50克。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ0.25(6H，s)，0.97(9H，s)，6.80(1H，dd)，6.87(1H，d)，7.84(1H，d)，10.32(1H，s)制品91N-(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-氯苄基)丙-2-烯-1-胺 将来自制品90的醛(6.50克，24.0毫摩尔)与烯丙胺(1.51克，26.4毫摩尔)在二氯甲烷(60毫升)中的溶液用三乙酰氧基硼氢化钠(7.6克，35.6毫摩尔)处理，并将所得悬浮液在室温下搅拌16小时。加入饱和碳酸氢钠溶液(50毫升)，并分离有机层。将有机溶液用盐水(50毫升)洗涤，干燥(硫酸钠)并在真空中浓缩，以产生黄色油。将该油在硅胶上通过柱色谱法提纯(用戊烷∶乙酸乙酯75∶25至67∶33洗脱)，从而以38％收率产生无色油状的标题化合物，2.80克。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ0.19(6H，s)，0.97(9H，s)，1.84(1H，bs)，3.26(2H，d)，3.81(2H，s)，5.12(1H，dd)，5.20(1H，dd)，5.88-5.98(1H，m)，6.71(1H，dd)，6.85-6.86(1H，d)，7.24(1H，d)；LRMS ESI m/z 312[M+H]+制品92(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-氯苄基)胺 将制品91的产物(2.8克，9.0毫摩尔)、二甲基巴比妥酸(7.0克，45毫摩尔)和四(三苯膦)钯(0)(0.10克，0.08毫摩尔)在二氯甲烷(80毫升)中的溶液在回流下加热4小时。然后将冷却溶液在真空中浓缩，并使残余物在乙酸乙酯(50毫升)和1N氢氧化钠水溶液(50毫升)之间分相。分离有机层，用盐水(50毫升)洗涤，经硫酸钠干燥，并真空浓缩。在硅胶上通过柱色谱法(用二氯甲烷∶甲醇∶0.880氨，98∶2∶0至95∶5∶0.5洗脱)将残余物提纯，从而以70％收率产生无色油状的标题化合物，1.70克。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ0.19(6H，s)，0.97(9H，s)，1.89(2H，s)，3.85(2H，s)，6.70(1H，dd)，6.85-6.86(1H，dd)，7.21(1H，d)制品93至95使用对制品27所述类似的方法，由制品87的产物和合适的胺制备下示通式的下列化合物。通过TLC分析监测反应，并在室温下搅拌18-72小时。
制品962-{3-[2-({(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-[3-(甲酰氨基)-4-羟基苯基]乙基}氨基)-2-甲基丙基]苯基}-N-(2-氯-4-羟基苄基)乙酰胺 使用与制品27类似的方法，由制品87和92的产物以62％收率制备棕色泡沫状的标题化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ-0.19(3H，s)，-0.03(3H，s)，0.79(9H，s)，1.01-1.10(6H，m)，2.62-2.76(3H，m)，2.85(1H，m)，3.37-3.92(2H，m)，4.34(2H，s)，4.66(1H，m)，6.62(1H，m)，6.78-6.82(2H，m)，6.91(1H，m)，7.02-7.23(5H，m)，8.09-8.11(1H，m)，8.27(s)，8.59(s)；LRMS APCI m/z 640[M+H]+制品972-(3-溴苯基)-N-(3，4-二甲基苄基)乙酰胺 使用与制品27类似的方法，由3，4-二甲基苄胺和3-溴苯基乙酸以93％收率制备白色固体状的标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.20(6H，s)，3.50(2H，s)，4.30(2H，d)，5.80(1H，brs)，7.60-7.80(7H，m)；LRMS ESI 332[M]+制品98N-(3，4-二甲基苄基)-2-{3-[(E)-2-(1，3-二氧-1，3-二羟基-2H-异吲哚-2-基)乙烯基]苯基}乙酰胺 将制品97的产物(5.0克，15毫摩尔)、N-乙烯基邻苯二甲酰亚胺(2.62克，15.1毫摩尔)、三邻甲苯基膦(473毫克，1.55毫摩尔)、乙酸钯(II)(98毫克，0.4毫摩尔)和N，N-二异丙基乙胺(30毫升，172毫摩尔)在乙腈(35毫升)中在回流下加热16小时。然后将反应混合物冷却至室温并滤除沉淀物。然后将固体溶于二氯甲烷，加入活性炭，并将溶液经Celite_过滤。在真空中浓缩滤液，并使残余物从热二氯甲烷/甲醇中再结晶，从而以55％收率产生黄色固体状的标题化合物，3.5克。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.20(6H，s)，3.80(2H，s)，4.30(2H，d)，6.0(1H，brs)，6.90(2H，m)，7.01(1H，m)，7.18(1H，m)，7.26-7.40(4H，m)，7.56-7.61(1H，m)，7.75(2H，m)，7.88(2H，m)
制品99N-(3，4-二甲基苄基)-2-{3-[2-(1，3-二氧-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基]苯基}乙酰胺 使制品98的产物(3.3克，7.7毫摩尔)和10％载钯碳(1克)悬浮在乙醇中，并将混合物在50psi氢气下在室温搅拌16小时。然后将反应混合物经Arbocel_过滤，用乙醇洗涤，并将滤液真空浓缩，从而以52％收率产生黄色固体状的标题化合物，1.7克。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.20(6H，s)，2.95(2H，t)，3-60(2H，s)，3.90(2H，t)，4.39(2H，d)，5.95(1H，brs)，6.90-7.20(8H，m)，7.60-7.70(3H，m)制品1002-[3-(2-氨基乙基)苯基]-N-(3，4-二甲基苄基)-乙酰胺 在制品99的产物(3.5克，8.2毫摩尔)在乙醇(125毫升)中的悬浮液中，加入一水合肼(6毫升，123.6毫摩尔)，并将混合物在回流下加热4小时。然后将反应混合物冷却至室温并过滤。将滤液在真空中浓缩，并将残余物在硅胶上通过柱色谱法提纯(用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨，95∶5∶1洗脱)，从而以57％收率产生标题化合物，1.4克。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ2.18(6H，s)，2.73(2H，m)，2.86(2H，m)，3.50(2H，s)，4.25(2H，s)，6.87-7.25(7H，m)；LRMS ESI 297[M+H]+制品1012-(3-{2-[((2R)-2-[4-(苄氧基)-3-(甲酰氨基)苯基]-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)氨基]乙基}苯基)-N-(3，4-二甲基苄基)乙酰胺
使用与制品33类似的方法，由制品12和制品100的产物以37％收率制备黄色油状的标题化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ-0.18(3H，s)，-0.03(3H，s)，0.80(9H，s)，2.20(6H，m)，2.80(4H，m)，3.40(2H，m)，3.50(2H，s)，4.25(2H，s)，4.76(1H，m)，5.18(2H，s)，6.85-7.45(15H，m)，8.23(s)，8.30(s)；LRMS ESI 680[M+H]+制品1022-{3-[2-({(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-[3-(甲酰基氨基)-4-羟基苯基]乙基}氨基)乙基]苯基}-N-(3，4-二甲基苄基)乙酰胺 使用与制品20类似的方法，由制品101的产物以83％收率制备白色泡沫状的标题化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ-0.18(3H，s)，-0.05(3H，s)，0.81(9H，s)，2.18(6H，m)，2.80(4H，m)，3.29(2H，m)，3.51(2H，s)，4.25(2H，s)，4.70(1H，m)，6.80(1H，d)，6.91-7.20(9H，m)，8.03(s)，8.25(s)；LRMS ESI 590[M+H]+制品103至110使用对制品27所述类似的方法，由制品87的产物和合适的胺制备下示通式的下列化合物。通过TLC分析监测反应，并在室温下搅拌18-72小时。

制品111至119在制品42(100毫克，206微摩尔)、羟基苯并三唑水合物(32毫克，205微摩尔)和三乙胺(0.55微升，412微摩尔)在二氯甲烷(2毫升)中的溶液中，加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(40毫克，205微摩尔)，然后加入胺(205微摩尔)，并将混合物在室温下搅拌18小时。然后在真空中去除溶剂，并将残余物用乙酸乙酯稀释，用碳酸氢钠溶液(20毫升)和盐水(20毫升)洗涤，干燥(Na2SO4)，并真空浓缩以留下薄膜，将其悬浮在二乙醚(×3)中以提供泡沫。
*没有从二乙醚中蒸发制品122N-{5-[(2R)-2-{2-[3-(10-氮杂-三环[6.3.1.0*2，7*]十二-2(7)，3，5-三烯-10-羰基)苯基]-1，1-二甲基乙基氨基}-1-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)乙基]-2-羟基苯基}甲酰胺 使用与制品69类似的方法，用10-氮杂-三环[6.3.1.0*2，7*]十二-2(7)，3，5-三烯制备标题化合物。
LRMS APCI m/z 628[M+H]+制品1233-{2-[(2R)-2-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-2-(3-甲酰氨基-4-羟基苯基)乙基氨基]-2-甲基丙基}-N-[2-(5-氯-2-羟基苯基)乙基]苯甲酰胺 使用与制品69类似的方法，用2-(2-氨基乙基)-4-氯苯酚制备标题化合物。
LRMS APCI m/z 640[M+H]+
制品124至128在制品42(200毫克，412微摩尔)、羟基苯并三唑水合物(63毫克，412微摩尔)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(79毫克，412微摩尔)和三乙胺(0.11毫升，824微摩尔)在二氯甲烷(2毫升)中的混合物中，加入胺(412微摩尔)，并将混合物在室温下搅拌18小时。然后在真空下去除溶剂，并将残余物用乙酸乙酯稀释，用碳酸氢钠溶液(3×20毫升)和盐水(3×20毫升)洗涤，干燥(MgSO4)。将粗材料在硅胶上通过色谱法(用二氯甲烷∶0.88氨，99.7∶0.3洗脱)提纯。减压蒸发合适的馏分，并将残余物在真空中浓缩，使所得白色泡沫悬浮在二乙醚(×3)中并蒸发。

制品1293-(2-氧代-丙基)苯甲酸甲酯 在氮气下，将甲醇三丁基锡(80.3毫升，279毫摩尔)、3-溴苯甲酸甲酯(53.5克，249毫摩尔)、乙酸异丙烯酯(39.4毫升，358毫摩尔)、乙酸钯(II)(2.6克，11.6毫摩尔)和三邻甲苯膦(7.1克，23.2毫摩尔)在甲苯(350毫升)中在100℃一起搅拌18小时。冷却之后，将反应物用氟化钾溶液(4M，560毫升)处理并搅拌2小时。将所得混合物进一步用甲苯(200毫升)稀释，并经Celite_过滤，用乙酸乙酯洗涤滤板。分离有机相，干燥(硫酸钠)并真空浓缩。将残余物通过色谱法提纯(用乙酸乙酯∶戊烷，10∶90至20∶80洗脱)，从而产生橙色油状的标题化合物(45.3克)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.18(3H，s)，3.75(2H，s)，3.91(3H，s)，7.43-7.37(2H，m)，7.87(1H，s)，7.95-7.93(1H，d)；LRMS ESI m/z 215[M+Na]+，191[M-H]-.
制品1303-[(2R)-2-((1R)-1-苯基乙基氨基)丙基]苯甲酸甲酯盐酸盐
使用与制品19类似的方法，用制品129制备标题化合物，以产生无色结晶固体状的标题化合物(27.3克)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.17-1.16，(3H，d)，1.71-1.69(3H，d)，2.71-2.65(1H，dd)，3.25-3.19(1H，m)，3.43-3.38(1H，dd)，3.90(3H，s)，4.68-4.63(1H，q)，7.35-7.33(1H，d)，7.45-7.42(1H，dd)，7.55-7.49(5H，m)，7.75(1H，s)，7.92-7.90(1H，d).
制品131{3-[(2R)-2-氨基丙基]苯基}乙酸甲酯 使用与制品20类似的方法，用制品130制备标题化合物，以产生浅黄色油状的标题化合物(8.48克)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.14-1.12(3H，d)，2.64-2.59(1H，dd)，2.78-2.73(1H，dd)，3.26-3.17(1H，m)，3.90(3H，s)，7.38-7.34(2H，m)，7.90-7.87(2H，m)；LRMS ESI m/z 194[M+H]+.
制品1323-((2R)-2-叔丁氧基羰基氨基丙基)苯甲酸甲酯 将制品131(5.00克，26.0毫摩尔)、二叔丁基二羧酸酯(6.22克，28.5毫摩尔)和碳酸氢钠(4.35克，52毫摩尔)的混合物在1，4-二噁烷(100毫升)和水(10毫升)的混合物中搅拌20小时。去除溶剂，并使该材料在乙酸乙酯(200毫升)和盐酸(2M，100毫升)之间分相，用盐水(100毫升)洗涤有机物并干燥(MgSO4)。去除溶剂，留下白色固体(7.12克，93％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.09(3H，d)，1.35(9H，s)，2.73-2.79(2H，m)，3.76-3.83(1H，m)，3.89(3H，s)，6.54(1H，d)，7.26-7.46(2H，m)，7.84-7.87(2H，m)；LCMS Rt 4.53min m/z 294[M+H]+制品1333-((2R)-2-叔丁氧基羰基氨基丙基)苯甲酸 将制品132(7.10克，24.3毫摩尔)和氢氧化锂(1.00M，50.0毫升，50.0毫摩尔)在四氢呋喃(100毫升)中的混合物搅拌20小时。将反应混合物用乙酸乙酯(250毫升)稀释并用盐酸(2M)酸化至pH2。将水相用乙酸乙酯(150毫升)再萃取，并将合并的有机物用盐水(300毫升)洗涤并干燥(MgSO4)。过滤并去除溶剂，产生5.53克(82％)标题化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.10(3H，d)，1.36(9H，s)，2.82-2.81(2H，m)，3.77-3.84(1H，m)，7.35-7.45(2H，m)，7.84-7.89(2H，m)；LRMS APCI m/z 278[M-H]-制品1343-((2R)-2-叔丁氧基羰基氨基丙基)苯甲酸苄酯 在制品133(5.50克，19.8毫摩尔)在N，N-二甲基甲酰胺(50毫升)中的溶液中加入在水(10毫升)中的碳酸铯(6.50克，19.8毫摩尔)，并将所得混合物在室温下搅拌1小时。然后加入苄基溴(3.42克，19.8毫摩尔)，并将混合物搅拌20小时。加入乙酸乙酯(50毫升)，并将悬浮液过滤，将滤液用饱和盐水(100毫升)洗涤，并干燥(MgSO4)。过滤并去除溶剂，留下7.20克标题化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.09(3H，d)，1.32(9H，s)，2.74(2H，d)，2.75-2.83(1H，m)，5.34(2H，s)，7.29-7.40(4H，m)，7.43-7.47(3H，m)，7.85-7.90(2H，m)；LRMS APCI m/z 270[M-BOC]+制品1353-((2R)-2-氨基丙基)苯甲酸苄酯 用三氟乙酸(35毫升)处理制品134(7.20克，19.0毫摩尔)，并将混合物搅拌20小时。在真空中去除三氟乙酸，并加入二氯甲烷(175毫升)。将混合物用饱和碳酸氢钠(150毫升)碱化并用氢氧化钠(1M，50毫升)洗涤。将合并的有机物用盐水(150毫升)洗涤，并干燥(MgSO4)，从而留下棕色油(3.70克，72％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.04(3H，d)，2.66(2H，d)，3.05(1H，dt)，5.33(2H，s)，7.28-7.44(7H，m)，7.86-7.90(2H，m)；LRMS APCI m/z 270[M+H]+制品1363-{(2R)-2-[(2R)-2-(4-苄氧基-3-甲酰氨基苯基)-2-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)乙基氨基]丙基}苯甲酸苄酯 将制品135(3.70克，13.8毫摩尔)和制品12(3.20克，6.9毫摩尔)加热至90℃达26小时。使混合物冷却并用二氯甲烷(100毫升)稀释。将有机物用饱和碳酸氢钠(200毫升)洗涤并真空浓缩。通过色谱法(×2)将粗材料提纯，用乙酸乙酯∶庚烷0∶100至40∶60洗脱，从而产生2.0克(52％)标题化合物。
LRMS APCI m/z 270[M+H]+
制品1373-{(2R)-2-[(2R)-2-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-2-(3-甲酰氨基-4-羟基苯基)乙基氨基]丙基}苯甲酸 将制品136(2.0克，3.1毫摩尔)和载钯碳(10％，205毫克)在甲醇(100毫升)中以60psi/RT氢化20小时。加入氨的甲醇溶液(2M，50毫升)，并将混合物搅拌2分钟。然后将混合物通过助滤剂过滤，将其用氨的甲醇溶液(2M，250毫升)洗涤，并将所得有机物浓缩以产生深绿色固体。通过色谱法(用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨100∶0∶0至75∶20∶5洗脱)，从而产生深绿色固体状的标题化合物(131毫克)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ-0.18(3H，s)，-0.06(3H，s)，0.77(9H，s)，0.89(3H，d)，2.61-2.68(2H，m)，2.65-2.73(2H，m)，2.80-2.86(1H，m)，4.56-4.60(1H，m)，6.75(1H，d)，6.81(1H，dd)，7.83(2H，d)，7.70-7.75(2H，m)，8.00(d)，8.25(s)，9.53(s)；LRMS APCI m/z 473[M+H]+制品1383-{(2R)-2-[(2R)-2-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-2-(3-甲酰氨基-4-羟基苯基)乙基氨基]丙基}-N-[2-(4-羟基苯基)-2-甲基丙基]苯甲酰胺 使用与制品27类似的方法，用4-(2-氨基-1，1-二甲基乙基)苯酚盐酸盐(Acta Chem.Scand.8，1203，1207；1954)制备标题化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ-0.24(3H，s)，-0.08(3H，s)，0.76(9H，s)，0.99(3H，d)，1.28(6H，s)，2.54-2.92(5H，m)，3.46(2H，s)，4.60-4.63(1H，m)，6.66-6.70(3H，m)，6.77-6.80(1H，dd)，7.20-7.34(4H，m)，7.45(1H，s)，7.50(1H，d)，7.92-7.93(1H，d)，8.21(s)，8.55(s)；LRMS APCI m/z 620[M+H]+制品139(2E)-3-[3-(2-氧代丙基)苯基]丙烯酸甲酯 将3-溴苯基丙酮(50.0克，235毫摩尔)、丙烯酸甲酯(40.4克，469毫摩尔)、乙酸钯(II)(7.9克，35.2毫摩尔)、三邻甲苯膦(21.4克，70.4毫摩尔)和三乙胺(82毫升)在乙腈(900毫升)中的溶液在氮气氛下回流加热16小时。将反应混合物冷却至室温，并在真空中去除溶剂。通过快速柱色谱法(用戊烷∶乙酸乙酯90∶10至70∶30洗脱)提纯，产生橙色油状的标题化合物(54.3克)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ2.15(3H，s)，3.70(2H，s)，3.77(3H，s)，6.43-6.39(1H，d)，7.20-7.18(1H，d)，7.34-7.31(2H，t)，7.41-7.39(1H，d)，7.66-7.62(1H，d)；LRMS ESIm/z 241[M+Na]+，217[M-H]-.
制品1403-[3-(2-氧代丙基)苯基]丙酸甲酯 使用制品139，按照制品26所用的程序制备，产生橙色油状的标题化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ2.14(3H，s)，2.64-2.60(2H，t)，2.96-2.92(2H，t)，3.66(5H，s)，7.05-7.04(2H，d)，7.11-7.09(1H，d)，7.27-7.23(1H，q)；LRMS ESIm/z 243[M+Na]+，219[M-H]-.
制品141[3-((2R)-2-{[(1R)-1-苯基-乙基]氨基}丙基)苯基]丙酸甲酯盐酸盐
使用制品140，按照制品19所用的程序制备，产生白色结晶固体状的标题化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.18-1.16(3H，d)，1.71-1.69(3H，d)，2.62-2.56(3H，m)，2.89-2.85(2H，t)，3.20-3.12(1H，m)，3.34-3.29(1H，m)，3.61(3H，s)，4.64-4.59(1H，q)，6.92-6.91(2H，d)，7.12-7.10(1H，d)，7.23-7.19(1H，t)，7.54-7.47(5H，m)；LRMS ESI m/z 326[M+H]+.
制品1423-{3-[(2R)-2-((1R)-1-苯基乙基氨基)丙基]苯基}-丙酸 将制品141(3.25克，8.98毫摩尔)和氢氧化钠(5M，9.0毫升，45.0毫摩尔)在1，4-二噁烷(40毫升)和水(40毫升)中搅拌18小时。在真空去除溶剂，并将材料溶于水，用盐酸(2M)酸化至pH 6，使其经过18小时固化。滤除固体并在真空中干燥(1.0克，36％)。将滤液浓缩并加入四氢呋喃，并过滤混合物。蒸发滤液，留下泡沫，使其悬浮在二乙醚(×3)中以产生无色泡沫(1.96克，70％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.13(3H，d)，1.62(3H，d)，2.42(2H，t)，2.55-2.64(1H，m)，2.84(2H，t)，3.08-3.42(2H，m)，4.46-4.52(1H，m)，6.86(1H，d)，6.98(1H，s)，7.11-7.22(2H，m)，7.45-7.52(5H，m)；LCMS APCI m/z 312[M+H]+制品1431-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-3-{3-[(2R)-2-((1R)-1-苯基乙基氨基)丙基]苯基}丙-1-酮
用2-氯-1，3-二甲基咪唑啉六氟磷酸盐(1.75克，6.27毫摩尔)处理在二氯甲烷(80毫升)中的制品142(1.95克，6.27毫摩尔)、三乙胺(2.62毫升，19.0毫摩尔)，并将所得溶液搅拌3小时。去除溶剂，并将残余物溶于乙酸乙酯，并用饱和碳酸氢钠(3×20毫升)、盐水(3×20毫升)洗涤，并干燥(Na2SO4)。过滤并去除溶剂后，将材料通过色谱法提纯，用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨99.7∶0∶0.3至96.7∶3∶0.3洗脱。从二乙醚(×3)中蒸发产物以产生半固体(2.3克，86％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.88(3H，d)，1.30(3H，d)，2.42-2.50(1H，m)，2.64-2.98(8H，m)，3.55-3.62(1H，m)，3.78-3.96(2H，m)，4.51(1H，s)，4.72(1H，s)，6.88-7.38(13H，m)；LCMS APCI m/z 427[M+H]+。
制品1443-[3-((2R)-2-氨基丙基)苯基]-1-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)丙-1-酮 将制品143(2.20克，5.16毫摩尔)、甲酸铵(1.63克，26.0毫摩尔)和氢氧化钯(500毫克)在乙醇(40毫升)中加热并在70℃搅拌4小时。将混合物通过助滤剂过滤，并去除溶剂。将该材料通过色谱法提纯，用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨99.7∶0∶0.3至94.7∶5∶0.3洗脱，从而产生无色油，将其从二乙醚(×3)中蒸发(1.26克，76％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δrotamers 1.10/1.11(3H，2×d)，2.43-2.48(1H，m)，2.62-2.76(3H，m)，2.78-2.86(2H，m)，2.96-3.02(2H，m)，3.08-3.18(1H，m)，3.58(1H，t)，3.81(1H，t)，4.53/4.73(2H，2×s)，6.98-7.24(8H，m)；LCMS APCIm/z 323[M+H]+制品145N-{2-苄氧基-5-[(1R)-1-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-2-((1R)-2-{3-[3-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-3-氧-丙基]苯基}-1-甲基乙基氨基)乙基]苯基}甲酰胺
使用与制品136类似的方法，用制品144和制品12制备标题化合物(216毫克，67％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δrotamers-0.19(3H，s)，-0.01(3H，s)，0.82(9H，s)，0.98-1.04(3H，s)，2.48-2.96(11H，m)，3.57-3.62/3.72-3.76(2H，m)，4.53-4.70(3H，m)，5.18(2H，m)，6.87-6.97(3H，m)，6.99-7.18(7H，m)，7.28-7.39(3H，m)，7.45-7.60(2H，m)，8.20(d)，8.31(d)；LCMS APCI m/z 707[M+H]+制品146N-{5-[(1R)-1-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-2-((1R)-2-{3-[3-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-3-氧-丙基]苯基}-1-甲基乙基氨基)乙基]-2-羟基苯基}甲酰胺 使用来自制品145的酰胺和对制品15所述的方法进行制备，产生棕色泡沫(280毫克，100％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δrotamers-0.14(3H，s)，-0.03(3H，s)，0.84(9H，s)，1.08-1.12(3H，m)，2.54-3.20(11H，m)，3.60-3.65/3.74-3.77(2H，2×t)，4.56-4.66(2H，2×s)，4.78-4.84(1H，m)，6.80-7.24(1H，m)，8.10(s)，8.31(s)；LCMSAPCI m/z 617[M+H]+实施例1N-苄基-2-(3-{2-[(2R)-2-(3-甲酰氨基-4-羟苯基)-2-羟基乙基氨基]-2-甲基丙基}苯基)乙酰胺
将制品15(24毫克，40微摩尔)、甲酸(0.5毫升)、四氢呋喃(5毫升)和水(0.5毫升)加热至90℃达18小时。进一步加入甲酸(0.5毫升)和四氢呋喃(5毫升)的等分试样，并再继续加热18小时。去除溶剂并通过色谱法(0-10％在二氯甲烷中的甲醇+0.3％氨)。将产物溶于甲醇(×3)并蒸发(10毫克)。
1HNMR(CD3OD，400MHz)δ1.05-1.09(6H，m)，2.69-2.78(2H，m)，2.78-2.83(1H，m)，2.87-2.93(1H，m)，3.53(2H，s)，4.35(2H，s)，4.65(1H，dd)，6.82-6.86(1H，m)，6.99(1H，dd)，7.03-7.06(1H，m)，7.13-7.28(7H，m)，8.08(d)，8.28(s)，8.55(s)，8.61(s)；MS(APCI)m/z 476[M+H]+；HRMS C28H33N3O4476.2544[M+H]+found 476.2533.
实施例2N-(3，4-二甲基苄基)-2-(3-{2-[(2R)-2-(3-甲酰氨基-4-羟苯基)-2-羟基乙基氨基]-2-甲基丙基}苯基)乙酰胺 使用来自制品16的酰胺和对实施例1所述的方法进行制备。
1HNMR(CD3OD，400MHz)δ1.05-1.08(6H，m)，2.18(3H，s)，2.19(3H，s)，2.67-2.94(4H，m)，3.52(2H，s)，4.27(2H，s)，4.62(1H，dd)，4.65(1H，dd)，6.81-7.06(6H，m)，7.12-7.24(3H，m)，8.07(d)，8.27(s)，8.55(s)，8.61(s).
MS(APCI)M/Z 504[M+H]+；HRMS C30H37N3O4504.2857[M+H]+FOUND504.2842.
实施例3N-[4-(二甲基氨基)苄基]-2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-[3-(甲酰氨基)-4-羟基苯基]-2-羟基乙基}氨基)丙基]苯基}乙酰胺
将制品27的产物(131毫克，0.21毫摩尔)和三乙胺三氢氟酸(16微升，0.10毫摩尔)在四氢呋喃(2毫升)中的混合物在室温下搅拌3天。然后将混合物在真空中浓缩，并将残余物在硅胶上通过柱色谱法(用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨，100∶0∶0至90∶10∶1洗脱)提纯，从而以36％收率产生棕色泡沫状的标题化合物，18毫克。
1H NMR(400MHz，CD3Cl3)δ1.07(3H，m)，2.57(1H，dd)，2.67-2.76(2H，m)，2.85-2.99(2H，m)，2.87(6H，s)，3.47(1H，m)，4.23(2H，s)，4.68(1H，dd)，6.67-6.71(2H，m)，6.77-6.79(2H，d)，6.90(1H，m)，6.97-7.70(m，6H)，7.97(d)，8.27(s)，8.35(s)；LRMS APCI m/z 619[M+H]-实施例4至12使用与实施例3所述类似的方法制备下示通式的下列化合物。将合适的原材料在室温下用1-1.1当量的三氢氟化三乙胺处理18-72小时。

*将粗制化合物与2M甲醇-氨共沸混合，然后在硅胶上通过柱色谱法(用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨，90∶10∶1洗脱)提纯。然后进一步在甲醇(×
3)和二乙醚(×3)中共沸混合以产生白色固体状的所述产物。
实施例13至23使用与实施例3所述类似的方法制备下示通式的下列化合物。将合适的原材料在室温下用1-1.1当量的三氢氟化三乙胺处理18-72小时。


实施例14在提纯之前与2M甲醇-氨共沸混合。
*将粗制化合物与2M甲醇-氨共沸混合，然后在硅胶上通过柱色谱法(用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨，90∶10∶1洗脱)提纯。然后进一步在甲醇(×3)和二乙醚(×3)中共沸混合以产生白色固体状的所述产物。
实施例24至27使用与实施例3所述类似的方法制备下示通式的下列化合物。将合适的原材料在室温下用1-1.1当量的三氢氟化三乙胺处理18-72小时。


实施例28N-1-金刚烷基-2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-[3-(甲酰氨基)苯基]-2-羟基乙基}氨基)丙基]苯基}乙酰胺 将制品34的产物(500毫克，0.81毫摩尔)和氟化铵(200毫克，5.4毫摩尔)在甲醇(5毫升)和水(1.5毫升)中的混合物在40℃加热18小时。然后将反应混合物在真空中浓缩，并将残余物在硅胶上通过柱色谱法(用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨，90∶10∶0.1洗脱)提纯，从而以84％收率产生泡沫状的标题化合物，347毫克。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.05-1.10(m，3H)，1.64-1.74(6H，m)，1.98-2.03(9H，m)，2.36-2.98(5H，m)，3.36(2H，s)，4.46-4.60(1H，m)，6.46-7.20(6H，m)，7.96(1H，s)，8.28(s)，8.56(s)；LRMS ESI m/z 506[M+H]+实施例29N-(3，4-二甲基苄基)-2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-[3-(甲酰氨基)-4-羟基苯基]-2-羟基乙基}氨基)乙基]苯基}乙酰胺
使用与实施例4-12类似的方法，由制品102的产物制备固体状的标题化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)2.20(6H，m)，3.00(2H，m)，3.18(2H，m)，3.28(2H，m)，3.56(2H，s)，4.28(2H，s)，4.81(1H，m)，6.81(1H，d)，6.98(2H，m)，7.05(2H，m)，7.20(4H，m)，7.30(1H，t)，8.10(s)，8.30(s)；LRMS ESI 476[M+H]+实施例30至37使用与实施例3所述类似的方法制备下示通式的下列化合物。将合适的原材料在室温下用1-1.1当量的三氢氟化三乙胺处理18-72小时。

实施例38至46将合适的酰胺、三乙胺三氢氟酸(1当量)在四氢呋喃(5毫升)中在室温下搅拌2天。然后将混合物在真空中浓缩，并将残余物用甲醇-氨处理并蒸发(×3)，留下薄膜，将其溶于二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨，90∶10∶1，过滤，然后在硅胶上通过柱色谱法(用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨，90∶10∶1洗脱)提纯，从而产生薄膜状的标题化合物，将其溶于甲醇，并蒸发(×3)，然后悬浮在二乙醚中并蒸发(×3)以产生白色固体。


实施例51至55使用与实施例3所述类似的方法制备下示通式的下列化合物。将合适的原材料在室温下用1-1.1当量的三氢氟化三乙胺处理18-72小时。

实施例563-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-甲酰氨基-4-羟苯基)-2-羟基乙基氨基]丙基}-N-[2-(4-羟苯基)-2-甲基丙基]苯甲酰胺 使用与实施例38-50类似的方法，由制品138的产物制备棕色玻璃状的标题化合物(35毫克，31％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.03(3H，d)，1.27(6H，s)，2.56-2.90(4H，m)，3.45(2H，s)，4.55-4.58(1H，m)，6.67-6.72(3H，m)，6.85-6.87(1H，m)，7.19-7.26(5H，m)，7.38(1H，s)，7.43(1H，d)，7.91(d)，8.21(s)，8.51(s)；LRMS APCI m/z506[M+H]+实施例57N-{5-[(1R)-2-((1R)-2-{3-[3-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-3-氧丙基]苯基}-1-甲基乙基氨基)-1-羟基乙基]-2-羟苯基}甲酰胺 使用与实施例38-50类似的方法，由制品138的产物制备棕色玻璃状的标题化合物(35毫克，31％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.00-1.05(3H，m)，2.48-2.92(11H，m)，3.59(1H，t)，3.73(1H，t)，4.54-4.65(3H，m)，6.75-7.18(10H，m)，7.97(s)，8.28(d)，8.56(d)；LRMS APCI m/z 502[M+H]+可以通过测量β2肾上腺素能受体刺激对电场激发的豚鼠气管带收缩的影响，测定式(1)的化合物充当有效的β2激动剂从而引起平滑肌放松的能力。
豚鼠气管通过CO2窒息和从股动脉放血来杀死雄性Dunkin-Hartley豚鼠(475-525克)，并分离出气管。从每一动物身上获得四个制品，在喉正下方开始解剖并取2.5厘米长的气管。通过切开气管肌肉对面的软骨打开这段气管，然后切割具有3-4节软骨环宽度的横截段。使用棉线穿过上和下端软骨带系紧，从而将所得带状制品悬浮在5毫升器官浴中。使这些条带在含有3μM消炎痛(Sigma 17378)、10μM胍乙啶(SigmaG8520)和10μM氨酰心安(Sigma A7655)、在37℃加热并用95％O2/5％CO2充气的改性Krebs Ringer缓冲剂(Sigma K0507)中平衡、放松20分钟，然后施加1g的初始张力。使制品进一步平衡30-45分钟，在此期间以15分钟为间隔将它们再拉紧(至1g)两次的。通过连接到数据收集系统(Pfizer，用户定制的)的标准等度量传感器记录和监测张力变化。在张力平衡之后，在整个实验长度中连续使用下列参数对组织进行电场激发(EFS)每2分钟10s trains，0.1ms脉冲宽度，10Hz和正好最大电压(25伏特)。气管中的后神经节胆碱能神经的EFS造成平滑肌的单相收缩并记录颤搐高度。在整个实验中，除了在加入本发明的β-2激动剂时外，使用蠕动泵系统(泵流动速率7.5毫升/分钟)在器官浴中连续灌注上述Krebs Ringer缓冲剂，然后在向浴中累积定量时停止该泵，并在对洗除(wash-out)期间达到最大响应后重新启动。
评估效力和效能的实验规程在平衡至EFS之后，停止蠕动泵，并用单剂300nM异丙肾上腺素(Sigma 15627)“预灌注”制品以便在可收缩EFS响应抑制方面建立最大响应。然后经过40分钟洗除异丙肾上腺素。在预灌注和洗除恢复之后，使用对开木(half log)的浓度增量，通过在浴中累积的丸剂(bolus)添加而在所有组织上产生对异丙肾上腺素的标准曲线(异丙肾上腺素曲线1)。所用浓度范围为1e-9至1e/3e-6M。在异丙肾上腺素曲线的末端，将制品再洗涤40分钟，然后着手于对异丙肾上腺素(作为内部对照)或本发明的β-2激动剂的第二曲线。β-2激动剂响应表示成EFS响应的抑制百分比。通过以曲线1中由异丙肾上腺素引发的最大抑制的百分比表示抑制，将β-2激动剂的数据标准化。本发明的β-2激动剂的EC50值是指产生最大作用的一半所需的化合物浓度。然后用由该比率(EC50β-2激动剂)/(EC50异丙肾上腺素)确定的对异丙肾上腺素的相对效力，表示本发明的β-2激动剂的数据。
β-2介导的功能活性的确定使用上述规程确定受试化合物的β-2激动剂活性，然而，在构建本发明的β-2激动剂的曲线之前，用300nM ICI 118551(选择性β-2拮抗剂)对制品进行预培养(最少45分钟)，这导致β-2介导的作用在受试化合物剂量响应曲线中向右移位的情况。
按照另一备选方案，还可以通过测量产生β-2受体的最大作用的一半(EC50)所需的本发明化合物的浓度，确定式(1)的化合物的β2受体的激动剂效力。
化合物制备将化合物的10mM/100％DMSO(二甲亚砜)储液稀释至在4％DMSO中所需的最高剂量。使用该最高剂量构成10个点的半对数稀释曲线，所有都在4％DMSO中。在每一实验中和对每一板的对照孔使用异丙肾上腺素(Sigma，I-5627)作为标准。数据表示成异丙肾上腺素响应％。
孔培养重组表达人类β2肾上腺素能受体(来自Kobilka等，PNAS 8446-50，1987和Bouvier等，Mol Pharmacol 33133-1391988CHOhβ2)的CHO(中国仓鼠卵巢)细胞在补充了10％牛胎儿血清(Sigma，F4135，Lot90K8404 Exp 09/04)、2mM谷氨酰胺(Sigma，G7513)、500微克/毫升geneticin(Sigma，G7034)和10微克/毫升嘌呤霉素(Sigma，P8833)的Dulbeccos MEM/NUT MIX F12(Gibco，21331-020)中生长。将细胞接种以产生大约90％融合(confluency)以用于试验。
测试方法将25微升/孔的每剂化合物转移到cAMP-Flashplate_(NEN，SMP004B)中，以1％DMSO作为基础对照物并以100nM异丙肾上腺素作为最大对照物(max controls)。加入25微升/孔PBS，从而以1∶2将其稀释。将细胞胰蛋白酶化(0.25％Sigma，T4049)，用PBS(Gibco，14040-174)洗涤，并再悬浮在激发缓冲剂(NEN，SMP004B)中，以产生1×106个细胞/毫升CHOhB2。用50微升/孔细胞将化合物培养1小时。然后通过加入100微升/孔的包含0.18μCi/ml125l-cAMP(NEN，NEX-130)的检测缓冲剂(NEN，SMP004B)将细胞溶解，并将板在室温下再培养2小时。使用Topcount NXT(Packard)定量分析结合到Flashplate_上的125l-cAMP的量，正常计数效率(normal countingefficiency)1分钟。剂量-响应数据表示成异丙肾上腺素活性％，并使用四参数S形拟合(sigmoid fit)进行拟合。
已经发现，上述实施例1至57所示的本发明的式(1)的化合物表现出低于5nM的β2 cAMP EC50。
权利要求
1.通式(1)的化合物，或者，如果合适，它们的药学可接受的盐和/或异构体、互变异构体、溶剂合物或它们的同位素变体 其中(CH2)n-C(＝O)Q1基团位于间位或对位，-R1和R2独立地选自H和C1-C4烷基；-n是0、1或2；-Q1选自下列基团 其中p是1或2且q是1或2，所述基团任选通过一个碳原子桥接， 和基团*-NR8-Q2-A，其中Q2是C1-C4亚烷基，R8是H或C1-C4烷基，且A是吡啶基、任选通过一个或多个碳原子桥接的C3-C10环烷基、四氢吡喃基、哌啶基、四氢硫代吡喃基，或下列基团 -R3、R4、R5、R6和R7相同或不同，且选自H、C1-C4烷基、OR9、SR9、SOR9、SO2R9、卤素、CO2R9、CF3、CN、OCF3、SO2NR9R10、CONR9R10、NR9R10、NHCOR10和任选被1至3个选自OR9、卤素和C1-C4烷基的基团取代的苯基；-R9和R10相同或不同，且选自H或C1-C4烷基，且*代表与羰基的连接点。
2.按照权利要求1所述的化合物，其中Q1是基团*-NH-Q2-A，其中A是环己基或金刚烷基。
3.按照权利要求1所述的化合物，其中Q1是基团*-NH-Q2-A，其中A是如下基团 其中R3、R4、R5、R6和R7相同或不同，并且选自H、C1-C4烷基、OR9、SR9、SOR9、SO2R9、卤素、CN、CO2R9、CF3、OCF3、SO2NR9R10、CONR9R10、NR9R10、NHCOR10和任选被1至3个选自OR9、卤素和C1-C4烷基的基团取代的苯基，条件是R3至R7中的至少2个等于H；其中R9和R10相同或不同，并选自H或C1-C4烷基。
4.按照权利要求3所述的化合物，其中Q1是基团*-NH-Q2-A，其中A是如下基团 其中R3、R4、R5、R6和R7相同或不同，并且选自H、OH、CH3、OCH3、OCF3、OCH2-CH3、SCH3、N(CH3)2、N(C＝O)CH3、C(＝O)NH2、COOCH3、SO2CH3、SO2NH2、CN、卤素、CF3和任选被OH取代的苯基。
5.按照权利要求1所述的化合物，其中A是如下基团 其中R3至R7之一是OH或被OH取代的苯基。
6.按照权利要求1所述的化合物，其中A是任选被OH取代的萘基。
7.按照权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中Q2是-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-、-CH2-C(CH3)2-或-C(CH3)2-。
8.按照权利要求7所述的化合物，其中Q2是-CH2-。
9.按照权利要求1所述的化合物，其中Q1是 其中R3、R4、R5和R6是H。
10.按照权利要求1至9中任一项所述的化合物，其中R1是H或C1-C4烷基，且R2是C1-C4烷基。
11.按照权利要求10所述的化合物，其中R1是H或CH3且R2是H或CH3。
12.按照权利要求1至11中任一项所述的化合物，其中n是0或1。
13.按照权利要求1至12中任一项所述的化合物的(R，R)-立体异构体。
14.按照权利要求1至13中任一项所述的化合物，其中(CH2)n-C(＝O)Q1基团位于间位。
15.按照权利要求1所述的化合物，选自N-苄基-2-(3-{2-[(2R)-2-(3-甲酰氨基-4-羟苯基)-2-羟基乙基氨基]-2-甲基丙基}苯基)乙酰胺；N-(3，4-二甲基苄基)-2-(3-{2-[(2R)-2-(3-甲酰氨基-4-羟苯基)-2-羟基乙基氨基]-2-甲基丙基}苯基)乙酰胺；N-[2-(4-氯苯基)乙基]-3-{2-[(2R)-2-(3-甲酰氨基-4-羟苯基)-2-羟基乙基氨基]-2-甲基丙基}苯甲酰胺；N-[2-(2-氯苯基)乙基]-3-{2-[(2R)-2-(3-甲酰氨基-4-羟苯基)-2-羟基乙基氨基]-2-甲基丙基}苯甲酰胺；3-{2-[(2R)-2-(3-甲酰氨基-4-羟苯基)-2-羟基乙基氨基]-2-甲基丙基}-N-(2-萘-1-基乙基)苯甲酰胺；3-{2-[(2R)-2-(3-甲酰氨基-4-羟苯基)-2-羟基乙基氨基]-2-甲基丙基}-N-[2-(4-甲基苯基)乙基]苯甲酰胺；N-[2-(2，6-二甲基苯基)乙基]-3-{2-[(2R)-2-(3-甲酰氨基-4-羟苯基)-2-羟基乙基氨基]-2-甲基丙基}苯甲酰胺；N-[2-(2，3-二甲基苯基)乙基]-3-{2-[(2R)-2-(3-甲酰氨基-4-羟苯基)-2-羟基乙基氨基]-2-甲基丙基}苯甲酰胺；3-{2-[(2R)-2-(3-甲酰氨基-4-羟苯基)-2-羟基乙基氨基]-2-甲基丙基}-N-[2-(4-羟基-2，3-二甲基苯基)乙基]苯甲酰胺；3-{2-[(2R)-2-(3-甲酰氨基-4-羟苯基)-2-羟基乙基氨基]-2-甲基丙基}-N-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]苯甲酰胺；3-{2-[(2R)-2-(3-甲酰氨基-4-羟苯基)-2-羟基乙基氨基]-2-甲基丙基}-N-苯乙基-苯甲酰胺；N-环己基甲基-3-{2-[(2R)-2-(3-甲酰氨基-4-羟苯基)-2-羟基乙基氨基]-2-甲基丙基}苯甲酰胺；N-[5-((1R)-2-{1，1-二甲基-2-[3-(哌啶-1-羰基)苯基]乙基氨基}-1-羟基乙基)-2-羟苯基]甲酰胺；3-{2-[(2R)-2-(3-甲酰氨基-4-羟苯基)-2-羟基乙基氨基]-2-甲基丙基}-N-[2-(3-三氟甲基苯基)乙基]苯甲酰胺；3-{2-[(2R)-2-(3-甲酰氨基-4-羟苯基)-2-羟基乙基氨基]-2-甲基丙基}-N-(3-苯基丙基)苯甲酰胺；3-{2-[(2R)-2-(3-甲酰氨基-4-羟苯基)-2-羟基乙基氨基]-2-甲基丙基}-N-茚满-2-基苯甲酰胺；3-{2-[(2R)-2-(3-甲酰氨基-4-羟苯基)-2-羟基乙基氨基]-2-甲基丙基}-N-(2-吡啶-2-基乙基)苯甲酰胺；3-{2-[(2R)-2-(3-甲酰氨基-4-羟苯基)-2-羟基乙基氨基]-2-甲基丙基}-N-[2-(4-氨磺酰苯基)乙基]苯甲酰胺；N-(4-二甲基氨基苄基)-2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-甲酰氨基-4-羟苯基)-2-羟基乙基氨基]丙基}苯基)乙酰胺；N-[5-(2-{(1R)-2-[3-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羰基)-苯基]-1，1-二甲基-乙基氨基}-1-羟基乙基)-2-羟苯基]甲酰胺；3-{2-[(2R)-2-(3-甲酰氨基-4-羟苯基)-2-羟基乙基氨基]-2-甲基丙基}-N-(4’-羟基联苯-3-基甲基)苯甲酰胺；3-{2-[(2R)-2-(3-甲酰氨基-4-羟苯基)-2-羟基乙基氨基]-2-甲基丙基}-N-[2-(4-羟基-2，5-二甲基苯基)乙基]苯甲酰胺；3-{2-[(2R)-2-(3-甲酰氨基-4-羟苯基)-2-羟基乙基氨基]-2-甲基丙基}-N-[2-(4-羟基-3-甲基苯基)乙基]苯甲酰胺；N-(4-乙酰基氨基苄基)-2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-甲酰氨基-4-羟苯基)-2-羟基乙基氨基]丙基}苯基)乙酰胺；4-{[2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-甲酰氨基-4-羟苯基)-2-羟基乙基氨基]丙基}苯基)乙酰氨基]甲基}苯甲酰胺；N-金刚烷-1-基-3-{2-[(2R)-2-(3-甲酰氨基-4-羟苯基)-2-羟基乙基氨基]-2-甲基丙基}苯甲酰胺；3-{2-[(2R)-2-(3-甲酰氨基-4-羟苯基)-2-羟基乙基氨基]-2-甲基丙基}-N-(2-羟基-萘-1-基甲基)苯甲酰胺；3-{2-[(2R)-2-(3-甲酰氨基-4-羟苯基)-2-羟基乙基氨基]-2-甲基丙基}-N-(4-羟基-3，5-二甲基苄基)苯甲酰胺；3-{2-[(2R)-2-(3-甲酰氨基-4-羟苯基)-2-羟基乙基氨基]-2-甲基丙基}-N-(6-羟基-萘-2-基甲基)苯甲酰胺；N-(3，6-二氯-2-羟苄基)-3-{2-[(2R)-2-(3-甲酰氨基-4-羟苯基)-2-羟基乙基氨基]-2-甲基丙基}苯甲酰胺；N-(3，4-二甲基苄基)-2-(3-{2-[(2R)-2-(3-甲酰氨基-4-羟苯基)-2-羟基乙基氨基]乙基}苯基)乙酰胺；3-{2-[(2R)-2-(3-甲酰氨基-4-羟苯基)-2-羟基乙基氨基]-2-甲基丙基}-N-[2-(4-羟苯基)-2-甲基丙基]苯甲酰胺；3-{2-[(2R)-2-(3-甲酰氨基-4-羟苯基)-2-羟基乙基氨基]-2-甲基丙基}-N-(4’-羟基联苯-4-基甲基)苯甲酰胺；N-金刚烷-1-基-2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-甲酰氨基-4-羟苯基)-2-羟基乙基氨基]丙基}苯基)乙酰胺；N-[5-(2-{2-[3-(10-氮杂-三环[6.3.1.0*2，7*]十二-2(7)，3，5-三烯-10-羰基)苯基]-1，1-二甲基乙基氨基}-1-羟基乙基)-2-羟苯基]-甲酰胺；2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-甲酰氨基-4-羟苯基)-2-羟基乙基氨基]丙基}苯基)-N-(4’-羟基联苯-3-基甲基)乙酰胺；4-{[2-(3-{2-[(2R)-2-(3-甲酰氨基-4-羟苯基)-2-羟基乙基氨基]-2-甲基丙基}苯基)-乙酰氨基]甲基}苯甲酸甲酯；2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-甲酰氨基-4-羟苯基)-2-羟基乙基氨基]-2-甲基丙基}苯基)-N-(4-三氟甲氧基-苄基)乙酰胺；N-(2-氯-4-羟苄基)-N-乙基-2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-甲酰氨基-4-羟苯基)-2-羟基乙基氨基]-2-甲基丙基}苯基)-磺胺酰胺钠；N-(2-氯-4-羟苄基)-2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-甲酰氨基-4-羟苯基)-2-羟基乙基氨基]-2-甲基丙基}-苯基)乙酰胺；2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-甲酰氨基-4-羟苯基)-2-羟基乙基氨基]丙基}苯基)-N-(4-羟基-3，5-二甲基苄基)乙酰胺；2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-甲酰氨基-4-羟苯基)-2-羟基乙基氨基]丙基}苯基)-N-(2-羟基萘-1-基甲基)乙酰胺；N-(5-氯-2-羟苄基)-2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-甲酰氨基-4-羟苯基)-2-羟基乙基氨基]丙基}苯基)乙酰胺；N-(3，5-二氯-2-羟苄基)-2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-甲酰氨基-4-羟苯基)-2-羟基乙基氨基]丙基}苯基)乙酰胺；2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-甲酰氨基-4-羟苯基)-2-羟基乙基氨基]丙基}苯基)-N-(6-羟基萘-2-基甲基)乙酰胺；2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-甲酰氨基-4-羟苯基)-2-羟基乙基氨基]丙基}苯基)-N-(4’-羟基联苯-4-基甲基)乙酰胺；N-(4-氰基-苄基)-2-(3-{2-[(2R)-2-(3-甲酰氨基-4-羟苯基)-2-羟基乙基氨基}-2-甲基丙基)-苯基)-乙酰胺；2-(3-{2-[(2R)-2-(3-甲酰氨基-4-羟苯基)-2-羟基乙基氨基]-2-甲基丙基}-苯基)-N-(4-甲磺酰基-苄基)-乙酰胺；2-(3-{2-[(2R)-2-(3-甲酰氨基-4-羟苯基)-2-羟基乙基氨基]-2-甲基丙基}-苯基)-N-(4-甲基硫烷基-苄基)-乙酰胺；2-(3-{2-[(2R)-2-(3-甲酰氨基-4-羟苯基)-2-羟基乙基氨基]-2-甲基丙基}-苯基)-N-(4-三氟甲基-苄基)-乙酰胺；2-(3-{2-[(2R)-2-(3-甲酰氨基-4-羟苯基)-2-羟基乙基氨基]-2-甲基丙基}-苯基)-N-(4’-羟基-联苯-4-基甲基)乙酰胺；N-[2-(5-氯-2-羟苯基)-乙基]-3-{2-[(2R)-2-(3-甲酰氨基-4-羟苯基)-2-羟基乙基氨基]-2-甲基丙基}-苯甲酰胺；2-(3-{2-[(2R)-2-(3-甲酰氨基-4-羟苯基)-2-羟基乙基氨基]-2-甲基丙基}-苯基)-N-(4’-羟基联苯-3-基甲基)-乙酰胺；3-{2-[(2R)-2-(3-甲酰氨基-4-羟苯基)-2-羟基乙基氨基]丙基}-N-[2-(4-羟苯基)-2-甲基丙基]-苯甲酰胺；N-(2-氯-4-羟基苄基)-2-(3-{(2R)-2-[(2R)-(2R)-2-(3-甲酰氨基-4-羟苯基)-2-羟基乙基氨基]丙基}苯基)乙酰胺；N-[2-(5-氯-2-羟苯基)-乙基]-3-{2-[(2R)-2-(3-甲酰氨基-4-羟苯基)-2-羟基乙基氨基]-2-甲基丙基}苯甲酰胺；3-{2-[(2R)-2-(3-甲酰氨基-4-羟苯基)-2-羟基乙基氨基]-丙基}-N-[2-(4-羟苯基)-2-甲基丙基]苯甲酰胺；2-(3-{2-[(2R)-2-(3-甲酰氨基-4-羟苯基)-2-羟基乙基氨基]-2-甲基丙基}苯基)-N-(四氢-噻喃-4-基)乙酰胺；N-(5-氯-2-羟基苄基)-2-(3-{2-[(2R)-2-(3-甲酰氨基-4-羟苯基)-2-羟基乙基氨基]-2-甲基丙基}苯基)乙酰胺；以及N-{5-[(1R)-2-((1R)-2-{3-[3-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-3-氧丙基]苯基}-1-甲基乙基氨基)-1-羟基乙基]-2-羟苯基}甲酰胺。
16.一种药用组合物，包括至少有效量的如权利要求1至15中任一项所述的式(1)的化合物或其药学可接受的盐或其衍生形式。
17.如权利要求1至15中任一项所述的式(1)的化合物或其药学可接受的盐、其衍生形式或组合物在药物中的应用。
18.如权利要求1至15中任一项所述的式(1)的化合物或其药学可接受的盐、其衍生形式或组合物在制造用于治疗下列疾病、紊乱和病症的药物中的应用·各种类型、病源或发病机理的哮喘，特别是选自以下的哮喘特异性哮喘、非特异性哮喘、变应性哮喘、异位性支气管lgE-介导的哮喘、支气管哮喘、特定性气喘、真哮喘、由病理生理障碍导致的内源性哮喘、由环境因素导致的外源性哮喘、未知原因或不明显原因的特定性气喘、非特异性哮喘、支气管性气喘、气肿性气喘、运动诱发哮喘、过敏源诱发哮喘、冷空气诱发哮喘、职业性哮喘、由细菌、真菌、原生动物或病毒感染导致的感染性哮喘、非变应性哮喘、早期哮喘、幼儿哮喘综合症和细支气管炎，·慢性或急性支气管收缩、慢性支气管炎、轻度气管阻塞、以及气肿，·各种类型、病源或发病机理的阻塞性或炎性气管疾患，特别是选自以下疾病的阻塞性或炎性气管疾患慢性嗜酸细胞性肺炎，慢性阻塞性肺疾病(COPD)，包括慢性支气管炎、肺气肿、或者与或不与COPD有关的呼吸困难的COPD，以不可逆、日趋严重的气管阻塞为特征的COPD，成人呼吸窘迫综合症(ARDS)，因其它药物疗法导致的呼吸道过敏加剧，以及与肺动脉高压结合的气管疾患，·各种类型、病源或发病机理的支气管炎，特别是选自以下疾病的支气管炎急性支气管炎、急性喉气管支气管炎、花生仁吸入性支气管炎、卡他性支气管炎、格鲁布性支气管炎、干性支气管炎、传染性气喘性支气管炎、生产性支气管炎、葡萄球菌或链球菌导致的支气管炎、以及水泡性支气管炎，·急性肺损伤，·各种类型、病源或发病机理的支气管扩张，特别是选自以下疾病的支气管扩张圆柱状支气管扩张、囊肿状支气管扩张、梭状支气管扩张、毛样支气管扩张、囊性支气管扩张、干性支气管扩张和小囊支气管扩张。
19.用β2激动剂治疗包括人类在内的哺乳动物的方法，包括用有效量的如权利要求1至15中任一项所述的式(1)的化合物或用其药学可接受的盐、其衍生形式或组合物治疗所述哺乳动物。
20.按照权利要求1至15中任一项所述的化合物与其它治疗剂的结合，这些治疗剂选自(a)5-脂肪氧合酶(5-LO)抑制剂或5-脂肪氧合酶活性蛋白(FLAP)拮抗剂，(b)白三烯拮抗剂(LTRAs)，包括LTB4、LTC4、LTD4和LTE4的拮抗剂，(c)组胺受体拮抗剂，包括H1和H3拮抗剂，(d)用于解充血用途的α1-和α2-肾上腺素能受体激动剂血管收缩拟交感神经剂，(e)蕈毒碱型M3受体拮抗剂或抗胆碱能剂，(f)PDE抑制剂，例如PDE3、PDE4和PDE5抑制剂，(g)茶碱，(h)色甘酸钠，(i)COX抑制剂，包括非选择性和选择性COX-1或COX-2抑制剂(NSAIDs)，(j)口服和吸入糖皮质类固醇，(k)对内源性发炎体有活性的单克隆抗体，(l)抗肿瘤坏死因子(抗-TNF-α)剂，(m)粘连分子抑制剂，包括VLA-4拮抗剂，(n)Kinin-B1-和B2-受体拮抗剂，(o)免疫抑制剂，(p)基质金属蛋白酶(MMPs)的抑制剂，(q)速激肽NK1、NK2和NK3受体拮抗剂，(r)弹性蛋白酶抑制剂，(s)腺苷A2a受体激动剂，(t)尿激酶抑制剂，(u)充当多巴胺受体的化合物，例如D2激动剂，(v)NFkβ路径的调节剂，例如IKK抑制剂，(w)细胞因子信号路径的调节剂，例如p38MAP激酶或syk激酶，(x)可以归类为粘液溶解药或抗咳嗽药的试剂，(y)抗生素，(z)HDAC抑制剂，和(aa)P13激酶抑制剂。
全文摘要
本发明涉及式(1)的化合物，并涉及这种衍生物的制备方法、用于制备这种衍生物的中间体、包含这种衍生物的组合物以及这种衍生物的用途。本发明的化合物可用于多种疾病、紊乱和病症，特别是发炎性、过敏性和呼吸系统的疾病、紊乱和病症。
文档编号C07C217/00GK1934071SQ200580009384
公开日2007年3月21日 申请日期2005年3月10日 优先权日2004年3月23日
发明者A·D·布朗, M·E·宾纳格, P·A·格洛索普, K·詹姆斯, C·A·L·莱恩, R·A·卢思韦特, D·A·普赖斯 申请人:辉瑞有限公司