作为β-肾上腺素能受体激酶1抑制剂的吡唑并吡啶衍生物的制作方法

专利名称：：作为β-肾上腺素能受体激酶1抑制剂的吡唑并吡啶衍生物的制作方法作为P-肾上腺素能受体激酶1抑制剂的吡唑并吡吱^t生物交感神经系统是心脏功能的重要调节系统，与衰竭心脏无力对应激或损伤作出反应有关。发生应激时，儿茶酚胺(即交感神经递质去曱肾上腺素和肾上腺激素肾上腺素)与心肌肾上腺素能受体(AR)结合。这些受体包括pi和(J2AR，它们通过与G蛋白偶联并激活G蛋白来调节心脏功能，因此其属于G蛋白偶联受体(GPCR)的大型超家族。激动剂与(5AR结合使受体发生构象变化。这一构象变化使PAR与膜结合G蛋白发生相互作用。这种相互作用导致G蛋白异三聚体解离为两个组分，即Ga-亚基和GPi亚基。这两个亚基都能调节细胞质中的效应蛋白，所述效应蛋白又可调节细胞内信使分子的生成。在儿茶酚胺激活心肌PAR的情况中，特异性G蛋白Gs激活腺苷酸环化酶以在细胞内生成cAMP，其增加心脏变时性和收缩力(Petrofski和Koch，J.Mol.Cell.Cardiol.2003，35，1167-1174)。PAR的同源性脱敏通过被称为G蛋白偶联受体激酶(GRK)的丝氨^/苏氨酸激酶家族来进行。迄今为止鉴定了七个GRK家族成员。其中两个成员(GRK1或视紫红激酶和GRK7)主要位于视网膜内，而其它五个成员(GRK2-7)则普遍表达于多个组织、包括心脏中。GRK具有三域结构，中心是催化结构域，两侧是带有特异性调节位点的氨基末端结构域(NT)和羧基末端结构域(CT)(Iaccarino和Koch，AssayandDrugDevelop.Technol.2003，1(2)，347-355)。Gpy亚基与细胞质中GRK的CT结构域之间的相互作用导致GRK向膜易位，其在膜上可使活化的受体磷酸化。G^与一段约100个氨基酸的序列发生结合，该序列是GRK2的CT结构域中Pleckstrin同源(PH)结构域的一部分。在激动剂持续存在的情况下发生的脱敏称为同源性脱敏作用，其不仅需要GRK,而且还需要另一种蛋白质，即P-视紫红抑制蛋白。P-视紫红抑制蛋白在空间上阻止Gs与结合了卩AR的儿茶酚胺偶联(Petrofski和Koch，J.Mol.Cell.Cardiol.2003，35，1167-1174)。脱敏可能是对于GPCR刺激产生的适应性反应，但脱敏也可能导致受体信号转导的病理缺失。重要的是，在人类的心力衰竭中，交感神经系统的慢性激活会产生不良作用，可使心脏病理加速发展。儿茶酚胺对肾上腺素能受体的持续刺激导致选择性P1AR下调(Bristow等，NewEngl.J.Med.1982，307(4)，205-211)。在人类心力衰竭的末期，GRK2mRNA和蛋白质及其活性都升高约三倍，导致PAR信号转导功能障碍和衰竭心脏收缩力储备的缺失(Ungerer等，Circulation1993，87，454-463)。此外，心肌缺血和高血压都是心力衰竭的重要诱因，它们也都与GRK2水平升高有关(Petrofski和Koch，J.Mol.Cell.Cardiol.2003，35，1167-1174)。Rockman等(Nature2002，415，206-212)证实GRK2在心力衰竭的病理生理学中发挥重要作用。因此靶向的GRK2抑制是治疗衰竭心脏的一种方法。除了慢性心力衰竭之外，GRK2抑制剂可能对于高血压的治疗也有一定价值，因为已经在伴有p2AR介导的血管舒张功能受损的高血压患者亚组的外周血淋巴细胞中证实了GRK2水平的升高。因为在高血压个体中，淋巴细胞中的piAR调节与血管平滑肌细胞中观察到的piAR调节是类似的，因此，有人提出在这些淋巴细胞中观察到的GRK2的上调是所研究的高血压个体中p2AR介导的血管扩张减弱的基础(GrosR等，J.Clin.Invest.1997，99，2087-2093)。GRK2抑制剂还可用于治疗心肌缺血，因为可以在长期缺氧的大鼠心肌中证明GRK2水平的升高，并且这种上调与p肾上腺素能受体刺激的环化酶活性的反应减弱具有暂时相关性(Ungerer等，Circ.Res.1996，79，455-460)。在长期用吗啡处理的大鼠蓝斑中可以检测到GRK2水平升高，这一发现表明GRK2抑制剂可用于预防阿片成瘾。GRK2活性的升高可能既补偿中枢神经系统阿片受体的过度刺激，又有助于阿片耐受的问题(Terwilliger等，J.Neurochem1994，63，1983-1986)。WO2003054228(AxximaPharmaceuticalsAG)z〉开了GRK2(以及其它蛋白质激酶、金属蛋白酶和磷酸酶)是对抗丙肝病毒(HCV)感染的医学介入方法的潜在靶点。术语G蛋白偶联受体激酶2(GRK2)和P-肾上腺素受体激酶1(PARK-1)作为同义词使用。WO2004/076450描述了用作p38激酶抑制剂的6-杂环基或苯基取代的p比喳并p比^定4汙生物。WO03/068773描述了作为GSK-3抑制剂可用于各种适应症的吡唑并吡啶衍生物，其中6位任选地被(C3-Cs)环烷基、杂环基、杂芳基或芳基所取代。WO03/045949描述了作为GSK-3抑制剂的吡唑并吡咬衍生物，其中6位未被取代。WO95/34563和EP1149583—般性地描述了可用作CRF拮抗剂的吡唑并吡咬衍生物，其中的6位被(d-Ci)烷基、氟、氯、溴、碘、-CH2OH、-CH2OCH3、-0(C]rC3)烷基、-S(C广C3)烷基或-S02(C广C3)烷基取代。本发明涉及式(I)化合物或其生理学上可接受的盐是H或(d-C6)烷基，其中(d-C6)烷基是未取代的或被一个或多个OH、卣素或NH2基团取代；且R2是苯基、(C3-do)环烷基或(C4-do)杂环基，其是未取代的或被l、2或3个独立地选自于以下基团的基团取代其中1.2.(CVC6)链烯基，3.(CVC6)炔基，4.(d-C6)亚烷基-COOH，5.(d-C6)亚烷基-C(0)0國(d-C6)烷基，6.(C广C6)亚烷基画C(0)NH2，7.(d-C6)亚烷基-C(0)NH画(C广C6)烷基，8.(d醫C6)亚烷基-0-(d-C6)烷基，9.(C广C6)亚烷基画OH，10.(d-C6)亚烷基曙NH2，11.(C广C6)亚烷基-NH-(C广C6)烷基，12.(C广C6)亚烷基-N[(C广C6)烷基2，13.CN，14.COOH,15.C(0)0-(C广C6)烷基，16.C(0)NH2，17.C(0)NH-(C广C6)烷基，18.C(0)N[(C广C6)烷基2,19.C(0)-(Ci-C6)烷基，20.卤素，21.NH2，22.NH(d-C6)烷基，23.N[(C广C6)烷基2,24.NH-C(0)画(C广C6)烷基，25.OH,26.0-(CVC6)烷基，27.0-(CVC6)链烯基，28.0-(QrC6)炔基，29.0誦(C广C6)亚烷基-C(0)OH，30.0-(C广C6)亚烷基-C(0)0-(d-C6)烷基，31.0-(d隱C6)亚烷基画C(0)NH2，32.0-(C广C6)亚烷基-C(0)NH-(d-C6)烷基，33.0-(C广C6)亚烷基-OH,34.0-(C广C6)亚烷基-0-(C广C6)烷基，35.0國(C广C6)亚烷基-NH2，36.0画(C广C6)亚烷基-NH-(d-C6)烷基，37.0-C(0)-(C广C6)烷基，38.S-(C广C6)烷基，39.S(0)2-(d-C4)烷基，40.(C6-Cio)芳基，41.(C4-d。)杂环基，42.(d-C6)亚烷基-(C6-d。)芳基，43.(C广C6)亚烷基-(C4-do)杂环基，44.(d-C6)亚烷基-0-(C6-do)芳基，45.(C广C6)亚烷基-0-(C4-do)杂环基，46.0-(C6-do)芳基，47.O-(Crdo)杂环基，48.0-(C广C6)亚烷基-(C6-d。)芳基，49.0-(C广C6)亚烷基-(C4-do)杂环基，其中基团40至49中的(C6-do)芳基和(C4-do)杂环基是未取代的或被1、2或3个独立地选自于OH、卣素、NH2、0-(C广C6)烷基、(C广C6)烷基、S(0)Hd-C4)烷基或(C3-do)环烷基的基团取代；和/或在相邻的位置上被式-0-(CH2)n-0-的基团取代，其中n是l、2或3,且其中一个或多个氢原子可被闺素原子代替；且R3是H;(d-C6)烷基或0-(d-C6)烷基，其中(d-C6)烷基是未取代的或被OH、卤素、NH2、NH(C广C6)烷基或N[(d-C6)烷基2取代；或(C3-do)环烷基，其中(C3-do)环烷基是未取代的或被一个或多个氟原子取代。术语(d-C4)烷基、(Q-C6)烷基或(d-C6)亚烷基应理解为分别具有1、2、3或4个或1、2、3、4、5或6个碳原子的线性即直链或支链的烃基。当烷基作为另一基团的取代基时例如在烷氧基(O-烷基)、烷硫基(S-烷基)或-0(CH2)n-0-、烷氧基羰基或芳基烷基中时这一点也适用。烷基的实例有曱基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基，所有这些基团的正异构体、异丙基、异丁基、l-曱基丁基、异戊基、新戊基、2，2-二甲基丁基、2-曱基戊基、3-曱基戊基、异己基、仲丁基、叔丁基或叔戊基。若非另外说明，烷基可以被卣素取代一次或多次，即烷基可以是氟代烷基，例如全氟代烷基。卤代烷基的实例有CF3和CH2CF3、OCF3、S-CF3、-0-(CF2)2-0-。链烯基是例如乙烯基、l-丙烯基、2-丙烯基(=烯丙基)、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、5-己烯基或1，3-戊二烯基。炔基是例如乙炔基、l-丙炔基、2-丙炔基(=炔丙基)或2-丁炔基。(C3-d。)环烷基是含有3、4、5、6、7、8、9或10个环碳原子的环烷基如环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环辛基，其也可以被取代和/或是不饱和环烷基。不饱和的环烷基例如四氢萘基、环戊烯基或环己烯基等可以通过任何碳原子连接。本文使用的术语烷基也包括环烷基取代的烷基，如环丙基甲基-、环丁基甲基-、环戊基甲基-、l-环丙基乙基-、1-环丁基乙基-、l-环戊基乙基-、2-环丙基乙基-、2-环丁基乙基-、2-环戊基乙基-、3-环丙基丙基-、3-环丁基丙基-等，这些基团中的环烷基亚基以及非环基亚基可以是不饱和的和/或被取代的。当然，环烷基必需含有至少三个碳原子，不饱和烷基必需含有至少两个碳原子。因此，象(d-C4)-烷基这样的基团应理解为包括饱和的非环(CVC4)-烷基、(C3-C4)-环烷基、环丙基曱基等基团。(C6-dc)芳基是指单个芳环或包含两个稠合的或通过其它方式连接的芳环的环系统，例如苯基、萘基、联苯基、四氢萘基、a-或p-四氢萘酮-、茚满基或茚满-l-酮基。苯基是优选的(C6-do)芳基。(Crdo)杂环基是指4-10元的单环或二环系统，其除碳原子外还包含一个或多个杂原子，例如l、2、3或4个氮原子、l或2个氧原子、l或2个硫原子或不同杂原子的组合。例如，(V杂环基可含有5个碳原子和l个氮原子，如吡咬基或哌啶基。杂环基可以在任何位置键合，例如在l-位、2-位、3-位、4-位、5-位、6-位、7-位或8-位。杂环基包括(l)芳族(Cs-do)杂环基[(C5-d。)杂芳基或(2)饱和的(C4-do)杂环基或(3)混合的芳族/饱和稠环(CVd。)杂环基。(C5-do)杂芳基是优选的(C4-do)杂环基。合适的(C4-do)杂环基包括吖咬基、氮杂环丁烷、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并吗啉基、苯并噻吩基、苯并噻吩、苯并嚅唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异嚅唑基、苯并异噻唑基、呼唑基、4aH-呼唑基、呼啉基、吹喃基、奮唑啉基、查啉基、4H-查溱基、会虔啉基、奎宁环基、色满基、色烯基、噌啉基、十氢憂啉基、2H，6H-l，5，2-二瘗溱基、二氢呋喃并[2，3-b-四氢呋喃、呋喃基、呋咱基、高吗啉基、高哌嚷基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-P引唑基、吲咮啉基、P引溱基、p引咪基、3H-巧I哚基、异苯并呋喃基、异色满基、异吲唑基、异吲哚啉基、异吲哚基、异喹啉基(苯并咪唑基)、异噻唑基、异喵唑基、吗啉基、萘啶基、八氢异喹啉基、嗝二唑基、1，2，3-嚅二唑基、1，2，4-嚅二唑基、1，2，5-嚅二唑基、1，3,4J恶二唑基、嗝唑烷基、嚅唑基、哺唑烷基、嘧咬基、菲咬基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻漆基、吩噻哺基(phenoxathiinyl)、吩嚅嗪基、酞噪基、哌嚷基、哌啶基、脯氨酰基、蝶咬基、purynyl、吡喃基、吡溱基、吡唑烷基、p比峻啉基、吡唑基、钛嚷基、他，定酮基、吡咬并嗜、唑基、吡，定并咪峻、p比咬并漆峻、p比p定基、吡"定基、嘧e定基、吡咯烷基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、四氢呋喃基、四氢异会啉基、四氢奮啉基、6H-l，2，5-噻二溱基、瘗唑基、1，2,3-漆二哇基、1，2,4-蓉二唑基、1，2，5-漆二唑基、1，3，4-塞二唑基、噻吩基、三唑基、四唑基和站吨基。吡啶基代表2-，3-和4-吡咬基。噻吩基代表2-和3-噻吩基。呋喃基代表2-和3-呋喃基。还包括这些化合物的相应的N-氧化物，例如l-氧基-2-、3-或4-吡咬基。(CVd。)杂环基上的自由碳原子或氮原子上可以携带取代基。优选的(CrCn))杂环基是2-或3-噻吩基、2或3-呋喃基、l-、2-或3-吡咯基、l-、2-、4-或5-咪唑基、l-、3-、4-或5-吡哇基、1，2，3-三唑-1-、-4或-5-基、1，2,4-三哇-1-、-3或-5-基、1-或5-四唑基、2-、4-或5-嗜唑基、3画、4-或5-异嗜唑基、1，2，3-^恶二唑-4或-5-基、1，2，4-嚅二唑-3或-5-基、1，3，4-喵二唑-2-基或-5-基、2-、4-或5-噻唑基、3-、4-或5-异噢哇基、1,3，4-噻二唑-2-或-5-基、1，2，4-噻二唑-3-或-5-基、1，2，3-噻二唑-4-或-5-基、2-、3-或4-吡咬基、2-、4-、5-或6-嗜咬基、3-或4-喊溱基、吡溱基、l-、2-、3-、4-、5-、6-或7-p引味基、l-、2-、4-或5-苯并咪唑基、l-、3-、4-、5-、6-或7-p引峻基、2-、3-、4-、5-、6-、7画或8画奮淋基、l-、3画、4-、5-、6画、7-或8曙异会啉基、2-、4-、5-、6-、7-或8-全唑啉基、3-、4-、5-、6-、7-或8-噌啉基、2-、3-、5隱、6-、7-或8-唾喔啉基、l-、4陽、5-、6-、7-或8-酞"秦基。还包括相应的N-氧化物，例如l-氧基-2-、-3或-4-吡咬基。特别优选的(Crdo)杂环基是2-或3-呋喃基、2-或3-吡咯基、3-、4-或5-吡唑基和2-、3-或4-p比咬基。在单取代的苯基中，取代基可位于2位、3位或4位，优选3位和4位。若苯基带有两个取代基，它们可位于2，3位、2,4位、2，5-位、2，6-位、3，4-位或3，5-位。在带有三个取代基的苯基中，取代基可位于2，3，4-位、2，3，5-位、2，3，6-位、2，4，5-位、2，4，6-位或3，4，5-位。以上关于苯基的陈述也相应地适用于衍生于苯基的二价基团，即，亚苯基，其可以是未取代或被取代的1，2-亚苯基、1，3-亚苯基或1，4-亚苯基。以上陈述也相应地适用于芳基亚烷基中的芳基亚基。可在芳基亚基和亚烷基亚基上纟皮取代或未被取代的芳基亚烷基的实例有爷基、1-苯基亚乙基、2-苯基亚乙基、3-苯基亚丙基、4-苯基亚丁基、l-曱基-3-苯基-亚丙基。"卤素"是指氟、氯、溴或碘。吡唑并吡咬取代模式按照IUPAC规则进行编号<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>本发明的优选实施方案是如下的式(I)化合物，其中Rj和R3具有上述定义；且R2是苯基或(C4-do)杂环基，其是未取代的或如上所述被取代。本发明的另一个优选实施方案是如下的式(I)化合物或其生理学可接受的盐，其中R！是H;R2是苯基或(C4-do)杂环基，其是未取代的或如上所述被取代，且R3是H;(d-C6)烷基，其是未取代的或被OH、卤素、NH2、NH(d-C6)烷基或N[(d-C6)烷基2取代；或(C3-do)环烷基，其是未取代的或被一个或多个氟原子取代。本发明的另一个优选实施方案是如下的式(I)化合物或其生理学可接受的盐，其中R，是H;R2是苯基或(C4-do)杂环基，其是未取代的或如上所述被取代；且R3是H。本发明的另一个优选实施方案是如下的式(I)化合物或其生理学可接受的盐，其中R,是H;R2是苯基或(Cs-d。)杂芳基，其是未取代的或如上所述被取代；且R3是H。本发明的另一个优选实施方案是如下的式(I)化合物或其生理学可接受的盐，其中Ri是H;R2是(CVdo)杂芳基，其是未取代的或如上所述#:取代，且R3是H。作为R2的优选的(Cs-d。)杂芳基有苯并呋喃基、吲哚基、呋喃基、吡啶基、吡咯基、吡唑基、p比噪基、嘧"定基、喹淋基、噻吩基、四唑基、三唑基、吗啉、吡咯烷基、哌嚷基和哌啶基。特别优选的是苯并呋喃基、吲咮基、呋喃基、吡咬基、吡咯基和吡喳基。更优选的R2基团是式(II)的(C5-do)杂芳基，X是N-R4或O,R4是H、(d-C4)烷基、(d-C4)链烯基、(d-C4)炔基、(d-C4)亚烷基-苯基或C(OHC广Q)烷基；R5是1，H，2.(d-C4)烷基，3.(d-C4)链烯基，4.(CVC4)炔基，5.(d-C4)亚烷基-苯基，6.C(0)-(d-C4)烷基，7.COOH,8.C(0)0-(C广C4)烷基，9.C(0)NH2,10.卤素，11.OH,12.0-(d-C4)烷基，13.0-(CrC4)亚烷基-OH，14.0-(C广C4)亚烷基-NH2，15.O-(d-C0亚烷基-O-(CrC4)烷基，16.0-(Q-C4)亚烷基-苯基，17.0-(d-C4)亚烷基-(Cs-C6)杂环基，18.0-(d-C4)亚烷基-C(0)OH，19.0-(C广C4)亚烷基-C(0)0-(C广C6)烷基，或20.0画(C广C4)亚烷基-C(0)NH2;m是l或2;或吹喃基；或吡咬基；或未取代或被(CrC6)烷基取代的吡咯基；或未取代或被苯基取代的吡唑基。本发明的另一个优选实施方案是如下的式(I)化合物或其生理学可接受的盐，其中R,是H;且R2是式(II)的(Cs-do)杂芳基，<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage20</formula>X是N-R4，R4是H、CH3、CH(CH3)2、千基、C(=0)CH3、CH2CH=CH2或CH2OCH，R5是H、CH3、OCH3、COOH、C(0)OCH3、C(0)NH2、O-千基、F、Cl、Br、OH、0(CH2)2OH、0(CH2)2OCH3、0(CH2)2NH2、OCH2C(0)OH、OCH2C(0)NH2、OCH2C(0)0-(叔丁基)、<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage20</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>或R2是吡#;或R2是呋喃基；或R2是式(VII)的吡咯基其中R8是H或(CVC6)烷基;或R2是式(VIII)的吡唑基<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>(Vlll)其中R9是苯基；且R3是H。式(I)化合物中存在的旋光碳原子可彼此独立地具有R构型或S构型。式(I)的化合物可以以纯对映体或纯非对映体的形式存在或以对映体和/或非对映体混合物的形式存在，例如以外消旋物的形式存在。本发明涉及纯对映体和对映体的混合物以及纯非对映体和非对映体的混合物。本发明包括两种或两种以上式I的立体异构体的混合物，而且本发明在混合物中包括立体异构体的全部比例。当式(I)的化合物可以以E或Z异构体(或顺反异构体)存在时，则本发明包括纯的E异构体和纯的Z异构体以及各种比例的E/Z混合物。本发明还包括式(I)化合物的全部互变异构形式。非对映体、包括E/Z异构体可通过例如色谱法分离为单个异构体。外消旋物可通过常规方法分离为两个对映体，例如通过色谱法在手性相上分离，或例如通过将从旋光酸或碱获得的非对映体盐进行结晶来拆分。也可以通过使用立体化学均一的原料或使用立体选择性反应来获得立体化学上均一的式(I)化合物。式(I)化合物的生理学上可接受的盐是生理学上可接受的无毒性的盐，特别是药学上可利用的盐。含有酸性基团例如羧基COOH的式(I)化合物的这种盐有例如碱金属盐或碱土金属盐如钠盐、钾盐、镁盐和钧盐，以及与生理学可接受的季铵离子如四甲基铵或四乙基铵形成的盐，以及与氨和生理学可接受的有机胺如甲胺、二曱胺、三曱胺、乙胺、三乙胺、乙醇胺或三-(2-羟乙基)-胺形成的酸加成盐。式(I)的化合物中含有的碱性基团例如氨基或脒基可与例如无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸或磷酸，或与有机羧酸和磺酸如曱酸、乙酸、草酸、柠檬酸、乳酸、苹果酸、琥珀酸、丙二酸、苯甲酸、马来酸、富马酸、酒石酸、甲磺酸或对甲苯磺酸形成酸加成盐。本发明还包括含有例如两个碱性基团的式(I)化合物与一个或两个酸当量形成的酸加成盐。式(I)化合物的盐可通过本领域技术人员已知的常规方法制备，例如通过将式(I)的化合物与无机或有机酸或碱在溶剂或稀释剂中混合来制备，或通过阳离子或阴离子交换从其它盐制备。本发明还包括由于生理学耐受性差而不适合于直接用于药物中但适合于例如用作进一步化学修饰式(I)化合物的中间体或作为制备生理学可接受盐的原料的式(I)化合物的所有的盐。式(I)化合物的酸加成盐中可能存在的所述酸的阴离子也是可能存在于其中含有一个或多个荷正电基团的式(I)化合物中的阴离子，所述的荷正电基团是例如三烷基铵取代基，即通过荷正电的N原子连接的式(烷基)3N的基团，其代表R，或是杂环基团中的季铵化的环氮原子。一般而言，若式(I)化合物含有一个或多个永久带正电的基团如三烷基铵，则式(I)化合物含有一个或多个生理学可接受的阴离子或阴离子等价物作为平衡离子。同时含有碱性基团或带正电的基团和酸性基团例如铵基和羧基的式(I)化合物也可以表现为两性离子(甜菜碱)，这也同样包含于本发明中。本发明还包括式(I)化合物的全部溶剂合物，例如水合物或醇加合物。本发明还包括式(I)化合物的衍生物和修饰物，例如前药、保护形式和其它生理学可接受的衍生物(包括酸性基团的酯和酰胺)，以及式(I)化合物的活性代谢物。由于其化学结构而以对映体形式出现的式(I)化合物可通过如下方法拆分为纯对映体与对映体纯的酸或碱形成盐、手性固定相色谱法，或通过用手性对映体纯化合物如氨基酸进行衍生化，分离所形成的非对映体并除去手性辅助基团。式(I)化合物可以游离形式分离，或者在存在酸性或碱性基团时，将其转化为生理学可接受的盐。能够成盐的式(I)化合物(包括其立体异构形式)的生理学可接受的盐的制备以其本身已知的方式进行。羧酸与碱性试剂如氬氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐、醇盐以及氨或有机碱例如三甲胺或三乙胺、乙醇胺或三乙醇胺或碱性氨基酸如赖氨酸、鸟氨酸或精氨酸形成稳定的碱金属盐、碱土金属盐或任选取代的铵盐。如果式(I)化合物含有碱性基团，则可以使用强酸来制备稳定的酸加成盐。为此，合适的酸有无机酸和有机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、苯磺酸、对曱苯磺酸、4-溴苯磺酸、环己基氨基磺酸、三氟甲磺酸、乙酸、草酸、酒石酸、琥珀酸或三氟乙酸。因此，本发明还涉及用作药物的式(I)化合物和/或其生理学可接受的盐和/或其前药、式(I)化合物和/或其生理学可接受的盐和/或其前药用于制备用于治疗和预防'隄性心力衰竭、高血压、心肌缺血和丙肝病毒(HCV)感染以及用于预防阿片成瘾的药物的用途。本发明还涉及含有有效量的至少一种式(I)化合物和/或其生理学可接受的盐和/或其前药和可药用载体即一种或多种可药用的载体物质(或溶々某)和/或添加剂(或赋形剂)的药物组合物。药物可例如以丸剂、片剂、漆膜片剂、包衣片剂、颗粒剂、硬明胶胶嚢剂和软明胶胶嚢剂、溶液剂、糖浆剂、乳剂、混悬剂或气溶胶混合物的形式口服施用。但是也可以例如以栓剂的形式经直肠途径施用，或例如经静脉内、肌内或皮下途径以注射溶液剂或输注溶液剂、微嚢、植入剂或棒剂的形式经胃肠外途径施用，或例如以软膏剂、溶液剂或酊剂经皮或局部施用，或例如以气溶胶或鼻喷雾剂的形式经其它途径施用。本发明的药物制剂以本领域技术人员本身已知的方法制备，除式(I)化合物和/或其生理学可接受的盐和/或其前药之外，还使用可药用的惰性无机载体物质和/或有机载体物质和/或添加剂。制备丸剂、片剂、包衣片剂和硬明胶胶嚢剂时，可能使用例如乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸及其盐等。用于软明胶胶嚢剂和栓剂的载体物质有例如脂肪、蜡、半固体和液体多元醇、天然油或硬化油等。用于制备溶液剂例如注射溶液剂或乳剂或糖浆剂的合适的载体物质有例如水、盐水、醇、甘油、多元醇、蔗糖、转化糖、葡萄糖、植物油等。用于微嚢、植入剂或棒剂的合适的载体物质有例如幾乙酸和乳酸的共聚物。药物制剂通常含有约0.5至约90重量％的式(I)化合物和/或其生理学可接受的盐和/或其前药。活性成分式(I)化合物和/或其生理学可接受的盐和/或其前药在药物制剂中的量通常为约0.5至约1000mg，优选约1至约500mg。除了活性成分式(I)化合物和/或其生理学可接受的盐和/或其前药和载体物质之外，药物制剂还可以含有一种或多种添加剂例如填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、湿润剂、稳定剂、乳化剂、防腐剂、甜味剂、着色剂、矫味剂、芳香剂、增稠剂、稀释剂、緩沖剂、溶剂、助溶剂、用于获得储库效应的试剂、用于调节渗透压的盐、包衣剂或抗氧化剂。它们也可以含有两种或多种式(I)化合物和/或其生理学可接受的盐和/或其前药。当药物制剂含有两种或多种式(I)化合物时，单个化合物的选择可针对药物制剂具体的全面药理学特征。例如，高效力、作用时间短的化合物可以与低效力、作用时间长的化合物组合。式(I)化合物的取代基选择所允许的自由度，给控制化合物的生物学性质和理化性质留出了较大空间，因此允许选择这种期望的化合物。此外，除了至少一种式(I)化合物和/或其生理学可接受的盐和/或其前药之外，药物制剂还可以含有一种或多种其它治疗或预防活性成分。作为GRK2抑制剂，式(I)化合物和/或其生理学可接受的盐和/或其前药通常适合于治疗和预防其中GRK2或PARK-1活性发挥一定作用或其具有不期望程度的病症，或通过抑制GRK2或[3ARK-1或降低其活性可产生有利影响的病症，或医师期望通过抑制GRK2或卩ARK-l或降低其活性来预防、减轻或治愈的病症。当使用式(I)化合物时，剂量可在常规的、医师已知的很宽的范围内变化，并且应适合于每个个体情况中的个体条件。例如，其取决于所使用的具体化合物、待治疗疾病的性质和严重程度、施用方式和时间、所治疗病症是急性还是慢性的或者是否是预防目的。适当的剂量可通过医学领域熟知的临床方法来确定。一般而言，在体重约为75kg的成年人中获得期望结果的每日剂量为约0.01至约100mg/kg，优选约0.1至约50mg/kg，特别是约0.1至约10mg/kg，(每种情况中为每kg体重的mg数)。日剂量可拆分成多个部分来施用，特别是在施用相对大量的情况下，例如拆分成2、3或4个部分。与通常一样，依据个体的表现，可能有必要上调或下调所标示的每日剂量。此外，式(I)化合物可用作制备其它化合物，特别是例如可通过引入取代基或修饰官能团而从式(I)化合物获得的其它药学活性成分的合成中间体。式(I)化合物一般可根据以下方案制备<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>在第一条路线中，将R2-醛(n)、3-氨基吡唑(III)和含R3-的丙酮酸甲酯(IV)在酸、优选乙酸的存在下在二氯乙烷(DCE)中混合，将混合物加热至50-120°C、优选60-100。C，随后将反应混合物氧化，优选通过暴露于空气进行氧化，由此形成芳香族的lH-吡唑并[3,4-b]吡啶系统(VI)。另一条路线中，将R2-醛(11)、3-氨基吡唑(III)和含Rr的丙酮酸曱酉旨(V)在乙醇中混合并加热至50-120。C、优选60-100。C，随后氧化，优选通过暴露于空气进行氧化，得到lH-吡唑并[3，4-b吡啶酸衍生物(Vn)。酯裂解可通过标准方法例如使酯(VI)暴露于碱来进行。制备方法的细节在各种标准参考书中给出，例如J.March,AdvancedOrganicChemistry,4thed.，JohnWiley&Sons,1992。其中R!是氢的式(I)的各酰胺可通过使酯(VI)与合适的试剂如氨的甲醇溶液反应、或通过用Boc20活化羧酸衍生物(VII)并用NH4HC03处理所得的叔丁基酯来生成。若叔丁基酯在吡唑并吡啶的N1或N2位形成，则可通过用TFA处理将其除去。其中R是任选取代的(CVC6)烷基的式(I)化合物可通过各(CrC6)烷基-NH2衍生物(VIII)与(VII)在标准偶联试剂如DIC、二环己基碳二亚胺、EDC、HOBT等的存在下进行偶联而获得。然后根据标准程序，除去在偶联反应中所得的产品中可能仍然存在的保护基团。例如，7板丁基保护基团，特别是保护的脒基形式的叔丁氧基羰基可通过用三氟乙酸处理来脱保护，从而转化为脒基。如已经解释的那样，偶联反应后，官能团也可从合适的前体基团生成。此外，可根据已知方法将其转化为式(I)化合物的生理学可接受的盐或前药。一般而言，对含有式(I)的终产物或中间体的反应混合物进行后处理，并且，如果需要，可通过本领域技术人员已知的常规方法将产物纯化。例如，可以使用熟知的方法如结晶法、色语法或反相高效液相色镨法(RP-HPLC)或其它基于例如化合物的大小、电荷或疏水性的分离方法纯化合成的化合物。与此相似，熟知的方法如氨基酸序列分析、NMR、IR和质i普(MS)可用于鉴定本发明的化合物。应该理解，不显著影响本发明各实施方案的活性的修改也包括在本文的公开内容之内。相应地，以下的实施例旨在举例说明本发明而不是限制本发明。缩写ACN乙腈anh.无水的cpd.化合物DIAD偶氫二曱酸二异丙酉DIC二异丙基碳二亚胺DMSO二甲亚砜Et20乙酸MeOH曱醇DMF二甲基曱酰胺DCM二氯甲烷DCE1，2-二氯乙烷叫当量HPLC高效液相色谱r.t.室温THF四氢呋喃TFA三氟乙酸薄层色谱h小时保留时间中间体的合成4-羟基-1-甲基-lH-吲咮-3-曱醛(I-1)步骤l:4-羟基-1-曱基-N-曱基-p引咮-3-曱醛的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>在剧烈搅拌下，向4-千氧基-lH-p引哚-3-甲醛(0.5g，2.0mmol)在无水DMF(8.0mL)中的溶液中加入曱基碘(0,148mL，2.40mmol)和碳酸钾(0.552g，4.0mmo1)。然后在室温下将该溶液搅拌36小时。蒸发溶剂得到白色固体。将固体溶于乙酸乙酯(100mL)，过滤并蒸发溶剂得到淡灰色固体。将固体在Et20中研磨除去残余的DMF，过滤得到产物，为淡灰色松散固体0.40g(收率75%);iHNMR(DMSOd6)3.85(s，3H)，5.35(s，2H)，6.9(dd1H)，7.20(m，2H)，7.40(m，3H)，7.55(m，2H)，8.1(s，1H),10.3(s,1H);MSm/e265(M+)。将步骤1中得到的化合物(0.5g，1.9mmol)溶于DCM(10mL)中，向溶液中加入48。/oHBr(3.0mL)。将溶液在室温下搅拌过夜，蒸发溶剂得到深紫色固体。将粗产物在乙酸乙酯中研磨两次，随后减压除去乙酸乙酯。粗产物经柱色谱法纯化。条件0.75g粗化合物在25g快速色语级砝胶上；己烷/乙酸乙酯(50/50)。收集适当的级分，蒸发得到产物，为淡绿色固体，0.275g(收率82%)iHNMR(DMSOd6)3.85(s，3H，)，6.60(d，1H)，7.00(d，1H)，7.20(t，1H)，8.35(s，1H)，9.6(s，1H)，10.6(s，1H);MSm/e175(M+)。5-羟基-l-曱基-lH-吲咮-3-甲醛(I-2)在-10°C及搅拌下，在5分钟内，向5-甲氧基-1-甲基-/好-吲咮-3-甲醛的溶液(4.5g，23.8mmol，在150mlDCM中)中加入BBr3溶液(2MDCM溶液，60ml，5eq)。移去冷浴，将反应混合物緩緩温至室温。用TLC(2%MeOH在DCM中的溶液)和LCMS(3.5h后，无原料剩余)监测反应。然后将反应混合物降温至-10。C，緩緩加入16mlMeOH。加入饱和NaHC03和/或4NNaOH将混合物的pH调至8。减压除去有机溶剂，所得的水性混合物用乙酸乙酯(30mlx5)萃取。合并有机层，用盐水洗涤(10mlxl),用步骤2:Mg2S04干燥，过滤并减压干燥，得到标题化合物，为4.06g紫色粉末(收率97%)，使用前不进一步纯化。LCMS(2-85%ACN/H20，在7min内176.1(40%)。Rf0.11(2%MeOH的DCM溶液)。4-[2-(2-吡啶基氧基)乙基卜l-甲基-Zi7-吲哚-3-曱醛(I-3)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage30</formula>将88mg(0.5mmol)1-1、262mg(1mmol)PPJi3和123mg(lmmol)干燥2-吡啶基-l-乙醇在4ml干燥THF中的溶液和202mg(1mmol)DIAD在lml干燥THF中的溶液冷却至-10。C并迅速混合。将温度升至室温，搅拌2小时。用LCMS监测反应，蒸发并在HPLC上纯化(RPYMC-PackODS-AM，AM12S05画2520WT，S誦5um,12nm,梯度C/水(+0.1%TFA),10-100%，20min内，10ml/min,UV检测280nm)。将相关的级分冷冻干燥过夜。LCMS(2-85%ACN/H20):显示MH+离子m/z=281(100%).收率90mg(64%)。5-(N-哌啶基乙氧基)-l-甲基-7好-吲哚-3-甲酪(I-4)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage30</formula>与1-3的制备相似，从88mg(0.5mmol)1-2和129mg(lmmol)2-(N-哌口定基)-乙醇开始进行制备，LCMS显示MH+离子m/z=287(100%)。HPLC纯化从HPLC/冷冻干燥得到65mg(收率45%)。3-(3-曱酰基-l-甲基-lH-吲哚-5-基氧基甲基)-哌啶-l-甲酸叔丁基酯(I-5)向醛1-2(400mg，2.3mmol)在DMF(10ml)中的溶液中，加入3-溴曱基-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(760mg，2.7mmol)和N"，-叔丁基-民民，，]\，^，，^"-六甲基-亚氨基磷酸三酰胺(1.16ml,4.6mmol)。在100。C下加热6小时后，蒸发，经硅胶色谙法纯化(乙酸乙酯己烷6:4)，蒸发至干得到350mg(收率21%)的标题化合物，为固体。LC/MS(M+H)+373。2-(3-甲酰基-l-甲基-111-吲味-5-基氧基)-乙酰胺(I-6)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula>将5-羟基-l-曱基-lH-P引咮-3-曱醛(I-2)(0.5g，2.86mmol)、2-溴-乙酰胺(0.43g，3.1mmol)和N，，，-叔丁基-N，N，N，,N，，N"，N，，-六曱基-亚氨基磷酸三酰胺(2.18mL，8.6mmol)在密封试管中溶于无水DMF(3mL)。然后将所得溶液密封，在120°C下加热(通过LCMS监测)。反应在3.5小时后结束。将混合物冷却至室温，加入20mL水，加入6NHC1至pH2-3。然后混合物用乙酸乙酯萃取(20mLx6)。合并有机层，用盐水洗涤(10mLx2)，用Mg2S04干燥，过滤并减压蒸发得到标题化合物，为0.5g橙色粉末(粗收率76%,使用前不进一步纯化)。LCMS(2-85%ACN/H20，7min内)M+233.1(100%);95。/。纯度(在220nM)。31实施例化合物的合成4-{4-[2-(2-吡啶基氧基)乙基1-1-曱基刁〃-吲哚基}-7-氮杂-吲唑-6-甲酰胺(实施例1)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage32</formula>步骤1:4_{4-2-(2-吡啶基氧基)乙基]-l-曱基-/仏吲哚基}-6-甲氧基羰基-7-氮杂-叼l唑的合成将86mg趁1-3(0.2mmo1)、18mg丙酉同酸甲酉旨(0.2mmol)和20mg3-氨l)在DCE(2ml，1%乙酸)中的溶液在密闭试管中在卯。C下加热12小时，然后冷却至室温。减压蒸发反应混合物，残余物经制备型HPLC分离(RPYMC画PackODS-AM，AM12S05-2520WT，S画5um，12nm，梯度ACN/7JC(+0.1%TFA),10-100%，在20min内，10ml/min,UV检测280nm)，粗收率32mg(39%)，将步骤1的粗产物溶于2ml7NNH3/MeOH中，密封并在80°C下加热6小时，减压除去溶剂。残余物经制备型HPLC纯化(RPYMC-PackODS-AM，AM12S05画2520WT，S-5um，12nm，梯度ACN〃K(+0.1%TFA)，10-100%，在20min内，10ml/min,UV检测280nm)，冷冻干燥后得到1mg纯产物(l%总收率)。NMR(600MHz，DMSO-d6，SM一6425)5ppm:13.63(bs，1H)，8.41(d，/=5.0，1H)，8.23(s,1H)，8.09(s，1H)，7.97(bs，1H)，7.84(s,1H)，7.65(bs，1H)，7.52(m，lH)，7.23(m,lH)，7.19(dd,/=8.1,7,1Hz，1H)，7.14(d，/=8.1Hz，1H)，6.87(bd，1H)，6.71(d，/=7.1Hz，1H)，4.37(t，2H)，3.84(s，3H)，3.13(t，2H)。步骤2:LCMS(2-85%ACN/H20):显示MH+离子m/z=413(100%),Rt=3.27。5-[(^哌啶基乙氧基)-1-曱基-/仏吲哚-3-基-7-氮杂-吲唑-6-甲酰胺(实施例2)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage33</formula>步骤l:5-(N-哌啶基乙氧基)-l-曱基-777-吲哚-3-基}-6-甲氧基羰基-7-氮杂-吲唑的合成与实施例1的步骤1相似，从65mg1-4开始进行制备。制备型HPLC纯化得到17mg(收率18%)，将其用于下一步骤。与实施例1的步骤2相似，从17mg上述化合物开始进行制备。制备型HPLC纯化得到7mg固体(收率7%)NMR(600MHz，DMSO-d6，SM6425)Sppnj:13.77(bs，1H)8.50(s，1H)，8.26(s，1H)，8.11(s，1H),8.00(bs，1H)，7.71(bs，1H)，7.56(d，/=9.0Hz1H),7.49(d，/=2.4Hz，1H)，7.07(dd，/=9.0,2.4Hz，1H)，4.36(t，2H)，3.90(s，3H)，3.40-3.58(m，6H)，1.58-1.75(m，6H)争(LCMS主峰287mmu)。Rt=3.31。4-(1-甲基-5-(哌啶-3-基曱氧基)-lH-吲哚-3-基)-lH-吡唑并(3,4-b)吡啶-6誦曱酰胺(实施例3)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage34</formula>步骤l:4-(5-(叔-丁氧基羰基-哌啶-3-基曱氧基)-l-甲基-lH-吲哚-3-基)-lH-吡唑并(3，4-b)吡啶-6-甲酸甲酯)的合成向1-5(350mg，946umol)在DCE(4ml)中的溶液中加入1H-吡唑-3-基胺(83mg，1mmol)在DCE(4ml)中的溶液、丙酮酸甲酯(102mg，1mmol)在DCM(4ml)中的溶液和乙酸(500jLd)。将溶液在80。C下搅拌8小时，蒸发并经制备型HPLC纯化(含0.1%TFA的水溶液，使用梯度25-85%ACN，9分钟)。蒸发至干得到108mg(收率22%)化合物，为固体。LC/MS(M+H)+520。步骤2:在70°C下，将步骤1获得的产物(200mg，385pmol)用20ml7N氨在甲醇中的溶液处理3小时，然后蒸发至干。将固体用50。/。TFA在DCM中的溶液(6ml)处理2小时，蒸发至干。经制备型HPLC纯化(含0.1%TFA的水溶液，使用梯度5-45%ACN，9分钟)得到40mg(收率48%)产物，为固体。!H匪R600MHz(DMSO-d6)5(ppm):3.90(1H，m)，3.86(3H，s)，6.92(1H，d)，7.41(1H，s)，7.46(1H，d)，7.69(1H，s)，7.99(1H,m)，8.12(1H，s)，8.23(1H，s)，8.51(1H，s)，13.82(1H，s);NOE证实了结构归属。LC/MS(M+H)+405。Rt=3.38。4-(1-甲基"J好-吲哚-3-基)-7/T-吲唑-6-甲酰胺(实施例4)步骤1:4-(1-甲基-7好-巧|咮-3-基)-/孖-吲唑-6-曱酸曱酯的合成将l-曱基-i/T-吲哚-3-甲醛(4mmol，0.636g)、丙酮酸曱酯(4mmol，0.361ml)和3-氨基吡唑(4mmol，0.388g)在DCE(12ml，1%乙酸)中的溶液在密封试管中在100。C下加热17.5小时。然后将混合物降温至室温，减压蒸发。随后将10mlEt20加至残余物中，将所得的沉淀过滤，用Et20(10mlx2)洗涤并干燥。将母液(浓缩至20mL)中形成的新沉淀滤出并再次洗涤。再进行两个循环后，得到0.8g粗产物。将所得溶液再次浓缩，加入10mlMeOH,将新沉淀滤出，用lmlEt20洗涤两次。重复两次后，可得到1.3g粗产物(LCMS:纯度>90%@220nM)，其不经进一步纯化直接用于下一步骤。将70mg该粗产物进一步用MS检测的HPLC纯化得到21mg纯标题化合物，为红色粉末(LCMS主峰307mmu)。步骤2:将0.67g上述粗产物溶于7NNH3/MeOH(25ml)中，密闭并在70-80°C下加热18小时。减压除去溶剂。残余物经硅胶色谱法纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到0.2g粗产物，经MS启动的HPLC进一步纯化。最后得到7mg纯化合物，(总收率10%)。匪R(600MHz，DMSO-d6)Sppnj:13.80(br，1H)，8.56(s，1H)，8.29(s，1H)，8.22(s，1H),8.13(s,1H)，8.00(d,/=8.1Hz，1H),7.73(s，1H)，7.62(d，/=8.1Hz，1H)，7.34(dd，/=8.1，8.1Hz,1H)，7.29(dd，/=8.1，8.1Hz，1H)，3.94(s，3H)，NOE实验(DMSO-d6)证实了结构归属。(LCMS主峰292.2mmu)。Rt=4.10。4-(5-溴-lH-P引咮-3-基)-lH-吡唑并(3，4-b)吡咬-6-曱酰胺(实施例5)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage36</formula>向5-溴-lH-P引哚-3-甲醛(1220mg，5.4mmol)在干燥乙醇(18ml)中的溶液中加入丙酮酸(475mg，5.4mmol)在干燥乙醇(18ml)中的溶液。将混合物在80。C下加热1小时，加入1H-吡唑-3-基胺(448mg，5.4mmol)在干燥乙醇(18ml)中的溶液。将反应在80。C下加热24小时，在室温下暴露于空气24小时，蒸发至干得到粗固体。将固体溶于吡P力乙酸乙酯l:l(60ml)，用碳酸氢铵(948mg，12mmol)和二碳酸二叔丁基酯(2.19g，12mmol)在室温下处理16小时。然后将混合物蒸发至干，再溶于乙酸乙酯(100ml)，用水/盐水(3x)洗涤，干燥(Na2S04)，过滤并蒸发至干。固体用TFA(50。/。的DCM溶液)在室温下处理2小时，小心地用Na2C03水溶液中和，用乙酸乙酯萃取，干燥(Na2S04)，过滤，蒸发并经硅胶色谱法纯化(乙酸乙酯己烷8:2至纯乙酸乙酯梯度洗脱)。然后将产物经制备型HPLC色镨法再次纯化，用含0.1%TFA的水溶液，使用15-85%CAN的梯度(9分钟)。可得到3.3mg(收率〈％)的产物，为固体。NMR(600MHz，DMSO-d6)5(ppm):7.37(d，1H)，7.51(d，1H)，7.63(s，1H)，8.01(s，1H)，8.09(s，1H),8.29(s，lH),8.48(s，1H),12.12(s,1H)，13.80(s1H)。NOE证实了结构归属。LC/MS(M+H)+356。Rt=4.11。4-(4-甲基-lH-p引哚-3-基)-lH-吡唑并(3,4-b)吡啶-6-曱酰胺(实施例6)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage37</formula>与实施例5的制备相似，将4-曱基-lH-p引咮-3-曱醛(477mg，3mmol)进行转化，得到llmg(收率1%)固体产物。醒R600MHz(DMSO-d6)Sppm:2.20(s，3H)，6.87(d,1H)，7.09(dd，1H)，7.33(d，1H)，7.71(s，1H)，7.72(s，1H)，7.78(s，1H)，8.01(s，1H)，8.12(s，1H)，11.72(s,1H)，13.79(s,1H);NOE证实了结构归属。LC/MS(M+H)十292。Rt=3.86。4-(4,6-二曱氧基-l-曱基-1H-p引咮-3-基)-111-吡唑并(3,4-1))吡啶-6-曱酰胺(实施例7)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage37</formula>与实施例5相似，将4，6-二曱氧基-l-甲基-lH-吲咪-3-甲醛(657mg，3mmol)进行转化得到lmg(收率1%)的固体产物。LC/MS(M+H)+352。&醒R600MHz(DMSO-d6)5(ppm):3.71(s，3H)，3.79(s，3H)，3.82(s，3H)，6.32(s，1H)，6.68(s，1H)，7.59(s，1H)7.74(s，1H)，7，卯(s，1H)，8.11(s，1H)，8.23(s，1H)，13.66(s，1H);NOE证实了结构归属。4-(5-氨基甲酰基曱氧基-l-甲基-li7-吲哚-3-基)-l/T-吡唑并[3，4-b吡吱-6-甲酰胺(实施例8)4-(5-氨基曱酰基曱氧基-l-甲基-l好-吲哚-3-基)-lH-吡唑并[3，4-b吡，定-6-甲酸甲酯的合成将2-(3-甲酰基-l-甲基-l/T-吲味-5-基氧基)-乙酰胺(I-6，粗品，~3mmol，0.7g)、丙酮酸曱酯(3mmol，0.3mL)、3-氨基吡唑(3mmol，0.29g)和Na2S04(无水的，0.5g)在DCE(10mL)中的混合物在剧烈搅拌下在密闭试管中在100。C下加热17小时。然后，将混合物冷却至室温，减压蒸发。然后将12mlH20、12mlDMF和15mlMeOH加至残余物中。将混合物超声5分钟，再搅拌10分钟。滤出所得沉淀，用H20(2mLx5)洗涤并干燥(0.3§)。用LCMS分析液相和沉淀，沉淀物包含大部分期望的标题化合物(M+:380.2(100%);LCMS:90%纯度@220nM)。粗产物不经进一步纯化直接用于下一步骤。4-(5-氨基甲酰基曱氧基-l-曱基-l〃-吲哚-3-基)-lH-吡唑并[3，4-b吡淀-6-曱酰胺的合成将上述粗产物(0.3g)溶于7NNH3/MeOH(60ml),密封后在80°C下加热过夜。减压除去溶剂。残余物溶于DMSO(5ml),过滤并用MS启动的HPLC纯化，得到0.1g纯化合物(总收率10%)。LCMS(2-85%ACN/H20):365.2(100%);100%纯度，@220nM。Rt=3.38。步骤l:步骤2:力醒R(600MHz，DMSO-d6)5ppm:13.81(s，1H)，8.52(s，1H)，8.27(s，1H)，8.15(s，1H)，8.01(s，1H)，7.74(s，1H)，7.62(s，1H)，7.57(d，/=9.0Hz，1H)，7.50(d，/=2.3Hz，1H)，7.39(s，1H)，7.07(dd，/=2.3，9.0Hz,1H)，4.47(s，2H)，3.93(s，3H)。NOE研究(DMSO-d6)证实了结构归属。以下表l中的实施例可以用与以上方法相似的方法获得。MS峰以母体主峰给出。实施例55中使用的方法经过轻微修改，其制备与实施例5与氨基乙醇偶联。用于获得保留时间和MS主峰数据的LC/MS系统为Waters2790-ZQ,所用柱子为YMC柱ProC18S-5120A2x50mm，方法为含0.1%TFA的水溶液，使用2-85%ACN的梯度(6.85分钟)。MS电离方法为ESI技术。表l:<table>complextableseeoriginaldocumentpage39</column></row><table><table>complextableseeoriginaldocumentpage40</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage41</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage42</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage43</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage44</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage45</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage46</column></row><table><table>complextableseeoriginaldocumentpage47</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage48</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage49</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage50</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage51</column></row><table><table>complextableseeoriginaldocumentpage52</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage53</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage54</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage55</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage56</formula>材料和方法该测定法测定100nMGRK2对涂覆在384孔StreptaWell板中的生物素化的牛微管蛋白二聚体(250nM;TEBU-BIO，#T333)的磷酸化作用，所述GRK2已经与抑制剂化合物在室温下在含有2.25%DMSO的测定緩沖液(20mMTris-HClpH7.4，2mMEDTA)中预先培养30分钟。向预先培养的GRK2/化合物复合物中加入微管蛋白、MgCl2(10mM)、ATP(3^M)、[Y-33P-ATP(0.4^iCi/40)al)开始磷酸化反应。将测定混合物在室温下培养30分钟，然后加入0.8%BSA、0.8%TritonX100、80mMEDTA和400ATP终止激酶反应，然后于+4。C下培养2-24小时。由于y粒子具有高能量，所以通过洗涤的步骤(3x100jil1xPBSpH8,0)使用TecanPower洗涤器384除去游离的33P-ATP以减少背景活性。结合的33P通过闪烁计数用Microbeta计数仪来测定(60闪烁剂，UltimagoldMV，30sec混合)(延时30min)。表2:<table>tableseeoriginaldocumentpage58</column></row><table>权利要求1.式(I)化合物或其生理学上可接受的盐其中R1是H或(C1-C6)烷基，其中(C1-C6)烷基是未取代的或被一个或多个OH、卤素或NH2基团取代；且R2是苯基、(C3-C10)环烷基或(C4-C10)杂环基，其是未取代的或被1、2或3个独立地选自于以下基团的基团取代1.(C1-C6)烷基，2.(C2-C6)链烯基，3.(C2-C6)炔基，4.(C1-C6)亚烷基-COOH，5.(C1-C6)亚烷基-C(O)O-(C1-C6)烷基，6.(C1-C6)亚烷基-C(O)NH2，7.(C1-C6)亚烷基-C(O)NH-(C1-C6)烷基，8.(C1-C6)亚烷基-O-(C1-C6)烷基，9.(C1-C6)亚烷基-OH，10.(C1-C6)亚烷基-NH2，11.(C1-C6)亚烷基-NH-(C1-C6)烷基，12.(C1-C6)亚烷基-N[(C1-C6)烷基]2，13.CN，14.COOH，15.C(O)O-(C1-C6)烷基，16.C(O)NH2，17.C(O)NH-(C1-C6)烷基，18.C(O)N[(C1-C6)烷基]2，19.C(O)-(C1-C6)烷基，20.卤素，21.NH2，22.NH(C1-C6)烷基，23.N[(C1-C6)烷基]2，24.NH-C(O)-(C1-C6)烷基，25.OH，26.O-(C1-C6)烷基，27.O-(C2-C6)链烯基，28.O-(C2-C6)炔基，29.O-(C1-C6)亚烷基-C(O)OH，30.O-(C1-C6)亚烷基-C(O)O-(C1-C6)烷基，31.O-(C1-C6)亚烷基-C(O)NH2，32.O-(C1-C6)亚烷基-C(O)NH-(C1-C6)烷基，33.O-(C1-C6)亚烷基-OH，34.O-(C1-C6)亚烷基-O-(C1-C6)烷基，35.O-(C1-C6)亚烷基-NH2，36.O-(C1-C6)亚烷基-NH-(C1-C6)烷基，37.O-C(O)-(C1-C6)烷基，38.S-(C1-C6)烷基，39.S(O)2-(C1-C4)烷基，40.(C6-C10)芳基，41.(C4-C10)杂环基，42.(C1-C6)亚烷基-(C6-C10)芳基，43.(C1-C6)亚烷基-(C4-C10)杂环基，44.(C1-C6)亚烷基-O-(C6-C10)芳基，45.(C1-C6)亚烷基-O-(C4-C10)杂环基，46.O-(C6-C10)芳基，47.O-(C4-C10)杂环基，48.O-(C1-C6)亚烷基-(C6-C10)芳基，49.O-(C1-C6)亚烷基-(C4-C10)杂环基，其中基团40至49中的(C6-C10)芳基和(C4-C10)杂环基是未取代的或被1、2或3个独立地选自于OH、卤素、NH2、O-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基、S(O)2-(C1-C4)烷基或(C3-C10)环烷基的基团取代；和/或在相邻的位置上被式-O-(CH2)n-O-的基团取代，其中n是1、2或3，且其中一个或多个氢原子可被卤素原子代替；且R3是H；(C1-C6)烷基或O-(C1-C6)烷基，其中(C1-C6)烷基是未取代的或被OH、卤素、NH2、NH(C1-C6)烷基或N[(C1-C6)烷基]2取代；或(C3-C10)环烷基，其中(C3-C10)环烷基是未取代的或被一个或多个氟原子取代。2.权利要求l的化合物，其中R2是苯基或(C4-C10)杂环基。3.权利要求2的化合物，其中R1是H;且R3是H;(C1-C6)烷基，其是未取代的或被OH、卤素、NH2、NH(C1-C6)烷基或N[(d-C6)烷基I2取代；或(C3-C10)环烷基，其是未取代的或被一个或多个氟原子取代。4.权利要求2或3之任一项的化合物，其中Ri是H;且R3是H。5.权利要求2-4之任一项的化合物，其中R1是H;R2是苯基或(CVd。)杂芳基；且R3是H。6.权利要求l-5之任一项的化合物，其中R2是(Cs-do)杂芳基。7.权利要求1-6之任一项的化合物，其中的(C5-Cnj)杂芳基是苯并呋喃基、巧1咮基、呋喃基、吡咬基、吡咯基、吡哇基、吡噪基、嘧啶基，喹啉基、噻吩基、四唑基、三唑基、吗啉、吡咯烷基、哌嗪基或哌啶基。8.权利要求l-7之任一项的化合物，其中R2的(Cs-Cn))杂芳基是式(II)的基团，X是N-R4或O，R4是H、(d-C4)烷基、(C广C4)链烯基、(d-Q)炔基、(Crd)亚烷基-苯基或C(0)-(d-C4)烷基；R5是1.H，2.(d-Cj)烷基，3.(d-C0链烯基，4.(CVC4)炔基，5.(C1-C4)亚烷基-苯基，6.C(0)-(d-C4)烷基，7.COOH,8.C(0)0-(d-C4)烷基，9，C(0)NH2，10.卤素，11.OH，12.0-(d-C4)烷基，13.0画(d-C4)亚烷基-OH，14.0-(d-C4)亚烷基-NH2，15.0-(d-C4)亚烷基-0-(CrC4)烷基，16.0-(d-C4)亚烷基-苯基，17.0-(C广C4)亚烷基-(Cs-C6)杂环基，18.0画(C广C4)亚烷基-C(0)OH，19.0-(d画C4)亚坑基画C(0)0-(Ci画C6)坑基，或20.0-(C广C4)亚烷基-C(0)NH2;并且是1或2;或吹喃基；或吡"定基；或未取代或被(C,-C6)烷基取代的吡咯基；或未取代或被苯基取代的式(VIII)的吡唑基。9.权利要求l-8之任一项的化合物，其中R！是H;且R2是式(II)的(C5-d。)杂芳基，<formula>seeoriginaldocumentpage6</formula>X是N-R4，R4是H、CH3、CH(CH3)2、节基、C(=0)CH3、CH2CH=CH2或CH2OCH,R5是H、CH3、OCH3、COOH、C(0)OCH3、C(0)NH2、O－千基、F、Cl、Br、OH、0(CH2)2OH、0(CH2)2OCH3、0(CH2)2NH2、OCH2C(0)OH、OCH2C(0)NH2、OCH2C(0)0-(叔丁基)、<formula>seeoriginaldocumentpage7</formula>其中R8是H或(d-C6)烷基;或R2是式(VIII)的吡唑基(VIII)其中R9是苯基；且R3是H10.权利要求1所述的式I化合物的制备方法，其中在第一步骤中在第一种选择(l.l)中，将R2-醛(H)、3-氨基吡唑(III)和R3-取代的丙酮酸甲酯(IV)<formula>seeoriginaldocumentpage8</formula>在乙醇中混合并加热至50-120℃,随后氧化，得到1H-吡唑并[3，4-b吡啶酸衍生物(VII);<formula>seeoriginaldocumentpage8</formula>(VII);和在第二步骤中在第一种选择(2.1)中，使酯(VI)与合适的试剂如氨的曱醇溶液反应得到其中R1是氢的式I化合物，或者(2.2)，将羧酸衍生物(VII)用Boc2O活化，然后用NH4HC03处理得到其中R1是氢的式I化合物，或者(2.3)，将羧酸衍生物(VII)与偶联试剂和RrNH2衍生物(VIII)反应得到其中R是任选被取代的(C1-C6)烷基的式I化合物；且其中任选通过将酯(VI)暴露于碱来获得羧酸衍生物(VII)。11.权利要求1-9之一所述的至少一种式(I)化合物和/或其生理学可接受的盐用于制备药物的用途。12.权利要求1-9之一所述的至少一种式I化合物和/或其生理学可接受的盐用于制备用于治疗和预防慢性心力衰竭、高血压、心肌缺血和丙肝病毒(HCV)感染以及用于预防阿片成瘾的药物的用途。13.—种药物，其包含有效量的权利要求l-9之任一项所述的至少一种式I化合物和/或其生理学可接受的盐、生理学可耐受的赋形剂和载体，并且适当时进一步包含添加剂和/或其它活性成分。全文摘要本发明涉及可用作β-肾上腺素受体激酶1(βARK-1)抑制剂的式I的6-酰胺基取代的吡唑并吡啶衍生物、含有该化合物的组合物及其用于治疗和预防慢性心力衰竭、高血压、心肌缺血和丙肝病毒(HCV)感染以及用于预防阿片成瘾的用途。文档编号C07D471/04GK101208340SQ200680023397公开日2008年6月25日申请日期2006年6月13日优先权日2005年6月27日发明者B·皮拉德,H·施泰因哈根,J·胡贝尔,K·比耶尔加尔德,K·里特,L·魏,M·帕特克,M·斯姆尔奇纳申请人:塞诺菲-安万特股份有限公司