专利名称：制备1-[氰基(4-羟苯基)甲基]环己醇化合物的方法
制备1-[氰基(4-羟苯基)曱基]环己醇^^物的方法^发明涉^^制^fii^^C代的(4-羟苯基)曱基]环己醇^^的方 法，特别是1-[氰基(4-羟苯基)甲基]环己斷化物，它是制4^去甲iU錄 辛(o—demethylvenlafaxin)的一种重要中间体。本发明特别涉及^^^t代的4-羟苯基乙腈与环己酮的直接反应。到目前为 止，已证实，^#在下，4-雍苯基乙腈与环己酮不可能进行直接^jS以得到 l-[絲(4-羟苯基)曱基]环己醇。因而，l-[絲(4-羟苯基)甲基]环己醇 是利用4-;^IU^基乙腈^^，即带有被狱絲的乙腈^^#，作为絲 然后将^&#化條基制备的。这样就需要简化l-[絲(4-雍苯基) 甲基]环己Sftt^的制备过程，以及^t接在瓦应中iMHi^取代的4-羟苯基乙 腈。这^f吏得省去4-^J^^作为^i^化物的制备过程，以及省去l^ 由包衬^JI获得的^^中的^IU^羟基的转^it程成为可能。本发明涉及帝P^通式(I )的1-[M (苯基)甲基]环己,^;的方法式中im、 (Ch) ^4iL (Cm) ^H^,特#于通式(n )与环己s同^，该^林才;i^iUM^在下ii行，并JL^于通式(n ) 物的量，有积或i^;i^量以至少等摩尔量存在于混合物中，式中R,如上面所定义。本发明进一步涉^这种方法制备的^^;。本发明进一步涉及^^本发明制备的l-[tt (4-羟苯基)甲基]环己醇用于制4^去甲文絲辛的用途。该反应可以在适合的惰l生溶剂存在下或者没有添加溶剂情况下进行。适合 溶剂的实例为戊烷、已烷、庚院、苯、甲苯、二乙 相关溶剂。溶剂的选择为本领域技^A员所熟知。^ftii^应在没有添加溶剂情况下进行。
R,她为l^曱基，特别她氢。##本发明，继的是制4^^1-[氰 基(4-^^基)甲基]环己醇。
有;M^t^自包含碱金属醇盐、碱土金属醇盐、铝醇盐和四取代氩氧化 铵的群组，特别^^it碱金属和/iU^L金属醇盐和四取^RJL氧化铵。
碱金属醇ilL^组中的^^的实例为本身已知的钠和钾醇盐，特别是曱醇、 乙醇、正丙醇、仲丙醇、正丁醇、仲丁醇#丁醇的钠和钾醇盐。他逸乙醇和 叔丁醇的钠和钾醇盐，特别^i^叔丁Sf^^L丁醇钾。
^Ui金属醇it^组中的^^^本身已知的镁醇盐，特别是甲醇、乙醇、 正丙醇、仲丙醇、正丁醇、仲丁醇^Hcr醇的镁醇盐，特别优选乙醇^k丁醇 的镁醇盐，非常特别^i^叔丁sm。
铝醇盐的^4^为甲醇、乙醇、正丙醇、仲丙醇、正丁醇、仲丁醇#丁
醇的铝醇盐，特別M乙醇^i丁醇的铝醇盐，非常特别^M:叔丁醇铝。 四取代氩氧化铵群组中的优选碱的实例为四(Ch) Mii^化铵，例如四
丁基氬氧"f條，和三(d—)絲(苯曱UlLl^^，例如三乙基(苯甲^氢
氧4*。特别M四丁基iLI^^。
M';^^中的有械的量为每摩尔通式(n) ^/^至少i. o-2.5摩尔，
链1.0-2.0摩尔，特别舰约i.o摩尔。
iM/l^m^自包含碱金属氢氧^^和4^i金属lLlL^^的群组，特别优 选氢氧^4内、氬氧化钾或氬氧^M，非常特别M与醇"^的氬氧化钾。M 醇为甲醇、乙醇、正丙醇、仲丙醇、正丁醇、仲丁醇^丁醇，特别to乙醇 棘丁醇。
4^1的氩IU匕物，M氩氧^^1、氬氧化钾或氬氧^^UL特别M氩氧化 钾的量为，每摩尔单位通式(II )化合物至少1摩尔单位(化学4位)的氢
氧化物，^it每摩尔通式(n) ^g^ i. o摩尔轉氩氧化物，并且^WL^每摩
尔通式(II ) ^/^勿1. 0-2. 5当量的氩氧化物，特别^J^每摩尔通式(II )化 ^4勿1. 0-2. 0当量，并且特别m约1. 0当量的氢氧4緣。如^^在大量过量
的氢IU匕物，则通常没有临^^点。
Sf^选以每摩尔通式(II )化合物至少1-5摩尔的量《吏用。如M在大量
过量的醇，则通常没有临界点。当^JU有才;u^t行瓦应时的步骤是在低于30°C (<30。C )温度下以任意顺序
》'^^这两^t^i台;H"料，也M式(II) ^^和环己酮以X^， #始^^。 M;^^式(II )化^与环己酮，然后加A^。 M的^I温度为15"C-25 。C。环己酮M过量使用，特别^^于式(II )化洽物，过量约l-3当量。 A^时间为约10^^t-24小时，te约15^^f-120^^中。然后，^E^， 添加溶剂后，对产物进行分离，及^i^地以本身已知的方法进^^一步纯化。
当4Mi^A^时，M的步骤是选^—种适合的惰'^^;i^剂作为A^混 #，该溶剂与醇充分〉m^，即，它肯^i^解至少5%重量，^Li^少10%重量的 醇，或者通常与醇》V嫁。将固M高度，的含7K^金属氢IU緣A^所需 的紛台^r^加入，伴,冷却，然后在40匸-80'C， to约50X:-60X:下加热
M';^^， ^4^少i5^4中。然而，该^js也可以在没有添加有才/L^剂的情 况下进行。适合的溶剂的实例为正戊烷、己烷、Jb院、苯、甲苯、二乙基醚、 情&^剂或这些溶剂的^^。溶剂的选择为^4页域才ibMv员所熟知。 以下实施例^^i兌明了^^发明，而不^^M对发明的限制。
实施例1
室温下，在22.1克环己酮中含10克4-羟节基氰化物的溶液中，加入8. 4 克的^又丁醇钾。混^^在室温下撒泮1. 5小时，然后加入100ml水和100ml乙 酸乙酯。混^用盐酸调节至pH为3-4，分离去掉有 目，用硝酸钠干燥并在 旋转蒸发器上浓缩。在残留物中加Ajb院，此混^/再次部分浓缩，得到白色 固体加定物。i^虑出该固体，用舰'^Hf真空干燥以得到11. 5克l-[絲(4-鞋苯基)甲基]环己醇(理论值的66"。
实施例2
室温下，在50ml M中含10克4-羟千基氰化物和22.1克环己酮的悬浮液 中，加入8.4克的叔丁醇钾。；^^在室温下微18小时，然后加入100ml水 和100ml乙酸乙酯。';^^4勿用盐酸调节至pH为3-4，分离去掉有才A^目，用石 钠干燥并^t转蒸发器上浓缩至约为其体积的三分之一。将所得白色固体it^虑 出来，用滅洗涂，然后真空干燥以得到11.1克1-[絲(4-羟苯基)甲基] 环己醇(理论值的64%)。
实施例3
室温下,在50克甲笨中含10克4-羟千基氰化物和22. 5克环己酮的溶液中，加入8.4克的叔丁醇钾。混^^在室温下撒泮24小时，然后加入50克水和20 克乙酸，将所得到的:^^回流30转。然后，将溶液^HP至室温，得到白色 固体结晶物。将该固傳遊滤出来，用20克甲^t、a^真空下干燥以得到3.5克 l-[氰基(4-轻^J0曱基]环己醇(理论值的20%)。 实施例4
在50克甲苯中含10克4-羟爷基氰化物和22. 5克环己酮的溶液中，滴加 42.4克25°/淑戊醇钾的甲苯溶液，#/水浴中令印。将形成的悬浮液在0'C-5 。C下搅拌8小时，然后加入50克水和20克乙酸并将所得到的濕合物回流30分 钟。然后，将溶液^P至室温，得到白色固体结晶物。将该固^i^虑出来，用 20克甲苯洗、;l^在真空下…以得到7克l-[氰基(4-羟苯基)甲基]环己醇(理
权利要求
1、用于制备通式(I)的1-[氰基(苯基)甲基]环己醇化合物的方法，式中R1是氢、(C1-4)烷基或(C1-4)烷氧基，其特征在于通式(II)的化合物与环己酮反应，该反应在有机或无机碱存在下进行，并且基于通式(II)化合物的量，该有机或无机碱以至少等摩尔量存在于反应混合物中，式中R1如上面所定义。
2、 W'误求1所述的方法，特征在于所i^^t4在惰性容剂或不添加 溶剂情况下进行。
3、 权利要求2所述的方法，特棘于所i4HJI絲x(fe^剂情况下进行， 所iii^剂选自包含诚、己烷、賊、苯、甲#二乙絲的群组。
4、 权利要求1-3之一所述的方法，特絲于R:;U^甲基，^U^。
5、 权利要求1-3之一所述的方法，特征在于有枳碱逸自包含碱金属醇盐、 ^i^r属醇盐、铝醇盐和四取代氩氧^^的群组，^^金属醇盐和/iU^金 属醇盐和四取^JLIU^。
6、 权利要求5所述的方法，特征在于有4;w^lJ^Jr属醇盐，^i^钠或钾 醇盐，特别优选甲醇、乙醇、正丙醇、仲丙醇、正丁醇、仲丁醇或叔丁醇的钠 或钾醇盐，更特别优选乙醇或叔丁醇的钠或钾醇盐，特别是叔丁,或叔丁醇 钾。
7、 权利要求5所述的方法，特棘于有才;U^l^i金属醇盐，^i^镁醇 盐，特别优选甲醇、乙醇、正丙醇、仲丙醇、正丁醇、仲丁醇或叔丁醇的镁醇 盐，更特别m乙醇或叔丁醇的镁醇盐，特别是叔丁麟。
8、权利要求5所述的方法，特征在于有才;L^1铝醇盐，优选曱醇、乙醇、 正丙醇、仲丙醇、正丁醇、仲丁醇或叔丁醇的铝醇盐，特别优选乙醇或叔丁醇的铝醇盐，特别是叔丁醇铝。
9、 ^U'J要求5所述的方法，特#于有才;l^四取^Jl!U條，^四(Ch) M氩氧^^，特别 四丁1^氩|^條，或三(d—) (苯甲^氢 氧化铵，例如三乙基(苯甲^HIU^,四丁基I^^b^^:to的。
10、 权利要求1-9之一析述的方法，特征在于^JI^^物中有机碱的量 为每摩尔通式(n ) ^^至少1. 0-2. 5摩尔，舰1. 0-2. 0摩尔，特别链 约l. 0摩尔。
11、 权利要求l所述的方法，特棘于iUM^自包含碱金属氩氧條 和4li金属氢氧化物的群组，絲为氩氧^^、氩氧化钾或氢氧^^，特别优 选氩氧化钾，并且该it^U^醇联用，Sl^it为甲醇、乙醇、正丙醇、仲丙醇、 正丁醇、仲丁醇或^H"醇，特别优选乙醇或叔丁醇。
12、 权利要求10所述的方法，特征在于所用氬氧化物的量为每摩尔#通式(ii > ^至少i摩尔iN立liA化物,^^每摩尔通式(n )^^# 1. 0-2. 5当量的氢氧化物。
13、 似慎求l所述的方法，特棘于賴有械，在低于30。C (<30 。C )的温度下以任意顺序"^4t式(II )化^7和环己酮以M, M的是混 M式(II ) ^^和环己酮，然后加A^。
14、 斥WJ要求13所述的方法，特棘于^温M 15X:-25。C， 4捐过 量的环己酮，^fi^于通式(II ) 4^物，过量约1-3当量，并且，任逸地， 添加溶剂后，对产JV进行分离，及^^地以本身已知的方法进#^一步纯化。
全文摘要
制备通式(I)1-[氰基(苯基)甲基]环己醇化合物的方法，通式(I)中R<sub>1</sub>是氢、(C<sub>1-4</sub>)烷基或(C<sub>1-4</sub>)烷氧基，其中使通式(II)化合物与环己酮反应，通式(II)中R<sub>1</sub>如上面所定义，该反应在有机或无机碱存在下进行，并且基于通式(II)化合物的量，该有机或无机碱以至少等摩尔的量存在于反应混合物中。
文档编号C07C255/36GK101238094SQ200680023470
公开日2008年8月6日 申请日期2006年6月26日 优先权日2005年6月29日
发明者B·T·韦伯, F·米策尔, H-R·马蒂, R·哈尔迪曼 申请人:Wyeth公司