腺苷a－的制作方法

专利名称：腺苷a－的制作方法
技术领域：
本发明涉及腺苷A2a受体激动剂与肾上腺素β2受体激动剂的吸入组合，其药物组合物，包括给药装置，以及这种组合的用途。
腺苷A2a受体激动剂与肾上腺素β2受体激动剂的组合能用于治疗气道阻塞及其他炎症性疾病，特别是气道阻塞疾病哮喘，慢性阻塞性肺病(COPD)及其他由于支气管反射增强、炎症、支气管过度反应性与支气管痉挛而恶化的阻塞气道疾病。
可以使用本发明治疗的具体疾病的例子包括呼吸系统疾病哮喘，急性呼吸窘迫综合征，慢性肺部炎症疾病，支气管炎，慢性支气管炎，慢性阻塞性肺部(气道)疾病以及矽肺病以及免疫系统疾病如过敏性鼻炎与慢性鼻窦炎。
腺苷具有广泛的生理活性，包括免疫与炎症反应，为受体-介导的并且涉及与至少四种类型的质膜受体的相互作用。这些受体通常是指A1，A2a，A2b与A3。已经发现腺苷及其类似物具有广谱抗炎活性，涉及大量不同种类的免疫与炎性细胞，包括嗜中性粒细胞与嗜曙红细胞。嗜中性粒细胞上A2a受体的活化抑制这些细胞产生反应性氧化剂及其他炎症介质如弹性蛋白酶，而且减少β2-整联蛋白的表达。
已知A2a受体存在于淋巴细胞，嗜中性粒细胞，嗜曙红细胞，嗜碱粒细胞，单核细胞/巨噬细胞，上皮细胞之上，以及与其相互作用之脉管内皮组织上。腺苷与A2a受体结合可以通过影响若干所述细胞类型的活性而减少炎症。例如，A2a受体激动剂显著地抑制通过生理刺激物如嗜中性化学引诱剂，细胞因子与脂质产物产生的氧化性物种。
腺苷A2a受体的被占据激活嗜中性腺苷酸环化酶，这导致胞内环化AMP的增加。反过来，增加的嗜中性环化AMP导致激活的嗜中性氧化活性的降低。通过对各种其他类型炎性细胞的相关作用，A2a激动剂的抗炎活性的不止表现为抑制嗜中性粒细胞活性。腺苷还降低内毒素刺激的单核细胞/巨噬细胞TNFα释放，并且观察到内源性腺苷以及腺苷类似物通过与腺苷A2a受体结合降低人单核细胞TNF-α的产生。
具有A2a腺苷受体不同活性的腺苷类似物能减少白介素-6(IL-6)以以及白介素-8(IL-8)的内毒素-刺激的释放。由于能降低单核细胞的TNF-α的内毒素-刺激的释放，抑制氧化活性，降低白细胞粘附分子的表达，白介素-10(IL-10)也具有抗炎活性。腺苷促进激活的人类单核细胞产生IL-10；因此，在A2a受体上结合腺苷促进消除任何可能涉及的正在发作的炎症反应。
活化嗜曙红细胞迁移进入组织，引起细胞损害，以及例如过敏性和非过敏性哮喘、过敏性鼻炎以及特异反应性皮炎等疾病中的炎症。通过与嗜曙红细胞上的A2a受体结合，腺苷以及腺苷A2a受体激动剂类似物抑制反应性氧化物种的受激释放，这是一种与对嗜中性粒细胞上A2a受体上抑制效果平行的反应。
进一步的，吸入的A2a激动剂经由在肺中的作用抑制致敏豚鼠的嗜曙红细胞聚集到肺中(参阅WO-A-99/67263)。这一点在A2a激动剂在动物体内松弛血管并降低血压时是很重要的，从而A2a激动剂可通过吸入型制剂而理想地产生的抗炎作用，与周边隔室相比，吸入型制剂在肺内具有高治疗指数。
肾上腺素β受体出现在交感神经系统中。它具有至少两个类型。肾上腺素β1受体发现于心脏中，并且在经由激动剂肾上腺素与去甲肾上腺素的作用调节心率的过程中起重要作用。肾上腺素β2受体存在于肺部内的多种类型的细胞(例如气道平滑肌细胞，上皮细胞与各种炎性细胞)中，并且肾上腺素β2受体激动剂是有效的支气管扩张剂，引起气道平滑肌的松弛。交感神经类似胺已有很长的用于治疗慢性气道疾病的历史，这些疾病的特征在于部分可逆气道缩小如COPD(慢性阻塞性肺病)与哮喘，并且最先以静脉内的肾上腺素的形式用作支气管扩张剂。随后，使用吸入型β肾上腺素试剂如异丙基肾上腺素，相比于β1受体，其对于β2受体是相对非选择性的，在有效支气管扩张剂量时引起心动过速。新近所使用的吸入型β-肾上腺素试剂如羟甲异丁肾上腺素对β2受体选择性更好但是效力短。吸入型β肾上腺素试剂福莫特罗(formoterol)与沙美特罗(salmeterol)既是选择性的也是长效的。
现在已经令人惊讶地发现将特定的腺苷A2a受体激动剂与肾上腺素β2受体激动剂组合，在对阻塞性气道及其他炎症性疾病的治疗中，相对单独使用任一试剂以及相对于其他已知的组合，具有显著的优点。该组合的优点在于通过最适合该疾病病理学的机制，即肾上腺素β2受体激动，提供气管的最佳控制，同时有效抑制不利的炎症。通过这种方式，通过矫正引起咳嗽、产生粘液与呼吸困难的不正常的气道神经反射来控制该疾病的症状。通过吸入方式同时给药肾上腺素β2受体激动剂与A2a激动剂，得到各种显著效果，且不产生不利的外周作用。进一步的，本发明的特定组合产生意外的协同作用，得到比单独使用最大耐受剂量的其中任一药物更大的效力。
因此本发明提供一种(a)如下通式的腺苷A2a受体激动剂 或其药学上可接受的盐或溶剂化物与(b)肾上腺素β2受体激动剂的吸入型组合，其中通式I中R1为H，C1-C6烷基或芴基，所述C1-C6烷基任选地被1个或2个独立地选自苯基和萘基的取代基所取代，所述苯基和萘基任选地被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素或氰基取代；(A)R2为H或C1-C6烷基，R15为H或C1-C6烷基，X是(i)任选地被C1-C6烷基或C3-C8环烷基取代的无支链的C2-C3亚烷基，或(ii)具有如下通式结构的基团-(CH2)n-W-(CH2)p-其中W为C5-C7环亚烷基，任选地被C1-C6烷基取代，n为0或1，并且p为0或1，或(B)R15为H或C1-C6烷基，R2和X，和与其连接的氮原子一起表示各自任选地被C1-C6烷基取代的氮杂环丁-3-基、吡咯烷-3-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、高哌啶-3-基或高哌啶-4-基，或(C)R2为H或C1-C6烷基，R15和X，和与它们连接的氮原子一起表示各自任选地被C1-C6烷基取代的氮杂环丁-3-基、吡咯烷-3-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、高哌啶-3-基或高哌啶-4-基；或，R3和R4，和与它们连接的氮原子一起表示氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、高哌啶基或高哌嗪基，各自任选地在环氮或碳原子上被C1-C6烷基或C3-C8环烷基取代，并且在不与环氮原子相邻的环碳原子上任选地被NR6R7取代，或，R3为H、C1-C6烷基、C3-C8环烷基或苯甲基，以及R4为(a)氮杂环丁-3-基，吡咯烷-3-基，哌啶-3-基，哌啶-4-基，高哌啶-3-基或高哌啶-4-基，各自任选地被C1-C6烷基、C3-C8环烷基、苯基、苯甲基或het取代，或(b)-(C2-C6亚烷基)-R8，(c)-(C1-C6亚烷基)-R13，或(d)C1-C6烷基或C3-C8环烷基；R5为CH2OH或CONR14R14；R6和R7各自独立地为H或C1-C6烷基或，和与它们连接的氮原子一起表示氮杂环丁基、吡咯烷基或哌啶基，其中所述氮杂环丁基、吡咯烷基与哌啶基任选地被C1-C6烷基取代；R8为(i)氮杂环丁-1-基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、吗啉-4-基、哌嗪-1-基、高哌啶-1-基、高哌嗪-1-基或四氢异喹啉-1-基，其各自任选地在环碳原子上被如下取代基所取代C1-C6烷基、C3-C8环烷基、苯基、C1-C6烷氧基-(C1-C6)-烷基、R9R9N-(C1-C6)-烷基、氟代-(C1-C6)-烷基、-CONR9R9、-COOR9或C2-C5烷酰基，在不与环氮原子相邻的环碳原子上任选地被如下取代基所取代氟代-(C1-C6)-烷氧基、卤素、-OR9、氰基、-S(O)mR10、-NR9R9、-SO2NR9R9、-NR9COR10或-NR9SO2R10，以及所述的哌嗪-1-基与高哌嗪-1-基在其不与C2-C6亚烷基连接的环氮原子上被C1-C6烷基、苯基、C1-C6烷氧基-(C2-C6)-烷基、R9R9N-(C2-C6)-烷基、氟代-(C1-C6)-烷基、C2-C5烷酰基、-COOR10、C3-C8环烷基、-SO2R10、-SO2NR9R9或-CONR9R9取代，或(ii)NR11R12；R9为H，C1-C6烷基，C3-C8环烷基或苯基；R10为C1-C6烷基、C3-C8环烷基或苯基；R11为H、C1-C6烷基、C3-C8环烷基或苯甲基；R12为H、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、苯基、苯甲基、氟代-(C1-C6)-烷基、-CONR9R9、-COOR10、C2-C5烷酰基或-SO2NR9R9；R13为(a)苯基、吡啶-2-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基，各自任选地被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-(C1-C3亚烷基)-(C1-C6烷氧基)、卤素、氰基、-(C1-C3亚烷基)-CN、-CO2H、-(C1-C3亚烷基)-CO2H、-CO2(C1-C6烷基)、-(C1-C3亚烷基)-CO2(C1-C6烷基)、-(C1-C3亚烷基)-NR14R14、-CONR14R14或-(C1-C3亚烷基)-CONR14R14，或(b)氮杂环丁-2-基、氮杂环丁-3-基、吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、高哌啶-2-基、高哌啶-3-基或高哌啶-4-基，各自任选地被C1-C6烷基，C3-C8环烷基、苯基、苯甲基或het取代；R14为H或任选地被环丙基取代的C1-C6烷基；m为0，1或2；Y为CO、CS、SO2或C＝N(CN)；和在R4和R13定义中所使用的“het”是一个C-连接的，4-至6-员杂环，具有1至4个环氮杂原子，或具有1或2个氮环杂原子，以及1个氧或1个硫环杂原子，任选地被C1-C6烷基、C3-C8-环烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷氧基、羟基、氧代或卤素取代。
进一步地，本发明提供一种用作药物的吸入组合，包含(a)一种具有如上定义的通式(I)的腺苷A2a受体激动剂以及(b)一种肾上腺素β2受体激动剂。
进一步地，本发明提一种组合，包含(a)一种如上定义的通式(I)的腺苷受体激动剂以及(b)一种肾上腺素β2受体激动剂，用于在气道阻塞或其他炎性疾病的治疗中通过吸入方式同时，依次或分别给药。
进一步地，本发明提供一种药物组合物，其包含具有如上定义的通式(I)的腺苷A2a受体激动剂，肾上腺素β2受体激动剂以及药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体，用于在治疗气道阻塞或其他炎性疾病中通过吸入方式给药。
进一步地，本发明提供具有如上定义的通式(I)的腺苷A2a受体激动剂，或肾上腺素β2受体激动剂，在制备用于气道阻塞或其他炎症疾病的治疗的药物中的用途，该药物通过吸入方式同时、依次或分别给药。
进一步地，本发明提供一种治疗气道阻塞或其他炎症疾病的方法，包括向需要上述治疗的哺乳动物通过吸入方式同时、依次或分别地给药有效量的具有如上定义通式(I)的腺苷A2a受体激动剂以及肾上腺素β2受体激动剂。
进一步地，本发明提供一种吸入装置，用于在气道阻塞或其他炎症疾病的治疗中同时、依次或分别地给药具有如上定义的通式(I)的腺苷A2a受体激动剂以及肾上腺素β2受体激动剂。
通式(I)化合物的制备如申请号PCT/IB01/00973，公开号为WO-A-01/94368的国际专利申请所述。
用于本发明的优选的腺苷A2a受体激动剂包括6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9-{(2R，3R，4S，5S)-5-[(乙氨基)羰基]-3，4-二羟基四氢-2-呋喃基}-N-{2-[({[1-(2-吡啶基)-4-哌啶基]氨基}羰基)氨基]乙基}-9H-嘌呤-2-酰胺(WO-A-01/94368的实施例8和35)及其药学上可接受的盐和溶剂化合物。
优选，用于本发明组合的肾上腺素β2受体激动剂为选择性的肾上腺素β2受体激动剂，即，它与肾上腺素β2受体的亲合力比与所有其他已知的肾上腺素β受体的亲合力更大。优选，这种选择性肾上腺素β2受体激动剂与肾上腺素β2受体的亲合力大于它与其他的肾上腺素β受体的亲合力至少100倍。
优选的用于本发明的肾上腺素β2受体激动剂包括沙美特罗(salmeterol)，福莫特罗(formoterol)及其药学上可接受的盐及其溶剂化物。
用于本发明的特别优选的腺苷A2a受体激动剂以及肾上腺素β2受体激动剂的组合包括6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9-{(2R，3R，4S，5S)-5-[(乙基氨基)羰基]-3，4-二羟基四氢-2-呋喃基}-N-{2-[({[1-(2-吡啶基)-4-哌啶基]氨基}羰基)氨基]乙基}-9H-嘌呤-2-酰胺，或其药学上可接受的盐或其溶剂化物，以及沙美特罗(salmeterol)，或其药学上可接受的盐或其溶剂化物；和6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9-{(2R，3R，4S，5S)-5-[(乙基氨基)羰基]-3，4-二羟基四氢-2-呋喃基}-N-{2-[({(1-(2-吡啶基)-4-哌啶基]氨基}羰基)氨基]乙基}-9H-嘌呤-2-酰胺，或其药学上可接受的盐或其溶剂化物，以及福莫特罗(formoterol)，或其药学上可接受的盐或其溶剂化物。
用于本发明的腺苷A2a受体激动剂或肾上腺素β2受体激动剂可任选地以其药学上可接受的盐或溶剂化物的形式使用。该盐可以是酸加成盐或碱盐。
合适的酸加成盐是从形成无毒性盐的酸形成的，其例子是盐酸盐，氢溴酸盐，氢碘酸盐，硫酸盐，硫酸氢盐，硝酸盐，磷酸盐，磷酸氢盐，醋酸盐，马来酸盐，反丁烯二酸盐，乳酸盐，酒石酸盐，柠檬酸盐，葡萄糖酸盐，琥珀酸盐，糖酸盐，苯甲酸盐，甲磺酸盐，乙磺酸盐，苯磺酸盐，对甲苯磺酸盐以及双羟萘酸盐。
合适的碱盐是从形成无毒性盐的碱形成的，其例子是钠，钾，铝，钙，镁，锌以及二乙醇胺盐。
关于合适的盐的综述参见Berge等J.Pharm.Sci.，66，1-19，1977。
用于本发明的腺苷A2a受体激动剂与肾上腺素β2受体激动剂的药学上可接受的溶剂化物，或其盐，包括其水合物。
本发明的腺苷A2a受体激动剂与肾上腺素β2受体激动剂可以以一种或多种多晶型形式存在。
本发明的腺苷A2a受体激动剂与肾上腺素β2受体激动剂可以包含一个或多个不对称碳原子，并且因此存在两个或更多立体异构体形式(例如，R，R′福莫特罗(formoterol)是一个优选的具体实施例)。当该激动剂含有烯基或烯烃基团，也会出现顺式/反式(或Z/E)的异构体。本发明化合物包括这些化合物单独立体异构体，以及合适时，其单独的互变异构体及其混合物。
可通过常规方法分离非对映异构体或顺式和反式异构体，例如通过分步结晶，色谱或H.P.L.C.分离本发明化合物或其合适的盐或其衍生物的的立体异构体的混合物。根据需要，本发明化合物的单独的对映体还可以通过相应的光学纯中间体制备或者通过拆分制备，例如使用合适的手性载体通过H.P.L.C分离相应的外消旋化合物，或者分步结晶非对映异构体，该非对映异构体是通过相应的外消旋化合物与合适的光学活性酸或碱反应形成的。
本发明还包括所述化合物或药学上可接受的盐的所有的同位素形式。所述同位素形式定义为其中至少一个原子被一个具有相同原子序数但不同于自然界中通常发现的原子质量的原子所替换。可以包含在本发明化合物以及其药学上可接受盐中的同位素的例子包括氢，碳，氮，氧，磷，硫，氟和氯的同位素，例如分别为2H，3H，13C，14C，15N，17O，18O，31P，32P，35S，18F以及36Cl。本发明化合物以及其药学上可接受的盐的某些同位素形式，例如，其中包含放射性同位素如3H或14C的，能用于药物和/或培养基组织分布研究。由于容易制备和检测，氚化的，即，3H，和碳14，即14C，同位素特别优选。进一步地，同位素比如氘的替代，即2H，由于具有更大的代谢稳定性，例如增加体内半衰期或减少必要剂量，可以提供一定的治疗优势，因此在一些情况下是优选的。
可以使用本发明化合物治疗的疾病种类包括但不限于哮喘、慢性的或急性的支气管收缩、慢性支气管炎、小气道阻塞、肺气肿、慢性阻塞性肺病(COPD)、具有与之相关的慢性支气管炎、肺气肿或的呼吸困难的COPD，以及特征为不可逆、渐进性慢性阻塞性肺病的COPD。
哮喘可使用本发明药物组合治疗的一个最重要的呼吸疾病是哮喘。哮喘是一种慢性的日益常见的世界性疾病，其特征在于间歇性可逆气道阻塞、气道过度反应和炎症。哮喘的诱因还有待确定，但哮喘最常见的病理的表现是气道炎症，这在即便只是轻度哮喘患者的气道中也可能是明显的。该炎症引起气道反射，导致血浆蛋白渗出、呼吸困难和支气管收缩。根据支气管活体检查以及灌洗研究，已经清楚地显示哮喘涉及肥大细胞、嗜曙红细胞和T-淋巴细胞浸润患者气道。在特异反应性哮喘中支气管肺泡灌洗(BAL)显示白介素(IL)-3，(IL)-4，(IL)-5以及粒细胞/巨噬细胞菌落刺激因子(GM-CSF)的活化，这表明存在T-辅助2(Th-2)类似T细胞群。
本发明的药物组合用于治疗特异性和非特异性哮喘。术语“特异性”是指一种朝着对普通环境抗原I型(立即的)超敏性反应演变的遗传倾向性。最普通临床表现为过敏性鼻炎，而支气管气喘，特异反应性皮炎以及食物过敏发生频率稍低。因此，此处所使用的表述“特异性哮喘”是“过敏性哮喘”的同义词，即在过敏人体中的过敏表现的支气管哮喘。此处所使用的术语“非特异性哮喘”是指所有的其他的哮喘，特别是基本的或“真实的”哮喘，其受到各种因素诱发，包括剧烈运动，刺激性颗粒，心理压力，等。
慢性阻塞性肺病(COPD)本发明的药物组合还可用于治疗COPD或COAD，包括与之关联的慢性支气管炎，肺气肿或呼吸困难。COPD的特征为微弱可逆、渐进性气道阻塞。慢性支气管炎与大软骨气道中粘膜下层的粘液分泌腺的增生与肥大有关。在末端和呼吸道细支气管中都发现了杯状细胞增生，粘膜与粘膜下层的炎性细胞浸润，浮肿，纤维化，粘液栓，以及平滑肌增加。已知小气道是气道阻塞的主要的部位。肺气肿的特征为肺泡壁受损以及肺弹性损失。已经证实许多危险因素与COPD的发生有关。已经证实吸烟与COPD之间存在联系。其他的危险因素包括曝露于煤粉中以及各种遗传因素。参见Sandford等“Genetic risk factors for chronic obstructive pulmonary disease”，Eur.Respir.J.10 1380-1391，1997。COPD的发病率在不断上升并且成为工业化国家人群的重要的经济负担。COPD在临床上具有各式各样的形式，从并未丧失功能的简单慢性支气管炎到处于严重的丧失功能慢性呼吸衰竭状态患者。
慢性阻塞性肺病的特征为气道炎症，这点和哮喘一样，但已在支气管肺泡的灌洗流体以及患者的痰液中发现的炎性细胞是嗜中性粒细胞以及巨噬细胞而不是嗜曙红细胞。还发现COPD患者中炎性介质的水平增高，包括IL-8，LTB4，和TNF-α，并且已经发现所述患者的支气管表面上皮以及上皮下层被T淋巴细胞和巨噬细胞浸润。可以通过使用β-激动剂以及抗胆碱生理活性的支气管扩张药减轻COPD患者的症状，但不能改变疾病的发展。已经使用茶碱治疗COPD，但并未取得太大成功，这部分是因为它可能产生副作用。类固醇也不能满意地用作治疗COPD的药剂，因为它们作为抗炎药物相对无效。
因此，使用本发明的药物组合治疗COPD及其相关疾病，以及包括气道阻塞的疾病，这是本领域的一个显著进步。本发明不局限于任何特定的作用方式或任何关于使用方法的假设，其中通过利用本发明的药物组合已经获得了所要求的治疗目的。
支气管炎以及支气管扩张如上所述，本发明药物组合具有上述的特定的和不同的抑制活性，因此它们用于治疗任何类型、病因或发病机理的支气管炎，包括，例如，具有短暂而严重过程的急性支气管炎，由受凉、吸入刺激性物质，或急性感染引起的；卡他性支气管炎(catarrhal bronchitis)，急性支气管炎的一种，表现为大量的脓性粘液的释放；慢性支气管炎，支气管炎的一种长期持续的形式，或多或少伴有在间歇阶段后复发倾向，归因于急性或慢性的一般疾病反复发作，其特征为咳嗽发作、咳痰缺乏或过多、以及肺部组织的继发性变化；干燥性支气管炎，特征为粘痰分泌缺乏；传染性哮喘性支气管炎，为一种综合症，特征为在哮喘患者中呼吸道感染之后的支气管痉挛的症状进一步发展；增生性支气管炎，是一种与排痰性咳嗽相关的支气管炎。
可以通过利用一些本领域已知的抑制气道反射的不同模型，包括如下所述的血浆渗出和支气管痉挛模型，证实和说明本发明的药物组合在治疗特异反应性哮喘或非特异反应性哮喘，COPD，或其他的慢性炎性气道疾病的用途。
支气管扩张药活性-cAMP不仅涉及平滑肌松弛，而且对气道平滑肌增生具有全面的抑制作用，这两者都可能由于通过本发明的组分活化A2a受体而导致。可以通过cAMP调节气道平滑肌肥大和增生，而这些情况是慢性哮喘的常见形态特征。
可以通过利用一些如下所述的本领域不同已知模型证实和说明本发明的药物组合在治疗特异反应性哮喘或非特异反应性哮喘、COPD或其他慢性炎性气道疾病中的用途。
体外支气管痉挛活性-下述测试过程显示本发明的药物组合引起豚鼠气管平滑肌松弛的能力。使用硫喷妥钠(100mg/kgi.p.)将豚鼠(350-500克)处死。解剖出气管并切成2-3cm的片段。在交替软骨板上，从横剖面横切气管以得到厚度为3-5mm的组织环。弃去近端和远端的环。将各个环垂直地固定在不锈钢支架上，其中一个固定在器官浴的基座上，而另一个与一个等长传感器连接。在37℃将环浸泡在Krebs溶液中(组合物μMNaHCO325；NaCl113；KCl4.7；MgSO4·7H2O1.2；KH2PO41.2；CaCl22.5；葡萄糖11.7)并通入O2/CO2(95∶5，v/v)气体。通过域刺激收缩用所述方式制备的环。为确定解痉活性，将用于测试的本发明的药物组合溶解于生理盐水中，并每间隔5分钟，向器官浴中量递增地加入该组合，以提供一个累积浓度效应曲线。
在上述试验模型中，本发明的药物组合一般地在浓度0.001到1.0μM的浓度范围内抑制豚鼠气管环制成品的域刺激收缩。
人类支气管的松弛-在肿瘤外科手术期间切除且在取出后3天内得到人类肺的样品。切除小支气管(内径≈2至5毫米)，将其切成片断并放入2ml充满胎牛血清(FCS)的液氮贮存安瓿中，该胎牛血清含有1.8M二甲亚砜(DMSO)以及0.1M蔗糖作为防冷冻试剂。将该安瓿放入聚苯乙烯箱(11×11×22cm)中，并在保持在-70℃的冷冻机中以大约0.6℃/m的平均冷却速率缓慢冷冻。3-15小时之后，将该安瓿转移到液氮(-196℃)中，并在其中保存直至使用。在使用前将该组织置于-70℃30-60分钟，然后通过将其置于37℃水浴中2.5分钟解冻。而后在37℃将该支气管片断放入一个含有Krebs-Henseleit溶液的盘中漂洗(μMNaCl118，KCl4.7，MgSO41.2，CaCl21.2，KH2PO41.2，NaHCO325，葡萄糖11，EDTA0.03)，切成环并将其悬浮于10ml器官浴(organbath)中，以便在大约1g的预加载负荷之下记录等长张力。施加域刺激使张力进一步增加，已知域刺激引起气道样品中的神经活化，以及通过乙酰胆碱及其他神经源介质的释放产生张力。通过累积加入制得浓度反应曲线，当先前浓度已产生最大效果时增加浓度。在浓度反应曲线的末端加入罂粟碱(300μM)以引起该支气管软骨环的完全松弛。该效果被记录为100％松弛。
在上述试验模型中，本发明药物组合在人类支气管环制成品上产生浓度相关松弛的浓度范围内通常为0.001至1.0μM，优选的具体实施方式
为在5.0nM到500nM的浓度范围内。
对辣椒素诱发的支气管收缩的抑制-使用苯巴比妥钠(100mg/kg，i.p.[腹内])将实验前可自由摄取食物和水的雄性Dunkin-Hartley豚鼠(400-800g)进行麻醉。经由一个气管套管(大约8mL/kg 1Hz)使用空气氧气混合物(45∶55 v/v)给动物通气，该动物用加热垫保持温度为37℃，并使用肛门温度计进行控制。通过呼吸速率计在气管上监视通气，该呼吸速率计连接到压差传感器其与呼吸泵成一直线。直接经由一个胸腔插管，使用压差传感器监视胸腔内部的压力变化，以便测量和显示胸腔与气管之间的压力差别。通过这些对气流和肺与肺内腔(transpulmonary)之间的压力测量，使用数字电子呼吸分析器计算每个呼吸循环的气道阻力(R1cmH2O/l/s)与一致性(Cddyn)。使用压力传感器从颈动脉记录血压和心率。
当基础阻力和一致性稳定时，通过静脉内推注辣椒素诱发急性支气管收缩。辣椒素溶于100％乙醇，并用磷酸盐缓冲盐水稀释。在10分钟间隔内给药2-3次后测量反应，当对辣椒素的反应稳定时，施用用于测试的本发明的药物组合。气管内(i.t.)或十二指肠滴注或者静脉内推注后，1-8小时测量支气管收缩逆转。支气管痉挛活性表示为注入辣椒素后对初始、最大阻力(RD)的％抑制。ED50值表示50％减少由辣椒素诱发的阻力增加的剂量。作用持续时间定义为50％或更多地减少支气管收缩的以分钟为单位的时间。ED20值表征对血压(BP)和心率(HR)的影响，即在给药5分钟后测量20％减少BP或HR的剂量。
在上述试验模型中，本发明的药物组合一般地在0.001-0.1mg/kgi.t.[气管内部]范围内显示支气管扩张活性。此外，输送到气管内(i.t.)的组合在支气管痉挛上至少显示附加抑制效果，各单独组分能抑制超过50％的观察到的控制反应。
LPS-诱发肺部中性粒细胞增多症-肺部嗜中性粒细胞聚集和活化被认为是COPD和严重哮喘的一个重要的病理学特征。因此，在动物中对全部或任一所述端点的抑制提供了本发明实用性的支持性证据。
在简单全身麻醉下，通过吸入法或气管内(i.t.)滴注法单独或组合使用该测试产品预处理雄性Wistar-Albino大鼠(150-250g)或雄性Dunkin-Hartley豚鼠(400-600g)。在给药该化合物1-24小时之后，使用细菌脂多糖(liopolysaccharide，LPS)的吸入气溶胶刺激动物，该气溶胶足以诱发接下来的1-24小时内明显的肺中性粒细胞增多症。通过在支气管冲洗液细胞计数或通过测定在肺冲洗液或组织中的中性粒细胞产物检测中性粒细胞增多症。在该测试系统中，本发明的药物一般地在0.0001到0.1mg/kg i.t.剂量范围内显示抗炎活性。出乎意料地，尽管各组分单独不发挥明显的抗炎效果，该组合输送到气管内(i.t.)对炎症至少具有附加效果。另外，可以观察到如本发明中组合使用，则使用较低剂量的抗炎效果，与使用高剂量的一个单独组分的抗炎效果相同，因此全身副作用降至最小化。
豚鼠过敏性试验-使用Dunkin-Hartley豚鼠(400-600g体重)评价本发明药物组合对呼吸困难和支气管痉挛症状，即呼吸困难或艰难和肺阻力增加，以及对炎症症状，即肺中性粒细胞增多和嗜酸细胞增多的治疗效果的试验。
用于该测试的卵白蛋白(EA)，等级V，结晶并且冻干，氢氧化铝和马来酸美吡拉敏(mepyramine maleate)市场上可买到。在一个内部尺寸为10×6×4英寸的透明塑胶箱中进行刺激以及随后的呼吸读数。该箱头端和躯干部分是可分离的。在使用中这两个通过夹子牢固地保持在一起，并且在两室之间通过软橡皮垫圈保持气密。通过该箱头端的中心，经过一个气密垫嵌入喷雾器，并且箱的每端还具有出口。将呼吸速率计插入到箱的一端并且与一个容量压力传感器联结，然后该压力传感器通过合适的连接器连接到一个dynograph上。雾化该抗原，打开出口并且将呼吸速率计与箱隔离。然后关闭出口，在记录呼吸模式期间呼吸速率计与箱是连接的。将2ml的3％抗原的盐水溶液放入各个喷雾器中，并且与一个小型隔膜泵中的10psi，流速为8l/m的空气一起产生气溶胶，用于刺激。
通过皮下及腹膜内注射1ml含1毫克EA与200mg氢氧化铝盐水溶液的悬浮液致敏豚鼠。在致敏12至24天后使用所述豚鼠。为了除去反应的组胺组分，在进行气溶胶刺激30分钟前，对豚鼠腹膜内用2mg/kg的美吡拉敏(mepyarmine)预处理。然后将豚鼠暴露于3％EA盐水溶液的气溶胶中精确的1分钟时间，然后在接下来30分钟中记录呼吸状况图。随后在死后1-48小时测定肺部炎症。从呼吸记录计算连续呼吸困难的持续时间。
在刺激前0.5-4小时，一般通过气管内(i.t.)给药或通过气溶胶施用测试的本发明的药物组合。该化合物组合溶于盐水或者溶于生物相容性溶剂中。通过与用赋形剂处理的对照组比较，以它们减少呼吸困难与支气管痉挛症状的幅度以及持续时间和/或肺部炎症的幅度为基础测定该化合物的活性。通过一系列剂量评价本发明药物组合的测试，得到ED50，ED50被定义为50％抑制症状持续时间的剂量(mg/kg)。
抗炎活性-通过对嗜曙红细胞或嗜中性粒细胞活化的抑制表明本发明的药物组合的抗炎活性。在该实验中，从非特异反应性的志愿者收集试验血样(50ml)，其嗜曙红细胞数值范围在0.06与0.47×109L-1之间。将静脉血收集到含有5ml枸橼酸钠(3.8％，pH 7.4)的离心管中。
使用磷酸缓冲盐水(PBS，不含钙也不含镁)稀释(1∶1，v∶v)抗凝血，并在一个50ml离心管中将其铺展于15ml等渗Percoll(密度1.082-1.085g/ml，pH7.4)。离心(30分钟，1000×g，20℃)后，小心地吸出位于血浆/Percoll分界面的单核细胞，并弃去。
将中性粒细胞/嗜曙红细胞/红血球(体积大约5ml)轻轻地再悬浮于35ml的等渗氯化铵溶液(NH4Cl，155mM；KHCO3，10mM；EDTA.0.1mM；0-4℃)。15分钟后，将细胞在含胎牛血清(2％，FCS)的PBS中漂洗两次(10分钟，400×g，4℃)。
使用磁性细胞分离系统以分离嗜曙红细胞与嗜中性粒细胞。该系统能按照表面标记在悬浮液中分离细胞，其包含一个永磁体，其中放有一个包括可磁化的钢基体的柱。在使用之前，使用PBS/FCS使该柱平衡1小时然后在倒转的基础上通过一个20ml注射器用冰冷却的PBS/FCS冲洗。将一个21G皮下注射针连接到该柱的基座上，并且可以使1-2ml冰冷却的缓冲液流过该针。
粒细胞离心后，吸取上清液，并且轻轻地将细胞再悬浮于100μl磁性颗粒(抗-CD16单克隆抗体，与超顺磁颗粒偶合)中。在冰上培养该嗜曙红细胞/中性粒细胞/抗CD16磁性颗粒混合物40分钟，然后用冰冷却的PBS/FCS稀释至5ml。将细胞悬浮液慢慢地引入柱的顶端，并且打开旋塞使细胞缓慢地进入到钢基体中。然后使用PBS/FCS(35ml)冲洗该柱，冲洗时，PBS/FCS被小心地加入到柱的顶端，以免破坏已经截留在钢基体中的磁性标记嗜中性粒细胞。将非标记嗜曙红细胞收集到一个50ml离心管中并洗涤(10分钟，400×g，4℃)。将所得的颗粒再悬浮于5ml Hank′s平衡盐溶液(HBSS)中，以便可以在使用之前检测细胞数目与纯度。从磁铁上撤除所述分离柱，并且洗脱中性粒细胞级分。然后用PBS(50ml)与乙醇(绝对纯的)冲洗该柱，并在4℃保存。
使用一个微细胞计数器计算总的细胞。向样品中加入一滴溶源性溶液，30秒后再次计数以测定红血球的污染。在一个Shandon Cytospin 2细胞离心涂片仪(100μl样品，3分钟，500rpm)上制备细胞离心涂片。将该制品染色，并且通过光学显微镜进行不同细胞计数，至少检验500个细胞。通过排除锥虫蓝评价细胞成活力。
在HBSS中稀释嗜曙红细胞或嗜中性粒细胞，并且用移液管以1-10×103细胞/孔将其放入96孔微量滴定板(MTP)中。每个孔包含200μl样品，包括100μl细胞悬浮液；50μl HBSS；10μl光泽精；20μl活化刺激物，以及20μl测试化合物。
加入活化刺激物fMLP(1-10μM)或C5a(1-100nM)之前，将样品和测试化合物或赋形剂一起培养10分钟，该活化刺激物溶于二甲亚砜，并随后在缓冲液中稀释，使所使用的最高溶剂浓度为1％(100μM测试化合物)。振摇MTPs以促进细胞与介质的混合，并将MTP放入光度计中。在20分钟同时测量每个孔的总的化学发光与时间相关图谱，并且结果以任意单位表示，或者以在不存在测试化合物的条件下fMLP诱导的化学发光的百分数表示。结果通过Hill方程拟合并且自动计算IC50值。
在上述试验方法中，本发明的药物组合一般在0.0001μM至0.5μM的浓度范围内有效，在优选的具体实施方案，在0.1nM到100nM的浓度范围内有效。
本发明的药物组合的抗炎活性还能通过抑制血浆渗出到大鼠气道来证实。在该试验中，取出气管组织并且测定血浆渗出程度。该试验同样地与其他慢性气管炎症疾病相关，所述疾病包括但不限于COPD，所以在该部分不作重复叙述。
使用戊巴比妥钠麻醉Wistar白鼠(150-200g)或Dunkin-Hartley豚鼠(450-600g)，安装静脉和动脉套管。静脉内注射(i.v.)(30mg/kg)Evans Blue染料以结合血浆蛋白。10分钟后气管内(i.t.)给药测试药物，10分钟后静脉内注射辣椒素(3μg/kg)。30分钟后，除去气管组织，过夜提取至甲酰胺中，并且在620nm处读取吸收。在一些实验中，剂量的顺序被颠倒，因此在EvansBlue和炎症刺激物之前给药该化合物。
一般地，在上述试验模型中本发明的药物组合在0.001至0.1mg/kg i.t剂量范围内显示出抗炎活性。
从上可知本发明的药物组合可用于炎性或阻塞性气道疾病或其他涉及气道阻塞的疾病的治疗。特别是用于支气管哮喘的治疗。
由于其抗炎活性以及对气道过度反应的作用，本发明的药物组合可用于阻塞性或炎性气道疾病的治疗，特别是预防性治疗。因此，在持续时间内连续和有规律地给药本发明化合物的组合，能对阻塞性或炎性气道疾病随之引起的支气管收缩或其他症状的复发提供事先保护。本发明化合物的组合还用于控制、改善或逆转这些疾病的基本状态。
由于其支气管扩张活性，本发明的药物组合能在例如慢性或急性支气管收缩的治疗中用作支气管扩张药，以及用于阻塞性或炎性气道疾病的症状治疗。
本发明所涉及的阻塞性或炎性气道疾病包括哮喘；尘肺病；慢性嗜酸细胞性肺炎；慢性阻塞性气道或肺部疾病(COAD或COPD)；以及成人呼吸窘迫综合症(ARDS)，以及由其他药物治疗例如阿司匹林或β-激动剂治疗所引起的气道过度反应的恶化。
本发明的腺苷A2a受体激动剂与肾上腺素β2受体激动剂可以单独给药或以组合形式给药，但一般以包含适宜的药物赋形剂、稀释剂或载体的混合物形式给药。
本发明的腺苷A2a受体激动剂以及肾上腺素β2受体激动剂优选通过吸入方式给药，并且方便地从干粉吸入器以干粉形式(单独或作为混合物，例如含乳糖的混合物)给药，或者从一个加压容器、泵、喷雾器、雾化器(优选使用产生细小雾滴的电液压动力喷雾器)或者喷雾装置，以喷射气雾剂的形式给药，其中可使用或者不使用适宜的推进剂，推进剂的例子是二氯二氟甲烷，三氯氟甲烷，二氯四氟乙烷，氢氟烷如1，1，1，2-四氟乙烷(HFA 134A[商标])或1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷(HFA 227EA[商标])，二氧化碳，以及全氟取代烃例如潘氟隆(Perflubron，商标)或其他合适的气体。在加压气雾剂的情况下，可以通过一个阀确定剂量单元来进行计量给药。该加压容器，泵，喷雾器，雾化器或喷雾装置可以包含该活性化合物的溶液或悬浮液，例如使用乙醇(任选地，含水乙醇)或适宜用于分散、溶解和膨胀释放(extending release)的试剂与推进剂的混合物作为溶剂，其可进一步包含润滑剂，例如脱水山梨糖醇三油酸酯(sorbitan trioleate)。可制备用于吸入器或吹入器(insuffiator)中的胶囊剂，发泡剂与药筒(从例如白明胶或HPMC制备)，包含本发明的化合物、适宜的粉末基质如乳糖或淀粉、以及性能调节剂，如1-白氨酸、甘露醇或硬脂酸镁的粉末混合物。
在以干粉制剂或悬浮液制剂吸入本发明的化合物之前，将其微粉化至适合于通过吸入释放的尺寸(一般被认为是小于5微米)。可以通过各种方法实施微粉化，例如螺旋喷流研磨、流化床喷流研磨或使用超临界流体结晶。
在用于产生精细雾滴的电液压动力雾化器中所使用的适宜的溶液制剂中，每次动作包含1μg到10mg本发明化合物，并且体积可在1到100μl。一个典型的制剂可以包含本发明的化合物、丙二醇、无菌水、乙醇与氯化钠。可以使用其他的溶剂例如甘油或聚乙二醇代替丙二醇。
优选使用的气雾剂或干粉制剂其每次计量剂量或“喷”中含有1至4000μg施用于患者的本发明化合物。气雾剂每天总的剂量在1μg到20毫克的范围内，其可以以单个一剂，或者更常见地，以全天分开多次的形式给药。
按重量计(w/w)，所使用的腺苷A2a受体激动剂肾上腺素β2受体激动剂优选的比例取决于所测试的特定的组合。这是由于各个化合物的效力的不同。医生将决定最适合各个具体患者的各个化合物的准确剂量，并且这随特定患者的年龄、体重和反应而改变。
应理解此处所有引用的治疗包括治愈、缓解和预防。
权利要求
1.一种(a)如下通式的腺苷A2a受体激动剂 或其药学上可接受的盐或溶剂化物与(b)肾上腺素β2受体激动剂的吸入型组合，其中通式I中R1为H，C1-C6烷基或芴基，所述C1-C6烷基任选地被1个或2个独立地选自苯基和萘基的取代基所取代，所述苯基和萘基任选地被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素或氰基取代；(A)R2为H或C1-C6烷基，R15为H或C1-C6烷基，X是(i)任选地被C1-C6烷基或C3-C8环烷基取代的无支链的C2-C3亚烷基，或(ii)具有如下通式结构的基团-(CH2)n-W-(CH2)p-其中W为C5-C7环亚烷基，任选地被C1-C6烷基取代，n为0或1，并且p为0或1，或(B)R15为H或C1-C6烷基，R2和X，和与其连接的氮原子一起表示各自任选地被C1-C6烷基取代的氮杂环丁-3-基、吡咯烷-3-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、高哌啶-3-基或高哌啶-4-基，或(C)R2为H或C1-C6烷基，R15和X，和与它们连接的氮原子一起表示各自任选地被C1-C6烷基取代的氮杂环丁-3-基、吡咯烷-3-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、高哌啶-3-基或高哌啶-4-基；或，R3和R4，和与它们连接的氮原子一起表示氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、高哌啶基或高哌嗪基，各自任选地在环氮或碳原子上被C1-C6烷基或C3-C8环烷基取代，并且在不与环氮原子相邻的环碳原子上任选地被NR6R7取代，或，R3为H、C1-C6烷基、C3-C8环烷基或苯甲基，以及R4为(a)氮杂环丁-3-基，吡咯烷-3-基，哌啶-3-基，哌啶-4-基，高哌啶-3-基或高哌啶-4-基，各自任选地被C1-C6烷基、C3-C8环烷基、苯基、苯甲基或het取代，或(b)-(C2-C6亚烷基)-R8，(c)-(C1-C6亚烷基)-R13，或(d)C1-C6烷基或C3-C8环烷基；R5为CH2OH或CONR14R14；R6和R7各自独立地为H或C1-C6烷基或，和与它们连接的氮原子一起表示氮杂环丁基、吡咯烷基或哌啶基，其中所述氮杂环丁基、吡咯烷基与哌啶基任选地被C1-C6烷基取代；R8为(i)氮杂环丁-1-基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、吗啉-4-基、哌嗪-1-基、高哌啶-1-基、高哌嗪-1-基或四氢异喹啉-1-基，其各自任选地在环碳原子上被如下取代基所取代C1-C6烷基、C3-C8环烷基、苯基、C1-C6烷氧基-(C1-C6)-烷基、R9R9N-(C1-C6)-烷基、氟代-(C1-C6)-烷基、-CONR9R9、-COOR9或C2-C5烷酰基，在不与环氮原子相邻的环碳原子上任选地被如下取代基所取代氟代-(C1-C6)-烷氧基、卤素、-OR9、氰基、-S(O)mR10、-NR9R9、-SO2NR9R9、-NR9COR10或-NR9SO2R10，以及所述的哌嗪-1-基与高哌嗪-1-基在其不与C2-C6亚烷基连接的环氮原子上被C1-C6烷基、苯基、C1-C6烷氧基-(C2-C6)-烷基、R9R9N-(C2-C6)-烷基、氟代-(C1-C6)-烷基、C2-C5烷酰基、-COOR10、C3-C8环烷基、-SO2R10、-SO2NR9R9或-CONR9R9取代，或(ii)NR11R12；R9为H，C1-C6烷基，C3-C8环烷基或苯基；R10为C1-C6烷基、C3-C8环烷基或苯基；R11为H、C1-C6烷基、C3-C8环烷基或苯甲基；R12为H、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、苯基、苯甲基、氟代-(C1-C6)-烷基、-CONR9R9、-COOR10、C2-C5烷酰基或-SO2NR9R9；R13为(a)苯基、吡啶-2-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基，各自任选地被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-(C1-C3-亚烷基)-(C1-C6烷氧基)、卤素、氰基、-(C1-C3亚烷基)-CN、-CO2H、-(C1-C3亚烷基)-CO2H、-CO2(C1-C6烷基)、-(C1-C3亚烷基)-CO2(C1-C6烷基)、-(C1-C3亚烷基)-NR14R14、-CONR14R14或-(C1-C3亚烷基)-CONR14R14，或(b)氮杂环丁-2-基、氮杂环丁-3-基、吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、高哌啶-2-基、高哌啶-3-基或高哌啶-4-基，各自任选地被C1-C6烷基，C3-C8环烷基、苯基、苯甲基或het取代；R14为H或任选地被环丙基取代的C1-C6烷基；m为0，1或2；Y为CO、CS、SO2或C＝N(CN)；和在R4和R13定义中所使用的“het”是一个C-连接的，4-至6-员杂环，具有1至4个环氮杂原子，或具有1或2个氮环杂原子，以及1个氧或1个硫环杂原子，任选地被C1-C6烷基、C3-C8-环烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷氧基、羟基、氧代或卤素取代。
2.如权利要求1所述的组合，其中通式(I)结构的腺苷A2a受体激动剂为6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-9-{(2R，3R，4S，5S)-5-[(乙基氨基)羰基]-3，4-二羟基四氢-2-呋喃基}-N-{2-[({[1-(2-吡啶基)4-哌啶基]氨基}羰基)氨基]乙基}-9H-嘌呤-2-酰胺或其药学上可接受的盐或其溶剂化物。
3.如权利要求1或2所述的组合，其中肾上腺素β2受体激动剂为沙美特罗或其药学上可接受的盐或其溶剂化物。
4.如权利要求1或2所述的组合，其中肾上腺素β2受体激动剂为福莫特罗或其药学上可接受的盐或其溶剂化物。
5.如前述任一项权利要求所述的组合，其用作药物。
6.如权利要求1至4中任一项所述的组合，其用于在阻塞性气道和其他炎症疾病的治疗中同时、依次或分别给药。
7.一种药物组合物，包含如权利要求1所定义的通式(I)的腺苷A2a受体激动剂，肾上腺素β2受体激动剂以及药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体，用于在阻塞性气道和其他炎症疾病的治疗中通过吸入方式给药。
8.如权利要求7所述的药物组合物，其中通式(I)的腺苷A2a受体激动剂以及肾上腺素β2受体激动剂如权利要求2至4任意一项所定义。
9.如权利要求1所定义的通式(I)的腺苷A2a受体激动剂或肾上腺β2受体激动剂在制备用于在阻塞性气道和其他炎症疾病的治疗中的药物中的用途，该药物是同时、依次或分别地通过吸入方式给药两种活性成分。
10.如权利要求9所述的用途，其中通式(I)的腺苷A2a受体激动剂以及肾上腺素β2受体激动剂如权利要求2至4任一项所定义。
11.一种治疗阻塞性气道和其他炎症疾病的方法，包括给需要这种治疗的哺乳动物通过吸入方式同时、依次或分别给药有效量的如权利要求1定义的通式(I)腺苷A2a受体激动剂和肾上腺素β2受体激动剂。
12.如权利要求11所述的方法，其中通式(I)的腺苷A2a受体激动剂和肾上腺素β2受体激动剂如权利要求2至4任一项所定义。
13.一种吸入装置，用于在阻塞性气道和其他炎症疾病的治疗中，同时、依次或分别给药如权利要求1定义的通式(I)腺苷A2a受体激动剂和肾上腺素β2受体激动剂。
14.如权利要求13所定义的装置，其中通式(I)的腺苷A2a受体激动剂和肾上腺素β2受体激动剂如权利要求2至4任一项所定义。
全文摘要
本发明涉及一种组合，包含(a)如文中定义的肾上腺素A
文档编号C07H19/16GK1856314SQ02824416
公开日2006年11月1日 申请日期2002年11月28日 优先权日2001年12月6日
发明者迈克尔·耶登 申请人:美国辉瑞有限公司