具有血清素源性活性和/或去甲肾上腺素能活性的取代芳氧基丙胺的制作方法

专利名称：：具有血清素源性活性和/或去甲肾上腺素能活性的取代芳氧基丙胺的制作方法
技术领域：
：本发明涉及单胺类神经递质摄取的抑制剂及其药学可接受的盐和前药、其化学合成以及这样的化合物的医学用途用于治疗精神药物性障碍(psychotropicdisorder)、焦虑性障碍、广泛性焦虑障碍、抑郁、创伤后精神紧张性障碍、强迫性障碍、惊恐障碍、潮热、老年痴呆、偏头痛、肝肺综合征、慢性疼痛、伤害性疼痛、神经性疼痛、疼痛性糖尿病性视网膜病变、双相抑郁症、阻塞性睡眠呼吸暂停、精神障碍、月经前焦虑障碍、社交恐怖症、社交焦虑障碍、尿失禁、食欲缺乏、神经性贪食、肥胖症、局部缺血、头部损伤、脑细胞中钙超载、药物依赖和/或早泄。相关领域描述为试图分解或帮助溶解已吸收至血液中的化学物质和营养物，人体表达多种与所述化学物质和营养物反应的酶(如细胞色素P450酶或CYP、酯酶、蛋白酶、还原酶、脱氢酶等)以产生新的中间体或代谢物。药用化合物的一些最常见的代谢反应包括将碳-氢(C-H)键氧化成碳-氧(C-O)或碳-碳(C-C)7U-键。所产生的代谢物在生理条件下可为稳定或不稳定的，并且相对于母体化合物可具有基本上不同的药物代谢动力学、药效学、急性和长期毒性特征。对于大多数药物，这样的氧化通常迅速且最终导致多次给药或高的每日剂量。因此，明显且急需改进这样的药物。化学动力学研究反应速率。化学中的活化能Eac:t是为了引发特定化学过程所必须向系统提供的能量。换句话说，这是发生具体化学反应所需的最小能量。如果两个适当取向的分子具有最小的必需能量，反应会在它们之间发生。在接近的过程中，每个分子的外层电子会引起排斥。克服这种排斥需要来自系统热量的能量输入(即活化能)即每个分子的平动能、振动能和转动能。如果能够得到足够的能量，分子可获得引起键的重排所必需的接近度和取向，以形成新的物质。活化能和反应速率之间的关系可以利用阿累尼乌斯方程定量，该方程阐明了具有足以克服能垒的能量的分子部分(所述能垒具有的能量至少与E^活化能相等)指数性地取决于活化能与热能的比率K-Ae-Eaet/RT。在这个方程中，RT为处于某个温度T时分子具有的热能的平均数量，其中R为摩尔气体常数，k为反应的速率常数，A(频率因子)为每个反应特定的常数，其取决于分子以合适的方向碰撞的概率。反应途径中反应的过渡态是个瞬时状态(shortlivedstate)(以10'"秒的数量级)，在过渡态中最初的键已拉伸到它们的极限。经定义，反应的活化能Eaet是达到该反应的过渡态所需的能量。包括多个步骤的反应必然会具有多个过渡态，且在这些情况下，反应的活化能等于反应物和最不稳定的过渡态之间的能量差。一旦达到过渡态，分子可以复原，从而重新形成最初的反应物，或者形成生成产物的新键。这种二分法是可能的，因为两种途径，正向和反向都引起能量释放。催化剂通过降低产生过渡态的活化能来促进反应过程。酶是生物催化剂的实例，它降低达到特定过渡态所需的能量。碳-氢键实质上为共价化学键。当两个相似电负性的原子共享它们的价电子时形成这样的键，从而产生使原子结合的力。这种力或键强度能够定量并以能量单位表示，因而，可以根据为断裂键或分离两个原子所必须施加至所述键的能量的多少，对不同原子间的共价键进行分类。键强度与键的基态振动能绝对值成正比。这种振动能，也称为零点振动能，取决于形成键的原子的质量。所述零点振动能的绝对值随着两个形成键的原子中的一个或两个的质量的增加而增加。由于氘(D)的质量是氢(H)的两倍，由此可见C-D键强于相应的C-H键。具有C-D键的化合物往往在H20中无限稳定，并已广泛用于同位素研究。如果在化学反应的速率控制步骤(即具有最高过渡态能量的步骤)中断裂C-H键，然后把氢置换为氘，会引起反应速率下降并会减慢反应过程。这种现象称为氖动力学同位素效应(DK正)并可从约1(无同位素效应)至非常大的数字(如50或更大)间变化，这意味着当氢被置换为氖时可以使反应变慢50倍或更多。高DKIE值可能部分由于被称为隧道效应(tunneling)的现象，隧道效应是不确定原理的结果。隧道效应归因于氢原子的小尺寸，且它的发生是由于有时在缺乏所需活化能时可以形成包含质子的过渡态。氘较大且在统计学上经历这种现象的几率低得多。然而，氢置换为氚会形成比氘更强的键并在数量上产生更大的同位素效应。Urey在1932年发现氘(D)，它是氢的一种稳定的非放射性同位素。氖是第一个以纯品从它的元素中分离出的同位素且质量是氢的两倍，约占世界上氢(在这种用法中表示所有的氢同位素)的总质量的0.02%。当两个氖与一个氧键合时，形成氧化氘(D20或"重水")。D20外观和味道象H20，但它具有不同的物理性质。它在101.4rC沸腾并在3.79'C凝固。它的热容量、熔化热、汽化热和熵都高于H20。它还更粘稠且作为溶剂不如H20有效。氖(T)是在研究、聚变反应堆、中子发生器和放射性药物中使用的氢的放射性同位素。将氣与磷混合提供持续的光源，这是通常用于手表、指南针、步枪瞄准器(riflesights)和出口标志的技术。它由Rutherford、Oliphant和Harteck在1934年发现，并在宇宙射线与112分子反应时在高层大气中自然产生。氚是核中具有2个中子的氢原子，且原子量接近3。它在环境中以非常低的浓度天然存在，通常大部分作为T20被发现，它是无色无臭的液体。氚衰变缓慢(半衰期=12.3年)并发射不能穿透人类皮肤外层的低能量的p粒子。虽然体内照射是与该同位素有关的主要危险，但是它必须被大量摄取才会产生明显的健康危害。当把纯的D20给予啮齿动物时，它容易被吸收并达到平衡水平，该水平通常约为动物所消耗的浓度的80%。引起毒性所需要的氘的量很高。当如机体的0至多达15%的水被D20代替时，动物是健康的，但没有对照(未处理)组体重增加快。当020在15%至20%之间时，动物变得易兴奋。在20%至25%之间时，动物如此易兴奋以至于当受到刺激时变得频繁惊厥。出现了皮肤病损、爪和鼻口部溃疡，以及尾部坏死。动物还变得非常有攻击性；雄性动物变得几乎难以控制。在30%时，动物拒绝进食且变得呆滞。它们的体重急剧下降，且代谢速率下降至远低于正常水平，在代替30%至35%时发生死亡。除了因020而损失30%以上的先前体重外，这些效应是可逆的。研究已经显示D20的使用可以延迟癌细胞的生长并增加某些抗肿瘤药的细胞毒性。已经证明对于某些种类的药物，药物的氘化改善了药物代谢动力学(PK)、药效学(PD)和毒性特征。例如，推测DKIE可能通过限制活性物如三氟乙酰氯的产生而用于降低氟烷的肝脏毒性。然而，这种方法可能不适用于所有的药物种类。例如，氘的引入可能导致代谢途径转换，代谢途径转换甚至可能产生来自活化I相酶(如细胞色素P45。3A4)的具有较快的解离速率(off-rate)的氧化中间体。代谢途径转换的概念主张，当通过I相酶多价螯合时，异物(xenogens)可以在化学反应(如氧化)前以多种构型瞬时结合和再结合。许多I相酶中相对大尺寸的结合袋(bindingpocket)和许多代谢反应的不加选择性(promiscuousnature)支持这种主张。代谢途径转换可能潜在地导致不同比例的已知代谢物以及完全新的代谢物。这种新的代谢特征可能赋予更多或更少的毒性。这样的缺陷不明显，而且迄今对于任何药物种类事先无法充分预测。阿托西汀(托莫西汀，Strattera(择思达@))为治疗剂，猜测它的效能通过抑制神经元细胞中去甲肾上腺素重摄取起作用。相反，常被开处方的氟西汀(Prozac(百忧解")是一种猜测其效能通过抑制神经元细胞中血清素重摄取起作用的治疗剂。度洛西汀(Cymbalta⑧)结合这些机理特征，抑制每种神经递质(去甲肾上腺素和血清素)的重摄取。这些药物的作用机理已被广泛地研究。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>氟西汀<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>阿托西汀<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>度洛西汀这些药物的优势和缺点也己被广泛综述。这些缺点中的一些可追溯为代谢相关的现象。氟西汀在体内通过氧化降解和接合降解(conjugativedegradation)转化为多种代谢物，己报道了其中至少44种。阿托西汀在体内通过氧化降解和接合降解转化为至少27种已报道的代谢物。度洛西汀是本领域新出现的药物，且因此，代谢的文档资料出版得较少。主要代谢物包括导致去甲基化、节羟基化和环羟基化的许多I相代谢，以及重要的II相代谢(包括羟基化代谢物的葡糖醛酸化)。因为这些药物通过多态性表达的细胞色素P450同功酶(包括CYP2C9、CYP2C19和CYP2D6)进行代谢，且因为它们可作为CYP2C9、CYP2C19和CYP2D6中的一种或多种的抑制剂来起作用，因此它们在复方中的应用必然复杂且可能发生不利事件。这些CYP涉及许多通常与这些药物一起开处方的药物的代谢。这种现象增加了患者间响应于复方的可变性。一个关键需要改进的实例是已公布的、涉及氟西汀的药物间相互作用，它是相对常见且有时是致命的，包括例如在用三环二苯并二氮杂簟类一氯氮平(Clozari严)共同治疗中观察到的相互作用。因此，在开发单胺重摄取抑制剂诸如氟西汀、阿托西汀和度洛西汀中有显而易见的且迫切的改进需要。或其单一对映体、(+)-对映体与(-)-对映体的混合物、按重量计约90%或更多的(-)-对映体与按重量计约10%或更少的(+)-对映体的混合物、按重量计约90%或更多的(+)-对映体与按重量计约10%或更少的(-)-对映体的混合物、单独的非对映体、非对映体的混合物，或者药学可接受的盐、溶剂合物或前药，其中Ri、R2、R3、R4、Rs和R7独立地选自氢和氘；发明概述本文公开的为式1的化合物:R6选自-CH3、-CDH2、CD2H和-CD3;An选自<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>其中R8、R9、R10、R、RI2、R13、R14、R15、R16、R17、R8和1119独立地选自氢和氘；其中R加、R21、R22、R23、R24、R25、1126和1127独立地选自氢和氘;条件为式1的化合物含有至少一个氘原子；且条件为在式1的化合物中的氘富集为至少约1%。在一些实施方案中，式1的化合物不是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>本文还公开了药物组合物，其包含根据式1的化合物或者根据式1的化合物的单一对映体、(+)-对映体与(-)-对映体的混合物、按重量计约90%或更多的(-)-对映体与按重量计约10%或更少的(+)-对映体的混合物、按重量计约卯％或更多的(+)-对映体与按重量计约10%或更少的(-)-对映体的混合物、根据式1的化合物的单独的非对映体、非对映体的混合物，或者其药学可接受的盐、溶剂合物或前药。此外，本文公开了引起、调节和/或调整单胺类神经递质(包括血清素和域去甲肾上腺素)重摄取的方法。而且，本文公开了治疗患有、怀疑患有或者易于患有下述疾病或病症的哺乳动物个体的方法，所述疾病或病症诸如精神药物性障碍、焦虑性障碍、广泛性焦虑障碍、抑郁、创伤后精神紧张性障碍、强迫性障碍、惊恐障碍、潮热、老年痴呆、偏头痛、肝肺综合征、慢性疼痛、伤害性疼痛、神经性疼痛、疼痛性糖尿病性视网膜病变、双相抑郁症、阻塞性睡眠呼吸暂停、精神障碍、月经前焦虑障碍、社交恐怖症、社交焦虑障碍、尿失禁、食欲缺乏、神经性贪食、肥胖症、局部缺血、头部损伤、脑细胞中钙超载、药物依赖和/或早泄。本文还公开了治疗患有涉及单胺重摄取单胺受体相关疾患的疾病或病症的哺乳动物的方法，其包括向所述哺乳动物给药治疗有效量的式1的化合物，其中所述式1的化合物具有下述结构或者化合物的单一对映体，(+)-对映体与(-)-对映体的混合物、按重量计约90%或更多的(-)-对映体与按重量计约10%或更少的(+)-对映体的混合物、按重量计约90%或更多的(+)-对映体与按重量计约10%或更少的(-)-对映体的混合物、单独的非对映体、非对映体的混合物，或者药学可接受的盐、溶剂合物或前药，其中R,、R2、R3、R4、Rs和R7独立地选自氢和氘；R6选自-CH3和-CD3;Ar!选自其中R8、R9、R10、Ru、R12、R13、R14、R15、R16、Ri7、Rw禾卩R19独立地选自氢和氘；Ar2选自其中R加、R21、R22、R23、R24、R25、R26和R27独立地选自氢和氖；条件为所述式1的化合物含有至少一个気原子；且条件为在所述式1的化合物中的氘富集为至少约1%。发明详述一些单胺重摄取抑制剂是本领域已知的并在本文中说明。氟西汀(Prozac(百忧解勺)为一种这样的化合物。帕罗西汀的碳-氢键含有天然存在的氢同位素分布，即)H或気(约99.9844。/。)、211或氖(约0.0156%)和311或氚(在约0.5-67个氚原子/1018个氕原子的范围内)。氘引入水平增加产生可检测的动力学同位素效应(KIE)，所述效应可能影响这样的单胺重摄取抑制剂相对于具有天然存在水平的氘的化合物的药物代谢动力学、药理学和/或毒理学参数。本文公开的本发明的方面描述了通过对调节剂和/或用于合成所述调节剂的化学前体的碳-氢键的化学修饰和衍生，来设计和合成这些单胺重摄取抑制剂的新的类似物的新方法。适当修饰一些碳-氢键转变为碳-氘键可产生新的单胺重摄取抑制剂，与非同位素富集的单胺重摄取抑制剂相比，所述新型单胺重摄取抑制剂的药理学、药物代谢动力学和毒理学性质具有意外的但不明显的改善。本发明依赖于将化学动力学明智且成功地应用于药物设计。本发明的化合物中氘的引入浓度显著高于天然存在的浓度且足以引起至少一种本文描述的实质性改善。已经获知能够明智地使用氘来克服氟西汀、阿托西汀和度洛西汀的PD和吸收、分布、代谢、排泄和毒理学(ADMET)缺点的信息。例如，氟西汀的N-甲基、N-亚甲基和苄基部分目前被认为是细胞色素P450代谢的位点。所有得到的代谢物毒性是未知的。此外，由于多态性表达的CYP诸如CYP2C9、CYP2C19和CYP2D6氧化氟西汀，且由于氟西汀抑制多态性表达的CYP诸如CYP2C9、CYP2C19和CYP2D6，因此，这样的相互作用的防止降低了患者间的可变性，减少了药物间的相互作用，延长了T^，降低了必需的Cm^，并改善了几种其他的ADMET参数。例如，氟西汀母体药物的半衰期范围为1-3天。等效的代谢物，氟西汀的N-去甲基化的(S)-对映体，具有范围为4-16天的半衰期。这种有效代谢物的长半衰期，特别是在不幸地缺少完全功能的CYP2D6，被称为"弱代谢者(poormetabolizer)"的亚群患者情况中，导致长间歇期(wash-outperiod),对所述患者一般是未知的直至为时太晚，此时，患者可能对另一种消除依赖于CYP2D6的药物用药过量。因此，通过引入氘稳定N-甲基基团，可降低形成有效的、长时的(S)-N-去甲基代谢物的速度，并产生更安全药物，用于复方药物，无论所述复方是否是有意图的。本发明的氘化的类似物具有独特地保持非同位素富集的药物的有益方面的潜力，同时大大延长半衰期(T1/2)、降低最低有效剂量(MED)的最大血浆浓度(Cmax)、降低有效剂量并由此降低非机理相关的毒性，和域降低药物之间相互作用的可能性。由于容易得到廉价来源的氘化试剂，加上先前提到的降低治疗剂量的潜力，使得这些药物还具有减少商品成本(COG)的巨大潜力。本发明人已发现对于实现本文公开的一些目的，单独在亚甲二氧基基团的氘化和/或在亚甲二氧基基团的氘化加上被认为是不稳定的、作为代谢途径转换结果的其他位点的氘化是有效的。因此，一方面，本文提供了具有式1的结构的化合物式l或其单一对映体、(+)-对映体与(-)-对映体的混合物、按重量计约90%或更多的(-)-对映体与按重量计约10%或更少的(+)-对映体的混合物、按重量计约90%或更多的(+)-对映体与按重量计约10%或更少的(-)-对映体的混合物、单独的非对映体、非对映体的混合物，或者药学可接受的盐、溶剂合物或前药，其中R,、R2、R3、R4、Rs和R7独立地选自氢和氘；R6选自-CH3、-CDH2、CD2H和-CD3;An选自<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>其中R8、R9、R10、R、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18和R19独立地选自氢和氖；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>其中R加、R21、R22、R23、R24、R25、R26和R27独立地选自氢和氖；条件为式1的化合物含有至少一个氘原子；且条件为在式1的化合物中的氘富集为至少约1%;以及条件为式1的化合物不是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>本发明的化合物具有独特的保持非同位素富集的单胺重摄取抑制剂的有益方面的潜力，同时大大改变半衰期(T1/2)、降低最低有效剂量(MED)的最大血浆浓度(Cmax)、降低有效剂量并由此降低非机理相关的毒性，和/或降低药物之间相互作用的可能性。当与非同位素富集的单胺重摄取抑制剂相比时，由于这些药物降低治疗剂量的潜力，因而使其还具有减少商品成本(COG)的潜力。总之，本发明大大改善了非同位素富集的单胺重摄取抑制剂的ADMET的多个方面。在一些实施方案中，本发明的试剂将使患者接触最大约0.000005%的D20(也可以表示为约0.0000P/。的DHO)。该量是循环中020(或DHO)天然存在的背景水平的一小部分。如果氘富集的药物的所有C-D键都被代谢，则获得该最大接触限度。然而，由于DKIE，使得氘富集的药物的C-D键(即使不是全部也是大部分)在所述氘富集的药物从个体中排泄前不会被代谢。因此，患者实际接触的020会远小于前述的最大限度。如上文所讨论，由于氖富集的药物，使得所显示的在动物体中引起毒性的D20的水平甚至比最大接触限度高得多。因此，由于氘的使用，本发明的氘富集的化合物不引起任何其他的毒性。"気富集"指在分子的给定位点取代氢原子的引入的氘的百分数。例Al"2选自如，1%的氘富集表示在给定样品的1%的分子中的特定位点被氖占据。由于天然存在的氘的分布为约0.0156%，因而在利用非富集的原料合成的化合物中的氘富集为约0.0156%。在一些实施方案中，本发明的化合物中的氖富集大于10。/。。在其他实施方案中，本发明的化合物中的氘富集大于20%。在另外的实施方案中，本发明的化合物中的気富集大于50%。在一些实施方案中，本发明的化合物中的氘富集大于70%。在一些实施方案中，本发明的化合物中的氘富集大于90%。"同位素富集"指元素的较不普遍同位素的引入百分数，所述较不普遍同位素在分子的给定位点替代所述元素的较普遍同位素。"非同位素富集的"指分子中不同同位素的百分数与天然存在的百分数基本相同。在某些实施方案中，式1的化合物含有按重量计约60%或更多的所述化合物的(-)-对映体和按重量计约40%或更少的所述化合物的(+)-对映体。在一些实施方案中，式1的化合物含有按重量计约70%或更多的所述化合物的(-)-对映体和按重量计约30%或更少的所述化合物的(+)-对映体。在一些实施方案中，式1的化合物含有按重量计约80%或更多的所述化合物的(-)-对映体和按重量计约20%或更少的所述化合物的(+)-对映体。在一些实施方案中，式1的化合物含有按重量计约卯％或更多的所述化合物的(-)-对映体和按重量计约10%或更少的所述化合物的(+)-对映体。在一些实施方案中，式l的化合物含有按重量计约95%或更多的所述化合物的(-)-对映体和按重量计约5%或更少的所述化合物的(+)-对映体。在一些实施方案中，式1的化合物含有按重量计约99%或更多的所述化合物的(-)-对映体和按重量计约1%或更少的所述化合物的(+)-对映体。在某些其他的实施方案中，式1的化合物含有按重量计约60%或更多的所述化合物的(+)-对映体和按重量计约40%或更少的所述化合物的(-)-对映体。在一些实施方案中，式1的化合物含有按重量计约70%或更多的所述化合物的(+)-对映体和按重量计约30%或更少的所述化合物的(-)-对映体。在一些实施方案中，式1的化合物含有按重量计约80%或更多的所述化合物的(+)-对映体和按重量计约20%或更少的所述化合物的(-)-对映体。在一些实施方案中，式1的化合物含有按重量计约90%或更多的所述化合物的(+)-对映体和按重量计约10%或更少的所述化合物的(-)-对映体。在一些实施方案中，式1的化合物含有按重量计约95%或更多的所述化合物的(+)-对映体和按重量计约5%或更少的所述化合物的(-)-对映体。在一些实施方案中，式1的化合物含有按重量计约99%或更多的所述化合物的(+)-对映体和按重量计约1%或更少的所述化合物的(-)-对映体。在某些实施方案中，R,为氢。在其他实施方案中，R2为氢。在一些实施方案中，R3为氢。在其他实施方案中，R4为氢。在另一些实施方案中，Rs为氢。在另一些实施方案中，R7为氢。在另一些实施方案中，&为氢。在又一些实施方案中，R9为氢。在又一些实施方案中，Rw为氢。在其他实施方案中，Rn为氢。在一些实施方案中，Ru为氢。在其他实施方案中，Ru为氢。在又一些实施方案中，R,4为氢。在另一些实施方案中，Ru为氢。在另一些实施方案中，Rw为氢。在又一些实施方案中，Rn为氢。在又一些实施方案中，R,8为氢。在又一些实施方案中，Rw为氢。在另一些实施方案中，R2o为氢。在一些实施方案中，1121为氢。在其他实施方案中，R22为氢。在又一些实施方案中，R23为氢。在另一些实施方案中，R24为氢。在另一些实施方案中，RM为氢。在一些实施方案中，R26为氢。在其他实施方案中，Ru为氢。在某些实施方案中，R,为氘。在其他实施方案中，R2为氘。在一些实施方案中，R3为氘。在其他实施方案中，R4为氘。在另一些实施方案中，Rs为氘。在另一些实施方案中，R7为氘。在另一些实施方案中，Rs为氘。在又一些实施方案中，R9为氘。在又一些实施方案中，Rw为氘。在其他实施方案中，Rn为氘。在一些实施方案中，Ru为氘。在其他实施方案中，Ru为氖。在又一些实施方案中，R,4为氘。在另一些实施方案中，R!5为氘。在另一些实施方案中，1116为氘。在又一些实施方案中，Rn为氘。在又一些实施方案中，R,8为氘。在又一些实施方案中，R,9为氘。在另一些实施方案中，R2o为氘。在一些实施方案中，Ru为氘。在其他实施方案中，R22为氘。在又一些实施方案中，R23为氘。在另一些实施方案中，R24为氘。在另一些实施方案中，R25为氘。在一些实施方案中，R26为氖。在其他实施方案中，R27为氘。在更多实施方案中，R6为-CH3。在一些实施方案中，R6为-CDH2。在其他实施方案中，R6为-CD2H。在另一些实施方案中，R6为-CD3。在另一些实施方案中，An选自p-F3C-C6H4-、o-H3C-C6H4-、1-C10H7、p-F3C-C6D4-、o-H3C-C6D4-、o-D3C-C6H4-、o-D3C-C6D44fll-C10D7o在其他实施方案中，Ar2选自-C6Hs和2-噻吩基、-C6D5和d3-2-噻吩基。在某些实施方案中，R,不为氢。在其他实施方案中，R2不为氢。在一些实施方案中，R3不为氢。在其他实施方案中，R4不为氢。在另一些实施方案中，Rs不为氢。在另一些实施方案中，R7不为氢。在另一些实施方案中，Rs不为氢。在又一些实施方案中，R9不为氢。在又一些实施方案中，Ru)不为氢。在其他实施方案中，Rn不为氢。在一些实施方案中，1112不为氢。在其他实施方案中，Rj3不为氢。在又一些实施方案中，R"不为氢。在另一些实施方案中，R,5不为氢。在另一些实施方案中，R,6不为氢。在又一些实施方案中，Rn不为氢。在又一些实施方案中，Rw不为氢。在又一些实施方案中，R,9不为氢。在另一些实施方案中，R20不为氢。在一些实施方案中，R^不为氢。在其他实施方案中，R22不为氢。在又一些实施方案中，R23不为氢。在另一些实施方案中，R24不为氢。在另一些实施方案中，1125不为氢。在一些实施方案中，R26不为氢。在其他实施方案中，R27不为氢。在某些实施方案中，R,不为氘。在其他实施方案中，R2不为氘。在一些实施方案中，R3不为氘。在其他实施方案中，R4不为氘。在另一些实施方案中，Rs不为氖。在另一些实施方案中，R7不为気。在另一些实施方案中，Rs不为氘。在又一些实施方案中，R9不为氘。在又一些实施方案中，Ru)不为氘。在其他实施方案中，Ru不为氘。在一些实施方案中，Rn不为氘。在其他实施方案中，Ru不为氘。在又一些实施方案中，R!4不为氘。在另一些实施方案中，R,5不为氘。在另一些实施方案中，R,6不为氘。在又一些实施方案中，Rn不为氘。在又一些实施方案中，R!s不为氘。在又一些实施方案中，R,9不为氘。在另一些实施方案中，R20不为氘。在一些实施方案中，R2,不为氘。在其他实施方案中，R22不为氘。在又一些实施方案中，R23不为氘。在另一些实施方案中，R24不为気。在另一些实施方案中，R25不为氖。在一些实施方案中，R26不为氘。在其他实施方案中，R27不为氖。在更多实施方案中，R6不为-CH3。在一些实施方案中，R6不为-CDH2。在其他实施方案中，R^不为-CD2H。在另一些实施方案中，R6不为-CD3。在更多实施方案中，Ar，不选自p-F3C-C6H4-、o-H3C-C6H4-、1-C1()H7、p-F3C-C6D4-、o-H3C-C6D4-、o-D3C-C6H4-、o-D3C-C6D4^Q1-C10D7。在其他实施方案中，Ar2不选自-C6Hs禾n2-噻吩基、-C6D5和d3-2-噻吩在本发明的另一实施方案中，提供了用于肠内、静脉输注、口服、肠胃外、局部和/或眼睛给药的药物组合物，其包含在药学可接受的基质(vehicle)、载体、稀释剂或赋形剂或其组合中的至少一种式1的化合物、式1的化合物的单一对映体、(+)-对映体和(-)-对映体的混合物、按重量计约90%或更多的(-)-对映体和按重量计约10%或更少的(+)-对映体的混合物、按重量计约90%或更多的(+)-对映体和按重量计约10%或更少的(-)-对映体的混合物，式1的化合物的单独的非对映体、非对映体的混合物，或者其药学可接受的盐、溶剂合物或前药。在本发明的又一实施方案中，提供了用于治疗涉及抑制单胺重摄取的病症的药物组合物，其包含在药学可接受的基质、载体、稀释剂或赋形剂或其组合中的至少一种式1的化合物，或式1的化合物的单一对映体、(+)-对映体和(-)-对映体的混合物、按重量计约卯％或更多的(-)-对映体和按重量计约10%或更少的(+)-对映体的混合物、按重量计约90%或更多的(+)-对映体和按重量计约10%或更少的(-)-对映体的混合物，式1的化合物的单独的非对映体、非对映体的混合物，或者其药学可接受的盐、溶剂合物或前药。在本发明的另一实施方案中，提供了用式1的一个或多个化合物，或式1的一个或多个化合物的单一对映体、(+)-对映体和(-)-对映体的混合物、按重量计约90%或更多的(-)-对映体和按重量计约10%或更少的(+)-对映体的混合物、按重量计约90%或更多的(+)-对映体和按重量计约10%或更少的(-)-对映体的混合物，式1的一个或多个化合物的单独的非对映体、非对映体的混合物，或者其药学可接受的盐、溶剂合物或前药调节单胺重摄取的方法。在本发明的又一实施方案中，提供了根据式1的化合物，所述根据式1的化合物具有下述结构中的一种<formula>formulaseeoriginaldocumentpage33</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage34</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage35</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage36</formula>或其单一对映体、(+)-对映体与(-)-对映体的混合物、按重量计约90%或更多的(-)-对映体与按重量计约10%或更少的(+)-对映体的混合物、按重量计约90%或更多的(+)-对映体与按重量计约10%或更少的(-)-对映体的混合物、单独的非对映体、非对映体的混合物，或者药学可接受的盐、溶剂合物或前药。在本发明的另一个方面，提供了治疗怀疑患有或容易患有涉及单胺重摄取的疾病或病症的哺乳动物个体(尤其是人类)的方法，其包括向有此需要的哺乳动物个体给药治疗有效量的式1的化合物，或式1的化合物的单一对映体、(+)-对映体和(-)-对映体的混合物、按重量计约90%或更多的(-)-对映体和按重量计约10%或更少的(+)-对映体的混合物、按重量计约90%或更多的(+)-对映体和按重量计约10%或更少的(-)-对映体的混合物、式1的化合物的单独的非对映体、非对映体的混合物，或者其药学可接受的盐、溶剂合物或前药。在一些实施方案中，上述方法中的给药步骤包括以一些组合物给药本发明的化合物，比如例如单一片剂、丸剂、胶囊剂、用于静脉注射的单一溶液剂、单一可饮用的溶液剂、单一锭剂制剂或药贴等，其中给药量为每日约0.5毫克至200毫克的总剂量。在本发明的另一方面，提供了用于治疗怀疑患有或容易患有涉及单胺重摄取的疾病或病症的哺乳动物个体(尤其是人类)的方法，其包括向有此需要的哺乳动物个体给药治疗有效量的单胺重摄取抑制剂，所述单胺重摄取抑制剂包含至少一种式1的化合物、式1的化合物的单一对映体、(+)-对映体和(-)-对映体的混合物、按重量计约90%或更多的(-)-对映体和按重量计约10%或更少的(+)-对映体的混合物、按重量计约90%或更多的(+)-对映体和按重量计约10%或更少的(-)-对映体的混合物、式1的化合物的单独的非对映体、非对映体的混合物，或者其药学可接受的盐、溶剂合物或前药，从而与非同位素富集的化合物相比，影响所述化合物或其代谢物在上述疾病治疗过程中的降低的血浆水平个体间差异。在该方面的一些实施方案中，所述式l的化合物不能为^^.或化外们旋的外的旋的—\一/"^在一些实施方案中，与非同位素富集的化合物相比，本发明的化合物或其代谢物的血浆水平个体间差异被降低大于约5%。在其他实施方案中，与非同位素富集的化合物相比，本发明的化合物或其代谢物的血浆水平个体间差异被降低大于约10%。在其他实施方案中，与非同位素富集的化合物相比，本发明的化合物或其代谢物的血浆水平个体间差异被降低大于约20%。在其他实施方案中，与非同位素富集的化合物相比，本发明的化合物或其代谢物的血浆水平个体间差异被降低大于约30%。在其他实施方案中，与非同位素富集的化合物相比，本发明的化合物或其代谢物的血浆水平个体间差异被降低大于约40%。在其他实施方案中，与非同位素富集的化合物相比，本发明的化合物或其代谢物的血浆水平个体间差异被降低大于约50%。本发明的化合物或其代谢物的血桨水平通过Li等人在Z^pWCo附则"/ca"o"sMmS戸^"o附e^y2005，"，1943-1950中的方法进行测量，其全部内容在此引作参考。在本发明的另一方面，提供了用于治疗怀疑患有或容易患有涉及单胺重摄取的疾病或病症的哺乳动物个体(尤其是人类)的方法，其包括向有此需要的哺乳动物个体给药治疗有效量的单胺重摄取抑制剂，所述单胺重摄取抑制剂包括至少一种式1的化合物，或式1的化合物的单一对映体、(+)-对映体和(-)-对映体的混合物、按重量计约90%或更多的(-)-对映体和按重量计约10%或更少的(+)-对映体的混合物、按重量计约90%或更多的(+)-对映体和按重量计约10%或更少的(-)-对映体的混合物、式1的化合物的单独的非对映体、非对映体的混合物，或者其药学可接受的盐、溶剂合物或前药，从而与非同位素富集的化合物相比，影响每剂量单位所述化合物的提高的平均血浆水平或所述化合物的至少一种代谢物的降低的平均血浆水平。在该方面的一些实施方案中，所述式l的化合物不能为外fH阮的外Wi设的外們旋的^sy^^p在一些实施方案中，与非同位素富集的化合物相比，本发明的化合物的平均血浆水平被提高大于约5%。在其他实施方案中，与非同位素富集的化合物相比，本发明的化合物的平均血浆水平被提高大于约10%。在其他实施方案中，与非同位素富集的化合物相比，本发明的化合物的平均血浆水平被提高大于约20%。在其他实施方案中，与非同位素富集的化合物相比，本发明的化合物的平均血浆水平被提高大于约30%。在其他实施方案中，与非同位素富集的化合物相比，本发明的化合物的平均血浆水平被提高大于约40%。在其他实施方案中，与非同位素富集的化合物相比，本发明的化合物的平均血浆水平被提高大于约50%。在一些实施方案中，与非同位素富集的化合物相比，本发明化合物的代谢物的平均血桨水平被降低大于约5%。在其他实施方案中，与非同位素富集的化合物相比，本发明化合物的代谢物的平均血浆水平被降低大于约10%。在其他实施方案中，与非同位素富集的化合物相比，本发明化合物的代谢物的平均血浆水平被降低大于约20%。在其他实施方案中，与非同位素富集的化合物相比，本发明化合物的代谢物的平均血浆水平被降低大于约30%。在其他实施方案中，与非同位素富集的化合物相比，本发明化合物的代谢物的平均血浆水平被降低大于约40%。在其他实施方案中，与非同位素富集的化合物相比，本发明化合物的代谢物的平均血浆水平被降低大于约50%。本发明的化合物或其代谢物的血浆水平通过Li等人在K叩WCo丽wmca",z"MowSpec的w勿2005，OW,1943-1950中的方法进行测量。在本发明的另一方面，提供了用于治疗怀疑患有或容易患有涉及单胺重摄取的疾病或病症的哺乳动物个体(尤其是人类)的方法，其包括向有此需要的哺乳动物个体给药治疗有效量的单胺重摄取抑制剂，该单胺重摄取抑制剂包含至少一种式1的化合物，或式1的化合物的单一对映体、(+)-对映体和(-)-对映体的混合物、按重量计约90%或更多的(-)-对映体和按重量计约10%或更少的(+)-对映体的混合物、按重量计约90%或更多的(+)-对映体和按重量计约10%或更少的(-)-对映体的混合物、式1的化合物的单独的非对映体、非对映体的混合物，或者其药学可接受的盐、溶剂合物或前药，从而与非同位素富集的化合物相比，在上述疾病的治疗过程中，影响哺乳动物个体中至少一种细胞色素P45。同工型的降低的抑制，和/或由哺乳动物个体中至少一种细胞色素P45()同工型的降低的代谢。哺乳动物个体中的细胞色素P45Q同工型的实例包括CYP1A1、CYP1A2、CYP1B1、CYP2A6、CYP2A13、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C18、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1、CYP2G1、CYP2J2、CYP2R1、CYP2S1、CYP3A4、CYP3A5、CYP3A5P1、CYP3A5P2、CYP3A7、CYP4A11、CYP4B1、CYP4F2、CYP4F3、CYP4F8、CYP4F11、CYP4F12、CYP4X1、CYP4Z1、CYP5A1、CYP7A1、CYP7B1、CYP8A1、CYP8B1、CYP11A1、CYP11B1、CYP11B2、CYP17、CYP19、CYP21、CYP24、CYP26A1、CYP26B1、CYP27A1、CYP27B1、CYP39、CYP46、CYP51等。在该方面的一些实施方案中，所述式1的化合物不能为:在一些实施方案中，与非同位素富集的化合物相比，通过本发明的化合物，细胞色素P450同工型的抑制的降低大于约5Q/。。在其他实施方案中，与非同位素富集的化合物相比，通过本发明的化合物，细胞色素P45。同工型的抑制的降低大于约10%。在其他实施方案中，与非同位素富集的化合物相比，通过本发明的化合物，细胞色素P45Q同工型的抑制的降低大于约20%。在其他实施方案中，与非同位素富集的化合物相比，通过本发明的化合物，细胞色素P450同工型的抑制的降低大于约30W。在其他实施方案中，与非同位素富集的化合物相比，通过本发明的化合物，细胞色素P45Q同工型的抑制的降低大于约40%。在其他实施方案中，与非同位素富集的化合物相比，通过本发明的化合物，细胞色素p45()同工型的抑制的降低大于约50%。细胞色素P45G同工型的抑制通过Ko等人在份/他/Jbw"a/o/C7z'"/c"/尸/wwwco/ogy2000，W，343-351中的方法进行测量，由其全部内容在此引作参考。在本发明的另一方面，提供了用于治疗怀疑患有或容易患有涉及单胺重摄取的疾病或病症的哺乳动物个体(尤其是人类)的方法，其包括向有此需要的哺乳动物个体给药治疗有效量的单胺重摄取抑制剂，所述单胺重摄取抑制剂包含至少一种式1的化合物，或式1的化合物的单一对映体、(+)-对映体和(-)-对映体的混合物、按重量计约卯％或更多的(-)-对映体和按重量计约10%或更少的(+)-对映体的混合物、按重量计约卯％或更多的(+)-对映体和按重量计约10%或更少的(-)-对映体的混合物、式1的化合物的单独的非对映体、非对映体的混合物，或者其药学可接受的盐、溶剂合物或前药，从而与非同位素富集的化合物相比，在上述疾病的治疗过程中，影响经由哺乳动物个体中至少一种多态性表达的细胞色素P45o同工型的降低的代谢。哺乳动物个体中的多态性表达的细胞色素P45fl同工型的实例包括CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19和CYP2D6。在该方面的一些实施方案中，所述式l的化合物不能为<formula>formulaseeoriginaldocumentpage42</formula>在一些实施方案中，与非同位素富集的化合物相比，由细胞色素P450同工型的本发明的化合物的代谢降低大于约5%。在其他实施方案中，与非同位素富集的化合物相比，由细胞色素P45o同工型的本发明的化合物的代谢降低大于约10%。在其他实施方案中，与非同位素富集的化合物相比，由细胞色素P450同工型的本发明的化合物的代谢降低大于约20%。在其他实施方案中，与非同位素富集的化合物相比，由细胞色素P45。同工型的本发明的化合物的代谢降低大于约30%。在其他实施方案中，与非同位素富集的化合物相比，由细胞色素P45o同工型的本发明的化合物的代谢降低大于约40%。在其他实施方案中，与非同位素富集的化合物相比，由细胞色素P45。同工型的本发明的化合物的代谢降低大于约50%。通过下述实施例40中描述的方法测量细胞色素P45。同工型的代谢活性。在本发明的另一实施方案中，提供了用于治疗怀疑患有或容易患有涉及单胺重摄取的疾病或病症的哺乳动物个体(尤其是人类)的方法，其包括向有此需要的哺乳动物个体给药治疗有效量的单胺重摄取抑制剂，所述单胺重摄取抑制剂包含至少一种式1的化合物，或式1的化合物的单一对映体、(+)-对映体和(-)-对映体的混合物、按重量计约90°/。或更多的(-)-对映体和按重量计约10%或更少的(+)-对映体的混合物、按重量计约90%或更多的(+)-对映体和按重量计约10%或更少的(-)-对映体的混合物、式1的化合物的单独的非对映体、非对映体的混合物，或者其药学可接受的盐、溶剂合物或前药，从而与非同位素富集的化合物相比，影响提高的生源单胺水平。在该方面的一些实施方案中，所述式l的化合物不能为<formula>formulaseeoriginaldocumentpage42</formula>在一些实施方案中，生源单胺水平被提高大于约5%。在其他实施方案中，生源单胺水平被提高大于约10%。在其他实施方案中，生源单胺水平被提高大于约20%。在其他实施方案中，生源单胺水平被提高大于约30%。在其他实施方案中，生源单胺水平被提高大于约40%。在其他实施方案中，生源单胺水平被提高大于约50%。生源单胺7jC平通过Li等人在RapidCommunicationsinMassSpectrometry2005,19(14)，1943-1950中的方法进行测量。在本发明的另一方面，提供了用于治疗怀疑患有或容易患有涉及单胺重摄取的疾病或病症的哺乳动物个体(尤其是人类)的方法，其包括向有此需要的哺乳动物个体给药治疗有效量的单胺重摄取抑制剂，所述单胺重摄取抑制剂包括至少一种式1的化合物，或式1的化合物的单一对映体、(+)-对映体和(-)-对映体的混合物、按重量计约90%或更多的(-)-对映体和按重量计约10%或更少的(+)-对映体的混合物、按重量计约90%或更多的(+)-对映体和按重量计约10°/。或更少的(-)-对映体的混合物、式1的化合物的单独的非对映体、非对映体的混合物，或者其药学可接受的盐、溶剂合物或前药，从而与非同位素富集的化合物相比，影响包括保持临床益处在内的改善的临床效应。改善的临床效应的实例包括但不限于加快的治愈速度、加快的症状缓解速度、改善的患者依从性和/或治疗过程中减少的物质滥用戒断复合症状的效应。在该方面的一些实施方案中，所述式1的化合物不能为<formula>formulaseeoriginaldocumentpage43</formula>在本发明的另一方面，提供了用于治疗怀疑患有或容易患有涉及单胺重摄取的疾病或病症的哺乳动物个体(尤其是人类)的方法，其包括向有此需要的哺乳动物个体给药治疗有效量的单胺重摄取抑制剂，所述单胺重摄取抑制剂包括至少一种式i的化合物，或式i的化合物的单一对映体、(+)-对映体和(-)-对映体的混合物、按重量计约90%或更多的(-)-对映体和按重量计约10%或更少的(+)-对映体的混合物、按重量计约90%或更多的(+)-对映体和按重量计约10%或更少的(-)-对映体的混合物、式1的化合物的单独的非对映体、非对映体的混合物，或者其药学可接受的盐、溶剂合物或前药，条件是所述式1的化合物不能为在一些实施方案中，涉及单胺重摄取的疾病或病症选自焦虑症、广泛性焦虑障碍、抑郁、创伤后精神紧张性障碍、强迫性障碍、惊恐障碍、潮热、老年痴呆、偏头痛、肝肺综合征、慢性疼痛、伤害性疼痛、神经性疼痛、疼痛性糖尿病性视网膜病变、双相抑郁症、阻塞性睡眠呼吸暂停、精神障碍、月经前焦虑障碍、社交恐怖症、社交焦虑障碍、尿失禁、食欲缺乏、神经性贪食、肥胖症、局部缺血、头部损伤、脑细胞中钙超载、药物依赖和早泄。在本发明的另一方面，提供了用于治疗药物成瘾性的包含第一组分和第二组分的口服多单元片剂药物组合物。在一些实施方案中，所述第一组分包含至少一种式1的化合物，或式1的化合物的单一对映体、(+)-对映体和(-)-对映体的混合物、按重量计约90%或更多的(-)-对映体和按重量计约10%或更少的(+)-对映体的混合物、按重量计约90%或更多的(+)-对映体和按重量计约10%或更少的(-)-对映体的混合物、式1的化合物的单独的非对映体、非对映体的混合物，或者其药学可接受的盐、溶剂合物或前药。在某些实施方案中，所述第二组分包括一种或多种阿片样物质拮抗剂。在这些实施方案的一些中，所述阿片样物质拮抗剂选自纳美芬、纳洛酮和纳曲酮等。在另外的实施方案中，药物成瘾性选自烟草成瘾、酒精成瘾、大麻成瘾和可卡因成瘾。在某些实施方案中，通过覆盖所述第一组分和所述第二组分的包衣层来将所述第一组分与所述第二组分进行分离。这样的包衣剂是本领域技术人员已知的。在本发明的另一方面，提供了治疗哺乳动物药物成瘾性的方法，其包括向所述哺乳动物给药包含第一组分和第二组分的组合物，其中所述第一组分包含至少一种式1的化合物，或式1的化合物的单一对映体、(+)-对映体和(-)-对映体的混合物、按重量计约90%或更多的(-)-对映体和按重量计约10%或更少的(+)-对映体的混合物、按重量计约90%或更多的(+)-对映体和按重量计约10%或更少的(-)-对映体的混合物、式1的化合物的单独的非对映体、非对映体的混合物，或者其药学可接受的盐、溶剂合物或前药；且所述第二组分包含一种或多种阿片样物质拮抗剂。在这些实施方案的一些中，所述阿片样物质拮抗剂选自纳美芬、纳洛酮和纳曲酮等。在另外的实施方案中，药物成瘾性选自烟草成瘾、酒精成瘾、大麻成瘾和可卡因成瘾。在更多的实施方案中，所述第一组分可引起与非同位素富集的第一组分相比的改善的临床效应(例如加快的治愈速度、加快的症状缓解速度、改善的患者依从性和治疗过程中减少的物质滥用戒断复合症状)用于治疗药物成瘾性。在该方面的一些实施方案中，所述式l的化合物不能为-在一些实施方案中，给药步骤包括几乎同时给药所述第一组分和所述第二组分。这些实施方案包括两种化合物在同一可给药的组合物中的实施方案，所述同一可给药组合物，即包含两种化合物的单一片剂、丸剂或胶囊剂，或用于静脉注射的单一溶液剂，或单一可饮用的溶液剂，或单一锭剂制剂或药贴。这些实施方案还包括每种化合物在分开的可给药组合物中，但指导患者几乎同时服用所述分开的组合物的实施方案，即一个紧接另一个地服用丸剂或一种化合物注射紧接另一种化合物的注射等。在一些实施方案中，患者被输注一种化合物的静脉制剂之后输注另一种化合物的静脉制剂。在这些实施方案中，所述输注可能需要一些时间，例如几分钟、半小时或1小时或更长时间。如果两次静脉输注一次紧接着另一次进行，则在本公开的范围内认为这样的给药是几乎同时的，甚至即使在一次输注的开始和另一次输注的开始之间有一些时间间歇。在其他实施方案中，所述给药步骤包括给药所述第一组分和所述第二组分中的一个，然后再给药所述第一组分和所述第二组分中的另一个。在这些实施方案中，可以向患者给药包含化合物中的一种的组合物，然后在某段时间后(几分钟或几小时后)，给药包括化合物中的另一种的另一组合物。这些实施方案还包括以下实施方案以常规方法或连续方法向患者给药包含一种化合物的组合物，同时偶尔接受包含另一种化合物的组合物。在另外的实施方案中，患者可以以常规方法或连续方法接受两种化合物，如通过静脉注射管连续输注化合物。在本发明的又一方面，提供了包含第一组分和第二组分的泡腾剂剂型，其中所述第一组分为一种或多种泡腾赋形剂，且所述第二组分为至少一种式1的化合物，或式1的化合物的单一对映体、(+)-对映体和(-)-对映体的混合物、按重量计约90%或更多的(-)-对映体和按重量计约10%或更少的(+)-对映体的混合物、按重量计约90%或更多的(+)-对映体和按重量计约10%或更少的(-)-对映体的混合物、式1的化合物的单独的非对映体、非对映体的混合物，或者其药学可接受的盐、溶剂合物或前药，以及包含任选的一种或多种药学可接受的赋形剂。在本发明的另一方面，提供了延长释放的药物剂型，其包含至少一种式1的化合物、式1的化合物的单一对映体、(+)-对映体和(-)-对映体的混合物、按重量计约卯％或更多的(-)-对映体和按重量计约10%或更少的(+)-对映体的混合物、按重量计约卯％或更多的(+)-对映体和按重量计约10%或更少的(-)-对映体的混合物、式1的化合物的单独的非对映体、非对映体的混合物，或者其药学可接受的盐、溶剂合物或前药，还包含亲水性或疏水性基质、水溶性分离层、肠溶衣层，还包含任选的一种或多种药学可接受的赋形剂。在本发明的又一方面，提供了肠溶包衣的药物剂型，其包含至少一种式1的化合物、式1的化合物的单一对映体、(+)-对映体和(-)-对映体的混合物、按重量计约90%或更多的(-)-对映体和按重量计约10%或更少的(+)-对映体的混合物、按重量计约卯％或更多的(+)-对映体和按重量计约10%或更少的(-)-对映体的混合物、式1的化合物的单独的非对映体、非对映体的混合物，或者其药学可接受的盐、溶剂合物或前药，还包含可破裂的半透膜和一种或多种可溶胀的物质，其中所述剂型具有抑制剂瞬时释放部分和至少一个抑制剂延迟释放部分，并能以至少两个间隔0.1小时直至24小时的连续脉冲的形式进行所述化合物的不连续释放。在本发明的又一方面，提供了用于哺乳动物个体口服给药的稳定的药物剂型，其包含至少一种式1的化合物、式1的化合物的单一对映体、(+)-对映体和(-)-对映体的混合物、按重量计约90%或更多的(-)-对映体和按重量计约10%或更少的(+)-对映体的混合物、按重量计约90%或更多的(+)-对映体和按重量计约10%或更少的(-)-对映体的混合物、式1的化合物的单独的非对映体、非对映体的混合物，或者其药学可接受的盐、溶剂合物或前药，还包含任选的一种或多种药物辅剂；它们被封装在中间反应层和抗胃液的外层中，所述中间反应层包括用碱部分中和的抗胃液的聚合分层材料并具有阳离子交换的能力。本发明意在包括在本发明化合物中存在的所有原子的所有同位素。同位素包括那些具有相同原子数但不同质量数的原子。通过一般实例的方式而非限制，氢的同位素包括氘(D)和氚(T)。碳的同位素包括"C和"C。硫的同位素包括325、33S、"S和"S。氮的同位素包括"N和'5N。氧的同位素包括160、170和180。同位素氢可以通过应用氘化试剂并由此预先确定引入率的合成技术引入到有机分子中，和/或通过其中引入率由平衡条件决定并可能根据反应条件而高度可变的交换技术引入到有机分子中。合成技术可获得高的氚或氘丰度，但可能受所需化学性质的限制，在该合成技术中通过同位素含量已知的氚化或氘化试剂直接且特定地插入氚或氘。另外，可以根据所应用的合成反应的严格程度来改变被标记的分子。另一方面，虽然交换技术可获得较低的氚或氘引入，且同位素经常被分配到分子的多个位点，但却提供了下述优势它们不需要分离合成步骤且较不可能破坏被标记的分子的结构。除非另外指出，否则当取代基被认为是"任选取代的"时，表示所述取代基为可以被一个或多个基团取代的基团，所述一个或多个基团单独且独立地选自氢、氖、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、羟基、烷氧基、芳氧基、巯基、烷基硫代、芳基硫代、氰基、卤素、羰基、硫代羰基、O-氨基甲酰基、N-氨基甲酰基、O-硫代氨基甲酰基、N-硫代氨基甲酰基、C-酰氨基、N-酰氨基、S-亚磺酰氨基、N-亚磺酰氨基、C-羧基、O-羧基、异氰酸根合、硫代氰酸根合、异硫代氰酸根合、硝基、甲硅烷基、三卤代甲磺酰基和氨基(包括单取代氨基和双取代氨基)及其保护的衍生物。可以形成上述取代基的保护性衍生物的保护基是本领域技术人员已知的，它的实例可以在参考文献中找到，如Greene和Wuts，ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis(有机合成中的保护基)，第3版，JohnWiley&Sons,纽约，NY，1999，其全部内容在此引作参考。根据本发明的化合物可以以本领域技术人员公认的任何合理的互变异构体或这样的互变异构体的混合物形式存在。术语"互变异构体"或"互变异构"指两种或多种结构同分异构体中的一种，所述结构同分异构体存在于平衡中且容易从一种同分异构体的形式转化为另一种同分异构体的形式。实例包括酮-烯醇互变异构体如丙酮/丙烯-2-醇等，环链的互变异构体如葡萄糖/2，3,4，5,6-五羟基-己醛等。本文描述的化合物可以有一种或多种互变异构体并因此包括多种同分异构体。本发明清楚地包括这些化合物的所有这样的同分异构体形式。根据本发明的化合物可以包含一个或多个不对称原子并可因此作为外消旋物和外消旋混合物、单一对映体、非对映体混合物、或单独的非对映体存在。术语"立体异构体"指相互具有相同的分子量、化学组成和化学结构，但具有的原子基团不同的化合物。即某些相同的化学部分在空间中处于不同的方向，因此当它们为纯的时，具有旋转偏振光平面的能力。然而，一些纯的立体异构体可能具有旋光性，但这种旋光性如此轻微以至于用现有的设备检测不到。本文描述的化合物可以具有一个或多个不对称原子并因此包括多种立体异构体。本发明清楚地包括这些化合物的所有这样的同分异构体形式。每个立体源的(stereogenic)碳或硫都可以为R或S构型。虽然在这种应用中例证的具体化合物可以按特定的构型描述，但是也预想了在任意给定的手性中心具有相反立体化学的化合物或其混合物。当在本发明的衍生物中发现手性中心时，要理解为本发明包括所有可能的立体异构体。术语"旋光纯的化合物"或"旋光纯的异构体"指手性化合物的单一立体异构体，而不考虑所述化合物的构型。术语"基本均质的"指这样的分子集合其中至少约80%、优选至少约90%且更优选至少约95%的分子为其单一化合物或其单一立体异构体；或这样的分子集合其中至少约80%，优选至少约90%且更优选至少约95%的分子在所述位置被完全取代(如氘化)。如本文所使用，术语"连接的"表示稳定的共价键，某些优选的连接点对本领域技术人员来说是显而易见的。术语"任选的"或"任选地"指随后描述的事件或情况的发生或不发生，并且所述描述包括所述事件或情况发生的实例和不发生的实例。在这种情况下，句子"任选取代的垸基"表示烷基可以被取代或可以不被取代，且所述描述包括取代的和未取代的烷基。术语化合物的"有效量"指所述化合物足以提供期望的效应但没有毒性或具有可接受的毒性的量。该量可以随个体的变化而变化，其取决于个体的物种、年龄和身体状况、正在治疗的疾病的严重性、使用的特定化合物、给药方式等。合适的有效量可由本领域普通技术人员确定。术语"药学可接受的"是指不是生物学上或其他方面所不期望的化合物、添加剂或组合物。例如，添加剂或组合物可以与本发明的化合物一起向个体给药，而不引起任何不期望的生物效应或以不期望的方式与药物组合物中所包含的任何其他组分相互作用。术语"药学可接受的盐"包括盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、氢氟酸盐、硫酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、乙酸盐、乳酸盐、烟酸盐、琥珀酸盐、草酸盐、磷酸盐、丙二酸盐、水杨酸盐、苯乙酸盐、硬脂酸盐、吡啶盐、铵盐、哌嗪盐、二乙胺盐、烟酰胺盐、甲酸盐、脲盐、钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、锌盐、锂盐、肉桂酸盐、甲氨基盐、甲磺酸盐、苦味酸盐、酒石酸盐、三乙氨基盐、二甲氨基盐、三(羟甲基)氨基甲烷盐等。另外的药学可接受的盐是本领域技术人员已知的。当与本发明的化合物结合使用时，术语"引起"、"调节剂"、"调节"、"调整剂"或"调整"活性是指化合物可以用作特定酶或受体(如血清素受体)的激动剂、反激动剂、抑制剂或拮抗剂。术语"药物"、"治疗剂"和"化学治疗剂"指一种或多种化合物及其药学可接受的组合物，它们在疾病或医学病症的治疗中作为预防用药或治疗药向哺乳动物个体给药。这样的化合物可以通过口服制剂、吸入剂、眼睛施用、经皮制剂或通过注射向所述个体给药。术语"个体"指治疗、观察或试验的对象的动物，优选哺乳动物且最优选人类。所述哺乳动物可以选自小鼠、大鼠、仓鼠、沙鼠、兔、豚鼠、狗、猫、绵羊、山羊、母牛、马、长颈鹿、鸭嘴兽、灵长类(如猴、黑猩猩、猿和人类)。术语"治疗有效量"用于指示活性化合物或药物试剂引起所指示的生物或药物反应的量。这种反应可以发生在被研究人员、兽医、内科医生或其他临床医生所检査的组织、系统(动物，包括人类)中。术语"治疗"并不必然意味着全部伤害性感受的消失。疾病的任何不期望的体征或症状的任何程度的任何缓解都可以被认为是治疗，所述疾病如包括单胺重摄取、焦虑性障碍、广泛性焦虑障碍、抑郁、创伤后精神紧张性障碍、强迫性障碍、惊恐障碍、潮热、老年痴呆、偏头痛、肝肺综合征、慢性疼痛、伤害性疼痛、神经性疼痛、疼痛性糖尿病性视网膜病变、双相抑郁症、阻塞性睡眠呼吸暂停、精神障碍、月经前焦虑障碍、社交恐怖症、社交焦虑障碍、尿失禁、食欲缺乏、神经性贪食、肥胖症、局部缺血、头部损伤、脑细胞中钙超载、药物依赖和/或早泄，或者这些病症的亚类。此外，治疗可包括使患者对健康或外表的总体感觉恶化的行为。术语"路易斯酸"指可以接受非共享电子对的分子，并且这对本领域普通技术人员及知识来说也是显而易见的。"路易斯酸"的定义包括但不限于三氟化硼、三氟化硼醚合物、三氟化硼四氢呋喃复合物、三氟化硼叔丁基甲基醚复合物、三氟化硼二丁基醚复合物、三氟化硼二水合物、三氟化硼二乙酸复合物、三氟化硼二甲基硫醚复合物、三氯化硼、三氯化硼二甲基硫醚复合物、三溴化硼、三溴化硼甲硫醚复合物、三碘化硼、三甲氧基硼烷、三乙氧基硼烷、三甲基铝、三乙基铝、三氯化铝、三氯化铝四氢呋喃复合物、三溴化铝、四氯化钛、四溴化钛、碘化钛、四乙氧基钛、四异丙氧基钛、三氟甲烷磺酸钪(iii)、三氟甲烷磺酸钇(iii)、三氟甲烷磺酸镱(hi)、三氟甲烷磺酸镧(iii)、氯化锌(ii)、溴化锌(ii)、碘化锌(ii)、三氟甲烷磺酸锌(n)、硫酸锌(n)、硫酸镁、高氯酸锂、三氟甲烷磺酸铜(ii)、四氟硼酸铜(ii)等。某些路易斯酸可具有与电子受体原子相连的旋光纯的配体，如以下文献及其中引用的所有参考文献所给出的Corey,E.J.AngewandteChemie,国际版(2002)，41(10)，1650-1667;Aspinall,H.C.ChemicalReviews(华盛顿，DC,美国)(2002)，102(6)，1807-1850;Groger，H.Chemistiy—一本欧洲杂志(2001)，7(24)，5246-5251;Davies，H.M.L.Chemtracts(2001)，14(11)，642-645;Wan,Y.Chemtracts(2001),14(11),610-615;Kim,Y.H.AccountsofChemicalResearch(2001),34(12)，955-962;Seebach，D.AngewandteChemie,国际版(2001)，40(1)，92-138;Blaser,H.U.AppliedCatalysis,A:General(2001),221(1-2),119-143;Yet,L.AngewandteChemie，国际版(2001)，40(5)，875-877;Jorgensen,K.A.AngewandteChemie,国际版(2000),39(20)，3558-3588;Dias，L.C.CurrentOrganicChemistry(2000),4(3),305-342;Spindler,F.Enantiomer(1999)，4(6)，557-568;Fodor,K.Enantiomer(1999),4(6),497-511;Shimizu,K.D.，ComprehensiveAsymmetricCatalysisI-111(1999)，3，1389-1399;Kagan,H.B.ComprehensiveAsymmetricCatalysisI-111(1999)，1,9-30;Mikami，K.LewisAcidReagents(1999)，93-136。可以通过本领域普通技术人员和知识使用这样的路易斯酸来非手性原料制备旋光纯的化合物。术语"酰化剂"指可以将烷基羰基、取代的烷基羰基或芳基羰基转移到另一分子的分子。"酰化剂"的定义包括但不限于乙酸乙酯、乙酸乙烯酯、丙酸乙烯酯、丁酸乙烯酯、乙酸异丙烯酯、1-乙氧基乙酸乙烯酯、丁酸三氯乙基酯、丁酸三氟乙基酯、月桂酸三氟乙基酯、S-乙基硫代辛酸酯、双乙酰单肟乙酸酯、乙酸酐、乙酰氯、琥珀酸酐、二乙烯酮、碳酸二烯丙酉旨、碳酸丁-3-'烯酉旨氰甲基酉旨(carbonicacidbut-3-enylestercyanomethylester)、氨基酸等。术语"亲核试剂"指带负电荷的或中性的分子，它有未共享电子对并且对于本领域普通技术人员和知识来说是显而易见的。"亲核试剂"的定义包括但不限于水、烷基羟基、烷氧基阴离子、芳基羟基、芳氧基阴离子、烷基硫醇、烷基硫代阴离子、芳基硫醇、芳基硫代阴离子、铵、烷基胺、芳基胺、烷基胺阴离子、芳基胺阴离子、肼、烷基肼、芳基肼、烷基羰基肼、芳基羰基肼、肼阴离子、垸基肼阴离子、芳基肼阴离子、烷基羰基肼阴离子、芳基羰基肼阴离子、氰化物、叠氮化物、氢化物、烷基阴离子、芳基阴离子等。术语"亲电试剂"指带正电荷的或中性的分子，它具有开放的价电子层或吸引富电子的反应物的，且这对本领域普通技术人员和知识来说是显而易见的。"亲电试剂"的定义包括但不限于水合氢离子，酰基阳离子，路易斯酸如三氟化硼等，卤素如Br2等，碳阳离子如叔丁基阳离子等，重氮甲烷，三甲基甲硅烷基重氮甲烷，烷基卤如甲基碘、三氘代甲基碘(CD31)、苄基溴等，垸基三氟甲磺酸酯(alkyltriflates)如甲基三氟甲磺酸酯等，烷基磺酸酯如乙基甲苯磺酸酯、丁基甲磺酸酯、硫酸二甲酯、六氘代二甲基硫酸酯((CD3)2S04)等，酰卤如乙酰氯、苯甲酰溴等，酸酐如乙酸酐、琥珀酸酐、马来酸酐等，异氰酸酯如异氰酸甲酯、异氰酸苯酯等，氯甲酸酯如氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸苄酯等，磺酰基卤化物如甲磺酰氯、对甲苯磺酰氯等，甲硅垸基卤化物如三甲基甲硅烷基氯、叔丁基二甲基甲硅垸基氯等，磷酰基卤化物如氯磷酸二甲酯等，a-P-不饱和羰基化合物如丙烯醛、甲基乙烯基甲酮、肉桂醛等。术语"离去基团"(LG)指被亲核试剂替代后在其阴离子或中性形式下是稳定的任何原子(或原子团)，且这对本领域普通技术人员和知识来说是显而易见的。"离去基团"的定义包括但不限于水、甲醇、乙醇、氯化物、溴化物、碘化物、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、三氟甲磺酸酯、乙酸酯、三氯乙酸酯、苯甲酸酯等。术语"氧化剂"指通过向原子加入氧或从该原子除去电子来提高该原子(比如例如原料中的氢、碳、氮、硫、磷等)的氧化态的任何试剂，且这对本领域普通技术人员和知识来说是显而易见的。"氧化剂"的定义包括但不限于四氧化锇、四氧化钌、三氯化钌、高锰酸钾、间氯过苯甲酸、过氧化氢、二甲基双氧环乙烷等。术语"金属配体"指具有未共享电子对且能与金属原子配位的分子，且这对本领域普通技术人员和知识来说是显而易见的。"金属配体"的定义包括但不限于水、烷氧基阴离子、垸基硫代阴离子、铵、三烷基胺、三芳基胺、三烷基膦、三芳基膦、氰化物、叠氮化物等。术语"还原剂"指通过向原子加入氢、或向该原子加入电子、或通过从该原子除去氧来降低原料中该原子的氧化态的任何试剂，且这对本领域普通技术人员和知识来说是显而易见的。"还原剂"的定义包括但不限于硼烷二甲硫醚复合物、9-硼杂双环[3.3丄]壬烷(9-BBN)、邻苯二酚硼烷、硼氢化锂、硼氘化锂、硼氢化钠、硼氘化钠、硼氢化钠-甲醇复合物、硼氢化钾、羟基硼氢化钠、三乙基硼氢化锂、正丁基硼氢化锂、氰基硼氢化钠、氰基硼氘化钠、硼氢化钙(n)、氢化铝锂、氘化铝锂、二异丁基氢化铝、正丁基二异丁基氢化铝、双甲氧基乙氧基氢化铝钠、三乙氧基硅烷、二乙氧基甲基硅垸、氢化锂、锂、钠、镍氢/硼氢等。某些酸和路易斯酸试剂增强还原剂的活性。这些酸试剂的实例包括乙酸、甲磺酸、盐酸等。这样的路易斯酸试剂的实例包括三甲氧基硼垸、三乙氧基硼烷、三氯化铝、氯化锂、三氯化钒、二环戊二烯基二氯化钛、氟化铯、氟化钾、氯化锌(II)、溴化锌(n)、碘化锌(n)等。术语"偶联试剂"指会活化羧酸中的羰基并促进酯键或酰胺键形成的任何试剂。"偶联试剂"的定义包括但不限于乙酰氯、氯甲酸乙酯、二环己基碳二亚胺(DCC)、二异丙基碳二亚胺(DIC)、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺(EDCI)、N-羟基苯并三唑(HOBT)、N-羟基琥珀酰亚胺(HOSu)、4-硝基苯酚、五氟苯酚、2國(lH-苯并三唑-l-基)隱1,1，3，3-四甲基脲四氟硼酸盐(TBTU)、O-苯并三唑-N，N，N'N'-四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU)、苯并三唑-l-基-氧基-三-(二甲氨基)-辚六氟磷酸盐(BOP)、苯并三唑-l-基-氧基-三-吡咯烷基鱗六氟磷酸盐、溴-三吡咯烷基-鳞六氟磷酸盐、2-(5-降冰片烯-2，3-二羧酰亚氨基)-l，l，3，3-四甲基脲四氟硼酸盐(TNTU)、0-(N-琥珀酰亚氨基)-l,l,3，3-四甲基脲四氟硼酸盐(TSTU)、四甲基氟甲脒六氟磷酸盐等。术语"可除去的保护基"或"保护基"指当结合至官能团，如羟基或羧基的氧原子或氨基的氮原子时，阻止反应在这些官能团处的发生；并且所述保护基可以通过常规化学步骤或酶促步骤除去以重新建立官能团的任何基团。所应用的特定的可除去的保护基不是关键性的。"羟基保护基"的定义包括但不限于a)甲基、叔丁基、烯丙基、炔丙基、对氯苯基、对甲氧基苯基、对硝基苯基、2，4-二硝基苯基、2，3，5,6-四氟-4-(三氟甲基)苯基、甲氧基甲基、甲基硫代甲基、(苯基二甲基甲硅垸基)甲氧基甲基、苄氧基甲基、对甲氧基-节氧基甲基、对硝基节氧基甲基、邻硝基苄氧基甲基、(4-甲氧基苯氧基)甲基、愈创木酚甲基、叔丁氧基甲基、4-戊烯基氧基甲基、叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基、己基二甲基甲硅烷氧基甲基(thexyldimethylsiloxymethyl)、叔丁基二苯基甲硅烷氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基、2,2,2-三氯乙氧基甲基、双(2-氯乙氧基)甲基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基、薄荷氧基甲基(menthoxymethyl)、1-乙氧基乙基、1-(2-氯乙氧基)乙基、1-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]乙基、l-甲基-l-乙氧基乙基、"甲基小苄氧基乙基、l-甲基-l-苄氧基-2-氟乙基、l-甲基-l-苯氧基乙基、2,2，2-三氯乙基、l-二茴香基-2，2，2，-三氯乙基、1,1,1,3，3，3-六氟-2-苯基异丙基、2-三甲基甲硅烷基乙基、2-(苄基硫代)乙基、2-(苯晒基)乙基、四氢吡喃基、3-溴四氢吡喃基、四氢硫代吡喃基、1-甲氧基环己基、4-甲氧基四氢吡喃基、4-甲氧基四氢硫代吡喃基、4-甲氧基四氢吡喃基、S，S-二氧化物、l-[(2-氯-4-甲基)苯基]-4-甲氧基哌啶-4-基、1-(2-氟苯基)-4-甲氧基哌啶-4-基、1，4-二噁烷-2-基、四氢呋喃基、四氢硫代呋喃基等；b)苄基、2-硝基苄基、2-三氟甲基苄基、4-甲氧基苄基、4-硝基苄基、4-氯苄基、4-溴苄基、4-氰基苄基、4-苯基苄基、4-酰氨基苄基、4-叠氮基节基、4-(甲基亚硫酰基)节基、2，4-二甲氧基苄基、4-叠氮基-3-氯苄基、3，4-二甲氧基节基、2,6-二氯苄基、2，6-二氟苄基、l-芘基甲基、二苯基甲基、4，4，-二硝基二苯甲基、5-苯并环庚基、三苯基甲基(三苯甲基)、a-萘基二苯基甲基、(4-甲氧基苯基)-二苯基-甲基、二-(对甲氧基苯基)-苯基甲基、三-(对甲氧基苯基)甲基、4-(4，-溴苯甲酰甲氧基)-苯基二苯基甲基、4，4，,4"-三(4，5-二氯苯二甲酰亚氨基苯基)甲基、4,4'，4"-三(乙酰丙酸基氧基苯基)甲基(4,4',4"-tris(levulinoyloxyphenyl)methyl)、4，4，-二甲氧基-3"-[N-(咪唑基甲基)]三苯甲基、4,4，-二甲氧基-3"-[N-(咪唑基乙基)氨基甲酰萄三苯甲基、U-双(4-甲氧基苯基)-l，-芘基甲基、4-(17-四苯并[a，c,g,i]芴基甲基)-4,4，-二甲氧基三苯甲基、9-蒽基、9-(9-苯基)咕吨基、9-(9-苯基-10-氧代)蒽基等；c)三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅垸基、三异丙基甲硅垸基、二甲基异丙基甲硅烷基、二乙基异丙基甲硅垸基、二甲基己基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅垸基、叔丁基二苯基甲硅垸基、三苄基甲硅烷基、三-对-二甲苯基甲硅烷基、三苯基甲硅烷基、二苯基甲基甲硅烷基、二-叔丁基甲基甲硅烷基、三(三甲基甲硅垸基)甲硅烷基、(2-羟基苯乙烯基)二甲基甲硅烷基、(2-羟基苯乙烯基)二异丙基甲硅垸基、叔丁基甲氧基苯基甲硅烷基、叔丁氧基二苯基甲硅烷基等；d)-C(0)R3Q，其中R3。选自垸基、取代垸基、芳基，且更具体地R3o=氢、甲基、乙基、叔丁基、金刚垸基、丁烯基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、三氟甲基、甲氧基甲基、三苯基甲氧基甲基、苯氧基甲基、4-氯苯氧基甲基、苯基甲基、二苯基甲基、4-甲氧基丁烯基、3-苯基丙基、4-戊烯基、4-氧代戊基、4，4-(乙烯基二硫代)戊基、5-[3-双(4-甲氧基苯基)羟甲基苯氧基]-4-氧代戊基、苯基、4-甲基苯基、4-硝基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-甲氧基苯基、4-苯基苯基、2,4,6-三甲基苯基、a-萘基、苯甲酰基等；e)-C(0)OR3o，其中R3o选自烷基、取代垸基、芳基，且更具体地113()=甲基、甲氧基甲基、9-荷基甲基、乙基、2,2,2-三氯甲基、1,1-二甲基-2,2，2-三氯乙基、2-(三甲基甲硅烷基)乙基、2-(苯磺酰基)乙基、异丁基、叔丁基、乙烯基、烯丙基、4-硝基苯基、苄基、2-硝基苄基、4-硝基苄基、4-甲氧基苄基、2，4-二甲氧基苄基、3，4-二甲氧基苄基、2-(甲基硫代甲氧基)乙基、2-丹酰基乙基(2-dansenylethyl)、2-(4-硝基苯基)乙基、2-(2,4-二硝基苯基)乙基、2-氰基-l-苯基乙基、硫代节基、4-乙氧基-l-萘基等。羟基保护基的其他实例在上文Greene和Wutts的文章中给出。"氨基保护基"的定义包括但不限于2-甲基硫代乙基、2-甲基磺酰基乙基、2-(对甲苯磺酰基)乙基、[2-(1，3-二噻烷基)]甲基、4-甲基硫代苯基、2，4-二甲基硫代苯基、2-磷鐵基乙基(2-phosphonioethyl)、l-甲基-l-(三苯基磷鑰基)乙基、1,1-二甲基-2-氰基乙基、2-丹酰基乙基、2-(4-硝基苯基)乙基、4-苯乙酰氧基苄基、4-叠氮基节基、4-叠氮基甲氧基苄基、间-氯-对-酰氧基苄基、对-(二羟基硼基)节基、5-苯异噁唑基甲基、2-(三氟甲基)-6-色酮基甲基(2-(trifluoromethyl)-6漏chromonytmethyl)、间-硝基苯基、3，5-二甲氧基节基、l-甲基-l-G,5-二甲氧基苯基)乙基、邻-硝基苄基、(x-甲基硝基胡椒基、3,4-二甲氧基-6-硝基节基、N-苯亚磺酰基、N-邻-硝基苯亚磺酰基、N-2，4-二硝基苯亚磺酰基、N-五氯苯亚磺酰基、N-2-硝基-4-甲氧基苯亚磺酰基、N-三苯基甲基亚磺酰基、N-l-(2,2，2-三氟-1，1-二苯基)乙基亚磺酰基、N-3-硝基-2-批啶亚磺酰基、N-对-甲苯磺酰基、N-苯磺酰基、N-2，3,6-三甲基-4-甲氧基苯磺酰基、N-2,4,6-三甲氧基苯-磺酰基、N-2，6-二甲基-4-甲氧基苯磺酰基、N-五甲基苯磺酰基、N-2,3,5,6-四甲基-4-甲氧基苯磺酰基等；-C(0)OR3C，其中R3o选自垸基、取代垸基、芳基，且更具体地R30=甲基、乙基、9-芴基甲基、9-(2-磺基)芴基甲基、9-(2，7-二溴)荷基甲基、17-四苯并[a，c,g,i]芴基甲基、2-氯-3-茚基甲基、苯并[f]茚基-3-基甲基、2，7-二-叔丁基-[9-(10,10-二氧代-10，10,10,10-四氢硫代卩占吨基)]甲基(2，7國di-t-butyl-[9-(10,1O陽dioxo-10，10，10，1O画tetrahydrothloxanthyl)]methyl)、1,l-二氧苯并[b]噻吩-2-基甲基、2,2，2-三氯乙基、2-三甲基甲硅垸基乙基、2-苯基乙基、1-(l-金刚烷基)-l-甲基乙基、2-氯乙基、1.1-二甲基-2-卣代乙基、1，1-二甲基-2，2-二溴乙基、1，1-二甲基-2，2，2-三氯乙基、l隱甲基-l画(4-联苯基)乙基、1-(3，5-二-叔丁基苯基)-l-甲基乙基、2-(2，-吡啶基)乙基、2-(4'-吡啶基)乙基、2,2-双(4'-硝基苯基)乙基、N-(2-新戊酰基氨基)-l，l-二甲基乙基、2-[(2-硝基苯基)二硫代]-l-苯基乙基、叔丁基、1-金刚烷基、2-金刚烷基、乙烯基、烯丙基、1-异丙基烯丙基(l-lsopropylallyl)、肉桂基、4-硝基肉桂基、3-(3-吡啶基)丙-2-烯基、8-喹啉基、N-羟基哌啶基、垸基二硫代、苄基、对-甲氧基苄基、对-硝基苄基、对-溴苄基、对-氯苄基、2,4-二氯苄基、4-甲基亚硫酰基苄基、9-蒽基甲基、二苯基甲基、叔-戊基、S-节基硫代氨基甲酰酯、丁炔基、对-氰基苄基、环丁基、环己基、环戊基、环丙基甲基、对-癸氧基苄基、二异丙基甲基、2,2-二甲氧基羰基乙烯基、邻-(N，N，-二甲基羧酰胺基)苄基、1,1-二甲基-3-(N，N，-二甲基羧酰胺基)丙基、l，l-二甲基丙炔基、二(2-吡啶基)甲基、2-呋喃基甲基、2-碘乙基(2-lodoethyl)、异冰片基、异丁基、异烟肼基、对-(对'-甲氧基苯偶氮基)苄基、1-甲基环丁基、1-甲基环己基、l-甲基-l-环丙基甲基、1-甲基-l-(对-苯基偶氮基苯基)乙基、l-甲基-l-苯基乙基、l-甲基-l-4，-吡啶基乙基、苯基、对-(苯基偶氮基)节基、2，4，6-三甲基苯基、4-(三甲基铵)苄基、2,4,6-三甲基苄基等。氨基保护基的其他实例在上文Greene和Wutts的文章中给出。"羧基保护基"的定义包括但不限于2-N-(吗啉代)乙基、胆碱、甲基、甲氧基乙基、9-药基甲基、甲氧基甲基、甲基硫代甲基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、甲氧基乙氧基甲基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基、苄氧基甲基、新戊酰氧基甲基、苯基乙酰氧基甲基、三异丙基甲硅烷基甲基、氰基甲基、丙酮醇、对-溴苯甲酰甲基、a-甲基苯甲酰甲基、对-甲氧基苯甲酰甲基、二苯乙酮基、羧酰胺基甲基、对-偶氮苯羧酰胺基-甲基、N-苯二甲酰亚氨基甲基、(甲氧基乙氧基)乙基、2，2，2-三氯乙基、2-氟乙基、2-氯乙基、2-溴乙基、2-碘乙基、4-氯丁基、5-氯戊基、2-(三甲基甲硅烷基)乙基、2-甲基硫代乙基、1，3-二噻烷基-2-甲基、2-(对-硝基苯基磺酰基)乙基、2-(对-甲苯磺酰基)乙基、2-(2，-吡啶基)乙基、2-(对-甲氧基苯基)乙基、2-(二苯基膦)乙基、1-甲基-l-苯基乙基、2-(4-乙酰基-2-硝基苯基)乙基、2-氰基乙基、庚基、叔丁基、3-甲基-3-戊基、二环丙基甲基、2,4-二甲基-3-戊基、环戊基、环己基、烯丙基、甲代烯丙基、2-甲基丁-3-烯-2-基、3-甲基丁-2-(异戊二烯基)、3-丁烯-l-基、4-(三甲基甲硅垸基)-2-丁烯-1-基、肉桂基、a-甲基肉桂基、炔丙基、苯基、2，6-二甲基苯基、2,6-二异丙基苯基、2,6-二-叔丁基-4-甲基苯基、2，6-二-叔丁基-4-甲氧基苯基、对-(甲基硫代)苯基、五氟苯基、苄基、三苯基甲基、二苯基甲基、双(邻-硝基苯基)甲基、9-蒽基甲基、2-(9,10-二氧代)蒽基甲基、5-二苯并环庚基、l-芘基甲基、2-(三氟甲基)-6-色酮基甲基、2,4，6-三甲基苄基、对-溴苄基、邻-硝基苄基、对-硝基苄基、对-甲氧基节基、2，6-二甲氧基苄基、4-(甲基亚硫酰基)苄基、4-磺基苄基、4-叠氮基甲氧基苄基、4-(N-[l-(4,4-二甲基-2，6-二氧代环己基亚基)-3-甲基丁基]氨基}苄基、胡椒基、4-吡啶甲基、三甲基甲硅垸基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、异丙基二甲基甲硅烷基、苯基二甲基甲硅垸基、二-叔丁基-甲基甲硅垸基、三异丙基甲硅烷基等。羧基保护基的其他实例在上文Greene和Wutts的文章中给出。"巯基保护基"的定义包括但不限于I.烷基、苄基、4-甲氧基苄基、2-羟基苄基、4-羟基苄基、2-乙酰氧基苄基、4-乙酰氧基苄基、4-硝基苄基、2,4,6-三甲基苄基、2,4,6-三甲氧基苄基、4-吡啶甲基、2-喹啉基甲基、2-吡啶甲基正-环氧、9-蒽基甲基、9-芴基甲基、口占吨基、二茂铁基甲基等；II.二苯基甲基、双(4-甲氧基苯基)甲基、5-二苯并环庚基、三苯基甲基、二苯基-4-吡啶基甲基、苯基、2,4-二硝基苯基、叔丁基、1-金刚垸基等；III.甲氧基甲基、异丁氧基甲基、苄氧基甲基、2-四氢吡喃基、苄基硫代甲基、苯基硫代甲基、乙酰氨基甲基、三甲基乙酰氨基甲基、苯甲酰氨基甲基、烯丙氧基羰基氨基甲基、苯乙酰氨基甲基、苯二甲酰亚氨基甲基、乙酰基、羧基-、氰基甲基等；IV.(2-硝基-l-苯基)乙基、2-(2,4-二硝基苯基)乙基、2-(4，-吡啶基)乙基、2-氰基乙基、2-(三甲基甲硅烷基)乙基、2，2-双(乙氧羰基)乙基、1-(3-硝基苯基)-2-苯甲酰基-乙基、2-苯基磺酰基乙基、1-(4-甲基苯基磺酰基)-2-甲基丙4-2-基等；V.三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅垸基、三异丙基甲硅烷基、二甲基异丙基甲硅烷基、二乙基异丙基甲硅烷基、二甲基己基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、三苄基甲硅垸基、三-对-二甲苯基甲硅烷基、三苯基甲硅烷基、二苯基甲基甲硅烷基、二-叔丁基甲基甲硅烷基、三(三甲基甲硅烷基)甲硅垸基、(2-羟基苯乙烯基)二甲基甲硅垸基、(2-羟基苯乙烯基)二异丙基甲硅垸基、叔丁基甲氧基苯基甲硅烷基、叔丁氧基二苯基甲硅烷基等；VI.苯甲酰基、三氟乙酰基、N-[[(4-联苯基)异丙氧基]羰基]-N-甲基-Y-氨基硫代丁酸酯、N-(叔-丁氧基羰基)-N-甲基-y-氨基硫代丁酸酯等；VII.2,2,2-三氯乙氧基羰基、叔丁氧羰基、苄氧羰基、4-甲氧基苄氧羰基等；VIII.N-(乙基氨基)羰基、N-(甲氧基甲基氨基)羰基等；IX.乙硫基、叔丁硫基、苯硫基、取代苯硫基等；X.(二甲基膦基)硫基((Dimethylphosphino)thioyl)、(二苯基膦基)硫基等；XI.磺酸酯、垸氧羰基硫代、苄氧羰基硫代、3-硝基-2-吡啶硫代等；XII.三羰基[l，2，3,4,5-i!]-2，4-环己二烯-l-基]-铁(1+)等。巯基保护基的其他实例在上文Greene和Wutts的文章中给出。术语"氨基酸"指天然存在的任何氨基酸，以及其合成的类似物和衍生物。a-氨基酸包含键合至氨基、羧基、氢原子和被称为"侧链"的特征性基团的碳原子。天然存在的氨基酸的侧链是本领域熟知的且包括如氢(例如在甘氨酸中)，烷基(例如在丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、脯氨酸中)，取代垸基(如在苏氨酸、丝氨酸、甲硫氨酸、半胱氨酸、天冬氨酸、天冬酰胺、谷氨酸、谷氨酰胺、精氨酸和赖氨酸中)，芳基烷基(如在苯丙氨酸中)，取代芳基烷基(如在酪氨酸中)，杂芳基烷基(如在色氨酸、组氨酸中)等。本领域技术人员应理解，术语"氨基酸"也可以包括P-氨基酸、，氨基酸、5-氨基酸、o)-氨基酸等。非天然氨基酸也为本领域已知的，如在下述文献中阐述的Natchus，M.G.OrganicSynthesis:TheoryandApplications(2001)，5,89-196;Ager，D.J.CurrentOpinioninDrugDiscovery&Development(2001)，4(6)，800;Reginato，G.RecentResearchDevelopmentsinOrganicChemistry(2000)，4(Pt.1)，351-359;Dougherty,D.A.CurrentOpinioninChemicalBiology(2000)，4(6)，645-652;Lesley,S.A.DrugsandthePharmaceuticalSciences(2000)，101(PeptideandProteinDrugAnalysis),191-205;Pojitkov，A.E.JournalofMolecularCatalysisB:Enzymatic(2000)，10(1-3)，47-55;Ager，D.J.SpecialityChemicals(1999)，19(1)，10-12及其中引用的所有参考文献。二十种常规氨基酸的立体异构体(如D-氨基酸)、非天然氨基酸(如a-氨基酸、a-取代的氨基酸)以及其他非常规氨基酸也可以作为本发明的化合物的合适组分。非常规氨基酸的实例包括4-羟脯氨酸、3-甲基组氨酸、5-羟赖氨酸以及其他类似的氨基酸和亚氨基酸(如4-羟脯氨酸)。术语"N-保护的氨基酸"指具有键合至氨基官能团的氮的保护基的任何氨基酸。这种保护基阻止反应在氨基官能团处发生，并可以通过常规化学步骤或酶促步骤除去以重新建立氨基官能团。术语"O-保护的氨基酸"指具有键合至羧基官能团的氧的保护基的任何氨基酸。这种保护基阻止反应在羧基官能团处发生，并可以通过常规化学步骤或酶促步骤除去以重新建立羧基官能团。所应用的特定保护基并不是关键性的。术语"前药"指在体内转化为母体药物的试剂。前药通常是有用的，因为在一些情况下，它们可以比母体药物更容易地给药。例如，它们通过口服给药为生物可利用的，而母体药物却并非如此。前药也可以在药物组合物中具有超过母体药物的改善的溶解性。前药可以通过不同机理转变成母体药物，包括酶促过程和代谢水解。参见Harper，"DrugLatentiation"，Jucker，ed.ProgressinDrugResearch4:221-294(1962);Morozowich等人，"ApplicationofPhysicalOrganicPrinciplestoProdrugDesign"，E.B.Rocheed.DesignofBiopharmaceuticalPropertiesthroughProdrugsandAnalogs,APHAAcad.Pharm.Sci.(1977);BioreversibleCarriersinDruginDrugDesign,TheoryandApplication,E.B.Roche,ed.，APHAAcad.Pharm.Sci.(1987);DesignofProdrugs,H.Bundgaard,Elsevier(1985);Wang等人，"Prodrugapproachestotheimproveddeliveryofpeptidedrug"，Curr.Pharm.Design.5(4):265-287(1999);Pauletti等人，(1997)Improvementinp印tidebioavailability:PeptidomimeticsandProdrugStrategies,Adv.Drug.DeliveryRev.，27:235-256;Mizen等人，(1998)"TheUseofEstersasProdrugsforOralDeliveryof.beta.-Lactamantibiotics"，Pharm.Biotech.11，345-365;Gaignault等人(1996)"DesigningProdrugsandBioprecursorsI.CarrierProdrugs"，Pract.Med.Chem.671-696;Asgharnejad，"ImprovingOralDrugTransport"，TransportProcessesinPharmaceuticalSystems,G.LAmidon，P.I.Lee禾卩E.M.Topp，Eds.，MarcellDekker，第185-218页(2000);Balant等人，"Prodrugsfortheimprovementofdrugabsorptionviadifferentroutesofadministration",Eur.J.DrugMetab.Pharmacokinet.，15(2):143-53(1990);BalimaneandSinko，"Involvementofmultipletransportersintheoralabsorptionofnucleosideanalogues",Adv.DrugDeliveryRev.，39(1-3):183-209(1999);Browne,"Fosphenytoin(Cerebyx)"，Clin.Neuropharmacol.20(1):1-12(1997);Bundgaard,"Bioreversiblederivatizationofdrugs—principleandapplicabilitytoimprovethetherapeuticeffectsofdrugs",Arch.Pharm.Chemi86(1》1-39(1979);BundgaardH."Improveddrugdeliv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苯氧基羰基、萘氧基羰基)代表以上所定义的、具有通过羰基桥连接的指示数目的碳原子的取代或未取代的芳氧基基团。术语"芳硫基"(如苯硫基、萘硫基、3-溴苯硫基等)代表以上所定义的、具有通过硫桥连接的指示数目的碳原子的芳基或取代芳基。术语"芳基硫代烷基"代表通过以上所定义的、具有指示数目的碳原子的取代或未取代烷基连接的芳基硫代基团。术语"芳基氨基"(如苯基氨基、二苯基氨基、萘基氨基、N-苯基-N-萘基氨基、邻-甲基苯基氨基、对-甲氧基苯基氨基等)代表以上所定义的、具有通过胺桥连接的指示数目的碳原子的一个或两个芳基。术语"芳基氨基烷基"代表通过以上所定义的、具有指示数目的碳原子的取代或未取代烷基连接的芳基氨基。术语"芳基垸基氨基"代表通过以上所定义的、具有指示数目的碳原子的烷基氨基连接的芳基。术语"N-芳基-N-烷基氨基"(如N-苯基-N-甲基氨基、N-萘基-N-丁基氨基等)代表以上所定义的、具有通过胺桥独立连接的指示数目的碳原子的一个芳基和一个取代或未取代的烷基。术语"芳基肼基"(如苯基肼基、萘基肼基、4-甲氧基苯基肼基等)代表以上所定义的、具有通过肼桥连接的指示数目的碳原子的一个或两个芳基。术语"芳基肼基垸基"代表通过以上所定义的、具有指示数目的碳原子的取代或未取代烷基连接的芳基肼基。术语"芳基烷基肼基"代表通过以上所定义的、具有指示数目的碳原子的垸基肼基连接的芳基。术语"N-芳基-N-烷基肼基"(如N-苯基-N-甲基肼基、N-萘基-N-丁基肼基等)代表以上所定义的、具有通过肼桥的胺原子独立连接的指示数目的碳原子的一个芳基和一个取代或未取代的垸基。术语"芳基羧基"(如苯基羧基、萘基羧基、3-氟苯基羧基等)代表以上所定义的芳基羰基，其中羰基是通过氧桥依次连接的。术语"芳基羧基垸基"代表通过以上所定义的、具有指示数目的碳原子的取代或未取代垸基连接的芳基羧基。术语"芳基羰基氨基"(如苯基羰基氨基、萘基羰基氨基、2-甲基苯基羰基氨基等)代表以上所定义的芳基羰基，其中羰基是通过氨基的氮原子依次连接的。所述氮基团自身可以被取代或未取代的垸基或芳基所取代。术语"芳基羰基氨基烷基"代表通过以上所定义的、具有指示数目的碳原子的取代或未取代垸基连接的芳基羰基氨基。所述氮基团自身可以被取代或未取代的烷基或芳基所取代。术语"芳基羰基肼基"(如苯基羰基肼基、萘基羰基肼基等)代表以上所定义的芳基羰基，其中羰基是通过肼基的氮原子依次连接的。术语"杂芳基"、"杂环"或"杂环基"指具有单个环或多个稠合环的单价不饱和基团，在所述环中具有1到13个碳原子和1到IO个选自氮、硫和氧的杂原子。本发明中的杂芳基可以任选地被1到IO个取代基所取代，所述取代基选自氢、氘、卤素、-OH、-SH、-CN、-N02、三卤甲基、羟基卩比卩南酮基、C卜io烷基、芳基Co.io烷基、Co-io烷氧基Co-io烷基、芳基Co-ioCo-io'院基氣基Co-io院基、芳基Co-k)'腐基氣基Co-io'院基、N-芳基誦N-Co-io'炭C"w焼基幾基Co-io院基、芳基Co-io焼基梭基Co-io焼基、C"io院基幾基氣基0)_10'院基、芳基C(mo'院基幾基氣基C(mo'院基、-Co-io'炭基COOR31禾卩-Co-io烷基CONR32R33，其中Rw、R32和R33独立地选自氢、氘、烷基、芳基，或者&2和1133与它们所连接的氮一起形成含有3至8个碳原子的、具有至少一个以上所定义的取代基的饱和环状或不饱和环状系统。"杂芳基"的定义包括但不限于噻吩基、苯并噻吩基、异苯并噻吩基、2,3-二氢苯并噻吩基、呋喃基、吡喃基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、2，3-二氢苯并呋喃基、吡咯基、吡咯基-2,5-二酮、3-吡咯啉基、吲哚基、异吲哚基、3H-吲哚基、二氢吲哚基、中氮茚基、吲唑基、苯二甲酰亚胺基(或异吲哚基-l,3-二酮)、咪唑基、2H-咪唑啉基、苯并咪唑基、氘苯并咪唑基、二氘苯并咪唑基、三氘苯并咪唑基、四氘苯并咪唑基、吡啶基、氘吡啶基、二氘吡啶基、三氘吡啶基、四氘吡啶基、吡嗪基、哒嗪基(pyradazinyl)、嘧啶基、三嗪基、喹啉基、异喹啉基、4H-喹嗪基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、1，8-萘啶基、蝶啶基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、色烷基、苯并间二氧杂环戊烯基、胡椒基、嘌呤基、吡唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、异噻唑基、苯并噻唑基、噁唑基、异噁唑基、苯并噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡咯垸基-2,5-二酮、咪唑烷基-2,4-二酮、2-硫代-咪唑烷基-4-酮、咪唑垸基-2，4-二硫酮、噻唑烷基-2,4-二酮、4-硫代-噻唑垸基-2-酮、哌嗪-2，5-二酮、四氢-哒嗪基-3,6-二酮、1，2-二氢-[1，2，4,5]四嗪基-3,6-二酮、[1,2，4，5]四嗪基-3,6-二酮([1,2，4，5]tetrazinanyl-3，6-dione)、二氢-嘧啶基-2,4-二酮、嘧啶基-2,4，6-三酮、1^嘧啶基-2,4-二酮、5-碘代-111-嘧啶基-2，4-二酮、5-氯代-111-嘧啶基-2,4-二酮、5-甲基-lH-嘧啶基-2，4-二酮、5-异丙基-lH-嘧啶基-2,4-二酮、5-丙炔基-lH-嘧啶基-2,4-二酮、5-三氟甲基-lH-嘧啶基-2,4-二酮、6-氨基-9H-嘌呤基、2-氨基-9H-嘌呤基、4-氨基-lH-嘧啶基-2-酮、4-氨基-5-氟-lH-嘧啶基-2-酮、4-氨基-5-甲基-lH-嘧啶基-2-酮、2-氨基-l，9-二氢-嘌呤基-6-酮、1，9-二氢-嘌呤基-6-酮、lH-[l,2，4]三唑基-3-羧酸酰胺、2,6-二氨基-N6-环丙基-9H-嘌呤基、2-氨基-6-(4-甲氧基苯硫烷基)-9H-嘌呤基、5,6-二氯-lH-苯并咪唑基、2-异丙基氨基-5，6-二氯-lH-苯并咪唑基、2-溴-5，6-二氯-lH-苯并咪唑基、5-甲氧基-lH-苯并咪唑基、3-乙基吡啶基、5-甲基-2-苯基-噁哇基、5-甲基-2-噻吩-2-基-噁唑基、2-呋喃-2-基-5-甲基-噁唑基、3-甲基-3H-喹唑啉-4-酮、4-甲基-2H-酞嗪基-l-酮、2-乙基-6-甲基-3H-嘧啶-4-酮、5-甲氧基-3-甲基-3H-咪唑射4，5-b]吡锭等。出于本申请的目的，术语"杂芳基"、"杂环"或"杂环的"不包括碳水化合物环(即单糖或寡糖)。术语"饱和杂环基"代表未取代的、单取代的和多取代的单环、多环饱和杂环基团，它们能够在环上任何位置共价连接形成稳定的共价键，某些优选的连接点对本领域技术人员是显而易见的(如l-哌啶基、4-哌嗪基、DBU等)。饱和杂环取代基独立地选自卤素、-OH、-SH、-CN、-N02、三卤甲基、羟基吡喃酮基、Cwo烷基、芳基Qmo院基、qmo垸氧基C(m()烷基、芳基Co-io'院氧基Co-io'焼基、Co-io'掠基^H戈Co-io'廣^、芳基Co-io^^^H戈C0_io垸基、C(Mo垸基氨基C(m。垸基、芳基C(mq烷基氨基Qmo院基、N-芳基-N-Qmo烷基氨基C().H)垸基、d.H)烷基羰基C(M()烷基、芳基C(mq烷基羰基QMO烷基、Cw。烷基羧基C(m()烷基、芳基C(Mo垸基羧基Q).H)垸基、Cwo烷基羰基氨基Co.k)垸基、芳基Co.u)烷基羰基氨基Q).H)垸基、-0>_1。烷基(:00^1和-C(M()垸基CONR32R33，其中1131、R32和R33独立地选自氢、氘、烷基、芳基，或者1132和R33与它们所连接的氮一起形成含有3至8个碳原子的、具有至少一个以上所定义的取代基的饱和环状或不饱和环状系统。所定义的饱和杂环基包括但不限于吡咯烷基、吡唑烷基、哌啶基、1，4-二噁烷基、吗啉基、1,4-二噻烯基、硫代吗啉基、哌嗪基、奎宁环基等。术语"a-P-不饱和羰基"指具有与双键或三键的碳直接相连的羰基的分子，其对于本领域普通技术人员和知识来说是显而易见的。所定义的a-p-不饱和羰基包括但不限于丙烯醛、甲基乙烯基酮等。术语"縮醛"指包含与氢原子(H》直接相连的碳原子(d)、取代的碳原子(C2)和两个氧原子(0,和02)的分子。这些氧原子依次与其他取代的碳原子(C3和C4)相连，这对于本领域普通技术人员和知识来说是显而易见的。所定义的縮醛包括但不限于l，l-二甲氧基丙烷、l，l-双-烯丙氧基丁烷等。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage68</formula>术语"环状縮醛"指以上所定义的縮醛，其中Q和C4与它们所连接的氧原子一起通过垸基桥结合以形成5至10元环，这对于本领域普通技术人员和知识来说是显而易见的。所定义的环状縮醛包括但不限于2-甲基-[1，3]二氧戊环、2-乙基-[l，3]二噁烷、2-苯基-[l，3]二噁烷、2-苯基-六氢-吡喃[3,2-d][1,3]二噁烯等。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage68</formula>术语"縮酮"指包含直接与两个取代碳原子(C2和C3)和两个氧原子(ojno2)连接的的碳原子(d)的分子。这些氧原子依次与其他取代碳原子(C4和C》连接，这对于本领域普通技术人员和知识来说是显而易见的。所定义的縮酮包括但不限于2，2-二甲氧基-丁垸、3，3-二乙氧基-戊垸等。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage68</formula>术语"环状縮酮"指以上所定义的縮酮分子，其中C4和Cs与它们所连接的氧原子一起通过垸基桥结合以形成5至10元环，这对于本领域普通技术人员和知识来说是显而易见的。所定义的环状縮酮包括但不限于2,2,4,5-四甲基-[l，3]-二氧戊环、2，2-二乙基-[1,3]二氧环庚烷、2,2-二甲基-六氢-吡喃并[3，2-d][1，3]二噁英等。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage69</formula>"C-羧基"基团指-C(O)OR基团，其中R如本文所定义。"乙酰基"基团指-C^O)CH3基团。"三卤甲磺酰基"基团指X3CS^O)2-基团，其中X为卤素。"氰基"基团指-CN基团。"异氰基"基团指-NCO基团。"硫氰基"基团-CNS指基团。"异硫氰基"基团指-NCS基团。"亚硫酰基"基团指-S(K))-R基团，其中R如本文所定义。"S-磺酰氨基"基团指-S(-0)2NR基团，其中R如本文所定义。"N-磺酰氨基"基团指RS(K))2NH-基团，其中R如本文所定义。"三卣甲烷磺酰氨基"基团指X3CS(0)2NR-基团，其中X和R如本文所定义。"O-氨基甲酰基"基团指-OC(-O)-NR基团，其中R如本文所定义。"N-氨基甲酰基"基团指ROC(O)NH-基团，其中R如本文所定义。"O-硫代氨基甲酰基"基团指-OC(-S)-NR基团，其中R如本文所定义。"N-硫代氨基甲酰基"基团指ROC(-S)NH-基团，其中R如本文所定义。"C-酰氨基"基团指-C(-0)-NR2基团，其中R如本文所定义。"N-酰氨基"基团指RC(-O)NH-基团，其中R如本文所定义。术语"全卤代烷基"指其中所有氢原子都被卤素原子替换的垸基基团。术语"药物组合物"指本文所公开的化合物与其他化学组分如稀释剂或载体的混合物。所述药物组合物便于向生物体给药所述化合物。本领域中存在多种化合物给药的技术，包括但不限于口服、注射、气雾剂、肠胃外和局部给药。药物组合物还可以通过将化合物与无机或有机酸反应获得，所述无机或有机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等。术语"载体"定义了一种便于将化合物引入细胞或组织中的化合物。例如二甲亚砜(DMSO)是通常使用的载体，因为其便于使许多有机化合物被摄取至生物体的细胞或组织中。术语"稀释剂"定义了一种溶液，典型的是一种水性或部分水性的溶液，它溶解重要的化合物并可以稳定所述化合物的生物活性形式。在本领域中溶解在缓冲液中的盐被用来作为稀释剂。一种常用的缓冲溶液为磷酸盐缓冲盐水，因为它模仿了人体血液中的盐环境。由于缓冲盐可在低浓度控制溶液的pH，因此缓冲的稀释剂很少改变化合物的生物活性。在描述和公开本发明化合物、组合物和方法以前，可以理解本发明的方面并不限于具体的合成方法、具体的药物载体或特定药物配方或给药方案，因而其当然是可以变化的。还要理解本文所使用的术语仅是为了描述特定实施方案而非意在进行限制。还要注意的是，如在说明书和所附权利要求中使用的，除非文中清楚地指出，否则单数形式的"一"、"一个"和"该"包括复数涵义。因此，如所提及的"二环芳族化合物"包括二环芳族化合物的混合物；所提及的"药物载体"包括两种或更多种这样的药物载体的混合物等。本发明的某些药学可接受的盐通过用适当量的药学可接受的碱处理本发明的新化合物进行制备。代表性的药学可接受的碱为氢氧化铵、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钙、氢氧化镁、氢氧化亚铁、氢氧化锌、氢氧化铜、氢氧化铝、氢氧化铁、异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、2-甲基氨基乙醇、2-二乙基氨基乙醇、赖氨酸、精氨酸、组氨酸等。反应单独在水或D20中进行，或在水或D20与惰性的、与水混溶的有机溶剂组合进行、或单独在有机溶剂中进行，在约(TC至约10(TC的温度进行，优选在室温。选择式1的化合物与所用的碱的摩尔比率以提供针对任意特定盐的期望比率。例如，为了制备原料的铵盐，可以用约一当量的药学可接受的碱处理式1的化合物以产生中性的盐。当制备钙盐时，使用约半摩尔当量的碱以产生中性的盐；而对于铝盐，会使用约三分之一摩尔当量的碱。本发明的化合物可以方便地配制成药物组合物，所述药物组合物包括一种或多种化合物与药学可接受的载体，所述药学可接受的载体如E.W.Martin在Remington'sPharmaceuticalSciences最新版(MackPubl.Co.，EastonPa.)中所描述。本发明的化合物可以通过口服、肠胃外(如静脉内)、肌内注射、腹腔注射、局部、经皮等给药，虽然口服或局部给药是通常优选的。所给药的活性化合物的量当然将取决于被治疗的个体、个体的体重、给药方式和处方医师的判断。剂量范围为每千克体重每天1毫克至每千克体重每天100毫克范围。根据给药的预期模式，所述药物组合物可以为固体、半固体或液体剂型的形式，比如例如片剂、栓剂、丸剂、胶囊剂、散剂、液体、混悬剂、洗剂、乳膏剂、凝胶剂等，优选适合精确剂量单独给药的单位剂型。所述组合物会包括，如以上所指出的，与药学可接受的载体结合的有效量的所选药物，另外可以包括其他药剂、药物试剂、载体、辅剂、稀释剂等。对于固体组合物，常规的无毒固体载体包括，如药物级的甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、滑石、纤维素、葡萄糖、蔗糖、碳酸镁等。液体药物的可给药的组合物可以通过，例如将本文描述的活性化合物和任选的药物辅剂溶解、分散等在赋形剂(比如例如水、盐水、水性葡萄糖、甘油、乙醇等)中，从而形成溶液剂或混悬剂来制备。如果需要，要被给药的药物组合物还可包含少量的无毒辅助物质如湿润剂或乳化剂、pH缓沖剂等，例如乙酸钠、脱水山梨糖醇单月桂酸酯、三乙醇胺乙酸钠、三乙醇胺油酸酯等。制备这样的剂型的实际方法是已知的，或对于本领域技术人员来说是显而易见的；如参见以上引用的Remington'sPharmaceuticalSci6nc6So对于口服给药，细粉或颗粒可以含有稀释剂、分散剂和/或表面活性剂，并且可以存在于水中或糖浆中、存在于干燥状态的胶囊剂或囊剂中、或存在于其中含有助悬剂的非水性溶液剂或混悬剂中，存在于其中含有粘合剂和润滑剂的片剂中，或存在于水性混悬剂或糖浆剂中。只要需要，也可以包含调味剂、防腐剂、助悬剂、增稠剂或乳化剂。片剂和颗粒剂是优选的口服给药形式且它们可被包衣。肠胃外给药，如果使用，通常具有注射的特征。注射剂可以制备成常规形式，如液体溶液剂或混悬剂，注射前适合配制成液体溶液剂或混悬剂(如乳剂，或者如持续释放的递送系统)的固体形式。系统给药也可以通过经粘膜方式或经皮方式进行。对于经粘膜给药或经皮给药，在制剂中使用了针对要渗透的屏障的适当的渗透剂。这种渗透剂通常是本领域已知的，且包括例如用于经粘膜给药的胆汁盐和夫西地酸衍生物。另外，可以使用去污剂以促进渗透。例如，经粘膜给药可以通过鼻喷雾或使用栓剂。对于局部给药，试剂被配制成软膏剂、乳膏剂、药膏、散剂和凝胶剂。在一方面，经皮递送试剂可以为DMSO。经皮递送系统可以包括，例如药贴。含作为活性成分的本发明的化合物的药物组合物可以采用片剂、胶囊剂、散剂、混悬剂、溶液、乳剂以及药膏和乳膏的形式，并且可用于非肠胃(静脉、皮内、肌内、膜内等)注射、浸润、表面施用、脊髓处的中枢注射、口服、直肠、阴道内和鼻内给药或用于局部施用。这样的组合物可以通过将活性成分与通常为了达到此目的所使用的药学可接受的赋形剂结合而进行制备。这样的赋形剂可以包含水性和非水性溶剂、稳定剂、助悬剂、分散剂、湿润剂等，而且这对于药物领域的技术人员来说会是己知的。所述组合物还可包含同样合适的添加剂，如聚乙二醇，如果需要，可以包含着色剂、芳香剂等。所述药物组合物优选含有至少约0.1体积％重量的活性成分。实际浓度将取决于人类个体和所选择的给药途径。总的来说，针对以上的应用和指示，该浓度将在约O.l到约100%之间。要被给药的活性成分的剂量还可以在每天每千克体重约1毫克到约100毫克之间变化，优选在每天每千克体重约1毫克到50毫克之间变化，且最优选在每天每千克体重约1毫克到20毫克之间变化。期望的剂量优选以一个、两个、三个、四个、五个、六个或更多亚剂量的形式存在，每天按适当的时间间隔给药所述亚剂量。所述剂量或亚剂量可按剂量单位的形式给药，每剂量单位含有例如从0.5至1500毫克、优选从0.5至100毫克和最优选从0.5至40毫克的活性组分，而且如果患者的状况需要，该剂量可按备选的形式作为连续输注进行给药。实施例如本文所使用，且除非另外指明，否则下述縮写具有下述意义Me指甲基(CH3-)，Et指乙基(CH3CH2-)，i-Pr指异丙基((CH3)2CH2-)，t-Bu指叔丁基((CH3)3CH-)，Ph指苯基，Bn指苄基(PhCH2-)，Bz指苯甲酰基(PhCO-)，MOM指甲氧基甲基，Ac指乙酰基，TMS指三甲基甲硅垸基，TBS指叔丁基二甲基甲硅烷基，Ms指甲磺酰基(CH3S(V)，Ts指对甲苯磺酰基(p-CH3PhSOr)，Tf指三氟甲磺酰基(CF3S02-)，TfO指三氟甲磺酸酯(CF3S03-)，D20指氧化氘，DMF指N，N-二甲基甲酰胺，DCM指二氯甲垸(CH2C12)，THF指四氢呋喃，EtOAc指乙酸乙酯，Et20指二乙醚，MeCN指乙腈(CH3CN)，NMP指l-N-甲基-2-吡咯烷酮,DMA指N，N-二甲乙酰胺，DMSO指二甲亚砜，DCC指1,3-二环己基二碳二亚胺，EDCI指l-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺，Boc指叔丁基羰基，Fmoc指9-芴基甲氧羰基，TBAF指四丁基氟化铵，TBAI指四丁基碘化铵，TMEDA指N，N,N，N-四甲基乙二胺，戴斯-马丁试剂(Dess-Martinperiodinane)指1,1,1-三乙酰氧基-U-二氢-l,2-苯碘酰-3(lH)-酮，DMAP指4-N,N-二甲基氨基吡啶，(i-Pr)2NEt或DIEA或Hunig's碱指N，N-二乙基异丙基胺，DBU指1，8-二氮杂双环[5.4.0]H^—碳-7-烯，(DHQ)2AQN指二氢奎宁蒽醌-l，4-二基二醚，(DHQ》PHAL指二氢奎宁酞嗪-l，4-二基二醚，(DHQ)2PYR指二氢奎宁2，5-二苯基-4，6-嘧啶二基二醚，(DHQD)2AQN指二氢奎尼丁蒽醌-l，4-二基二醚，(DHQD)2PHAL指二氢奎尼丁酞嗪-l,4-二基二醚，(DHQD)2PYR指二氢奎尼丁2,5-二苯基-4，6-嘧啶二基二醚，LDA指二异丙基酰胺锂，LiTMP指2，2,6,6-四甲基哌啶酰胺锂，n-BuLi指正丁基锂，t-BuLi指叔丁基锂，IBA指l-羟基-l，2-苯碘酰-3(lH)-酮l-氧化物，Os04指四氧化锇，m-CPBA指间-氯过苯甲酸，DMD指二甲基双环氧乙烷，PDC指重铬酸吡啶盐，NMO指N-甲基吗啉-N-氧化物，NaHMDS指六甲基二硅烷氨基钠(sodiumhexamethyldisilazide)，LiHMDS指六甲基二硅烷氨基锂，HMPA指六甲基磷酰胺，TMSC1指三甲基氯硅垸，TMSCN指三甲基氰硅垸，TBSC1指叔丁基二甲基氯硅垸，TFA指三氟乙酸，TFAA指三氟乙酸酐，AcOH指乙酸，Ac20指乙酸酐，AcCl乙酰氯，TsOH指对甲苯磺酸，TsCl指对甲苯磺酰氯，MBHA指4-甲基二苯甲胺，BHA指二苯甲胺，ZnCl2指二氯化锌(H)，BF3指三氟化硼，Y(OTf)2指三氟甲磺酸钇(m)，Cu(BF4)2指四氟硼酸铜(H)，LAH指氢化铝锂(LiAlH4)，LAD指氘化铝锂，NaHC03指碳酸氢钠，K2C03指碳酸钾，NaOH指氢氧化钠，KOH指氢氧化钾，LiOH指氢氧化锂，HC1指盐酸，H2S04指硫酸，MgS04指硫酸镁，和Na2S04指硫酸钠。NMR指质子核磁共振，13CNMR指碳-13核磁共振，NOE指核极化效应，NOESY指核极化和交换光谱，COSY指同核相关光谱，HMQC指质子检测的异核多量子相干，HMBC指异核多键相关，s指单峰，brs指宽单峰，d指双峰，brd指宽双峰，t指三重峰，q指四重峰，dd指双重双峰，m指多重峰，ppm百万分率，IR指红外光谱，MS指质谱，HRMS高分辨率质谱，EI指电子轰击，FAB指快速原子轰击，CI指化学电离，HPLC指高压液相色谱，TLC指薄层色谱，Rf指保留因子，Rt指保留时间，GC指气相色谱，min为分钟，h为小时，rt或RT为室温或环境温度，g为克，mg为毫克，kg为千克，L为升，mL为毫升，mol为摩尔且mmol为毫摩尔。对于下述所有实施例，可以使用标准的后处理和纯化方法，它们对本领域技术人员来说会是显而易见的。在路线1和2中显示了组成本发明的合成方法。这些路线只是许多可获取的文献制备途径中的一种，意在通过使用具体的实施例举例说明可应用的化学，并非指示本发明的范围。路线2下述非限制性的实施例说明了发明人用于进行本发明工艺的优选方法。实施例1-(3-羟基-3-噻吩-2-基-丙基)-氨基甲酸乙酯在0。C，氮气氛下，将在干燥四氢呋喃(20mL)中的2-噻吩甲酰基乙腈(1.00g，6.62mmol)的溶液经15分钟滴加至在干燥四氢呋喃(20mL)中的氢化铝锂(0.735g，19.87mmol)的搅拌悬浮液中。将反应混合物回流90分钟，然后置于冰浴中，用10mL水处理(滴加经5分钟)，搅拌10分钟，用5mL的20%氢氧化钠水溶液处理(滴加经3分钟)，搅拌10分钟并用10mL水处理。搅拌30分钟后，用乙酸乙酯萃取混合物(4x20mL)。将合并的有机部分用盐水(2x5mL)洗涤和真空浓縮。在二氯甲垸(13mL)中吸收得到的残留物，加入饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)并在O'C剧烈搅拌混合物。向该混合物中经20分钟滴加在二氯甲垸(20mL)中的氯甲酸乙酯(0.598g,5.54mmol)溶液。室i^搅拌混合物2.5小时并收集有机部分。用二氯甲烷(2x50mL)萃取含水部分。用水(lxlOmL)和盐水(1x10mL)洗涤合并的有机部分，经MgS04干燥，过滤并真空浓縮，得到0.960g透明的棕色油，用柱色谱法纯化(乙酸乙酯-己垸-三乙胺)以得到期望的产物，(3-羟基-3-噻吩-2-基-丙基)-氨基甲酸乙酯，为透明的棕色油。收率0.367g(1.60mmol,24%).'H-NMR(300MHz，CDC13)5ppm:7.23(dd，1H)，6,99-6.94(m,2H)，5.03(dd,1H),4.13(q，2H),3.62-3.48(m,1H),3.26(dt，1H)，1.98-2.05(m，2H),1.26(t,3H)。实施例2-d3-3-甲基-氨基-l-噻吩-2-基-丙-l-醇在0t，氮气氛下，将在干燥四氢呋喃(5mL)中的(3-羟基-3-噻吩-2-基-丙基)-氨基甲酸乙酯(0.367g，1.6mmol)的溶液经8分钟滴加至在干燥四氢呋喃(15mL)中的氘化铝锂(0.202g，4.81mmol)的搅拌悬浮液中。将混合物回流2小时，冷却至(TC，逐滴地用水(0.150mL)处理10分钟，搅拌30分钟，用乙酸乙酯(50mL)处理，搅拌30分钟，用乙酸乙酯(50mL)处理，室温搅拌30分钟并真空过滤。用乙酸乙酯(5mL)冲洗固体，真空下将滤液浓縮，得到280mg的微浊灰白色油，在-7'C储存过夜后固化。在乙酸乙酯(5mL)中吸收该固体，干燥(Na2S04)，过滤并真空浓縮，得到期望的产物，d3-3-甲基-氨基-l-噻吩-2-基-丙-l-醇，为淡黄色油。收率0.133mg(0.760蘭ol,96%).'H-NMR(300MHz，CDC13)5ppm:7.20(dd,1H)，6.96-6.91(m,2H),5.18(dd,lH)，4.22-3.95(br,2H);3,01-2.81(m，2H)，2.05-1.84(m,2H);13C-NMR(300MHz,CDC13)5ppm:149.77，126.77,123.77，122.62，71.96,50.23，37.13。实施例3-d3-甲基-3-(萘基-l-基氧基)-3-噻吩-2-基卜丙基-胺(d3-度洛西汀)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage76</formula>氮气氛下，将(13-3-甲基-氨基-1-噻吩-2-基-丙-1-醇(0.133g,0.760mmol)和氢化钠(60%在矿物油中)(0.046g，1.15mmol)在二甲亚砜(2.0mL)中在50'C搅拌40分钟。加入l-氟萘(0.167mg,1.15mmol)，然后在氮气氛下于7(TC搅拌该混合物，持续2小时，冷却至O'C，用水处理(5mL，经l分钟加入)，搅拌5分钟并用乙酸乙酯(5x4mL)萃取。将合并的有机部分干燥(Na2S04)，过滤并真空浓縮。用柱色谱法纯化粗品(二氯甲烷-甲醇-NH40H)以得到60.8mg透明淡棕色油，在己烷中(3mL)吸收并用浓的碳酸氢钠水溶液(2x1mL)、水(2x1mL)、浓的氯化钠水溶液(lmL)洗涤，干燥(Na2S04)，过滤并真空浓縮，得到期望的产物，d3-甲基-[3-虔基-l-基氧基)-3-噻吩-2-萄-丙基]-胺(d3-度洛西汀)，为透明的淡黄色油。收率20.5mg(0.068mmo1,9.0%).'H-NMR(300MHz，CDC13)Sppm:8.39-8.27(m,1H),7.81-7.74(m，1H)，7.55-6.82(m,8H)55.82(dd，1H),2.87(t，2H),2.45-2.58(m，1H)，2.36-2.25(m，1H)。实施例4-d『甲基-[3-(萘基-l-基氧基)-3-噻吩-2-基-丙萄-胺(dm-度洛西汀)在氮气氛下，将在干燥四氢呋喃(5mL)中的重氮二甲酸二乙酯(DEAD，383mg，2.2mmol)的溶液于0。C加至在干燥的四氢呋喃(15mL)中的三苯基膦(603mg,2.30mmol)的搅拌溶液中，并将该混合物在O'C搅拌20分钟。加入(17-1-萘酚(2.153mmol,Sigma-Aldrich)，随后加入(13-3-甲基-氨基-噻吩-2-基-丙-1-醇(2.0mmol)。使混合物升温至室温并搅拌过夜。真空下除去溶剂，用闪式色谱法(己烷-乙酸乙酯)纯化得到的粗品，得到期望的产物，d,。-度洛西汀。实施例5-d5-3-氧代-3-噻吩-2-基-丙腈<formula>formulaseeoriginaldocumentpage78</formula>根据Kossmehl,Afo/.O^w.h々.19卯，"3,167-170和Gissot，Jrtgora"o^C/zem/e/w^72a"omz/￡&"ow2002，47(2人340-343(其两者以其全部在此引作参考)公布的方法，从山-噻吩(C/D/N同位素)制备d3-噻吩羧酸。通过本领域技术人员已知的标准方法，可将d3-噻吩羧酸转化为乙酯。使用CD3CN和碱如NaH、LDA或NaNH2，通过标准方法，从^-噻吩羧酸乙酯制备d5-3-氧代-3-噻吩-2-基-丙腈。参见Benjamin,Joz/r"a/o/Afe^c/""/CTze/m^o;1983，26(X)，100-103，其全部内容在此引入作为参考。实施例6-d8-(3-羟基-3-噻吩-2-基-丙萄-氨基甲酸乙酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage78</formula>根据实施例1制备标题化合物，d8-(3-羟基-3-噻吩-2-基-丙基)-氨基甲j乙酯，以氘化铝锂(LiAlD4)和020代替氢化铝锂(LiAlH4)和水。实施例7-dn-3-甲基氨基-l-噻吩-2-基-丙-l-醇<formula>formulaseeoriginaldocumentpage78</formula>根据实施例2制备标题化合物，du-3-甲基氨基-l-噻吩-2-基-丙-l-醇，以020代替水。实施例8-dn-甲基-[3-(萘-l-基氧基)-3-噻吩-2-基-丙萄-胺(du-度洛西汀)CD'根据实施例3制备标题化合物，dn-度洛西汀，以(16-二甲亚砜和D20代替二甲亚砜和水。实施例9-d『甲基-3-虔-l-基氧基)-3-噻吩-2-基-丙基l-胺(dw-度洛西汀)D3C,根据实施例4制备标题化合物，d『度洛西汀。实施例10-d3-3-(S)-甲基氨基-l-噻吩-2-基-丙-l-醇扁桃酸盐(d3-3-(S)-Methylamino-l-thiophen-2-yl-propan-l-olmandalatesalt)根据Sakai，Tetrahedron:Asymmetry2003，7《1631-1636制备标题化合物，其全部内容在此引作参考。用2-丁醇(0.325g/mmo1氨基醇)和水(2当量；总量包括在溶剂级2-丁醇中的水)吸收d3-(RS)-3-甲基氨基-l-噻吩-2-基-丙-l-醇(l当量)、(S)-扁桃酸(l当量)，搅拌混合物并加热至约5(TC，得到透明溶液。然后，逐渐冷却该溶液，保持在29-32°C1小时，接着再冷却至20°C。在此温度下陈化悬浮液1小时后，收集结晶并用2-丁醇洗涤两次，得到粗盐，粗盐从2-丁醇(0.283g/mmol氨基醇)和水(共1.05当量，包括在粗盐中的水，2.5当量比粗盐)的混合物中重结晶。过滤沉积的盐，用2-丁醇洗涤两次，并在5(TC干燥，得到期望的产物，d3-3-(S)-甲基氨基-l-噻吩-2-基-丙-1-醇扁桃酸盐。实施例11-(13-3-(8)-甲基氨基-1-噻吩-2-基-丙-<formula>formulaseeoriginaldocumentpage80</formula>根据Sakai，7^ra/^^w7..A^wwefr少2003,",1631-1636制备标题化合物，其全部内容在此引作参考。用1.21^1氢氧化钠处理(13-3-(5>甲基氨基-1-噻吩-2-基-丙-l-醇扁桃酸盐，并用2-丁醇萃取游离碱。减压浓縮合并的有机层，与甲苯共沸残留物以除去所有痕量2-丁醇。再加入甲苯，并滤出沉淀的(S)-扁桃酸钠。减压浓縮滤液。在5(TC加热悬浮液以溶解沉淀物，然后逐渐冷却，在45'C加入晶种，在大约结晶的温度(42'C)保持1小时，然后再冷却至2(TC。在此温度将悬浮液陈化l小时后，收集结晶并用甲苯洗涤以得到白色结晶的期望产物，d3-3-(S)-甲基氨基-l-噻吩-2-基-丙-l-醇。实施例12-d3-(S)-甲基-3-(萘-l-基氧基)-3-噻吩-2-基-丙基卜胺(cb-(S)-度洛西汀)、//—IT_根据实施例3制备标题化合物，dr(S)-度洛西汀实施例13-d矿(R)-甲基-[3-(萘-l-基氧基)-3-噻吩-2-基-丙萄-胺(d『(R)-度洛西汀)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage80</formula>根据实施例4制备标题化合物，d,。-(R)-度洛西汀。实施例14-d11-3-(S)-甲基氨基-l-噻吩-2-基-丙-l-醇扁桃酸盐<formula>formulaseeoriginaldocumentpage81</formula>根据实施例10制备标题化合物，d11-3-(s)-甲基氨基-1-噻吩-2-基-丙-1-醇扁桃酸盐。实施例15-dn-3-(S)-甲基氨基-l-噻吩-2-基-丙-l-醇<formula>formulaseeoriginaldocumentpage81</formula>根据实施例11制备标题化合物，d"-3-(S)-甲基氨基-l-噻吩-2-基-丙-l-醇。实施例16-du-(S)-甲基-[3-(萘-l-基氧基)-3-噻吩-2-基-丙萄-胺(du-(S)-度洛西汀)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage81</formula>根据实施例3制备标题化合物，du-(S)-度洛西汀。实施例17-d18-(R)-甲基-[3-(萘-l-基氧基)-3-噻吩-2-基-丙基l-胺(d『(R)-度洛西汀)实施例18-djr(S)-l-苯乙烷-l，2-二醇<formula>formulaseeoriginaldocumentpage82</formula>根据Kumar,refra/zeAo".'^^附wef^，2004,"f2"，3955-3959中描述的方法制备d8-(S)-l-苯乙垸-l，2-二醇，其全部内容在此引作参考。将催化量的Os04加至0。C的K3Fe(CN)6(3当量)、K2C03(3当量)和(DHQ)2PHAL(0.1当量)的叔丁醇-水(1:1)的混合物中，搅拌该混合物5分钟。一次性加入d8-苯乙烯(剑桥同位素实验室(CambridgeIsotopeLaboratories),1当量)，在(TC持续搅拌24小时，用固体亚硫酸钠终止反应。继续搅拌1小时，用EtOAc萃取混合物，并用盐水洗涤合并的有机相，经Na2S04干燥。减压除去溶剂，然后使用己烷-EtOAc洗脱剂经硅胶柱色谱法纯化粗制残留物以得到期望的产物，d8-(S)-l-苯乙烷-l,2-二醇。实施例19-ds-(S)-甲苯-4-磺酸2-羟基-2-苯乙酯根据Kumar,refra/zedraw:j^ymwe^y,2004,"口"，3955-3959中描述的方法制备标题化合物，其全部内容在此引作参考。在室温和氮气氛下，将二丁基氧化锡(催化量)、对甲苯磺酰氯(l当量)和三乙胺(l当量)加至在干燥二氯甲垸中的(S)-l-苯乙烷-l,2-二醇(1当量)的混合物中，搅拌反应物直至反应完成。加入水并用二氯甲烷萃取混合物；用盐水洗涤合并的有机层，经Na2S04干燥。减压除去溶剂，使用己垸-EtOAc洗脱剂，以硅胶柱色谱法纯化粗制残留物，得到期望的产物，d8-(S)-甲苯-4-磺酸2-羟基-2-苯乙酯。实施例20-ds-(R)-3-羟基-3-苯基丙腈根据Kumar，7^ra/zea&wr^sy/wwef^,2004，/5f2"，3955-3959中描述的方法制备标题化合物，其全部内容在此引作参考。在0-C将NaCN(3.5当量)一次性加至在60。/。乙醇-水的d8-甲苯磺酸酯(1当量)的溶液中。室温搅拌混合物24小时，并在减压下于5(TC除去溶剂。用EaOAc萃取残留物;用盐水洗涤合并的有机层，经Na2S04干燥。减压除去溶剂，使用己垸-EtOAc洗脱剂，经硅胶柱色谱法纯化粗制残留物，得到期望的产物，d8-(R)-3-羟基-3-苯基丙腈。实施例21-dm-(R)-3-氨基-3-苯基丙-l-醇根据Kumar,refn^e&o":j^wwef^,2004,"(2力，3955-3959中描述的方法制备标题化合物，其全部内容在此引作参考。可从等体积的B2D6(Sigma-Aldrich)和二甲基硫醚(Burg，1954)制备BD3-二甲基硫醚复合物。室温下，将BD3-二甲基硫醚复合物(1.3当量)滴加至d8-(R)-3-苯基-3-羟基丙腈(1当量)的THF溶液中。然后蒸馏出二甲硫，并将反应物加热至回流，直至反应完全。用甲醇化的HC1终止反应，减压除去溶剂，并用氢氧化钠水溶液中和残留物；用二氯甲垸萃取混合物，除去溶剂，得到期望的产物，dK)-(R)-3-氨基-3-苯基丙-l-醇。实施例22-d『(R)-3-苯基-3-(4-三氟甲基苯氧基)-丙胺根据Kumar,7km/^draw.'J^w/we^y,2004，"P4人3955-3959中描述的方法制备标题化合物，其全部内容在此引作参考。将氢化钠(在油中的50%分散体，1.5当量)加至在DMSO中的dur(R)-3-苯基-3-羟基丙胺(1当量)溶液中，并在氮气氛下于55'C将混合物搅拌30分钟。滴加在DMSO中的d4-4-氯三氟甲苯(C/D/N同位素，1.5当量)的溶液，并将得到的混合物加热至9(TC，持续1小时，冷却至室温，用2NNaOH水溶液稀释，并用甲苯萃取；用盐水洗涤合并的有机层，经Na2S04干燥。减压除去溶剂，以得到期望的产物，dM-(R)-3-苯基-3-(4-三氟甲基苯氧基)-丙胺。实施例23-dn-(R)-甲基-[3-苯基-3-(4-三氟甲基苯氧基)-丙基]-胺(d17-(R)-氟西汀)根据Kumar,refra/ze&on:4symw"o;，2004,"(4J,3955-3959中描述的方法制备标题化合物，其全部内容在此引作参考。将在二氯甲垸中的dw-(R)-3-苯基-3-(4-三氟甲基苯氧基)-丙胺(1当量)、氯甲酸甲酯(U当量)和含水K2C03的混合物快速搅拌20分钟，然后用H20稀释。分离有机相并用二氯甲垸萃取水相。经Na2S04干燥合并的有机相，除去溶剂以得到相应的氨基甲酸酯，用干燥的THF吸收该氨基甲酸酯并在氮气下于0'C加至在干燥THF中的氘化铝锂(2当量)的搅拌悬浮液中。移去冰浴并将混合物加热至回流，直至反应完全。使用本领域技术人员已知的标准后处理方法终止反应，过滤并浓縮以得到期望的产物，dn-(R)-氟西汀。实施例24-dn-(R)-甲基-[3-苯基-3-(4-三氟甲基苯氧基)-丙基-胺盐酸盐(d『(R)-氟西汀盐酸盐)根据Kumar，7^m/7^ra".'J^附mefr乂2004，75(2"，3955-3959中描述的方法制备标题化合物，其全部内容在此引作参考。将dn-(R)-甲基-[3-苯基-3-(4-三氟甲基苯氧基)-丙基]-胺溶解在乙醚中，并用HC1气处理，直至溶液pH在3至4之间。室温除去溶剂并将得到的固体重结晶以得到d17-(R)-氟西汀盐酸盐。实施例25-dn-(S)-甲基-[3-苯基-3-(4-三氟甲基苯氧基)-丙基-胺盐酸盐(dn-(S)-氟西汀盐酸盐)如实施例18-24中所述制备标题化合物，dn-(S)-氟西汀盐酸盐，用(DHQD)2PHAL代替实施例18中的(DHQ)2PHAL。实施例26-dr甲基-[3-苯基-3-(4-三氟甲基苯氧基)-丙萄-胺盐酸盐(d『氟西汀盐酸盐)如实施例18-24中所述制备标题化合物，dn-氟西汀盐酸盐，用吡啶代替实施例18中的(DHQ)2PHAL。实施例27-du-甲基-[3-苯基-3-(4-三氟甲基苯氧基)-丙基-胺盐酸盐(d,3-氟西汀盐酸盐)D如实施例18-24中所述制备标题化合物，d,3-氟西汀盐酸盐，用吡啶代替实施例18中的(DHQ)2PHAL，并用4-氯三氟甲苯代替实施例22中的d4-4-氯三氟甲苯。实施例28-d『(S)-(3-羟基-3-苯基丙萄-氨基甲酸甲酯将在二氯甲垸中的dur(S)-3-氨基-l-苯基丙-l-醇(1当量)、氯甲酸甲酯(1.1当量)和含水K2CO3的混合物快速搅拌20分钟，然后用H20稀释。分离有机相并用二氯甲烷萃取水相。经Na2S04干燥合并的有机相，除去溶剂以得到期望的产物，dKr(S)-(3-羟基-3-苯基丙基)-氨基甲酸甲酯。实施例29-d『(R)-(3-苯基-3-邻甲苯氧基丙基)-氨基甲酸甲酯根据实施例4制备标题化合物，d,7-(R)-(3-苯基-3-邻甲苯氧基丙基)-氨基甲酸甲酯。实施例30-d2。-(R)-甲基-(3-苯基-3-邻甲苯氧基丙基)-胺(d,(R)-阿托西汀)根据实施例2制备标题化合物，d2o-(R)-阿托西汀。实施例31-盐酸d加-(R)-甲基-(3-苯基-3-邻甲苯氧基丙萄-胺(盐酸cW(R)-阿托西汀)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage88</formula>根据实施例24制备标题化合物，盐酸d2o-(R)-阿托西汀。实施例32-盐酸d2『甲基-(3-苯基-3-邻甲苯氧基丙基)-胺(盐酸d,阿托西汀)根据实施例28-31制备标题化合物，盐酸cW阿托西汀，用外消旋的(110-3-氨基-1-苯基丙-1-醇代替dK)-(S)-3-氨基-l-苯基丙-l-醇。实施例33-d3-3-甲基氨基-l-苯基-丙-l-醇<formula>formulaseeoriginaldocumentpage88</formula>在氮气氛下，将在干燥四氢呋喃(5mL)中的(3-羟基-3-苯基丙基)-氨基甲酸乙酯(446mg，2.0mmo1)的溶液加至在干燥四氢呋喃(15mL)中的氘化铝锂(252mg，6.0mmo1)在O'C的搅拌悬浮液中。加热混合物，回流2小时，冷却至O"C，用水(2mL)终止反应，用乙酸乙酯稀释并搅拌IO分钟。滤出沉淀物，并将滤液在乙酸乙酯和水之间分配。干燥(Na2S04)合并的有机层，过滤并真空浓缩，得到粗品，经闪式色谱法(CH2Cl2-MeOH-NH4OH)纯化，得到期望的产物，&-3-甲基氨基-1-苯基隱丙-l-醇，为淡黄色油。收率185mg(55%).'H-画R(300MHz，CDC13)Sppm1.95(m，2H)，2.09(m，2H)，4.61(brs,2H)，4.94(dd,2H),7.20-7.45(m,5H)。实施例34-d3-甲基-[3-苯基-3-(泰三氟甲基苯氧基)-丙萄-胺(dr氟西汀)F3C,室温下，将氢化钠(60%分散体，46mg，1.15mmol)加至在干燥DMSO(lmL)中的d3-3-甲基氨基-l-苯基-丙-l-醇(88mg，0.523mmol)的搅拌溶液中，并在55。C将混合物加热30分钟。加入4-氯三氟甲苯(142mg，0.785mmol)并在9(TC将得到的溶液加热1小时，冷却至室温，用水终止反应并用乙酸乙酯萃取。干燥(Na2S04)合并的有机层，过滤并真空浓縮以得到粗品，经闪式色谱法(CH2Cl2-MeOH-NH40H)纯化，得到期望的产物，4-氟西汀，为黄色油。收率60mg(37%)。!H-NMR(300MHz,CDC13)Sppm2.05(m,1H)，2.23(m,1H),2.37(brs，1H),2.76(m,2H),5.32(dd，1H,J=8.1,5.1Hz)，6.90(d,2H，J=8.7Hz)，7.27-7.40(m,5H)，7.42(d,2H，J=8.7Hz).MS(m/z):313(M+1)。实施例35-(3-苯基-3-邻甲苯氧基-丙基)-氨基甲酸乙酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage89</formula>根据实施例4制备标题化合物，(3-苯基-3-邻甲苯氧基-丙基)-氨基甲酸乙酯。收率0.128g(23%)。'H-NMR(300MHz,CDC13)5ppm1.24(t,3H，J=6.9Hz),2.17(m，2H),2.37(s，3H)，3.40(m，2H)，4.12(q,2H，J=6.9Hz),5.02(brs,1H),5.25(dd，1H,J=7.2，5.1Hz)，6.57(d,1H，J=8.4Hz)，6.90(d，1H:J=7.2Hz)，6,96(m,1H)，7.13(d,1H,J=7.2Hz)，7.13-7.45(m，5H)。实施例36-d3-甲基-(3-苯基-3-邻甲苯氧基丙基)-胺(d3-阿托西汀)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage90</formula>根据实施例2制备标题化合物，dr阿托西汀。收率53mg(50%)。'H-NMR(300MHz，CDC13)Sppm2.05(m，1H),2,21(m,1H)2.34(s，3H)，2.80(m,2H)，5.02(brs,1H)，5.25(dd，1H,J=8.1,4.5Hz),6.61(d，IH.J=8.1Hz)，6.78(m,IH),6.96(m，IH),7.13(d，IH,J=7.2Hz)，7.13-7.45(m，5H).MS(m/z):259(M+1)。实施例37-d7-(3-苯基-3-邻甲苯氧基-丙基)-氨基甲酸乙酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage90</formula>根据实施例4制备标题化合物，d7-(3-苯基-3-邻甲苯氧基-丙基)-氨基甲酸乙酯。收率254mg(40%)。^-NMR(300MHz,CDC13)Sppm1.22(t,3H,J=6.9Hz),2.16(m,2H),3.40(m，2H)，4.09(q,2H,J=6.9Hz)，4.99(brs,IH)，5.25(dd，IH,J=7.2,5.1Hz),7.13-7.45(m，5H)。实施例38-d『甲基-(3-苯基-3-邻甲苯氧基丙基)-胺(d『阿托西汀)根据实施例2制备标题化合物，dur阿托西汀。收率167mg(81%)。'H-画R(300MHz，CDC13)5ppm2.07(m，1H),2.11(brs,1H)，2.40(m，1H),2.79(m,2H)，5.26(dd，1H,J=8.1，4.5Hz)，7.20-7.45(m，5H).MS(m/z):266(M+l)。实施例39-体外肝微粒体稳定性测定法在2%NaHC03中，用NADPH-发生系统(2.2mMNADPH，25.6mM葡萄糖-6-磷酸，每毫升6单位的葡萄糖-6-磷酸脱氢酶和3.3mMMgCl2)，以每毫升1mg肝微粒体蛋白进行肝微粒体稳定性测定。将测试化合物制成在20%乙腈-水中的溶液，加至测定混合物(最终检验浓度为每毫升5微克)中并在37。C温育。在测定中乙腈的最终浓度应<1%。在0、15、30、45和60分钟取出等分试样(50^L)并用冰冷的乙腈(200pL)稀释以停止反应。以12000RPM将样品离心10分钟以沉淀蛋白质。将上清液转移至微离心管并储存用于测试化合物的降解半衰期的LC/MS/MS分析。因此，已发现试验的本发明的式(1)的化合物在降解半衰期方面与非同位素富集的药物相比，显示出10%或更多的提高。例如，与非同位素富集的氟西汀、阿托西汀和度洛西汀相比，A-氟西汀、dr阿托西汀、山o-阿托西汀和dr度洛西汀的降解半衰期提高了10-100%。实施例40-使用人类细胞色素P45。酶的体外代谢使用杆状病毒表达系统(BDBiosciences)由相应的人类cDNA表达细胞色素P450酶。将在100毫摩尔磷酸钾(pH7.4)中的含0.8毫克/毫升蛋白、1.3毫摩尔NADP+、3.3毫摩尔葡萄糖-6-磷酸、0.4U/mL葡萄糖-6-磷酸脱氢酶、3.3毫摩尔氯化镁和0.2毫摩尔式1的化合物、相应的非同位素富集的化合物或标准品或对照的反应混合物0.25毫升，在37'C温育20分钟。温育之后，通过加入适当的溶剂(如乙腈，20%三氯乙酸，94%乙腈/6%冰醋酸，70%高氯酸，94%乙腈/6%冰醋酸)终止反应并离心(10，000g)3分钟。通过HPLC/MS/MS分析上清液。细胞色素P45D标准品CYP1A2非那西丁CYP2A6香豆素CYP2B6["3CHS)-美酚妥英CYP2C8紫杉醇CYP2C9双氯芬酸CYP2C19。3c]-(S)-美酚妥英CYP2D6(+/-)-丁呋洛尔CYP2E1氯唑沙宗CYP3A4睾酮CYP4A[13(3]-月桂酸药理学式1的化合物或相应的非同位素富集的化合物或标准品或对照的药理学特性可以如下证明。使用下文描述的闪烁迫近分析法(SPA)进行测定，优选的例证化合物显示的对血清素转运蛋白的Ki值小于1微摩尔，更优选小于500纳摩尔。参见WO2005/060949。此外，利用这种SPA，相对于去甲肾上腺素转运蛋白和多巴胺转运蛋白，所述优选的例证化合物选择性地抑制血清素转运蛋白至少5倍。实施例41-表达人类多巴胺转运蛋白、去甲肾上腺素转运蛋白和血清素转运蛋白的稳定细胞系的产生使用标准的分子克隆技术产生表达人类多巴胺转运蛋白、去甲肾上腺素转运蛋白和血清素转运蛋白的稳定细胞系。为了从适当的cDNA库中分离和扩增三个全长cDNAs中的每一个，使用了聚合酶链式反应(PCR)。针对以下述神经递质转运蛋白，利用公开的序列数据设计PCR引物。使用标准的连接技术，将PCR产物克隆至哺乳动物表达载体中，如pcDNA3.1(Invitrogen)，接着根据生产商的方案使用可商购的脂质转染试剂(LipofectamineTM-Invitrogen)共转染HEK293细胞。參人类多巴胺转运蛋白GenBankM95167。Vandenbergh等人，Mo/ecw/"rSra/"/ewarc/z1992，/5,161-166，其全部内容在此引作参考。參人类去甲肾上腺素转运蛋白GenBankM65105。Pacholczyk等人，A^wre1991，350，350-354，其全部内容在此引作参考。參人类血清素转运蛋白GenBankL05568。Ramamoorthy等人，尸roceWwgsq/"f/zey4caafe，q/"iSWewcaso///zet/iSL41993，卯，2542-2546，其全部内容在此引作参考。实施例42-去甲肾上腺素转运蛋白的体外SPA结合测定法按照Gobel等人在Jow;-"fl/o/P/wfrwaco/og/ca/。"<i7b:n'co/og/ca/A^AoA1999,237-244中描述的方法进行该操作，其全部内容在此引作参考。式1的化合物或相应的非同位素富集的化合物为血清素/去甲肾上腺素重摄取抑制剂；在转染有DNA编码的人类去甲肾上腺素转运蛋白结合蛋白的细胞系中，结合至去甲肾上腺素重摄取位点的SH-尼索西汀已被用于确定配体在去甲肾上腺素转运蛋白的亲和力。膜制备将来自表达克隆的人类去甲肾上腺素转运蛋白的HEK-293细胞大规模生产的细胞糊在4体积的50毫摩尔Tris-HCl中匀化，所述Tris-HCl含300毫摩尔NaCl和5毫摩尔KCl，pH7.4。对匀浆进行两次离心(40，000g，10分钟，4'C)，在第一次旋转后，将细胞团粒再悬浮于4体积的含以上试剂的Tris-HCl缓冲液中，第二次旋转后再悬浮于8体积中。将再悬浮的匀浆离心(100g,10分钟，4。C)，保留上清液并再次离心(40,000g，20分钟，4。C)。将细胞团粒与10。/。w/v的蔗糖和0.1毫摩尔苯甲基磺酰氟(PMSF)—起再悬浮于含以上试剂的Tris-HCl缓冲液中。将膜制品等分(l.O毫升)，储存在-8(A:直至需要。使用Bicinchoninicacid(BCA)蛋白检测试剂盒(可从Pierce得到)测定膜制品中的蛋白质浓度。[3111-尼索西汀结合测定法设定96孔微量板的每孔中含50微升的2纳摩尔[N-甲基」H]-盐酸尼索西汀(70-87Ci/毫摩尔，来自NENLifeScienceProducts),75微升试验缓冲液(含300毫摩尔NaCl和5毫摩尔KC1的50毫摩尔Tris-HCl，pH7.4),25微升稀释的式1的化合物或相应的非同位素富集的化合物，试验缓冲液(完全结合)或10微摩尔HC1地昔帕明(非特异结合)，50微升麦胚凝集素涂覆的聚(乙烯基甲苯)(WGAPVT)SPA珠(AmershamBiosciencesRPNQ0001)(10毫克/毫升)，50微升膜(每毫升0.2亳克蛋白)。在放入Trilux闪烁计数器中读数前，将微量板在室温下温育10小时。使用自动样条拟合禾呈序(spline-fittingprogram)(Multicalc，Packard,MiltonKeynes，UK)分析结果以提供每个测试化合物的Ki值。实施例43-血清素转运蛋白的体外SPA结合测定法按照Ramamoorthy等人在/所o/.Oem.1998，273f""，2458-2466中描述的方法进行该操作，其全部内容在此引作参考。式1的化合物或相应的非同位素富集的化合物与[SH]-西酞普兰竞争其在含克隆的人类血清素转运蛋白的膜上结合位点的能力已经被用于测量测试化合物阻断血清素通过其特异性转运蛋白摄取的能力。膜制备膜制备基本与上文描述的用于含去甲肾上腺素转运蛋白的膜的制备类似。膜制品等分(l毫升)，在-70。C储存直至需要。使用BCA蛋白检测试剂盒测定膜制品的蛋白质的浓度。卩H-西酞普兰结合测定法设定96孔微量板的每个孔中含50微升的2纳摩尔[3印-西酞普兰(60-86Ci/毫摩尔，AmershamBiosciences),75微升试验缓冲液(含150毫摩尔NaCl和5毫摩尔KC1的50毫摩尔Tris-HCl，pH7.4)，25微升稀释的式1的化合物或相应的非同位素富集的化合物，试验缓冲液(完全结合)或100微摩尔氟西汀(非特异性结合)，50微升WGAPVTSPA珠(40毫克/毫升)，50微升膜制品(每毫升0.4毫克蛋白)。在放入Trilux闪烁计数器中读数前，将微量板放于室温下温育10小时。使用自动样条拟合程序(MuWcalc,Packard,米林基那斯，英国)分析结果以提供每个测试化合物的K;值(纳摩尔)。实施例44-多巴胺转运蛋白的体外SPA结合测定法根据Ramamoorthy等人在乂5/o/.CTzem.1998,273^)，2458-2466中描述的方法进行该测定，其全部内容在此引作参考。测试化合物与[3H]-WIN35,428竞争其在含克隆的人类多巴胺转运蛋白的人类细胞膜上结合位点的能力已被用于测量这样的测试化合物阻断多巴胺通过其特异性转运蛋白摄取的能力。膜制备该操作与以上所阐述的用于含克隆的人类血清素转运蛋白的膜制备基本相同。3H-WIN35，428结合测定法设定96孔微量板的每个孔中含50微升的4纳摩尔[SH]-WIN35,428(84-87Ci/毫摩尔，从NENLifeScienceProducts获得)，5微升试验缓冲液(含150毫摩尔NaCl和5毫摩尔KC1的50毫摩尔Tris-HCl，pH7.4)，25微升稀释的式1的化合物或相应的非同位素富集的化合物，试验缓冲液(完全结合)或100微摩尔诺米芬辛(非特异性结合)，50微升WGAPVTSPA珠(IO毫克/毫升)，50微升膜制品(每毫升0.2毫克蛋白)。在放入Trilux闪烁计数器中读数前，将微量板在室温温育120分钟。使用自动样条拟合程序(Multicalc,Packard,米林基那斯，英国)分析结果以提供每个测试化合物的Ki值。实施例45-用于大鼠行为性绝望的体内测定法t艮据Porsolt等人在Jrc/n'vas/"&广"""'0""/&尸/zar附aco(3^W(2附/eofe777m^e,1977,2"0，327-336中描述的方法进行该测定，其全部内容在此引作参考。在给大鼠腹膜内给药测试化合物之后，将动物放置到含有水的圆筒中6分钟。在最后4分钟内测定不动的时间。不动时间的减少预示效能的增加。虽然已经根据上述实施例对本发明进行了描述，但要理解，修改和变化都涵盖在本发明的主旨和范围中。因此，本发明仅受所附权利要求的限制。引用的参考文献一下述每篇参考文献的公开内容在此全部弓I作参考<专利文献US3,106,564,US4,018,895，US4,069,346，EP0273658，US5,362,886，US5，386，032，US5,846,514，US6,221,335，US6,333,342，US6,334,997，US6,342,507，US6,476,058，US6,503,921，US6,605,593，US6,613,739,US6,710,053，US6,818,200，US6,884,429，1963年10月8日，Fleming1977年4月19日，Molloy1977年2月14日，McCarty1988年7月6日，Robertson1994年11月8日，Berglund1995年1月31日，Brandstrom1998年12月8日，Foster2001年4月24日，Foster2001年12月25日，Foster2002年1月1日，Foster2002年1月29日，Foster2002年11月5日，Foster2003年1月7日，Naicker2003年8月12日，Naicker2003年9月2日，Naicker2004年3月23日，Naicker2004年11月16日，Foster2005年4月26日，Koziak其他参考文献Altermatt，C薩er1988，62(3),462-466，"Heavywaterdelaysgrowthofhumancarcinomainnude-mice，，。Altermatt,/"^t加'o朋/Jca/o/Ca"cer1990，45(3)，475-480,"Heavy-WaterEnhancestheAntineoplasticEffectof5-Fluoro-UracilandBleomycininNudeMiceBearingHumanCarcinoma"。Baldwin,J"tem3"owa/Jow"a/o/A^Mrap，/20ip/zarmaco/ogy2005，S(2人293-302，"Evidence-basedpharmacotherapyofGeneralizedAnxietyDisorder"。Baselt，rfe/o础owo/7bx/cZ)ragsaweC7z柳z'ca/sMaw，2004，第七版。Benjamin等人，Jbw"a/o/AfWd"a/C7/emz's^y1983，2(5(7人100-103,"2-benzazepines.2.Thiazolo[5,4-d][2]benzazepines"。Browne，iSy"f/zes7sy4/pZ/c加'om1o/Zsoto//ca//_y丄aZ7e〃edCom/ow"成7S-",2000,519-532，"StableIsotopesinPharmaceuticalResearchandDevelopment"。Browne,/7zarw(acoc/7em&^7丄/Zrary，1997，26,"StableIsotopesinPharmaceuticalResearch"。Browne,尸/zovKacoc/e/Mis/r;^Z//6r"^y'1997,26,13-18,"Isotopeeffect:implicationsforpharmaceuticalinvestigations"。Browne,C7z.m.ca/尸/zarwaco/ogy在77zerqpez^'cs,1981，2Pf^)，511-15,"Kineticequivalenceofstable-isotope-labeledandunlabeledphenytoin"。Browne,0/C7z."/ca/尸/2anwac0/0gv1982，22(7」，309-15，"PharmacokineticEquivalenceofStable-Isotope-LabeledandUnlabeledDrugs.PhenobarbitalinMan"。Browne,^p/./sof.丄a6eWCow/《iVoc./"f.5，/.1983,MeetingDate1982，343-8,"ApplicationsofSt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10的方法，其中所述式1的化合物不是12.权利要求10的方法，其中所述单胺疾病或病症选自精神药物性障碍、焦虑性障碍、广泛性焦虑障碍、抑郁、创伤后精神紧张性障碍、强迫性障碍、惊恐障碍、潮热、老年痴呆、偏头痛、肝肺综合征、慢性疼痛、伤害性疼痛、神经性疼痛、疼痛性糖尿病性视网膜病变、双相抑郁症、阻塞性睡眠呼吸暂停、精神障碍、月经前焦虑障碍、社交恐怖症、社交焦虑障碍、尿失禁、食欲缺乏、神经性贪食、肥胖症、局部缺血、头部损伤、脑细胞中钙超载、药物依赖和早泄。A巧选自13.权利要求10的方法，其中所述式1的化合物与非同位素富集的化合物相比，影响所述化合物或其代谢物的降低的血浆水平个体间差异。14.权利要求10的方法，其中所述式1的化合物与非同位素富集的化合物相比，影响其每剂量单位所述化合物的提高的平均血浆水平。15.权利要求10的方法，其中所述式1的化合物与非同位素富集的化合物相比，影响其每剂量单位所述化合物的至少一种代谢物的降低的平均血浆水平。16.权利要求10的方法，其中所述式1的化合物与非同位素富集的化合物相比，影响其每剂量单位由哺乳动物个体中至少一种多态性表达的细胞色素P45o同工型的降低的代谢。17.权利要求16的方法，其中所述细胞色素P45o同工型选自CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19和CYP2D6。18.权利要求10的方法，其中所述式1的化合物与非同位素富集的化合物相比，影响其每剂量单位在哺乳动物个体中至少一种细胞色素P450同工型的降低的抑制。19.权利要求18的方法，其中所述细胞色素P45o同工型选自CYP1A1、CYP1A2、CYP1B1、CYP2A6、CYP2A13、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C18、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1、CYP2G1、CYP2J2、CYP2R1、CYP2S1、CYP3A4、CYP3A5、CYP3A5P1、CYP3A5P2、CYP3A7、CYP4A11、CYP4B1、CYP4F2、CYP4F3、CYP4F8、CYP4F11、CYP4F12、CYP4X1、CYP4Z1、CYP5A1、CYP7A1、CYP7B1、CYP8A1、CYP8B1、CYP11A1、CYP11B1、CYP11B2、CYP17、CYP19、CYP21、CYP24、CYP26A1、CYP26B1、CYP27A1、CYP27B1、CYP39、CYP46禾卩CYP51。20.权利要求10的方法，其中所述式1的化合物与非同位素富集的化合物相比，其每剂量单位在所述哺乳动物治疗过程中引起改善的临床效应。21.权利要求20的方法，其中所述改善的临床效应包括选自加快的治愈速度、加快的症状缓解速度、改善的患者依从性和治疗过程中减少的物质滥用戒断复合症状的效应。22.治疗哺乳动物药物成瘾性的方法，其包括共同给药第一组分和第二组分，其中所述第一组分包含治疗有效量的式1的化合物，且所述第二组分包含治疗有效量的阿片样物质拮抗剂；从而引起与所述第一组分的非同位素富集的类似物相比，治疗药物成瘾性的改善的临床效应，其中所述式1的化合物具有下述结构或其单一对映体、(+)-对映体与(-)-对映体的混合物、按重量计约90%或更多的(-)-对映体与按重量计约10%或更少的(+)-对映体的混合物、按重量计约90%或更多的(+)-对映体与按重量计约10%或更少的(-)-对映体的混合物、单独的非对映体、非对映体的混合物，或者药学可接受的盐、溶剂合物或前药，其中R!、R2、R3、R4、Rs和R7独立地选自氢和氖;R6选自-CH3和-CD3;Ar,选自<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>其中R8、R9、Rio、Rll、Rl2、Rl3、Rl4、Rl5、Rl6、Rl7、Rl8禾卩Rl93虫立地选自氢和氖;M选自其中R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26和R27独立地选自氢和氘；条件为所述式1的化合物含有至少一个氘原子；以及条件为在所述式1的化合物中的氖富集为至少约1%。23.权利要求22的方法，其中所述阿片样物质拮抗剂选自纳美芬、纳曲酮和纳洛酮。24.权利要求22的方法，其中所述药物成瘾性选自烟草成瘾、酒精成瘾、大麻成瘾和可卡因成瘾。25.权利要求22的方法，其中在给药所述第二组分之后给药所述第一组分。26.权利要求22的方法，其中所述第一组分与所述第二组分基本同时给药。27.权利要求22的方法，其中在所述第二组分之前给药所述第一组分。28.权利要求22的方法，其中所述第一组分引起与所述第一组分的非同位素富集的类似物相比，治疗药物成瘾性的改善的临床效应。29.权利要求28的方法，其中所述改善的临床效应包括选自加快的治愈速度、加快的症状缓解速度、改善的患者依从性和治疗过程中减少的物质滥用戒断复合症状的症状。30.权利要求22的方法，其中所述式1的化合物不是31.式1的化合物用于制备治疗涉及单胺重摄取或单胺受体相关疾患的疾病或病症的药物的用途，其中所述式1的化合物具有下述结构或其单一对映体、(+)-对映体与(-)-对映体的混合物、按重量计约90%或更多的(-)-对映体与按重量计约10%或更少的(+)-对映体的混合物、按重量计约90%或更多的(+)-对映体与按重量计约10%或更少的(-)-对映体的混合物、单独的非对映体、非对映体的混合物，或者药学可接受的盐、溶剂合物或前药，其中R、R2、R3、R4、Rs和R7独立地选自氢和氖；R6选自-CH3和-CD3;Ar!选自其中R8、R9、RlO、Rll、Rl2、Rl3、Rl4、Rl5、Rl6、Rl7、Rl8禾卩Rl9独立地选自氢和氘；Af2选自<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>其中R加、R21、R22、R23、R24、R25、1126和1127独立地选自氢和氘；且条件为在所述式1的化合物中的氖富集为至少约1%。32.权利要求31的用途，其中式1的化合物不是33.权利要求31的用途，其中所述单胺疾病或病症选自精神药物性障碍、焦虑性障碍、广泛性焦虑障碍、抑郁、创伤后精神紧张性障碍、强迫性障碍、惊恐障碍、潮热、老年痴呆、偏头痛、肝肺综合征、慢性疼痛、伤害性疼痛、神经性疼痛、疼痛性糖尿病性视网膜病变、双相抑郁症、阻塞性睡眠呼吸暂停、精神障碍、月经前焦虑障碍、社交恐怖症、社交焦虑障碍、尿失禁、食欲缺乏、神经性贪食、肥胖症、局部缺血、头部损伤、脑细胞中钙超载、药物依赖和早泄。34.权利要求31的用途，其中所述式1的化合物与非同位素富集的化合物相比，影响所述化合物或其代谢物的降低的血浆水平个体间差异。35.权利要求31的用途，其中所述式1的化合物与非同位素富集的化合物相比，影响其每剂量单位所述化合物的提高的平均血浆水平。36.权利要求31的用途，其中所述式1的化合物与非同位素富集的化合物相比，影响其每剂量单位所述化合物的至少一种代谢物的降低的平均血浆水平。37.权利要求31的用途，其中所述式l的化合物与非同位素富集的化合物相比，影响其每剂量单位在哺乳动物个体中至少一种多态性表达的细胞色素P45Q同工型的降低的代谢。38.权利要求37的用途，其中所述细胞色素P45Q同工型选自CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19和CYP2D6。39.权利要求31的用途，其中所述式1的化合物与非同位素富集的化合物相比，影响其每剂量单位在哺乳动物个体中至少一种细胞色素Pco同工型的降低的抑制。40.权利要求39的用途，其中所述细胞色素P45。同工型选自CYP1A1、CYP1A2、CYP1B1、CYP2A6、CYP2A13、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C18、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1、CYP2G1、CYP2J2、CYP2R1、CYP2S1、CYP3A4、CYP3A5、CYP3A5P1、CYP3A5P2、CYP3A7、CYP4A11、CYP4B1、CYP4F2、CYP4F3、CYP4F8、CYP4FH、CYP4F12、CYP4X1、CYP4Z1、CYP5A1、CYP7A1、CYP7B1、CYP8A1、CYP8B1、CYP11A1、CYP11B1、CYP11B2、CYP17、CYP19、CYP21、CYP24、CYP26A1、CYP26B1、CYP27A1、CYP27B1、CYP39、CYP46和CYP51。41.权利要求31的用途，其中所述式1的化合物引起与非同位素富集的化合物相比，其每剂量单位在所述哺乳动物治疗过程中的改善的临床效应。42.权利要求41的用途，其中所述改善的临床效应包括选自加快的治愈速度、加快的症状缓解速度、改善的患者依从性和治疗过程中减少的物质滥用戒断复合症状的症状。43.式1的化合物用于制备治疗药物成瘾性的药物的用途，所述药物包含第一组分和第二组分，其中所述第一组分包含治疗有效量的式1的化合物，且所述第二组分包含治疗有效量的阿片样物质拮抗剂，其中所述式1的化合物具有下述结构或其单一对映体、(+)-对映体与(-)-对映体的混合物、按重量计约90%或更多的(-)-对映体与按重量计约10%或更少的(+)-对映体的混合物、按重量计约90%或更多的(+)-对映体与按重量计约10%或更少的(-)-对映体的混合物、单独的非对映体、非对映体的混合物，或者药学可接受的盐、溶剂合物或前药，其中R。R2、R3、R4、Rs和R7独立地选自氢和氖；R6选自-CH3和-CD3;Ar,选自其中Rs、R9、R10、Rn、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R,8和1119独立地选自氢和氘；A巧选自其中R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26和R"独立地选自氢和氘；条件为所述式1的化合物含有至少一个氘原子；以及条件为在所述式1的化合物中的氘富集为至少约1%。44.权利要求43的用途，其中所述阿片样物质拮抗剂选自纳美芬、纳曲酮和纳洛酮。45.权利要求43的用途，其中所述药物成瘾性选自烟草成瘾、酒精成瘾、大麻成瘾和可卡因成瘾。46.权利要求43的用途，其中在给药所述第二组分之后给药所述第一组分。47.权利要求43的用途，其中所述第一组分与所述第二组分基本同时给药。48.权利要求43的用途，其中在所述第二组分之前给药所述第一组分。49.权利要求43的用途，其中所述第一组分引起与所述第一组分的非同位素富集的类似物相比，治疗药物成瘾性的改善的临床效应。50.权利要求49的用途，其中所述改善的临床效应包括选自加快的治愈速度、加快的症状缓解速度、改善的患者依从性和治疗过程中减少的物质滥用戒断复合症状的症状。51.权利要求43的方法，其中所述式1的化合物不是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>全文摘要式(I)本发明描述了用于治疗和/或处理精神药物性障碍、焦虑性障碍、广泛性焦虑障碍、抑郁、创伤后精神紧张性障碍、强迫性障碍、惊恐障碍、潮热、老年痴呆、偏头痛、肝肺综合征、慢性疼痛、伤害性疼痛、神经性疼痛、疼痛性糖尿病性视网膜病变、双相抑郁症、阻塞性睡眠呼吸暂停、精神障碍、月经前焦虑障碍、社交恐怖症、社交焦虑障碍、尿失禁、食欲缺乏、神经性贪食、肥胖症、局部缺血、头部损伤、脑细胞中钙超载、药物依赖和/或早泄的单胺类神经递质摄取的新抑制剂及其药学可接受的盐的化学合成和医学用途。文档编号C07C217/00GK101360698SQ200680051547公开日2009年2月4日申请日期2006年11月22日优先权日2005年11月23日发明者S·萨沙,T·G·甘特申请人:奥斯拜客斯制药有限公司