一种吲哚洛尔药物中间体（一）-4-（2-羟基-3-异丙氨基丙氧）吲哚的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种吲哚洛尔药物中间体(一 )-4-(2-羟基-3-异丙氨基丙氧）吲哚的 合成方法。
【背景技术】
[0002] 吲哚洛尔药物用于治疗多种原因所致的心律失常，如房性及室性早搏（效果较 好）、窦性及室上性心动过速、心房颤动等，但室性心动过速宜慎用。锑剂中毒引起的心律失 常，当其他药物无效时，可试用本品。此外，也可用于心绞痛、高血压、嗜铬细胞瘤(手术前准 备)等。治心绞痛时，常与硝酸酯类合用。可提高疗效，并互相抵消其不良反应。对高血压有 一定疗效，不易引起体位性低血压为其特点。在β肾上腺素受体拮抗药。其拮抗心肌β受体， 减慢心率，抑制心脏收缩力与房室传导，循环血流量减少，心肌氧耗量降低。它可抑制肾素 释放，使血浆肾素的浓度下降。（一 )-4-(2-羟基-3-异丙氨基丙氧）吲哚作为吲哚洛尔药物 中间体，其合成方法优劣对于提高药物合成产品质量，减少副产物含量具有重要经济意义。
【发明内容】
[0003]本发明的目的在于提供一种吲哚洛尔药物中间体(一 )-4-(2-羟基-3-异丙氨基丙 氧)吲哚的合成方法，包括如下步骤：
[0004] (i)在安装有搅拌器、温度计的反应容器中，加入4-羟基吲哚（2)0.17mol，加入亚 硫酸钠0.18mol，氯化钠溶液230-260ml，控制搅拌速度110-130rpm，滴加(一)环氧胺丙烷
[4] 0.176-0.179mol，加完后继续搅拌16-18h，用环己烷提取，合并提取液，五氧化二磷脱 水，蒸出溶剂，剩余物加入乙腈230-260ml，异丙胺90-130ml，升高溶液温度至90-95°C， 反应26-29h，浓缩蒸干，用三氯乙烯提取6-8次，合并三氯乙烯层，加入亚硫酸氢钠溶液调 节溶液pH为9一10，用甲苯提取溶液，脱水剂脱水，减压浓缩，剩余物加入氯苯，升高溶液温 度至40-45°C，浓缩滤液，析出晶体，在氯苯中重结晶7-9次，得(一)-4_ (2-羟基_3_异丙氨 基丙氧)剛噪（1)。
[0005] 其中，步骤(i)所述的，氯化钠溶液的质量分数为10-15%，步骤(i)所述的环己烷 的质量分数为75-80%，步骤（i)所述的乙腈的质量分数为55-60%，步骤（i)所述的三氯 乙烯的质量分数为70-75 %，步骤（i)所述的亚硫酸氢钠溶液的质量分数为35-40%，步骤 (i)所述的甲苯的质量分数为95-98%，步骤(i)所述的脱水剂为活性氧化铝、无水碳酸钾 中的任意一种，步骤(i)所述的氯苯的质量分数为85-90%。
[0006] 整个反应过程可用如下反应式表示：
[0008] 本发明优点在于:减少了反应的中间环节，降低了反应温度及反应时间，提高了反 应收率。
【具体实施方式】
[0009]下面结合具体实施实例对本发明作进一步说明：
[0010] -种吲哚洛尔药物中间体(一 )-4-(2-羟基-3-异丙氨基丙氧)吲哚的合成方法
[0011] 实例 1:
[0012] 在安装有搅拌器、温度计的反应容器中，加入4-羟基吲哚(2)0.17mol，加入亚硫酸 钠0.18mol，质量分数为10%氯化钠溶液230ml，控制搅拌速度llOrpm，滴加(一)环氧胺丙烷 (4)0.176mol，加完后继续搅拌16h，用质量分数为75%环己烷提取，合并提取液，五氧化二 磷脱水，蒸出溶剂，剩余物加入质量分数为55%乙腈230ml，异丙胺90ml，升高溶液温度至90 °C，反应26h，浓缩蒸干，用质量分数为70 %三氯乙烯提取6次，合并三氯乙烯层，加入质量分 数为35 %亚硫酸氢钠溶液调节溶液pH为9，用质量分数为95 %甲苯提取溶液，活性氧化铝脱 水，减压浓缩，剩余物加入质量分数为85 %氯苯，升高溶液温度至40°C，浓缩滤液，析出晶 体，在氯苯中重结晶7次，得(一)_4_(2-羟基-3-异丙氨基丙氧)[!引噪30.368，收率72%。
[0013] 实例2:
[0014]在安装有搅拌器、温度计的反应容器中，加入4-羟基吲哚(2)0.17mol，加入亚硫酸 钠0.18mol，质量分数为15%氯化钠溶液250ml，控制搅拌速度120rpm，滴加(一)环氧胺丙烷 (4)0.178mol，加完后继续搅拌17h，用质量分数为78%环己烷提取，合并提取液，五氧化二 磷脱水，蒸出溶剂，剩余物加入质量分数为57%乙腈250ml，异丙胺110ml，升高溶液温度至 92°C，反应279h，浓缩蒸干，用质量分数为72 %三氯乙烯提取7次，合并三氯乙烯层，加入质 量分数为38%亚硫酸氢钠溶液调节溶液pH为9，用质量分数为96 %甲苯提取溶液，无水碳酸 钾脱水，减压浓缩，剩余物加入质量分数为87 %氯苯，升高溶液温度至40-45°C，浓缩滤液， 析出晶体，在氯苯中重结晶7-9次，得(一)-4_(2-羟基-3-异丙氨基丙氧)[!引噪32.048，收率 76% 0
[0015]实例3:
[0016]在安装有搅拌器、温度计的反应容器中，加入4-羟基吲哚(2)0.17mol，加入亚硫酸 钠0.18mol，质量分数为15%氯化钠溶液260ml，控制搅拌速度130rpm，滴加(一)环氧胺丙烷 (4)0.179mol，加完后继续揽摔18h，用质量分数为80 %环己烧提取，合并提取液，五氧化_. 磷脱水，蒸出溶剂，剩余物加入质量分数为60%乙腈260ml，异丙胺130ml，升高溶液温度至 95°C，反应29h，浓缩蒸干，用质量分数为75%三氯乙烯提取8次，合并三氯乙烯层，加入质量 分数为40 %亚硫酸氢钠溶液调节溶液pH为10，用质量分数为98 %甲苯提取溶液，活性氧化 铝脱水，减压浓缩，剩余物加入质量分数为90 %氯苯，升高溶液温度至45°C，浓缩滤液，析出 晶体，在氯苯中重结晶9次，得(一)-4_(2-羟基_3_异丙氨基丙氧)Π引噪34.15g，收率81 %。
【主权项】
1. 一种吲哚洛尔药物中间体(一 )-4-(2-羟基-3-异丙氨基丙氧）吲哚的合成方法，其特 征在于，包括如下步骤：（i)在安装有搅拌器、温度计的反应容器中，加入4-羟基吲哚（2) 0 · 17mol，加入亚硫酸钠0 · 18mol，氯化钠溶液230-260ml，控制搅拌速度110-130rpm，滴加 (一)环氧胺丙烷(4)0.176-0.179mol，加完后继续搅拌16-18h，用环己烷提取，合并提取 液，五氧化二磷脱水，蒸出溶剂，剩余物加入乙腈230-260ml，异丙胺90-130ml，升高溶液 温度至90-95°C，反应26-29h，浓缩蒸干，用三氯乙烯提取6-8次，合并三氯乙烯层，加入 亚硫酸氢钠溶液调节溶液pH为9一10，用甲苯提取溶液，脱水剂脱水，减压浓缩，剩余物加入 氯苯，升高溶液温度至40-_45°C，浓缩滤液，析出晶体，在氯苯中重结晶7-9次，得(一 )-4-(2-羟基-3-异丙氨基丙氧）吲哚（1);其中，步骤(i)所述的，氯化钠溶液的质量分数为10- 15%，步骤（i)所述的环己烷的质量分数为75-80%，步骤（i)所述的乙腈的质量分数为 55-60 %，步骤(i)所述的三氯乙烯的质量分数为70-75 %。2. 根据权利要求1所述一种吲哚洛尔药物中间体(一 )-4-(2-羟基-3-异丙氨基丙氧）B引 哚的合成方法，其特征在于，其特征在于，步骤（i)所述的亚硫酸氢钠溶液的质量分数为 35-40 %。3. 根据权利要求1所述一种吲哚洛尔药物中间体(一 )-4-(2-羟基-3-异丙氨基丙氧）B引 哚的合成方法，其特征在于，其特征在于，步骤(i)所述的甲苯的质量分数为95-98%。4. 根据权利要求1所述一种吲哚洛尔药物中间体(一 )-4-(2-羟基-3-异丙氨基丙氧）B引 哚的合成方法，其特征在于，其特征在于，步骤(i)所述的脱水剂为活性氧化铝、无水碳酸钾 中的任意一种。5. 根据权利要求1所述一种吲哚洛尔药物中间体(一 )-4-(2-羟基-3-异丙氨基丙氧）B引 哚的合成方法，其特征在于，其特征在于，步骤(i)所述的氯苯的质量分数为85-90%。
【专利摘要】一种吲哚洛尔药物中间体(一)-4-(2-羟基-3-异丙氨基丙氧)吲哚的合成方法，包括如下步骤：在安装有搅拌器、温度计的反应容器中，加入4-羟基吲哚0.17mol,加入亚硫酸钠0.18mol,氯化钠溶液230—260ml,控制搅拌速度110—130rpm,滴加(一)环氧胺丙烷0.176—0.179mol,加完后继续搅拌16—18h,用环己烷提取，合并提取液，五氧化二磷脱水，蒸出溶剂，剩余物加入乙腈230—260ml,异丙胺90—130ml,升高溶液温度至90--95℃，反应26—29h,浓缩蒸干，用三氯乙烯提取6—8次，合并三氯乙烯层，加入亚硫酸氢钠溶液调节溶液pH为9—10，用甲苯提取溶液，脱水剂脱水，减压浓缩，剩余物加入氯苯，升高溶液温度至40--45℃，浓缩滤液，析出晶体，在氯苯中重结晶7—9次，得(一)-4-(2-羟基-3-异丙氨基丙氧)吲哚。<!-- 2 -->
【IPC分类】C07D209/08
【公开号】CN105461607
【申请号】CN201510990167
【发明人】廖如佴
【申请人】成都卡迪夫科技有限公司
【公开日】2016年4月6日
【申请日】2015年12月24日