专利名称：9,11环氧甾族化合物的改进制备方法
技术领域：
本发明涉及9，11环氧甾族化合物的改进制备方法，具体地，涉及20-螺噁烷(spiroxane)系列及其类似物的制备方法。更具体地，本发明涉及可以转化成9，11α-环氧-17α-羟基-3-氧代孕-4-烯-7α，21-二羧酸单甲酯，γ-内酯(也称为依普利酮(eplerenone)或epoxymexrenone)、或转化成其它9，11-环氧，20-螺噁烷甾族化合物的中间体的有利的新制备方法。
背景技术：
20-螺噁烷系列化合物的制备方法见述于美国专利第4,559,332号中。根据′332专利的方法生成的化合物具有通式IA的含开放氧的E环 其中Y1、Y2、-A-A-，R1和R2如美国专利第4,559,332号中所定义，在此引入其全部内容作为参考，以及这些化合物的盐类，其中X代表氧代，Y2代表羟基，也就是说，是相应的17β-羟基-21-羧酸、及其盐，和自其衍生的17-螺甾内酯。
美国专利第4,559,332号描述了epoxymexrenone和结构式IA的相关化合物的若干制备方法。Epoxymexrenone的扩大新临床用途的出现催生了对该化合物和其他相关甾族化合物的改进制造方法的需求。
有利的依普利酮新制备方法见述于美国专利第6,586,591、6,331,622、6,180,780和5,981,744号，在此均特别引入作为参考。
根据本发明制造的20-螺噁烷化合物的用途见述于Grob的美国专利第4,559,332号。
根据本发明制造的20-螺噁烷化合物以有利的生物学特性而著称，因此，是很有价值的药物活性成分。例如，它们具有很强的醛甾酮拮抗作用，因为它们使醛甾酮引起的钠潴留和钾排泄过高得以降低并正常化。因此，它们具有作为保钾利尿剂的重要治疗应用，例如，用于治疗高血压、心功能不全或肝硬化。
已知20-螺噁烷衍生物具有醛甾酮拮抗作用，参见，例如，Fieser和FieserSteroids；708页(Reinhold Publ.Corp.，New York，1959)和英国专利说明书第1,041,534号；另外已知的有类似活性的17β-羟基-21-羧酸及其盐，参见，例如，美国专利第3,849,404号。该类型的化合物迄今已经用于治疗，但有其具有严重的缺点，因为它们往往具有某种性特异性活性，在常规的长期治疗中或早或晚会导致不良后果。尤其有害的是已知由抗醛甾酮制剂的抗雄性活性导致的不良作用。
发明内容
在本发明各优选实施方式的几个目的当中可以注意到，提供环氧甾族化合物的制备方法；这种制备方法包括氧化甾体核中的不饱和键；提供的这种制备方法包括跨9，11双键的环氧化；提供9，11-环氧-20-螺噁烷(即，17-螺甾内酯)甾族化合物如依普利酮的制备方法。
本文所述的方法能够高产率地生成依普利酮或其他环氧甾族化合物，可以高收率(high assay)地回收环氧甾族化合物产物，并可以以合理的资本支出和转换成本来实施。
因此，简言之，本发明涉及一种环氧甾族化合物的制备方法，其中所述的其核中包括不饱和位点的甾族化合物与过氧化物化合物在环氧化反应区内反应，其中过氧化物化合物与不饱和甾族化合物底物的摩尔投料比为不超过大约7。
在另一个方面，本发明涉及一种环氧甾族化合物的制备方法，其中所述的其核包括不饱和位点的甾族化合物与过氧化物化合物在环氧化反应区内反应，其中过氧化物化合物与不饱和甾族化合物底物的摩尔投料比和该方法的条件是为了避免、或优选地完全排除过氧化物化合物的自催化分解。
在进一方面，本发明涉及一种环氧甾族化合物的制备方法，其中所述的不饱和位点处的双键碳原子被二取代或三取代。在Δ9，11底物的环氧化过程中，例如，在9，11-环氧-17-螺甾内酯化合物如依普利酮的制备中，采用本发明的方法可能是特别有利的。
本文所述的方法可以用于在包括有机相(其包括甾族化合物底物的溶剂)和过氧化物水溶液的液体反应介质中对甾族化合物底物进行环氧化。
如本文所使用，术语“反应混合物”和“反应物料”实质上可以互换使用，以表示在环氧化反应的任何时刻形成的混合物(通常为两相混合物)，其包括反应循环结束时获得的混合物。在某些段落，上下文表明这些术语的一个或另一个是指转变周期结束时获得的混合物。
下文及所附权利要求中进一步描述了本发明方法的示例性实施方式。
其它目的和特征一部分是显而易见的，一部分在下文中指出。
具体实施例方式
根据本文所述方法的环氧化可在甾体核的不饱和位点处进行。如本文所述，该方法在三取代键如9，11-链烯烃的环氧化中是特别有利的。
可用于本发明方法中的Δ9，11-底物可以包括，例如 其中，R10、R12和R13独立地选自氢、卤素、羟基、低级烷基、低级烷氧基、羟烷基、烷氧基烷基、羟基羰基、氰基、和芳氧基；-A-A-代表基团-CHR1-CHR2-或-CR1＝CR2-；其中R1和R2独立地选自氢、卤素、羟基、烷基、烷氧基、酰基、羟烷基，烷氧基烷基、羟基羰基、烷氧基羰基、氰基、和芳氧基，或者R1和R2与它们所连接的甾体骨架上的碳原子一起形成环烷基；-B-B-代表基团-CHR15-CHR16-、-CR15＝CR16、或α-或β-定向(oriented)的基团 其中R15和R16独立地选自氢、卤素、烷基、烷氧基、酰基、羟烷基、烷氧基烷基、羟基羰基、烷氧基羰基、酰氧基烷基、氰基、和芳氧基；或者R15和R16与它们所连接的甾体核的C-15和C-16碳一起形成环烯基(例如，环丙烯)。
R8和R9独立地选自氢、羟基、烷基、炔基、卤素、低级烷氧基、酰基、羟烷基、烷氧基烷基、羟基羰基烷基、烷氧基羰基烷基、酰氧基烷基、氰基、和芳氧基，或者R8和R9一起包括碳环或杂环结构，或者R8和R9与R6或R7一起包括与五环D环稠合的碳环或杂环结构；-G-J-代表基团 其中R11选自氢、烷基、取代烷基和芳基；-D-D-代表基团 其中R4和R5独立地选自氢、卤素、烷基、烷氧基、酰基、羟烷基、烷氧基烷基、羟基羰基、烷氧基羰基、酰氧基烷基、氰基、和芳氧基，或者R4和R5与它们所连接的甾体骨架上的碳一起形成环烷基；-E-E-代表基团-CHR6-CHR7-或-CR6＝CR7-；其中R6选自氢、卤素、烷基、烷氧基、酰基、羟烷基、烷氧基烷基、羟基羰基、烷氧基羰基、酰氧基烷基、氰基、和芳氧基；并且R7选自氢、羟基、保护的羟基、卤素、烷基、环烷基、烷氧基、酰基、羟烷基、烷氧基烷基、羟基羰基、烷氧基羰基、酰氧基烷基、氰基、芳氧基、杂芳基、杂环基(heterocyclyl)、乙酰基硫代、呋喃基、和取代的呋喃基，或者R6和R7与R6和R7所分别连接的甾体核的C-6和C-7碳一起形成环烯基，
或者R5和R7与甾体核的C-5、C-6和C-7碳一起形成与甾体核稠合的五环，其包括对应于以下结构的5，7-内半缩醛、5，7-半缩醛或5，7-内酯 优选为 其中R71包括＝CH(OH)、＝CH(OR72)或＝CH＝O。
R11优选为氢，但也可以是烷基、取代烷基或芳基。当R11是取代烷基时，取代基可以包括卤化物和不会使环氧环不稳定的其它部分。当R11是芳基时，其可以包括不强吸电子的取代基。
在各个优选实施方案中，对应结构式1599的3-酮基结构、R12、R10和R13独立地选自氢、氟、氯、溴、碘、氟甲基、氟乙基、氟丙基、氟丁基、氯甲基、氯乙基、氯丙基、氯丁基、溴甲基、溴乙基、溴丙基、溴丁基、碘甲基、碘乙基、碘丙基、碘丁基、羟基、甲基、乙基、直链、直链或环状的丙基和丁基；甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、羟甲基、羟乙基、羟丙基、羟丁基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、甲氧基丁基、乙氧基甲基、乙氧基乙基、乙氧基丙基、乙氧基丁基、丙氧基甲基、丙氧基乙基、丙氧基丙基、丙氧基丁基、丁氧基甲基、丁氧基乙基、丁氧基丙基、丁氧基丁基、羟基羰基、氰基、苯氧基、苄氧基；-A-A-代表基团-CHR1-CHR2-或-CR1＝CR2-；其中R1和R2独立地选自氢、氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、羟甲基、羟乙基、羟丙基、羟丁基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、甲氧基丁基、乙氧基甲基、乙氧基乙基、乙氧基丙基、乙氧基丁基、丙氧基甲基、丙氧基乙基、丙氧基丙基、丙氧基丁基、丁氧基甲基、丁氧基乙基、丁氧基丙基、丁氧基丁基、羟基羰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、丁氧基羰基、乙酰氧基甲基、乙酰氧基乙基、乙酰氧基丙基、乙酰氧基丁基、丙酰氧基甲基、丙酰氧基乙基、丁酰氧基甲基、丁酰氧基乙基、氰基、苯氧基、苄氧基；
或者R1和R2与它们所连接的甾体核上的碳一起形成(饱和)亚环丙基、亚环丁基、亚环戊基、亚环己基或亚环庚基基团；-B-B-代表基团-CHR15-CHR16-、-CR15＝CR16-、或α-或β-定向的基团 其中R15和R16独立地选自氢、氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、羟甲基、羟乙基、羟丙基、羟丁基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、甲氧基丁基、乙氧基甲基、乙氧基乙基、乙氧基丙基、乙氧基丁基、丙氧基甲基、丙氧基乙基、丙氧基丙基、丙氧基丁基、丁氧基甲基、丁氧基乙基、丁氧基丙基、丁氧基丁基、羟基羰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、丁氧基羰基、乙酰氧基甲基、乙酰氧基乙基、乙酰氧基丙基、乙酰氧基丁基、丙酰氧基甲基、丙酰氧基乙基、丁酰氧基甲基、丁酰氧基乙基、氰基、苯氧基、和卞氧基；或者R15和R16与R15和R16所分别连接的甾体核上的C-15和C-16碳一起形成环丙烯、环丁烯、环戊烯、环己烯、环庚烯基基团；-D-D-代表基团 其中R4和R5独立地选自氢、氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、羟甲基、羟乙基、羟丙基、羟丁基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、甲氧基丁基、乙氧基甲基、乙氧基乙基、乙氧基丙基、乙氧基丁基、丙氧基甲基、丙氧基乙基、丙氧基丙基、丙氧基丁基、丁氧基甲基、丁氧基乙基、丁氧基丙基、丁氧基丁基、羟基羰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、丁氧基羰基、乙酰氧基甲基、乙酰氧基乙基、乙酰氧基丙基、乙酰氧基丁基、丙酰氧基甲基、丙酰氧基乙基、丁酰氧基甲基、丁酰氧基乙基、氰基、苯氧基、和卞氧基；或者R4和R5与它们所连接的甾体骨架上的碳一起形成环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基基团；-G-J-代表基团 其中R11选自氢、甲基、乙基、丙基、丁基、辛基、癸基、5-氟戊基、6-氯己基、苯基、对甲苯基、邻甲苯基；-E-E-代表基团-CHR6-CHR7-或-CR6＝CR7-，其中R6选自氢、氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、羟甲基、羟乙基、羟丙基、羟丁基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、甲氧基丁基、乙氧基甲基、乙氧基乙基、乙氧基丙基、乙氧基丁基、丙氧基甲基、丙氧基乙基、丙氧基丙基、丙氧基丁基、丁氧基甲基、丁氧基乙基、丁氧基丙基、丁氧基丁基、羟基羰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、丁氧基羰基、乙酰氧基甲基、乙酰氧基乙基、乙酰氧基丙基、乙酰氧基丁基、丙酰氧基甲基、丙酰氧基乙基、丁酰氧基甲基、丁酰氧基乙基、氰基、苯氧基、和卞氧基；并且R7选自氢、羟基、保护的羟基、氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、丙基、丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、羟甲基、羟乙基、羟丙基、羟丁基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、甲氧基丁基、乙氧基甲基、乙氧基乙基、乙氧基丙基、乙氧基丁基、丙氧基甲基、丙氧基乙基、丙氧基丙基、丙氧基丁基、丁氧基甲基、丁氧基乙基、丁氧基丙基、丁氧基丁基、羟基羰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、丁氧基羰基、乙酰氧基甲基、乙酰氧基乙基、乙酰氧基丙基、乙酰氧基丁基、丙酰氧基甲基、丙酰氧基乙基、丁酰氧基甲基、丁酰氧基乙基、氰基、苯氧基、卞氧基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、噁唑基、乙酰基硫代、呋喃基、取代的呋喃基、噻吩基和取代的噻吩基；或者R6和R7与R6和R7所分别连接的甾体核上的C-6和C-7碳一起形成(饱和)亚环丙基、亚环丁基、亚环戊基、亚环己基、亚环庚基基团。
在许多实施方式中，R12选自氢、氟、氯、溴、碘、氟甲基、氟乙基、氟丙基、氟丁基、氯甲基、氯乙基、氯丙基、氯丁基、溴甲基、溴乙基、溴丙基、溴丁基、碘甲基、碘乙基、碘丙基、碘丁基、羟基、甲基、乙基、直链、直链或环状的丙基和丁基；甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、羟甲基、羟乙基、羟丙基、羟丁基、和氰基；R10和R13为甲基，典型地为β-甲基；-A-A-代表基团-CH2-CH2-或-CH＝CH-；-B-B-代表基团-CHR15-CHR16-、-CR15＝CR16-、或α-或β-定向的基团 其中R15和R16独立地选自氢、氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、羟甲基、羟乙基、羟丙基、羟丁基、和氰基；或者R15和R16与R15和R16所分别连接的甾体核上的C-15和C-16碳一起形成环丙烯、环丁烯、环戊烯、环己烯、环庚烯基团；-D-D-代表基团 其中R4和R5独立地选自氢、氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、羟甲基、羟乙基、羟丙基、羟丁基、和氰基；-E-E-代表基团-CHR6-CHR7-或-CR6＝CR7-，其中R6选自氢、氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、羟甲基、羟乙基、羟丙基、羟丁基、和氰基；并且R7选自氢、羟基、保护的羟基、氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、丙基、丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、羟甲基、羟乙基、羟丙基、羟丁基、氰基、呋喃基、噻吩基、取代的呋喃基和取代的噻吩基；或者R6和R7与R6和R7所分别连接的甾体核上的C-6和C-7碳一起形成(饱和)亚环丙基、亚环丁基、亚环戊基、亚环己基、亚环庚基基团。
在多个优选的实施方式中，R12选自氢、卤素、羟基、烷基、烷氧基、羟烷基、烷氧基烷基、羟基羰基、氰基、和芳氧基；R1和R13为甲基，特别为β-甲基；-A-A-代表基团-CH2-CH2-；-B-B-代表基团-CHR15-CHR16-；其中R15和R16为氢；或者R15和R16与R15和R16所分别连接的甾体核上的C-15和C-16碳一起形成(饱和)亚环烷基；-D-D-代表基团 其中R4为氢；-E-E-代表基团-CHR6-CHR7-；其中R6为氢；其中R7选自氢、呋喃基、取代的呋喃基、噻吩基、取代的噻吩基、和乙酰基硫代；或者R6和R7与它们所分别连接的甾体核上的C-6和C-7碳一起形成(饱和)亚环烷基；-G-J-代表基团 其中R11为氢。
除非另外指出，本公开内容中称为“低级”的有机基团含有最多7个、优选1至4个碳原子。
优选地，低级烷氧基羰基衍生自具有1至4个碳原子的烷基基团，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基；特别优选为甲氧基羰基、乙氧基羰基和异丙氧基羰基。优选地，低级烷氧基基团衍生自上文提及的C1-C4烷基基团，特别是C1-C4一级烷基；特别优选为甲氧基。优选地，低级链酰基基团衍生自具有1至7个碳原子的直链烷基；特别优选为甲酰基和乙酰基。
15，16-位上的亚甲基桥优选为β-定向的。
根据本发明方法制造的化合物的优选类型是美国专利第4,559,332号所述的20-螺噁烷化合物，即对应于结构式IA的化合物 优选地，通过本发明的新方法制造的20-螺噁烷化合物为结构式I的化合物，其中Y1和Y2一起代表氧桥-O-。
特别优选的结构式I的化合物中X代表氧代。在结构式IA的20-螺噁烷化合物中，X代表氧代，最特别优选地，其中Y1与Y2一起代表氧桥-O-。
特别优选的结构式I和IA化合物是，例如，下列化合物9α，11α-环氧-7α-甲氧基羰基-20-螺噁-4-烯-3，21-二酮(螺噁烯即spiroxene)，9α，11α-环氧-7α-乙氧基羰基-20-螺噁-4-烯-3，21-二酮，9α，11α-环氧-7α-异丙氧基羰基-20-螺噁-4-烯-3，21-二酮，以及各个化合物的1，2-脱氢类似物；9α，11α-环氧-6α，7α-亚甲基-20-螺噁-4-烯-3，21-二酮，9α，11α-环氧-6β，7β-亚甲基-20-螺噁-4-烯-3，21-二酮，9α，11α-环氧-6β，7β；15β，16β-二亚甲基-20-螺噁-4-烯-3，21-二酮，以及这些化合物中每一个的1，2-脱氢类似物；9α，11α-环氧-7α-甲氧基羰基-17β-羟基-3-氧代-孕-4-烯-21-羧酸，9α，11α-环氧-7α-乙氧基羰基-17β-羟基-3-氧代-孕-4-烯-21-羧酸，9α，11α-环氧-7α-异丙氧基羰基-17β-羟基-3-氧代-孕-4-烯-21-羧酸，
9α，11α-环氧-17β-羟基-6α，7α-亚甲基-3-氧代-孕-4-烯-21-羧酸，9α，11α-环氧-17β-羟基-6β，7β-亚甲基-3-氧代-孕-4-烯-21-羧酸，9α，11α-环氧-17β-羟基-6β，7β；15β，16β-二亚甲基-3-氧代-孕-4-烯-21-羧酸，以及这些化合物中每一个的碱金属盐，特别是钾盐或铵盐，还有所述羧酸或其盐的1，2-脱氢类似物；9α，11α-环氧-15β，16β-亚甲基-3，21-二氧代-20-螺噁-4-烯-7α-羧酸甲酯、乙酯和异丙酯，9α，11α-环氧-15β，16β-亚甲基-3，21-二氧代-20-螺噁-1，4-二烯-7α-羧酸甲酯、乙酯和异丙酯，9α，11α-环氧-3-氧代-20-螺噁-4-烯-7α-羧酸甲酯、乙酯和异丙酯，9α，11α-环氧-6β，7β-亚甲基-20-螺噁-4-烯-3-酮，9α，11α-环氧-6β，7β；15β，16β-二亚甲基-20-螺噁-4-烯-3-酮，9α，11α-环氧，17β-羟基-17α-(3-羟基-丙基)-3-氧代-雄-4-烯-7α-羧酸甲酯、乙酯和异丙酯，9α，11α-环氧，17β-羟基-17α-(3-羟丙基)-6α，7α-亚甲基-雄-4-烯-3-酮，9α，11α-环氧，17β-羟基-17α-(3-羟丙基)-6β，7β-亚甲基-雄-4-烯-3-酮，9α，11α-环氧-17β-羟基-17α-(3-羟丙基)-6β，7β；15β，16β-二亚甲基-雄-4-烯-3-酮，包括上述雄烷化合物的17α-(3-乙酰氧丙基)和17α-(3-甲酰氧丙基)类似物，还有上述所有雄-4-烯-3-酮和20-螺噁-4-烯-3-酮系列化合物的1，2-脱氢类似物。
结构式I和IA的化合物、以及具有相同特征性结构特征的类似物化合物的化学名称均是根据现有命名法以下列方式命名的对于其中Y1与Y2一起代表-O-的化合物，来自20-螺噁烷(例如在结构式IA的化合物中，X代表氧代，Y1与Y2一起代表-O-，其衍生自20-螺噁烷-21-酮)；对于其中Y1和Y2均代表羟基、X代表氧代的化合物，来自17β-羟基-17α-孕烯-21-羧酸；对于其中Y1和Y2均代表羟基、X代表两个氢原子的化合物，来自17β-羟基-17α-(3-羟丙基)-雄烷。由于环状和开链形式(即，分别为内酯和17β-羟基-21-羧酸及其盐类)彼此密切相关，后者仅被认为是前者的水合形式，在上文和下文中均应当理解到，除非另外特别指出，在各种情况下，结构式I的终产物和起始原料和类似结构的中间体可以上述所有的形式存在。
这种反应底物的例子包括Δ-9，11-烯睾丙内酯(canrenone)，和 通常，本发明的环氧化过程根据美国专利第4,559,332号所述的方法进行，其更具体地描述于美国专利第5,981,744号，第40栏第38行至第45栏第15行，以及实施例26-28和42-51。另外参见美国专利第6,610,844号。在此并入第4,559,332、5,981,744和6,610,844号专利文件的全部内容作为参考。
在这些文献所描述的环氧化方法中，在存在活化剂如三氯乙腈或优选的三氯乙酰胺的情况下，使合适溶剂中的Δ9，11底物溶液与过氧化氢水性组合物接触。为了确保底物完全转变为9，11-环氧化物，上文所引用文献中所述的环氧化反应典型地以每摩尔甾族化合物底物10摩尔过氧化氢的摩尔投料比进行。
目前，已经发现环氧化反应可以明显低于美国专利第4,559,332、5,981,744或美国专利第6,610,844号所教导或例证比例的过氧化氢/Δ9，11底物比进行。以相对低的过氧化物/底物比进行操作可以选择达到若干潜在益处的任一种，如下文所述。
进行反应时，优选地，首先将底物溶液与活化剂和缓冲液一起装入包括环氧化反应区的反应容器，向其中加入过氧化氢水溶液。优选地，甾族化合物底物的溶剂选择成甾族化合物底物和环氧化甾族化合物产物在其中的溶解度相当高，优选为至少大约10wt.％，更优选为至少大约20wt.％，但是水在其中的溶解度很低，优选为小于大约1wt.％，更优选为小于大约0.5wt.％。在该实施方式中，反应容器内构建有包括两相液体反应介质的环氧化反应区，底物在有机相中，过氧化氢在水相中。底物在两相介质中的环氧化生成含有基本上存在于溶剂相内的环氧化甾族化合物反应产物的反应混合物。不拘泥于具体的理论，我们相信反应发生在有机相内或两相界面上，有机相中即使是很小的含水量也有效地延缓反应。
将甾族化合物的溶液导入反应器中后，在反应开始之前，用很短的时间，例如在2至30分钟内，更典型地是在5至20分钟内，将过氧化物溶液全部加入。当投入至反应器中的过氧化物溶液的强度大于反应开始时达到的浓度，可以加水，并且在加入过氧化物之前将其与有机相混合，水的加入量是此后将过氧化物浓度稀释至反应开始所需的水平。在这些实施方式中，其中在反应循环开始时导入过氧化氢，优选地，导入过氧化物时，溶剂相和所加过氧化物水溶液保持在相对较低的温度下，更优选地，低于25℃，典型地低于大约20℃，更典型地在大约-5℃至大约15℃之间。
然后在搅拌条件下进行反应。优选地，反应在惰性气氛中进行，优选地，反应器顶部空间用氮气吹扫。
通常，过氧化物活化剂可以对应于结构式RoC(O)NH2其中Ro是吸电子强度(量度为δ常数)至少与一氯甲基一样高的的基团。优选的促进剂包括三氯乙腈、三氯乙酰胺、或对应于以下结构式的相关化合物 其中X1、X2和X3独立地选自卤素、氢、烷基、卤代烃基、和氰基、和氰基烷基，RP选自亚芳基和-(CX4X5)n-，其中n为0或1，X1、X2、X3、X4和X5中的至少一个为卤素或全卤烷基。X1、X2、X3、X4或X5中任何一个不是卤素时，其优选为卤代烷基，最优选为全卤烷基。特别优选的活化剂包括其中n为0，且X1、X2和X3中的至少两个为卤素的活化剂；或者其中X1、X2、X3、X4和X5均为卤素或全卤烷基的活化剂。每个X1、X2、X3、X4和X5中的每一个均优选为Cl或F，最优选为Cl，尽管混合卤化物也是合适的，还可以是全氯烷基或全溴烷基、及其组合。
其它合适的促进剂包括六氟丙酮二环己基碳二亚胺。
缓冲液使反应物料的pH稳定。不受具体理论的约束，缓冲液进一步被认为起到质子传递剂的作用，将过氧化物阴离子和促进剂结合在一起，其形式是与Δ9，11底物反应形成9，11-环氧化物。通常需要的是，反应在大约5至大约8的pH下进行，优选为大约6至大约7。起缓冲液和质子传递剂作用的合适化合物包括磷酸二碱金属盐、和二元有机酸的碱金属盐，如柠檬酸钠或酒石酸钾。
用包括磷酸氢二钾的缓冲液，和/或用包括磷酸氢二钾和磷酸二氢钾组合的缓冲液得到的结果尤为优选，上述组合的相对比例为大约1∶4至大约2∶1，最优选的范围是大约2∶3。还可一使用硼酸盐缓冲液，但是通常，其转变比磷酸氢二钾或KH2PO4或K2HPO4/KH2PO4混合物慢。不论缓冲液的组成如何，其均应提供上文所指的pH范围。除缓冲液的整体成分或它所产生的准确pH之外，已经观察到，如果至少缓冲液的一部分由二价磷酸氢根离子构成时，反应进行地更为有效。我们相信该离子实质上可以作为均相催化剂参与加合物或包括促进剂和过氧化氢离子的复合体的形成，其产生反过来可以对整个环氧化反应机理至关重要。因此，对磷酸氢二盐(优选为K2HPO4)的定量要求可以仅仅为很小的催化浓度。通常，优选磷酸氢二盐的存在比例为每当量底物至少大约0.1当量，例如在大约0.1和大约0.3当量之间。
过氧化物溶液的加入基本完成后，将温度升高至，例如，15℃至50℃，更典型地为20℃至40℃，以提高反应和底物转化成环氧化物的速率。任选地，过氧化物溶液在整个反应过程中逐渐加入，在这种情况下，反应进行时，反应物料的温度优选保持在大约15℃至大约50℃的范围内，更优选在大约20℃至大约40℃之间。在任一情况下，两相反应介质中的反应速率通常受质量转移限制，需要中等程度至剧烈地进行搅拌，以保持令人满意的反应速度。在分批式反应器中，根据温度和搅拌强度，完成反应可能需要3至24小时。
过氧化氢的分解是放热反应。在通常的反应温度下，分解速率小到可以忽略不计，很容易通过在温度的控制下冷却反应物料而去除。但是，如果反应冷却系统或温度控制系统发生故障，例如，不能搅拌，所造成的反应物料温度的升高可以加快分解速率，这反过来可以加快自热反应加热的速率。当过氧化物与甾族化合物底物的起始摩尔比落在美国专利4,559,332、美国专利5,981,744或美国专利6,610,844所述的范围之内时，即10∶1或更高的范围，不能冷却所造成的自热加热可以达到一定的温度，在该温度下分解作用成为自催化性的，从而非常迅速并无法控制，导致反应物料有喷出的潜在可能。如果温度足够高，甾族化合物底物的损害性氧化作用可能产生额外的反应热，进一步加快了温度升高的速率和所造成的喷发的严重性。除不搅拌之外的事件也潜在性地使过氧化物不稳定，导致引起不可控分解的放热。例如，污染物(如锈，或这过氧化物或底物溶液中的其它过渡金属来源)可以催化氧从水相中迅速或无法控制地释放。
现在已经发现，环氧化反应可以明显低于美国专利第4,559,332、5,981,744号或美国专利第6,610,844号中所教导或例证的过氧化氢/Δ9，11底物比例进行，从而降低过氧化物不可控分解的风险。更具体地，已经发现，反应可以每摩尔Δ9，11底物大约2至大约7摩尔、优选为大约2至大约6摩尔、更优选为大约3至大约5摩尔过氧化氢的投料比进行。以这种相对较低的过氧化物/底物的比例操作，降低了反应物料被过氧化物自热分解加热的程度。优选地，过氧化物与底物的比例低到足以使自热加热所能达到的最大温度低于自催化分解的阂值温度更低，这便可以完全预防过氧化物的分解达到反应物料可以喷出的阶段。以上述投料比进行操作是可行的。
当环氧化反应在低于过氧化物初始分解温度的相对适度的温度下进行时，或者当分解速率相对较低时，进一步提供了针对不可控反应的保护。因此，在反应过程不顺利造成未反应的过氧化氢积累的情况下，自热加热可以几乎不发生，至少在开始时是如此，使得即使不能搅拌时，反应器的冷却能力仍然足以将反应物料的温度保持在安全范围内，或者至少使得工艺操作人员有充分的时间在达到不可控自催化分解条件之前采取正确的措施。为此，优选地，环氧化反应在大约0℃至50℃的温度下进行，更优选为20℃至40℃。
通过在包括溶剂的液体反应介质中进行环氧化反应，所述的溶剂在反应压力下的沸点远低于过氧化物自催化分解温度、优选地仅略高于反应温度，可以再进一步提供针对不可控反应的保护。优选地，反应混合物有机相的沸点不超过大约60℃，优选不超过大约50℃。优选地，所选的溶剂在反应温度下不会从反应混合物中沸腾，但如果温度从大约摄氏10度以适当的增量升高至大约摄氏50度，该溶剂迅速蒸发，此时蒸发热起到以下作用作为吸热源消除了反应混合物的大量热量，直至溶剂基本上被排出反应区。当反应在大气压下及前述温度范围内进行时，有多种溶剂满足这些标准，并且也适用于环氧化反应。这些溶剂包括二氯甲烷(大气压b.p.＝39.75℃)、二氯乙烷(大气压b.p.＝83℃)、和甲基叔丁基醚(b.p.＝55℃)。
反应物料中的水分实质上也起到显热吸热的作用。当反应在接近或低于大气压的条件下进行时，尽管由于这也可以引起反应物料喷出，过氧化氢水溶液中的水分起到更大的潜在吸热源的作用，尽管没有过氧化物自催化分解那么强烈，通常优选避免产生大量蒸汽的条件。
因此，一方面，本发明包括在液体反应介质中进行环氧化反应，所述液体反应介质优选地包括甾族化合物的溶剂，含有绝对和相对比例的甾族化合物底物和过氧化物，起始环氧化反应温度相对适度，使得反应物料中在化学计量上过量于底物投料量的过氧化物成分的分解不会、优选为不能够产生引发过氧化物化合物自催化分解的放热效应，或者至少不会导致其不可控的自催化分解。为了在环氧化循环过程中的任何时刻均提供针对不可控分解的保护，进一步优选地，前述条件的组合使得在反应过程中的任何时刻，反应物料中全部过氧化物成分的分解不能产生引发过氧化物化合物自催化分解的放热效应，或者至少不会造成其不可控的自催化分解。最优地，底物浓度、过氧化物化合物浓度和初始温度的组合使得化学当量过量或全部的过氧化物化合物投料的分解不能产生足以引发自催化分解的放热效应，或者不会造成不可控的自催化分解，即便是在绝热条件(即无法对绝缘良好的反应器进行冷却时)下。
环氧化反应开始时达到的水相中过氧化物的含量优选为大约25wt.％至大约50wt.％，更优选为大约25wt.％至大约35wt.％，有机相中Δ9，11甾族化合物底物的初始浓度为大约3wt.％至大约25wt.％，更优选为大约7wt.％至大约15wt.％。优选地，在加入过氧化物水溶液之前，将有效促进环氧化反应的成分(如三氯乙腈或三氯乙酰胺)以及磷酸盐(如磷酸氢二碱金属盐)与甾族化合物溶液一起装入反应器。优选地，过氧化物与磷酸盐的摩尔比保持在大约10∶1至大约100∶1，更优选为大约20∶1至大约40∶1。优选地，有机相中三氯乙酰胺或三氯乙腈的初始浓度保持在大约2wt.％至大约5wt.％，更优选为大约3wt.％至大约4wt.％；或者其与甾族化合物底物的摩尔比为大约1.1至大约2.5，更优选为大约1.2至大约1.6。最终引入反应器中的水相和有机相的体积比优选为大约10∶1至大约0.5∶1，更优选为大约7∶1至大约4∶1。如上所述，仍然不拘泥于具体理论，相信环氧化反应发生在有机相中或两相之间的界面上。无论如何，优选地，剧烈搅拌反应物料，以促进过氧化物向有机相、或者至少向界面上的转移。需要高的物料转移速率，以促进反应进程，从而缩短分批反应循环、提高生产率，并且在以任何指定速率向反应物料中加入过氧化物溶液时使反应容器中过氧化物的存量将至最低。因此，在本发明的多个优选实施方式中，搅拌强度至少为大约10hp/1000gal.(大约2瓦特/升)，典型地为大约15至大约25hp/1000gal.(大约3至大约5瓦特/升)。环氧化反应器还可以配有冷却管、冷却夹套、或外部热交换器，反应混合物通过其循环，以去除环氧化反应的热量、以及过氧化物分解造成的进一步热量增加。
环氧化反应完成后，优选地，将水相中未反应的过氧化氢在可控条件下分解，在该条件下，尽量减少或完全避免分子氧的释放。还原剂(如碱金属亚硫酸盐或碱金属硫代硫酸盐)可以有效地促进分解。优选地，将最终反应物料中的水相(其包括未反应的过氧化物)从有机相(其包括反应溶剂中的9，11-环氧化甾族化合物产物)中分离。然后，可以通过使其中所含的过氧化物与还原剂接触对水相进行“淬灭(quench)”。
过氧化物与甾族化合物底物的摩尔投料比为诸如3至5、且水相中过氧化物的初始浓度为大约7至大约9摩尔浓度(即，在过氧化氢的情况下为25wt.％至30wt.％)的情况下，反应结束时的废过氧化物水溶液含有大约4-6摩尔浓度％(在过氧化氢的情况下为15wt.％至21wt.％)的过氧化物。在相分离之前，可以将水相用水稀释，以降低过氧化物浓度，从而降低相分离和/或水相转移(例如转移至另一个容器以便用还原剂淬灭)的过程中任何分解造成放热的可能性和程度。例如，可以加入足量的水，将废的水相中过氧化氢的浓度降低至大约2wt.％至大约10wt.％，更优选为大约2wt.％至大约5wt.％。
可以通过将废的过氧化物水溶液、或其稀释液加入到含有还原剂水溶液的容器中进行淬灭，反之亦然。根据一个可选方案，可以将有机相在从水相中分离出时转移至单独的容器中，使水相仍然保留在反应容器中。然后将还原剂溶液加入到反应容器中的稀释或未稀释的水相中，以减少残余的过氧化物。另外可选地，可以随时间将稀释或未稀释的过氧化物溶液逐渐加入到初始已装入合适体积还原剂溶液的容器中。在还原剂是碱金属亚硫酸盐的情况下，亚硫酸根离子与过氧化物反应形成硫酸根离子和水。
分解反应是高度放热的。优选地，通过将发生分解的水相物料中转移热量，使分解在控制在大约20℃至大约50℃的温度范围内进行。因此，淬灭反应器可以配有冷却管、冷却夹套、或外部热交换器，淬灭反应物料通过其循环，将分解反应的热转移至冷却液体。优选地，对淬灭物料进行适度搅拌，使还原剂分布、温度分布保持均匀并使传热迅速。
向废的过氧化物溶液中加入还原剂时，优选地，以控制成将淬灭温度保持在上述范围之内的速度加入，从而实现过氧化物的可控分解。
另外可选的方法(即将过氧化物溶液加入到还原剂溶液中的方法)避免了存在大存量的过氧化物，否则，由于向过氧化物中加入分解剂引发其发生自催化分解。但是，该可选方法需要转移废的过氧化物溶液，而相反的方法则是使过氧化物溶液保留在环氧化反应器中，同时仅需要转移反应物料的有机相和还原剂溶液。不管使用何种方法，优选在上述指出的温度范围内进行淬灭反应。
为使反应淬灭，加入到淬灭反应区的淬灭水溶液优选地含有大约12wt.％至大约24wt.％、更优选为大约15wt.％至大约20wt.％的还原剂，例如亚硫酸钠、亚硫酸氢钠等等。优选地，淬灭溶液的体积足以使其中所包含的还原剂在化学计量上过量于待淬灭水相中的过氧化物含量。废的过氧化物水溶液被初步用水稀释后，与过氧化物溶液混合的淬灭溶液的体积比典型地为大约1.2至大约2.8，更典型地从大约1.4至大约1.9。
典型地，最初相分离之后，残余的有机溶剂可以保留在反应器中，在淬灭反应中被夹带到水相中。另外，淬灭过的水相可能含有使用三氯乙酰胺作为促进剂时作为环氧化反应的副产物形成的三氯乙酸盐。弃去淬灭过的水相之前，优选地，将夹带的反应溶剂除去(例如，通过溶剂反萃取)。如果溶剂如二氯甲烷被夹带到淬灭反应混合物中，其水相中含有三氯醋酸盐，优选地，在进行溶剂反萃取之前对水相进行加热，以使三氯醋酸盐脱羧。三氯醋酸盐的脱羧可以通过加热至例如70℃或更高的温度来实现。如果三氯醋酸盐不被除去，溶剂反萃取过程中可能分解生成氯仿和二氧化碳。
从反应物料的水相中分离之后，优选将有机相用水洗涤，除去未反应的过氧化物和任何无机污染物。为了消除残余的过氧化物，洗涤用水包含还原剂可以是游泳的。例如，可以使有机相与洗涤水溶液接触，该洗涤水溶液的pH为在4至10，并且典型地含有0.1mol.％至5mol.％的还原剂、优选为大约0.2mol.％至大约0.6mol.％的还原剂(例如，6％至18％的亚硫酸钠水溶液)，洗涤水溶液与有机相的方便的体积比为大约0.05∶1至大约0.3∶1。废的还原剂洗涤液从有机相中分离之后，优选将有机相依次用苛性碱稀溶液(例如，0.2wt.％至6wt.％的NaOH，与有机相的体积比为大约0.1至大约0.3)、然后用水或酸的稀溶液(例如，0.5wt.％至2wt.％的HCl溶液，与有机相的体积比为大约0.1至大约0.4)洗涤。还可以最后进一步用亚硫酸氢钠或偏亚硫酸氢钠或亚硫酸钠溶液洗涤。
当产物环氧化物的R11取代基不是氢时，通常需要避免强酸性洗涤，例如使产物与pH为1或更低的水相接触的HCl洗涤。C-11碳上有烷基取代基时，环氧基团在强酸性条件下可能不稳定。
如果溶剂如二氯甲烷被夹带到稀苛性碱洗涤液中，其水相含有残余三氯乙酰胺碱性水解生成的三氯醋酸钠，优选在进行溶剂反萃取之前对水相进行加热，以使三氯醋酸钠脱羧。三氯醋酸钠的脱羧可以通过加热至诸如70℃或更高的温度来实现。苛性碱洗涤液可以与反应混合物被淬灭的水相合并，以进行脱羧和残余溶剂的反萃取。
洗涤过的有机相通过蒸发溶剂浓缩，例如通过常压蒸馏，导致甾族化合物的沉淀，形成相对较稠的浆状物，其含有大约40wt.％至大约75wt.％的甾族化合物。来自重结晶步骤的母液再循环时，如下文所述，母液可以与甾族化合物浆状物混合，真空除去母液的溶剂成分，再次生成稠的浆状物，其固体浓度典型地与除去反应溶剂得到的浆状物相同。向除去反应溶剂得到的浆状物、或除去重结晶母液溶剂得到的二次浆状物中加入甾族化合物产物在其中溶解度相对较低的溶剂，例如，极性溶剂如乙醇。另外可选的溶剂包括甲苯、丙酮、乙腈和乙腈/水。在这一步中，杂质消解到溶剂相中，从而提纯了固相甾族化合物产物，增加其测定含量。当消解溶剂是醇(例如乙醇)时，所加消解溶剂与包含的甾族化合物的体积比为6至大约20。将部分乙醇和残余有机溶剂从生成的混合物中蒸馏除去，生成典型地含有大约10wt.％至大约20wt.％的甾族化合物产物的浆状物，其中杂质和副产物基本上保留在溶剂相中。当溶剂是乙醇时，蒸馏优选在大气压或略高于大气压的压力下进行。
消解溶剂蒸馏之后，将固体甾族化合物产物从残余浆状物中分离(例如通过过滤)。优选将固体产物用消解溶剂洗涤，并可以对其进行干燥，生成基本上包括9，11-环氧甾族化合物的固体产物。有利地，可以使用惰性载气在大约35℃至大约90℃的温度下在压力或真空下进行干燥。
消解溶剂蒸发之后得到的干燥固体、湿的过滤固体或残余浆状物可以溶解在环氧甾族化合物产物在其中充分可溶的溶剂中，例如2-丁酮(甲乙酮)、甲醇、异丙醇-水或丙酮-水。生成的溶液含有典型地大约3wt.％至大约20wt.％、更典型地为大约5wt.％至大约10wt.％甾族化合物。如果需要的话，过滤得到的溶液，然后蒸发除去极性溶剂，对9，11-环氧甾族化合物进行重结晶。当溶剂为2-丁酮时，蒸发方便地在大气压下进行，但是也可以使用其它的压力条件。使得到的浆状物缓慢冷却，结晶出额外的甾族化合物。例如，浆状物可以从蒸馏温度(在常压蒸馏2-丁酮的情况下，大约80℃)冷却至甾族化合物产物的产率被视为令人满意的温度。通过分阶段冷却，冷却阶段之间时间保持一段时间，产生了晶体大小合适的高纯9，11-环氧甾族化合物产物。冷却方案的一个例子包括在第一阶段中冷却至60℃至70℃，在第二阶段中冷却至大约45℃至大约55℃，在第三阶段中冷却至大约30℃至大约40℃，在最终的阶段中冷却至大约10℃至大约20℃，冷却阶段之间基本保持恒温30至120分钟的。
然后将重结晶产物通过过滤和干燥回收。干燥可以在接近室温的温度下有效进行。干燥产物可以保持以产物回收步骤早期使用的极性溶剂(典型地为乙醇)溶剂化。可以在压力或真空下在升高的温度(如75℃至95℃)下完成干燥和去溶剂化。
重结晶步骤的母液可以回收，以用于提纯前述的蒸发除去环氧化反应溶剂得到的甾族化合物产物浆状物。
投料比为以每摩尔底物7摩尔过氧化物时，在Δ9，11前体氧化成依普利酮的过程中，过氧化物的分解仅释放出每kg依普利酮大约280升的分子氧。投料比为每摩尔底物4摩尔过氧化物时，氧释放仅为大约160升/kg依普利酮。这与投料比为每摩尔底物10摩尔过氧化物时释放400升/kg依普利酮形成对比。通过进一步的实施例，投料比为每摩尔底物4摩尔过氧化物，二氯甲烷溶剂中的底物浓度为12％，水相中的过氧化物浓度为30％，起始反应温度为300℃，基本上在大气压下用惰性气体吹扫，反应器的顶部空间体积分数为15％，全部过氧化物投料放热分解时环氧化反应器内可以产生的最大内部压力为大约682psig。而且，即使在这种情况下，初始的放热是适度的，足以使技术操作人员有充分的时间安全地处理无法搅拌或其它能够潜在引起不可控反应的不利过程。
本文所述的过氧化物和底物的比例相对较低时，可以在与过氧化物/底物比例为10或更高时相同的反应器有效负荷下确保氧的潜在性释放大为减少；或者可以在氧释放体积相同时达到更高的反应器有效负荷。环氧化反应器工作体积恒定时，可以同时实现有效负荷的增加和氧释放的减少。
应当认识到，上述环氧化方法除epoxymexrenone的多种制备方案之外还有其它应用，实际上，可以用于在许多中进行液相反应的底物中形成跨9，11-烯属双键的环氧化物。这些反应底物的例子包括Δ-9，11-烯睾丙内酯，和 由于三取代和四取代双键的反应进行得更迅速、完全，当烯碳被单取代、或即使被双取代时，在可以包括其它双键的化合物中跨这种双键进行选择性环氧化是特别有利的。
由于优先高选择性地环氧化取代更多的双键，例如9，11-烯，本发明的方法特别有效地在本文其它地方所述的多种反应方案的环氧化步骤中实现很高的产率和生产率。
已经显示，改进的方法特别有利地应用于制备 通过以下化合物的环氧化
实施例1合成9，11α-环氧-17α-羟基-3-氧代孕-4-烯-7α，21-二羧酸单甲酯，γ-内酯将粗制Δ9，11-依普利酮前体(1628g，测定为78.7％enester)和二氯甲烷(6890mL)加入到反应容器中并搅拌。将固体溶解之后，将三氯乙酰胺(1039g)和磷酸氢二钾(111.5g)加入至混合物中。加热温度调节至20℃，在320RPM下将混合物搅拌90分钟。用10分钟的时间加入30％过氧化氢(1452g)。
反应混合物允许达到20℃，并在该温度下搅拌6小时，在该时刻通过HPLC检查转变情况。剩余的enester测定为少于1wt.％。
反应混合物加入到水(100mL)中，使各相分离，转移二氯甲烷层。将氢氧化钠(0.5N；50mL)加入到二氯甲烷层中。20分钟后，使各相分离，向二氯甲烷层中加入HCl(0.5N；50mL)，之后使各相分离，有机层用饱和盐水(50mL)洗涤。二氯甲烷层用无水硫酸镁干燥，除去溶剂。得到白色固体(5.7g)。酸化并萃取氢氧化钠水层，提取物产生另外0.2g产物。Epoxymexrenone的收率为90.2％。
实施例2反应器中装入粗制Δ9，11-依普利酮前体(1628g)和二氯甲烷(6890mL)。搅拌混合物以溶解固体，然后通过进料口装入磷酸氢二钾(111.5g)和三氯乙酰胺(1039g)。温度和搅拌速度分别调节为25℃和320RPM。混合物搅拌90分钟；然后用10-15分钟的时间内加入30％过氧化氢(1452g)。在29-31℃下继续搅拌，直至通过定期的HPLC测定剩余的Δ9，11-依普利酮前体少于初始投料量的4％。这大约需要8小时。反应结束时，加入水(2400mL)，分离二氯甲烷。二氯甲烷层用硫酸钠(72.6g)在水(1140mL)中的溶液洗涤。用碘化钾试纸检测过氧化物阴性后，二氯甲烷部分与在水(2570mL)中稀释50％氢氧化钠(256g)制成的苛性碱溶液搅拌大约45分钟，以除去未反应的三氯乙酰胺。二氯甲烷部分依次用水(2700mL)、然后用亚硫酸氢钠(190g)在水(3060mL)中的溶液洗涤。
将依普利酮的二氯甲烷溶液常压蒸馏至最终体积为大约2500mL。投入甲乙酮(5000mL)。混合物进行真空蒸馏，除去溶剂，最终体积大约为2500mL。投入乙醇(18.0L)，通过常压蒸馏除去大约3500mL。混合物用3小时的时间冷却至20℃，然后搅拌4小时。在滤器上收集固体，用乙醇冲洗两次，每次1170mL。固体在氮气下在滤器上干燥至少30分钟。最后，固体在真空干燥箱内在75℃下干燥至检出限(LOD)＜5.0％。由此，得到1100g半纯依普利酮。
用8体积的甲乙酮(根据所含的量)对半纯依普利酮进行重结晶，得到纯依普利酮，收率大约为82％。
实施例3将Δ9，11-依普利酮前体(160g粗品)与三氯乙酰胺(96.1g)、磷酸氢二钾(6.9g)和二氯甲烷(1004mL或6.4ml/g)合并。
向二氯甲烷混合物中加入水(25.6mL)。调节其量，以适合于后续操作中导入的过氧化氢的浓度。在这种情况下，水足以将随后加入的水性过氧化氢(35wt.％)的浓度稀释至所需的30wt.％的水平。
将水、甾族化合物底物、三氯乙酰胺和磷酸氢二钾的混合物在400RPM下搅拌，用30至45分钟的时间用与温度控制器连接的加热台将温度调节至25℃。
此后，用少于5分钟的时间加入35wt.％过氧化氢(138.4mL)。尽管本实施例使用35％的过氧化氢，也可使用更高的浓度，如50wt.％。应注意，导入的水性过氧化氢所具有的强度要比典型地在前述步骤中需要加水的反应所需的强度要大，以维持引发启动所需的浓度。
在整个反应过程中温度保持在28℃至31℃。
定期对反应混合物的有机部分进行采样，以通过HPLC在240nm处对转变进行监测。Δ9，11-依普利酮前体消失的速率相对于时间作图，直线趋势为R2＝0.996。该趋势预测712分钟发生98％的转变。反应目的是达到95％至98％的转变。尽管在240nm处监测反应，但是该波长上并不能观察到所有的杂质。为了得到反应和杂质的真实曲线，在210nm处再次进行测定。
660分钟(转变97.7％)后向混合物中加水(392mL)。在该实施例的制备中，水的总量选择成等于后续步骤中其它加入水的体积。加水降低了过氧化物的强度，并消除了对甾族化合物成分的反应性。但是，产生低水平氧的潜在性仍然存在。使各层分离，除去较低的二氯甲烷层(水相pH＝6.5-7.0)。典型地，过氧化氢测定为大约5wt.％至6wt.％。这一浓度水平与每摩尔被转化的化合物XXXI消耗1.5摩尔过氧化物以及30％的起始浓度相关。
在优选的操作模式中，通过亚硫酸盐淬灭除去过氧化物废液。该操作的放热量很大，优选缓慢进行，采用可控制的组分组合(可使用正向或反向淬灭模式)，以控制放热反应。在该步骤中，过氧化氢还原成水，同时亚硫酸盐氧化成硫酸盐。亚硫酸盐淬灭后，被淬灭的水相进行液流提馏，以除去夹带的二氯甲烷。液流提馏之前，加热水相，使三氯醋酸盐脱羧，后者是作为副产物在环氧化反应过程中由三氯乙酰胺转变而来的。在液流提馏之前脱羧可以防止提馏操作过程中三氯醋酸盐与二氯甲烷发生反应，否则那样会引起氯仿的形成。例如，通过将水相在100℃下加热完成脱羧，其反应时间足以基本消除三氯醋酸盐。
将反应混合物的有机相(其包括依普利酮的二氯甲烷溶液)用含有Na2SO3(7.4g)和水(122.4mL)的水溶液(pH 7-8)在25℃下洗涤大约15分钟。搅拌结束时，观察到有机相的淀粉碘化物实验阴性(用KI试纸没有出现紫色)。如果观察的结果为阳性，重复进行处理。
二氯甲烷馏分用由颗粒(7.88g)和水(392mL)制备的氢氧化钠稀溶液洗涤。混合物在25℃下搅拌35分钟，然后使各层分离(水相溶液pH＝13)。以这样短的接触时间，三氯乙酰胺不能被完全水解，但可作为盐被除去。就这一点，典型地至少需要2小时来将三氯乙酰胺水解成相应酸的盐，并释放氨。
二氯甲烷部分进一步用水(392mL)洗涤。这可被认为是万一基本界面消失时的备用洗涤步骤。由于30分钟的接触时间内三氯乙酰胺不能被完全水解，一旦对pH进进行调节(水相pH＝10)，便有分隔回到有机相中的潜在可能性。
二氯甲烷部分用浓盐酸(4.1mL)的水(352mL)溶液(pH 1)洗涤大约45分钟。在这段时间结束时，通过加入由亚硫酸钠(12.4g)和水(40mL)制备的溶液(pH 6-7)将pH调节至中性。
将二氯甲烷溶液通过常压蒸馏浓缩至接近容器的最小搅拌体积(～240mL)。收集大约1024mL二氯甲烷馏出液。由于该实施例的制备是“首次运行”，即，没有重结晶的母液可以进行再循环，将新鲜的MEK(1000mL)加入至依普利酮的二氯甲烷溶液中，其比例(在本例中为1546mL)是模拟母液的再循环。再次，将溶剂通过常压蒸馏除去至接近最小搅拌体积(～240mL)。另外可选地，这些蒸馏在真空下进行。
向残余物中加入乙醇(2440mL)。乙醇的投料量相当于估计含有15mL/g依普利酮并与典型体积的MEK重结晶母液(162.7g)合并的粗产物。首批没有差异(144.8g)。因此，首轮运转执行操作的体积比要比回收所含MEK ML运行时的比例稍大。
在大气压下从浆状物中蒸馏乙醇(该处理中未获得均相溶液)，直至除去488mL。被除去的乙醇的量将分离比调节成粗产物含有的依普利酮化合物估计量的12倍体积(不计大约1.5mL/g的最小搅拌体积)。由于首批没有差异，该次运行的分离体积稍大。最终的混合物常压回流大约1小时。
蒸馏釜中的混合物温度降低至15℃，在该温度下搅拌4小时之后，过滤固体。用乙醇漂洗完成转移。通常，在生产运行时根据所含依普利酮的量(155至310mL)使用1-2倍体积的量。
固体在真空干燥箱中在45℃下干燥，首次运行获得含量为89.2％的半纯物质(150.8g)(被调节的154.6g含量是包括回收的MEK重结晶母液运行的预期产量)。通常，在粗产物的第一阶段浓集后可以回收得到94-95％依普利酮。在指定的干燥水平下分离乙醇溶剂化物形式的半纯依普利酮。在这种情况下，除非温度达到90℃，否则溶剂化物不容易释放乙醇。由于去溶剂化的物质在下一步与MEK混合的操作中容易发生结块，优选对溶剂化物进行进一步处理。
将固体与2-丁酮(MEK)(2164mL)合并。该MEK的量对应于所含依普利酮估的体积比估计为14mL/g(包括MEK母液部分)。
优选地，在重结晶之前对含有依普利酮的MEK溶液进行热过滤，但是在实验室运行时未采用。通常过滤之后进行漂洗，其量相当于基于所含依普利酮2被体积的MEK，例如310mL。这样得到的MEK总体积为2474mL，相当于16mL/g。热过滤不应当在低于12mL/g的比例下进行操作，因为这是80℃下依普利酮在MEK中的估计饱和水平。
在大气压下将MEK从溶液中蒸馏，直至除去1237mL。这相当于8体积，并根据半纯产物中估计的依普利酮的量将结晶比例调整为8mL/g的体积。反应器中剩余的实际体积为8mL/g加上固体空隙，后者估计为1-1.5体积，得到的总分离靶体积为9-9.5mL/g。
根据下面的步骤冷却溶液(此时混合物是过饱和的，在冷却开始之前可发生成核现象)。该分步策略可一直产生多晶型物II。
冷却至65℃，并保持1小时。
冷却至50℃，并保持1.5小时。
冷却至35℃，并保持1小时。
冷却至15℃，并保持1小时。
然后过滤固体，用MEK(310mL)漂洗。
固体初步在滤器上在25℃下干燥过夜。然后在真空干燥箱中在80-90℃下进行大约4小时的干燥和去溶剂化。首次运行预计的干燥固体重量为119.7g，包括MEK母液运行为134.5g。最终产品的LOD应＜0.1％。滤液(1546mL)含有大约17.9g依普利酮。这相当于11.5wt.％被调整的化合物XXI输入量。通过结合后续的乙醇处理，母液被保留回收。数据表明，产物依普利酮在40℃下在MEK中可稳定地保存达63天。
总的试验调整重量收率为76.9％。该总的收率由反应、乙醇浓集和MEK重结晶的实验调整重量收率(分别为93％、95％和87％)组成。由于NaOH的处理和相关的水洗涤可能丢失1至2％的收率。后续的的运行包含MEK母液，预计可增加总收率9.5％(11.5×0.95×0.87)，调整后的总量为86.4％。
MEK母液可以与下一次环氧化反应的二氯甲烷溶液合并，重复上述步骤。考虑到上述情况，可以看出本发明实现的几个目的，和其它可得到的有利结果。由于可以在步偏离本发明范围的前提下在上述过程和组合物中进行多种改变，上文的描述所包含的全部内容都应理解成是说明性的，而没有限制性含义。
权利要求
1.一种环氧甾族化合物的制备方法，所述方法包括在存在过氧化物活化剂的情况下，使甾体核中包括烯属不饱和的甾族化合物底物与过氧化物在过氧化反应区内接触，所述的过氧化物和所述的甾族化合物底物以每摩尔底物大约1至大约7摩尔过氧化物的比例引入到所述的反应区内；和使所述的过氧化物与所述的底物在所述反应区内反应，产生包括环氧甾族化合物的反应混合物。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述的反应区包括两相液体反应介质，所述的两相液体反应介质包括水相和有机相，所述的水相包括所述的过氧化物，所述的有机相包括有机溶剂和所述的甾族化合物底物。
3.根据权利要求2所述的方法，其中所述的溶剂与水基本不互溶。
4.根据权利要求1所述的方法，其中所述的过氧化物和所述的底物以每摩尔底物大约2至大约6摩尔过氧化物的比例引入到所述的反应区内。
5.根据权利要求1所述的方法，其中所述的环氧化反应的进行仅将部分所述的底物转化成环氧甾族化合物，将未反应的不饱和甾族化合物底物从环氧甾族化合物产物中分离，将分离的甾族化合物底物再循环以进一步转化成环氧甾族化合物产物。
6.一种环氧甾族化合物的制备方法，所述方法包括在存在过氧化物活化剂的情况下，使Δ9，11甾族化合物底物与过氧化物在过氧化反应区内接触，所述的过氧化物和所述的Δ9，11甾族化合物底物以每摩尔底物大约1至大约7摩尔过氧化物的比例引入到所述的反应区内；和使所述的过氧化物与所述的底物在所述反应区内反应，产生包括9，11-环氧甾族化合物的反应混合物。
7.根据权利要求6所述的方法，其中所述的过氧化物和所述的底物以每摩尔底物大约3至大约5摩尔过氧化物的比例引入到所述的反应区内。
8.根据权利要求6所述的方法，其中所述的比例和初始温度使得所述反应介质中在化学计量上过量于所述底物当量的过氧化物成分的分解不会产生引起过氧化物不可控自催化分解的放热效应。
9.根据权利要求6所述的方法，其中所述的甾族化合物底物对应于结构式 其中，R10、R12和R13独立地选自氢、卤素、羟基、低级烷基、低级烷氧基、羟烷基、烷氧基烷基、羟基羰基、氰基、和芳氧基；-A-A-代表基团-CHR1-CHR2-或-CR1＝CR2-；其中R1和R2独立地选自氢、卤素、羟基、烷基、烷氧基、酰基、羟烷基、烷氧基烷基、羟基羰基、烷氧基羰基、氰基、和芳氧基，或者R1和R2与它们所连接的甾体骨架上的碳一起形成环烷基；-B-B-代表基团-CHR15-CHR16-、-CR15＝CR16、或α-或β-定向的基团 其中R15和R16独立地选自氢、卤素、烷基、烷氧基、酰基、羟烷基、烷氧基烷基、羟基羰基、烷氧基羰基、酰氧基烷基、氰基、和芳氧基；或者R15和R16与它们所连接的甾体核的C-15和C-16碳一起形成环烯基(例如，环丙烯)；R8和R9独立地选自氢、烷基、炔基、羟基、卤素、低级烷氧基、酰基、羟烷基、烷氧基烷基、羟基羰基烷基、烷氧基羰基烷基、酰氧基烷基、氰基、和芳氧基，或者R8和R9一起包括碳环或杂环结构，或者R8和R9与R15或R16一起包括与五环D环稠合的碳环或杂环结构；-G-J-代表基团 其中R11选自氢、烷基、取代烷基和芳基；-D-D-代表基团 其中R4和R5独立地选自氢、卤素、烷基、烷氧基、酰基、羟烷基、烷氧基烷基、羟基羰基、烷氧基羰基、酰氧基烷基、氰基、和芳氧基，或者R4和R5与它们所连接的甾体骨架上的碳一起形成环烷基；-E-E-代表基团-CHR6-CHR7-或-CR6＝CR7-；其中R6选自氢、卤素、烷基、烷氧基、酰基、羟烷基、烷氧基烷基、羟基羰基、烷氧基羰基、酰氧基烷基、氰基、和芳氧基；并且R7选自氢、羟基、保护的羟基、卤素、烷基、环烷基、烷氧基、酰基、羟烷基、烷氧基烷基、羟基羰基、烷氧基羰基、酰氧基烷基、氰基、芳氧基、杂芳基、杂环基、乙酰基硫代、呋喃基、和取代的呋喃基，或者R6和R7与R6和R7所分别连接的甾体核的C-6和C-7碳一起形成环烯基，或者R5和R7与甾体核的C-5、C-6和C-7碳一起形成与甾体核稠合的五环，其对应于以下结构 其中R71包括＝CH(OH)、＝CH(OR72)或＝CH＝O。
10.根据权利要求9所述的方法，其中所述的R8和R9与它们所连接的C-17碳一起形成17-螺丁内酯(20-螺噁烷)基团。
11.根据权利要求10所述的方法，其中所述环氧化反应的甾族化合物产物包括依普利酮。
12.一种环氧甾族化合物的制备方法，所述方法包括使Δ9，11甾族化合物底物在液体反应介质中与过氧化物接触；和使所述的过氧化物与所述底物在所述的反应介质中反应，产生包括9，11-环氧甾族化合物的反应混合物；所述底物和过氧化物的绝对和相对的接触比例以及温度使得所述反应介质中在化学计量上过量于所述底物的过氧化物成分的分解不会产生引起过氧化物不可控自催化分解的放热效应。
13.根据权利要求12所述的方法，其中所述的甾族化合物底物对应以下结构式 其中，-A-A-代表基团-CHR1-CHR2-或-CR1＝CR2-；R12选自氢、卤素、羟基、低级烷基、低级烷氧基、羟烷基、烷氧基烷基、羟基羰基、氰基、和芳氧基；R7代表α-定向的低级烷氧基羰基或羟基羰基；-B-B-代表基团-CHR6-CHR7-、或α-或β-定向基团 其中R15和R16独立地选自氢、卤素、低级烷氧基、酰基、羟烷基、烷氧基烷基、羟基羰基、烷基、烷氧基羰基、酰氧基烷基、氰基、和芳氧基；并且R8和R9独立地选自氢、烷基、炔基、羟基、卤素、低级烷氧基、酰基、羟烷基、烷氧基烷基、羟基羰基、烷基、烷氧基羰基、酰氧基烷基、氰基、和芳氧基，或者R8和R9一起包括碳环或杂环结构，或者R8或R9与R6或R7一起包括与五环D环稠合的碳环或杂环结构。
14.根据权利要求12所述的方法，其中反应开始时所述的水相中所述过氧化物的起始浓度为至少大约25wt.％。
15.根据权利要求14所述的方法，其中所述的过氧化物包括过氧化氢。
全文摘要
本发明描述了环氧化反应的方法。具体地，该方法包括在存在过氧化物活化剂的情况下，通过底物与过氧化物化合物的反应，将甾体核中具有烯属不饱和的甾族化合物底物转化为包括9，11－环氧取代的结构。所述的环氧化方法在相对较低的过氧化氢和甾族化合物底物的比例下进行。本发明还描述了几种可选的改良方法。
文档编号C07J21/00GK1934126SQ200580009358
公开日2007年3月21日 申请日期2005年3月22日 优先权日2004年3月22日
发明者J·J·维佐雷克, K·D·马伊斯托, P·戴维, M·V·卡洛斯, C·C·金 申请人:法玛西雅厄普约翰有限责任公司