作为ccr3调节剂的n－哌啶衍生物的制作方法

专利名称：作为ccr3调节剂的n－哌啶衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及某些式I-If化合物，制备所述化合物的方法，所述化合物在治疗肥胖、精神和神经障碍中的用途，以及含有所述化合物的药物组合物。
背景技术：
黑素浓缩激素(MCH)作为一种环肽，在15年前首次从鱼中分离出来。在哺乳动物中，MCH基因表达局部发生在未定带和下丘脑外侧区的腹面上(Breton等人，Molecular and Cellular Neurosciences，vol.4，271-284(1993))。大脑的晚期区(latter region)与各种行为例如进食和饮水的控制、唤醒以及运动活动有关(Baker，B.，TrendsEndocrinol.Metab.5120-126(1994)，vol.5，No.3，120-126(1994))。尽管对于哺乳动物中的生物活性尚未完全弄清楚，但是最新研究表明，MCH促进了进食和体重增加(US 5,849,708)。因此，已经有人提出使用MCH及其激动剂来治疗神经性厌食以及由于AIDS、肾病、或化疗引起的体重下降。类似地，MCH拮抗剂可用于治疗肥胖以及其特征在于强迫性进食和体重过重的其它疾病。在大脑各处，包括脊髓-处理伤害感觉的重要区域都发现了MCH投射，这表明经由MCH1r起作用的药剂例如式I化合物可用于治疗疼痛。
已经在人中发现了MCH的两种受体(MCH1r(Shimomura等人.Biochem Biophys Res Commun 1999 Aug 11；261(3)622-6)&MCH2r(Hilol等人.J Biol Chem.2001 Jun 8；276(23)20125-9))，而在啮齿动物物种仅存在一种受体(MCH1r)(Tan等人.Genomics2002 Jun；79(6)785-92)。在缺乏MCH1r的小鼠中，对MCH的进食响应并没有提高，同时发现了瘦表型，这表明该受体负责调节MCH对进食的影响(Marsh等人.Proc.Natl.Acad.Sci.USA，2002 Mar5；99(5)3240-5)。此外已经证实，MCH受体拮抗剂可以阻断MCH对进食的影响(Takekawa等人.Eur.J.Pharmacol.2002 Mar 8；438(3)129-35)和降低饮食诱导的肥胖大鼠的体重和肥胖(Borowsky等人.Nature Med.2002 Aug；8(8)825-30)。MCH1r分布和序列保持不变，这意味着该受体在人和啮齿动物中具有类似作用。因此，已经有人提出MCH受体拮抗剂可用于治疗肥胖以及其特征在于进食和体重过度的其它病症。
WO 03/106452公开了被认为是MCH-1r拮抗剂的某些1-取代-4-(取代氨基)哌啶。
224th ACS会议(Boston，MA，USA)摘要(No.343 Vu V.Ma等人)提出了可用于潜在治疗肥胖的MCH受体拮抗剂，其具有下述结构 WO 01/14333和GB 2 373 186公开了具有作为趋化因子受体活性调节剂活性的下式化合物 其中Z是CR4R5、C(O)或CR4R5-Z1；Z1是C1-4亚烷基(例如CH2)、C2-4亚链烯基(例如CH＝CH)或C(O)NH；R1表示C1-C12烷基，其任选被一个或多个独立选自下述的取代基取代氰基、羟基、C1-C6烷氧基(例如甲氧基或乙氧基)、C1-C6烷硫基(例如甲硫基)、C3-7环烷基(例如环丙基)、C1-C6烷氧羰基(例如甲氧羰基)以及苯基(其自身任选被一个或多个卤素、硝基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基(例如CF3)、苯基(C1-C6烷基)(例如苄基)、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、S(O)2(C1-C6烷基)、C(O)NH2、羧基或者C1-C6烷氧羰基取代)；或R1表示任选被苯基取代的C2-C6链烯基(所述苯基自身任选被一个或多个卤素、硝基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、苯基(C1-C6烷基)、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、S(O)2(C1-C6烷基)、C(O)NH2、羧基或者C1-C6烷氧羰基取代)；或R1表示任选含有至多两个形成羰基的环碳原子且任选进一步含有至多4个独立选自氮、氧和硫中的环杂原子的3-至14-元饱和或不饱和环系，其中所述环系任选被一个或多个独立选自下述的取代基取代卤素、氰基、硝基、氧代、羟基、C1-C8烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6卤代烷基、C1-6烷氧基(C1-C6烷基)、C3-C7环烷基(C1-C6烷基)、C1-C6烷硫基(C1-C6烷基)、C1-C6烷基羰氧基(C1-C6烷基)、C1-C6烷基S(O)2(C1-C6烷基)、芳基(C1-C6烷基)、杂环基(C1-C6烷基)、芳基S(O)2(C1-C6烷基)、杂环基S(O)2(C1-C6烷基)、芳基(C1-C6烷基)S(O)2、杂环基(C1-C6烷基)S(O)2、C2-C6链烯基、C1-C6烷氧基、羧基取代的C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6羟烷氧基、C1-C6烷羧基取代的C1-C6烷氧基、芳氧基、杂环氧基、C1-C6烷硫基、C3-C7环烷基(C1-C6烷硫基)、C3-C6链炔硫基、C1-C6烷基羰基氨基、C1-C6卤代烷基羰基氨基、SO3H、-NR7R8、-C(O)NR23R24、S(O)2NR18R19、S(O)2R20、R25C(O)、羧基、C1-C6烷氧羰基、芳基以及杂环基；其中前述芳基和杂环基部分任选被一个或多个卤素、氧代、羟基、硝基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、苯基(C1-C6烷基)、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、S(O)2(C1-C6烷基)、C(O)NH2、羧基或者C1-C6烷氧羰基取代；m是0或1；Q表示氧或硫原子或者基团NR9、C(O)、C(O)NR9、NR9C(O)或CH＝CH；n是0、1、2、3、4、5或6，条件是当n是0时，m是0；每个R2和R3独立地表示氢原子或C1-C4烷基，或者(CR2R3)n表示任选被C1-C4烷基取代的C3-C7环烷基；T表示基团NR10、C(O)NR10、NR11C(O)NR10或C(O)NR10NR11；X1、X2、X3和X4独立地表示CH2、CHR12{其中每个R12独立地是C1-C4烷基或C3-C7环烷基(C1-C4烷基)}或C＝O；或者，当它们是CHR12时，X1与X3或X4中的R12基团、或者X2与X3或X4中的R12基团连接形成两个或三个原子链，即CH2CH2、CH2CH2CH2、CH2OCH2或CH2SCH2；条件总是X1、X2、X3和X4中的至少两个是CH2；
R4和R5各自独立地表示氢原子或C1-C4烷基；R6是芳基或杂环基，两者任选被一个或多个下述取代基取代卤素、氰基、硝基、氧代、羟基、C1-C8烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6卤代烷基、C1-6烷氧基(C1-C6烷基)、C3-C7环烷基(C1-C6烷基)、C1-C6烷硫基(C1-C6烷基)、C1-C6烷基羰氧基(C1-C6烷基)、C1-C6烷基S(O)2(C1-C6烷基)、芳基(C1-C6烷基)、杂环基(C1-C6烷基)、芳基S(O)2(C1-C6烷基)、杂环基S(O)2(C1-C6烷基)、芳基(C1-C6烷基)S(O)2、杂环基(C1-C6烷基)S(O)2、C2-C6链烯基、C1-C6烷氧基、羧基取代的C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6羟烷氧基、C1-C6烷羧基取代的C1-C6烷氧基、芳氧基、杂环氧基、C1-C6烷硫基、C3-C7环烷基(C1-C6烷硫基)、C3-C6链炔硫基、C1-C6烷基羰基氨基、C1-C6卤代烷基羰基氨基、SO3H、-NR16R17、-C(O)NR21R22、S(O)2NR13R14、S(O)2R15、R26C(O)、羧基、C1-C6烷氧羰基、芳基以及杂环基；其中前述芳基和杂环基部分任选被一个或多个卤素、硝基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、苯基(C1-C6烷基)、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、S(O)2(C1-C6烷基)、C(O)NH2、羧基或者C1-C6烷氧羰基取代；R7、R8、R9、R10、R11、R13、R14、R16、R17、R18、R19、R21、R22、R23以及R24各自独立地是氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟烷基、C3-C7环烷基、C3-C7环烷基(C1-C4烷基)或者苯基(C1-C6烷基)；以及R15和R20独立地是C1-C6烷基、C1-C6羟烷基、C3-C6环烷基、C3-C7环烷基(C1-C4烷基)或者任选被苯基取代的C1-C6烷基；R25和R26独立地是C1-C6烷基或苯基(其任选被一个或多个卤素、硝基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、苯基(C1-C6烷基)、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、S(O)2(C1-C6烷基)、C(O)NH2、羧基或C1-C6烷氧羰基取代)；或者其可药用盐、或其溶剂化物、或其盐的溶剂化物；条件是当T是C(O)NR10且R1是任选被取代的苯基时，n不是0。
化合物2-(4-氯苯氧基)-N-{1-[4-(1，2，3-噻二唑-4-基)苄基]哌啶-4-基}-乙酰胺被具体公开。因此，在本发明权利要求书所述的化合物中放弃保护所有作为实施例公开在上述申请中的化合物。
相对于本领域已知的化合物而言，仍然需要更有效、更具选择性、生物利用度更高以及所产生副作用更低的MCH受体拮抗剂。
发明概述本发明目的在于提供可用于治疗肥胖及相关障碍、精神障碍、神经障碍和疼痛的化合物。通过提供式I-If化合物用作MCH受体拮抗剂，可以实现上述目的。
根据本发明另一方面，提供了含有式I-If化合物、和可药用辅料、稀释剂或载体的药物制剂。
根据本发明再一方面，提供了式I-If化合物在制备用于治疗或预防肥胖相关病况的药物中的用途。
根据本发明又一方面，提供了治疗肥胖、精神障碍、焦虑症、焦虑抑郁症、抑郁症、双相性精神障碍、ADHD、认知障碍、记忆障碍、精神分裂症、癫痫、和相关病况、以及神经障碍和疼痛相关障碍的方法，所述方法包括向有该需要的患者使用药理学上有效量的式I-If化合物。
根据本发明另一方面，提供了制备式I-If化合物的方法。
根据本发明再一方面，提供了治疗肥胖、II型糖尿病、代谢综合症以及预防II型糖尿病的方法，所述方法包括向有该需要的患者使用药理学上有效量的式I-If化合物。
相对于现有技术中已知的化合物而言，本发明化合物所具有的优势在于其更有效、更具选择性、体内功效更高、毒性更小、作用更持久、所产生副作用更低、吸收更方便、代谢更少和/或药物代谢动力学分布更佳，或者具有其它有益的药理学或物理化学性能。
发明详述本发明涉及通式I化合物
其中X表示苯基、萘基、吡咯基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡唑基、唑基、异唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并[b]噻吩基或者苯并咪唑基，其中每个X任选被一个或多个下述取代基取代氰基、卤素、任选被一个或多个氟取代的C1-4烷基、任选被一个或多个氟取代的C1-4烷氧基、其中Ra和Rb独立地表示C1-3烷基的基团CONRaRb、苯基、苯氧基、2-吡啶基或3-吡啶基，其中所述芳香取代基(即苯基、苯氧基、2-吡啶基或3-吡啶基)可以任选被氟、氯或氰基取代，或X表示二苯基甲基或二吡啶基甲基，其任选在(一个或多个)所述芳基上独立地被一个或多个氰基、卤素、三氟甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲基取代，Y是OCH2、SCH2(其中所述杂原子与X相连)、CH2CH2或CH＝CH，其中Y中的每个碳任选被1或2个甲基和/或1或2个氟取代，R1表示H或C1-4烷基，A表示(CH2)n，其中n是0或1，且B表示(CH2)m，其中m是0或1，R2表示H，或者当A和B相同且表示CH2时，R2表示H或F，Z表示苯基或者选自噻吩基、呋喃基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、嘧啶基、吡唑基、唑基、异唑基中的杂环基，其中每个Z任选被一个或多个下述取代基取代氰基、卤素、任选被一个或多个氟取代的C1-4烷基、任选被一个或多个氟取代的C1-4烷氧基，W表示苯基或者选自噻吩基、呋喃基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、嘧啶基、吡唑基、唑基、异唑基中的杂环基，其中每个W任选被一个或多个下述取代基取代氰基、卤素、任选被一个或多个氟取代的C1-4烷基、任选被一个或多个氟取代的C1-4烷氧基，或者W任选被三氟甲磺酰基或2，2-二氟-1，3-二氧戊环(与W中的两个相邻芳香碳原子稠合)取代，及其互变异构体、旋光异构体和它们的外消旋物以及其可药用盐，
条件是排除2-(4-氯苯氧基)-N-{1-[4-(1，2，3-噻二唑-4-基)苄基]哌啶-4-基}乙酰胺。
下面给出了其中对式I化合物中X、Y、Z、W、R1和R2中的部分进一步定义后的特定组。应该理解的是，这些基团定义在适当的场合可以适用于任意的其它基团定义、权利要求书或者上下文所述的各种实施方案。
在本发明一实施方案中，X表示被一个或多个氰基、氟、氯、三氟甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲基取代的苯基或吡啶基，或者X表示二苯基甲基或二吡啶基甲基，其任选在(一个或多个)芳基上被一个或多个氰基、氟、氯、三氟甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲基取代，Y是OCH2或SCH2(其中所述杂原子均与X相连)、CH2CH2或CH＝CH，R1是氢或甲基，A表示(CH2)n，其中n是0或1，且B表示(CH2)m，其中m是0或1，R2表示H，或者当A和B相同且表示CH2时，R2表示H或F，Z是苯基或者选自噻吩基、呋喃基、吡咯基中的杂环基，其中每个Z任选被氰基、氟、氯或三氟甲基取代，W表示苯基或者选自噻吩基、呋喃基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、嘧啶基、吡唑基、唑基、异唑基中的杂环基，其中每个W任选被一个或多个下述取代基取代氰基、氟、氯、三氟甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲基，或者被一个三氟甲磺酰基或一个2，2-二氟-1，3-二氧戊环(与W中的两个相邻芳香碳原子稠合)取代，及其可药用盐。
在本发明另一实施方案中，X表示萘基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并[b]噻吩基、或苯并咪唑基，其中每个X任选被一个或多个下述取代基取代氰基、卤素、任选被一个或多个氟取代的C1-4烷基、任选被一个或多个氟取代的C1-4烷氧基、或者基团CONRaRb，其中Ra和Rb独立地表示C1-3烷基，Y是OCH2或SCH2(其中所述杂原子与X相连)、CH2CH2或CH＝CH，
R1是氢或甲基，A表示(CH2)n，其中n是0或1，且B表示(CH2)m，其中m是0或1，R2表示H，或者当A和B相同且表示CH2时，R2表示H或F，Z是苯基或者选自噻吩基、呋喃基、吡咯基中的杂环基，其中每个Z任选被氰基、氟、氯或三氟甲基取代，W表示苯基或者选自噻吩基、呋喃基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、嘧啶基、吡唑基、唑基、异唑基中的杂环基，其中每个W任选被一个或多个下述取代基取代氰基、氟、氯、三氟甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲基，或者被一个三氟甲磺酰基或一个2，2-二氟-1，3-二氧戊环(与W中的两个相邻芳香碳原子稠合)取代，及其可药用盐。
在本发明又一实施方案中，X表示苯基或吡啶基，其任选被一个或多个卤素取代，且X进一步被苯基、苯氧基、2-吡啶基或3-吡啶基取代，其中所述取代基(即苯基、苯氧基、2-吡啶基或3-吡啶基)可以任选进一步被一个或多个氟、氯或氰基取代，Y是OCH2或SCH2(其中所述杂原子与X相连)、CH2CH2或CH＝CH，R1是氢或甲基，A表示(CH2)n，其中n是0或1，且B表示(CH2)m，其中m是0或1，R2表示H，或者当A和B相同且表示CH2时，R2表示H或F，Z是苯基或者选自噻吩基、呋喃基、吡咯基中的杂环基，其中每个Z任选被氰基、氟、氯或三氟甲基取代，W表示苯基或者选自噻吩基、呋喃基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、嘧啶基、吡唑基、唑基、异唑基中的杂环基，其中每个W任选被一个或多个下述取代基取代氰基、氟、氯、三氟甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲基，或者被一个三氟甲磺酰基或一个2，2-二氟-1，3-二氧戊环(与W中的两个相邻芳香碳原子稠合)取代，及其可药用盐。
在本发明一实施方案中，X表示被一个或多个氰基、氟、氯、三氟甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲基取代的苯基，或者X表示二苯基甲基或二吡啶基甲基，其任选在(一个或多个)所述芳基上被一个或多个氰基、氟、氯、三氟甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲基取代，Y是OCH2(其中所述杂原子与X相连)，R1是氢，A表示(CH2)n，其中n是0或1，且B表示(CH2)m，其中m是0或1，R2表示H，或者当A和B相同且表示CH2时，R2表示H或F，Z是噻吩基、呋喃基或吡咯基，W表示苯基或者选自吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、嘧啶基、吡唑基、唑基、异唑基中的杂环基，其中每个W任选被一个或多个下述取代基取代氰基、氟、氯、三氟甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲基，或者被一个三氟甲磺酰基或一个2，2-二氟-1，3-二氧戊环(与W中的两个相邻芳香碳原子稠合)取代，及其可药用盐。
在本发明另一实施方案中，X表示被一个或多个氰基、氟、氯、三氟甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲基取代的笨基，或者X表示二苯基甲基，其任选在(一个或多个)所述苯基上被一个或多个氰基、氟、氯、三氟甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲基取代，Y是OCH2(其中所述杂原子与X相连)，R1是氢，A表示(CH2)n，其中n是0或1，且B表示(CH2)m，其中m是0或1，R2表示H，或者当A和B相同且表示CH2时，R2表示H或F，Z是2，5-噻吩基(其中2位与基团W相连)，W表示苯基或者选自吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、嘧啶基、吡唑基、唑基、异唑基中的杂环基，其中每个W任选被一个或多个下述取代基取代氰基、氟、氯、三氟甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲基，或者被一个三氟甲磺酰基或一个2，2-二氟-1，3-二氧戊环(与W中的两个相邻芳香碳原子稠合)取代，及其可药用盐。
在本发明另一实施方案中，X表示被一个或多个氰基、氟、氯、三氟甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲基取代的苯基，或者X表示二苯基甲基，其任选(在(一个或多个)所述苯基上)被一个或多个氰基、氟、氯、三氟甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲基取代，Y是OCH2(其中所述杂原子与X相连)，R1是氢，A表示(CH2)n，其中n是0或1，且B表示(CH2)m，其中m是0或1，R2表示H，或者当A和B相同且表示CH2时，R2表示H或F，Z是2，5-呋喃基(其中2位与基团W相连)，W表示苯基或者选自吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、嘧啶基、吡唑基、唑基、异唑基中的杂环基，其中每个W任选被一个或多个下述取代基取代氰基、氟、氯、三氟甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲基，或者被一个三氟甲磺酰基或一个2，2-二氟-1，3-二氧戊环(与W中的两个相邻芳香碳原子稠合)取代，及其可药用盐。
在本发明又一实施方案中，X表示被一个或多个氰基、氟、氯、三氟甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲基取代的苯基，或者X表示二苯基甲基，其任选在(一个或多个)所述苯基上被一个或多个氰基、氟、氯、三氟甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲基取代，Y是OCH2(其中所述杂原子与X相连)，R1是氢，A表示(CH2)n，其中n是0或1，且B表示(CH2)m，其中m是0或1，R2表示H，或者当A和B相同且表示CH2时，R2表示H或F，Z是1，3-1H吡咯基(其中所述杂原子与W相连)，W表示苯基或者选自吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、嘧啶基、吡唑基、唑基、异唑基中的杂环基，其中每个W任选被一个或多个下述取代基取代氰基、氟、氯、三氟甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲基，或者被一个三氟甲磺酰基或一个2，2-二氟-1，3-二氧戊环(与W中的两个相邻芳香碳原子稠合)取代，及其可药用盐。
在一组式I化合物中，Z是吡咯基，在另一组化合物中，Z是1，3-1H吡咯基(其中所述杂原子与W相连)。
在又一组式I化合物中，Y是OCH2。
在另一组式I化合物中，W是苯基或2-吡啶基，其任选被一个或多个下述取代基取代氰基、氟、氯、三氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲基或三氟甲磺酰基。
本发明还涉及通式Ia化合物 其中X表示选自吡咯基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡唑基、唑基、异唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并[b]噻吩基、苯并咪唑基中的5-10元芳基或杂环基，其中每个X任选被一个或多个下述取代基取代氰基、卤素、任选被一个或多个氟取代的C1-4烷基、任选被一个或多个氟取代的C1-4烷氧基、其中Ra和Rb独立地表示C1-3烷基的CONRaRb、苯基、苯氧基、2-吡啶基或3-吡啶基，其中所述芳香取代基(即苯基、苯氧基、2-吡啶基或3-吡啶基)可以任选被氟、氯或氰基取代，Y是OCH2、SCH2(其中所述杂原子均与X相连)、CH2CH2或CH＝CH，其中Y中的每个碳任选被1-2个甲基和/或1-2个氟取代，R1表示H或C1-4烷基，Z表示苯基或者选自噻吩基、呋喃基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、嘧啶基、吡唑基、唑基、异唑基中的杂环基，其中每个Z任选被一个或多个下述取代基取代氰基、卤素、任选被一个或多个氟取代的C1-4烷基、任选被一个或多个氟取代的C1-4烷氧基，W表示苯基或者选自噻吩基、呋喃基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、嘧啶基、吡唑基、唑基、异唑基中的杂环基，其中每个W任选被一个或多个下述取代基取代氰基、卤素、任选被一个或多个氟取代的C1-4烷基、任选被一个或多个氟取代的C1-4烷氧基，及其互变异构体、旋光异构体和它们的外消旋物以及其可药用盐，条件是排除2-(4-氯苯氧基)-N-{1-[4-(1，2，3-噻二唑-4-基)苄基]哌啶-4-基}乙酰胺。
下面给出了其中对式Ia化合物中X、Y、Z、W、和R1中的部分进一步定义后的特定组。应该理解的是，这些基团定义在适当的场合可以适用于任意的其它基团定义、权利要求书或者上下文所述的各种在特定组的式Ia化合物中，X表示被一个或多个氰基、氟、氯、三氟甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲基取代的苯基或吡啶基，Y是OCH2或SCH2(其中所述杂原子均与X相连)、CH2CH2或CH＝CH，R1是氢或甲基，Z是苯基或者选自噻吩基、呋喃基、吡啶基、吡咯基中的杂环基，其中每个Z任选被氰基、氟、氯或三氟甲基取代，W表示苯基或者选自噻吩基、呋喃基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、嘧啶基、吡唑基、唑基、异唑基中的杂环基，其中每个W任选被一个或多个下述取代基取代氰基、氟、氯、三氟甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲基，及其可药用盐。
在另一特定组的式Ia化合物中，X表示萘基或者选自喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并[b]噻吩基、或苯并咪唑基中的杂芳环，其中每个X任选被一个或多个下述取代基取代氰基、卤素、任选被一个或多个氟取代的C1-4烷基、任选被一个或多个氟取代的C1-4烷氧基、其中Ra和Rb独立地表示C1-3烷基的基团CONRaRb，Y是OCH2或SCH2(其中所述杂原子均与X相连)、CH2CH2或CH＝CH，R1是氢或甲基，Z是苯基或者选自噻吩基、呋喃基、吡啶基、吡咯基中的杂环基，其中每个Z任选被氰基、氟、氯或三氟甲基取代，W表示苯基或者选自噻吩基、呋喃基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、嘧啶基、吡唑基、唑基、异唑基中的杂环基，其中每个W任选被一个或多个下述取代基取代氰基、氟、氯、三氟甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲基，及其可药用盐。
在又一组式Ia化合物中，X表示苯基或吡啶基，其任选被一个或多个卤素取代，和被苯基、苯氧基、2-吡啶基或3-吡啶基取代，其中所述取代基(即苯基、苯氧基、2-吡啶基或3-吡啶基)可以任选进一步被一个或多个氟、氯或氰基取代，Y是OCH2或SCH2(其中所述杂原子均与X相连)CH2CH2或CH＝CH，R1是氢或甲基，Z是苯基或者选自噻吩基、呋喃基、吡啶基、吡咯基中的杂环基，其中每个Z任选被氰基、氟、氯或三氟甲基取代，W表示苯基或者选自噻吩基、呋喃基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、嘧啶基、吡唑基、唑基、异唑基中的杂环基，其中每个W任选被一个或多个下述取代基取代氰基、氟、氯、三氟甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲基，及其可药用盐。
在另一特定组的式Ia化合物中，X表示被一个或多个氰基、氟、氯、三氟甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲基取代的苯基，Y优选是OCH2(其中所述杂原子与X相连)，R1是氢，Z是噻吩基、呋喃基或吡咯基，W表示苯基或者选自吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、嘧啶基、吡唑基、唑基、异唑基中的杂环基，其中每个W任选被一个或多个下述取代基取代氰基、氟、氯、三氟甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲基，及其可药用盐。
在另一特定组的式Ia化合物中，X表示被一个或多个氰基、氟、氯、三氟甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲基取代的苯基，Y是OCH2(其中所述杂原子与X相连)，R1是氢，Z是2，5-噻吩基(其中2位与基团W相连)，W表示苯基或者选自吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、嘧啶基、吡唑基、唑基、异唑基中的杂环基，其中每个W任选被一个或多个下述取代基取代氰基、氟、氯、三氟甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲基，及其可药用盐。
在另一特定组的式Ia化合物中，X表示被一个或多个氰基、氟、氯、三氟甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲基取代的苯基，Y是OCH2(其中所述杂原子与X相连)，R1是氢，Z是2，5-呋喃基(其中2位与基团W相连)，W表示苯基或者选自吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、嘧啶基、吡唑基、唑基、异唑基中的杂环基，其中每个W任选被一个或多个下述取代基取代氰基、氟、氯、三氟甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲基，及其可药用盐。
在另一特定组的式Ia化合物中，X表示被一个或多个氰基、氟、氯、三氟甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲基取代的苯基，Y是OCH2，R1是氢，Z是1，3-1H吡咯基(其中所述杂原子与W相连)，W表示苯基或者选自吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、嘧啶基、吡唑基、唑基、异唑基中的杂环基，其中每个W任选被一个或多个下述取代基取代氰基、氟、氯、三氟甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲基，及其可药用盐。
在一组式Ia化合物中，Z是吡咯基，在另一组化合物中，Z是1，3-1H吡咯基(其中所述杂原子与W相连)。
在又一组式Ia化合物中，Y是OCH2。
在再一组式Ia化合物中，W是苯基或2-吡啶基，其任选被一个或多个下述取代基取代氰基、氟、氯、三氟甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲基。
本发明进一步涉及通式Ib化合物 其中X表示二苯基甲基或二吡啶基甲基，其任选在((一个或多个)所述芳基上)被一个或多个氰基、卤素、三氟甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲基取代，Y是OCH2、SCH2(其中所述杂原子均与X相连)、CH2CH2或CH＝CH，其中Y中的每个碳任选被1或2个甲基和/或1或2个氟取代，R1表示H或C1-4烷基，A表示(CH2)n，其中n是0或1，且B表示(CH2)m，其中m是0或1，R2表示H，或者当A和B相同且表示CH2时，R2表示H或F，Z表示苯基或者选自噻吩基、呋喃基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、嘧啶基、吡唑基、唑基、异唑基中的杂环基，其中每个Z任选被一个或多个下述取代基取代氰基、卤素、任选被一个或多个氟取代的C1-4烷基、任选被一个或多个氟取代的C1-4烷氧基，W表示苯基或者选自噻吩基、呋喃基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、嘧啶基、吡唑基、唑基、异唑基中的杂环基，其中每个W任选被一个或多个下述取代基取代氰基、卤素、任选被一个或多个氟取代的C1-4烷基、任选被一个或多个氟取代的C1-4烷氧基，或者W任选被三氟甲磺酰基或2，2-二氟-1，3-二氧戊环(与W中的两个相邻芳香碳原子稠合)取代，及其互变异构体、旋光异构体和它们的外消旋物以及其可药用盐。
本发明进一步涉及通式Ic化合物 其中X表示苯基、萘基、吡咯基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡唑基、唑基、异唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并[b]噻吩基或者苯并咪唑基，其中每个X任选被一个或多个下述取代基取代氰基、卤素、任选被一个或多个氟取代的C1-4烷基、任选被一个或多个氟取代的C1-4烷氧基、其中Ra和Rb独立地表示C1-3烷基的基团CONRaRb、苯基、苯氧基、2-吡啶基或3-吡啶基，其中所述芳香取代基(即苯基、苯氧基、2-吡啶基或3-吡啶基)可以任选被氟、氯或氰基取代，或者X表示二苯基甲基或二吡啶基甲基，其任选在(一个或多个)所述芳基上被一个或多个氰基、卤素、三氟甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲基取代，Y是OCH2、SCH2(其中所述杂原子均与X相连)、CH2CH2或CH＝CH，其中Y中的每个碳任选被1或2个甲基和/或1或2个氟取代，R1表示H或C1-4烷基，A表示(CH2)n，其中n是0，且B表示(CH2)m，其中m是0，
R2表示H，Z表示苯基或者选自噻吩基、呋喃基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、嘧啶基、吡唑基、唑基、异唑基中的杂环基，其中每个Z任选被一个或多个下述取代基取代氰基、卤素、任选被一个或多个氟取代的C1-4烷基、任选被一个或多个氟取代的C1-4烷氧基，W表示苯基或者选自噻吩基、呋喃基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、嘧啶基、吡唑基、唑基、异唑基中的杂环基，其中每个W任选被一个或多个下述取代基取代氰基、卤素、任选被一个或多个氟取代的C1-4烷基、任选被一个或多个氟取代的C1-4烷氧基，或者W任选被三氟甲磺酰基或2，2-二氟-1，3-二氧戊环(与W中的两个相邻芳香碳原子稠合)取代，及其互变异构体、旋光异构体和它们的外消旋物以及其可药用盐。
本发明进一步涉及通式Id化合物 其中X表示苯基、萘基、吡咯基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡唑基、唑基、异唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并[b]噻吩基或者苯并咪唑基，其中每个X任选被一个或多个下述取代基取代氰基、卤素、任选被一个或多个氟取代的C1-4烷基、任选被一个或多个氟取代的C1-4烷氧基、其中Ra和Rb独立地表示C1-3烷基的基团CONRaRb、苯基、苯氧基、2-吡啶基或3-吡啶基，其中所述芳香取代基(即苯基、苯氧基、2-吡啶基或3-吡啶基)可以任选被氟、氯或氰基取代，或者X表示二苯基甲基或二吡啶基甲基，其任选在(一个或多个)所述芳基上被一个或多个氰基、卤素、三氟甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲基取代，Y是OCH2、SCH2(其中所述杂原子均与X相连)、CH2CH2或CH＝CH，其中Y中的每个碳任选被1或2个甲基和/或1或2个氟取代，R1表示H或C1-4烷基，A表示(CH2)n，其中n是0，且B表示(CH2)m，其中m是1，或者反之亦然，R2表示H，Z表示苯基或者选自噻吩基、呋喃基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、嘧啶基、吡唑基、唑基、异唑基中的杂环基，其中每个Z任选被一个或多个下述取代基取代氰基、卤素、任选被一个或多个氟取代的C1-4烷基、任选被一个或多个氟取代的C1-4烷氧基，W表示苯基或者选自噻吩基、呋喃基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、嘧啶基、吡唑基、唑基、异唑基中的杂环基，其中每个W任选被一个或多个下述取代基取代氰基、卤素、任选被一个或多个氟取代的C1-4烷基、任选被一个或多个氟取代的C1-4烷氧基，或者W任选被三氟甲磺酰基或2，2-二氟-1，3-二氧戊环(与W中的两个相邻芳香碳原子稠合)取代，及其互变异构体、旋光异构体和它们的外消旋物以及其可药用盐。
本发明进一步涉及通式Ie化合物 其中X表示苯基、萘基、吡咯基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡唑基、唑基、异唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并[b]噻吩基或者苯并咪唑基，其中每个X任选被一个或多个下述取代基取代氰基、卤素、任选被一个或多个氟取代的C1-4烷基、任选被一个或多个氟取代的C1-4烷氧基、其中Ra和Rb独立地表示C1-3烷基的基团CONRaRb、苯基、苯氧基、2-吡啶基或3-吡啶基，其中所述芳香取代基(即苯基、苯氧基、2-吡啶基或3-吡啶基)可以任选被氟、氯或氰基取代，或者X表示二苯基甲基或二吡啶基甲基，其任选在(一个或多个)所述芳基上被一个或多个氰基、卤素、三氟甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲基取代，Y是OCH2、SCH2(其中所述杂原子均与X相连)、CH2CH2或CH＝CH，其中Y中的每个碳任选被1或2个甲基和/或1或2个氟取代，R1表示H或C1-4烷基，A和B同时表示CH2，R2表示F，Z表示苯基或者选自噻吩基、呋喃基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、嘧啶基、吡唑基、唑基、异唑基中的杂环基，其中每个Z任选被一个或多个下述取代基取代氰基、卤素、任选被一个或多个氟取代的C1-4烷基、任选被一个或多个氟取代的C1-4烷氧基，W表示苯基或者选自噻吩基、呋喃基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、嘧啶基、吡唑基、唑基、异唑基中的杂环基，其中每个W任选被一个或多个下述取代基取代氰基、卤素、任选被一个或多个氟取代的C1-4烷基、任选被一个或多个氟取代的C1-4烷氧基，或者W任选被三氟甲磺酰基或2，2-二氟-1，3-二氧戊环(与W中的两个相邻芳香碳原子稠合)取代，及其互变异构体、旋光异构体和它们的外消旋物以及其可药用盐。
本发明进一步涉及通式If化合物
其中X表示苯基、萘基、吡咯基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡唑基、唑基、异唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并[b]噻吩基或者苯并咪唑基，其中每个X任选被一个或多个下述取代基取代氰基、卤素、任选被一个或多个氟取代的C1-4烷基、任选被一个或多个氟取代的C1-4烷氧基、其中Ra和Rb独立地表示C1-3烷基的基团CONRaRb、苯基、苯氧基、2-吡啶基或3-吡啶基，其中所述芳香取代基(即苯基、苯氧基、2-吡啶基或3-吡啶基)可以任选被氟、氯或氰基取代，或者X表示二苯基甲基或二吡啶基甲基，其任选在(一个或多个)所述芳基上被一个或多个氰基、卤素、三氟甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲基取代，Y是OCH2、SCH2(其中所述杂原子均与X相连)、CH2CH2或CH＝CH，其中Y中的每个碳任选被1或2个甲基和/或1或2个氟取代，R1表示H或C1-4烷基，A表示(CH2)n，其中n是0或1，且B表示(CH2)m，其中m是0或1，R2表示H，或者当A和B相同且表示CH2时，R2表示H或F，Z表示苯基或者选自噻吩基、呋喃基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、嘧啶基、吡唑基、唑基、异唑基中的杂环基，其中每个Z任选被一个或多个下述取代基取代氰基、卤素、任选被一个或多个氟取代的C1-4烷基、任选被一个或多个氟取代的C1-4烷氧基，W表示苯基或者选自噻吩基、呋喃基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、嘧啶基、吡唑基、唑基、异唑基中的杂环基，其中每个W被三氟甲磺酰基或2，2-二氟-1，3-二氧戊环(与W中的两个相邻芳香碳原子稠合)取代，及其互变异构体、旋光异构体和它们的外消旋物以及其可药用盐。
术语“可药用盐”是指可药用的酸加成盐。式I-If化合物的适宜可药用盐是例如具有足够碱性的式I-If化合物的酸加成盐，如与诸如下述的无机或有机酸形成的酸加成盐(1S)-(+)-10-樟脑磺酸；环己氨磺酸；磷酸；二甲基磷酸；对甲苯磺酸；L-赖氨酸；L-赖氨酸盐酸盐；糖精酸；甲磺酸；氢溴酸；盐酸；硫酸；1，2-乙二磺酸；(+/-)-樟脑磺酸；乙磺酸；硝酸；对二甲苯磺酸；2-均三甲苯磺酸；1，5-萘二磺酸；1-萘磺酸；2-萘磺酸；苯磺酸；马来酸；D-谷氨酸；L-谷氨酸；D，L-谷氨酸；L-精氨酸；甘氨酸；水杨酸；酒石酸；富马酸；柠檬酸；L-(-)-苹果酸；D，L-苹果酸以及D-葡糖酸。
在整个说明书和所附权利要求书中，给定的化学式或名称应当包括所有的互变异构体，所有的立体和旋光异构体和它们的外消旋物以及不同比例的单个对映体的混合物，当存在这样的异构体和对映体时，及其可药用盐。异构体可以使用常规技术例如色谱法或分步结晶法分离。对映体可以通过使用例如分布结晶、拆分或HPLC分离外消旋物进行分离。非对映异构体可以通过使用例如分布结晶、HPLC或快速色谱法分离异构体混合物进行分离。或者，立体异构体可以通过手性合成，由手性原料在不引起外消旋化或差向立体异构的条件下制得，或者通过使用手性试剂衍生化制得。所有的立体异构体都包括在本发明范围之内。
下述定义应当适用于整个说明书和所附权利要求书。
除非另有说明或指明，术语“烷基”是指直链、支链或环状烷基。所述烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。优选的烷基是甲基、乙基、丙基、异丙基和叔丁基。
除非另有说明或指明，术语“烷氧基”是指基团O-烷基，其中烷基定义同上。
除非另有说明或指明，术语“卤素”应当是指氟、氯、溴或碘。
本发明的具体化合物包括一个或多个下述化合物2-(3-氯苯氧基)-N-[1-[(1-苯基-1H-吡咯-3-基)甲基]哌啶-4-基}乙酰胺2-(3-氯苯氧基)-N-[1-({1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-基}甲基)哌啶-4-基]乙酰胺2-(3-氯苯氧基)-N-(1-{[1-(4-甲氧苯基)-1H-吡咯-3-基]甲基}哌啶-4-基)乙酰胺2-(3-氯苯氧基)-N-(1-{[1-(2-氯苯基)-1H-吡咯-3-基]甲基}哌啶-4-基)乙酰胺2-(3-氯苯氧基)-N-[1-({1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡咯-3-基}甲基)哌啶-4-基]乙酰胺2-(3-氯苯氧基)-N-(1-{[1-(3-氯苯基)-1H-吡咯-3-基]甲基}哌啶-4-基)乙酰胺2-(3-氯苯氧基)-N-[1-(4-吡啶-2-基苄基)哌啶-4-基]乙酰胺2-(3-氯苯氧基)-N-(1-{[5-(4-氯苯基)-2-呋喃基]甲基}哌啶-4-基)乙酰胺2-(3-氯苯氧基)-N-[1-({1-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡咯-3-基}甲基)哌啶-4-基]乙酰胺2-(3-氯苯氧基)-N-{1-[3-(1H-吡咯-1-基)苄基]哌啶-4-基}乙酰胺2-(3-氯苯氧基)-N-[1-(3-吡啶-2-基苄基)哌啶-4-基]乙酰胺2-(3-氯苯氧基)-N-(1-{[5-(2，4-二氯苯基)-2-呋喃基]甲基}哌啶-4-基)乙酰胺2-(3-氯苯氧基)-N-[1-({5-[1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-噻吩基}甲基)哌啶-4-基]乙酰胺N-(1-{[1-(4-溴苯基)-1H-吡咯-3-基]甲基}哌啶-4-基)-2-(3-氯苯氧基)乙酰胺2-(3-氯苯氧基)-N-甲基-N-[1-({1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-基}甲基)哌啶-4-基]乙酰胺2-[(3-氯苯基)硫基]-N-[1-({1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-基}甲基)哌啶-4-基]乙酰胺2-(吡啶-3-基氧基)-N-[1-({1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-基}甲基)哌啶-4-基]乙酰胺
2-[3-(三氟甲氧基)苯氧基]-N-[1-({1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-基}甲基)哌啶-4-基]乙酰胺2-[3-(三氟甲氧基)苯氧基]-N-[1-({1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡咯-3-基}甲基)哌啶-4-基]乙酰胺2-(3-氰基苯氧基)-N-[1-({1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-基}甲基)哌啶-4-基]乙酰胺2-(3-氟苯氧基)-N-[1-({1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-基}甲基)哌啶-4-基]乙酰胺2-(3-氰基苯氧基)-N-[1-({5-[1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-噻吩基}甲基)哌啶-4-基]乙酰胺2-(2-氯苯氧基)-N-[1-({1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-基}甲基)哌啶-4-基]乙酰胺2-(3-氯苯氧基)-N-[1-({5-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2-呋喃基}甲基)哌啶-4-基]乙酰胺2-(3-氯苯氧基)-N-(1-{[1-(4-氰基苯基)-1H-吡咯-3-基]甲基}哌啶-4-基)乙酰胺2-(3-氰基苯氧基)-N-(1-{[5-(2，4-二氯苯基)-2-呋喃基]甲基}哌啶-4-基)乙酰胺2-(3-氰基苯氧基)-N-[1-({1-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡咯-3-基}甲基)哌啶-4-基]乙酰胺2-(3-氯苯氧基)-N-(1-{[1-(5-氯嘧啶-2-基)-1H-吡咯-3-基]甲基}哌啶-4-基)乙酰胺3-(3-氯苯基)-N-[1-({1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-基}甲基)哌啶-4-基]丙酰胺(2E)-3-(3-氯苯基)-N-[1-({1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-基}甲基)哌啶-4-基]丙烯酰胺2-(3，5-二氟苯氧基)-N-[1-({1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-基}甲基)哌啶-4-基]乙酰胺2-(2，6-二异丙基苯氧基)-N-[1-({1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-基}甲基)哌啶-4-基]乙酰胺2-(3-异丙基苯氧基)-N-[1-({1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-基}甲基)哌啶-4-基]乙酰胺
2-(2-氰基苯氧基)-N-[1-({1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-基}甲基)哌啶-4-基]乙酰胺2-(异喹啉-5-基氧基)-N-[1-({1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-基}甲基)哌啶-4-基]乙酰胺2-(3，4-二氟苯氧基)-N-[1-({1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-基}甲基)哌啶-4-基]乙酰胺2-[(5-氯吡啶-2-基)氧基]-N-[1-({1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-基}甲基)哌啶-4-基]乙酰胺2-(3-氯苯氧基)-N-[1-({1-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1H-吡咯-3-基}甲基)哌啶-4-基]乙酰胺2-(联苯-3-基氧基)-N-[1-({1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-基}甲基)哌啶-4-基]乙酰胺2-(4-氯苯氧基)-2-甲基-N-[1-({1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-基}甲基)哌啶-4-基]丙酰胺2-(3-氯苯氧基)-N-[1-({1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-基}甲基)氮杂环丁烷-3-基]乙酰胺2-(二苯基甲氧基)-N-[1-({1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-基}甲基)哌啶-4-基]乙酰胺2-(3-氯苯氧基)-N-[(3S，4S)-3-氟-1-({1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-基}甲基)哌啶-4-基]乙酰胺2-(3-氯苯氧基)-N-[(3R，4R)-3-氟-1-({1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-基}甲基)哌啶-4-基]乙酰胺2-(3，4-二氟苯氧基)-N-[1-({1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-基}甲基)吡咯烷-3-基]乙酰胺2-(3-氯苯氧基)-N-{1-[(1-{4-[(三氟甲基)磺酰基]苯基}-1H-吡咯-3-基)甲基]哌啶-4-基}乙酰胺2-(3-氯苯氧基)-N-(1-{[1-(2，2-二氟-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1H-吡咯-3-基]甲基}哌啶-4-基)乙酰胺及其可药用盐。
制备方法本发明化合物可以按照任意一种下述方法如所概述的进行认为两个基等同制备。然而，本发明并不局限于这些方法，本发明化合物也可以按照现有技术中与其结构相关的化合物所述的制备方法制备。
式I和Ia-If化合物可以通过将式II化合物 其中X、Y和R1、R2、A和B定义同上，与式III化合物反应制备得到 其中Z和W定义同上。
例如，可以将式II化合物与式III化合物在0℃-150℃、优选20℃-80℃的温度范围下，在溶剂例如甲醇、DCM、CHCl3、THF或二烷的存在下，以及在还原剂例如氰基硼氢化钠(任选由聚合物承载的)或三乙酰氧基硼氢化钠(任选由聚合物承载的)的存在下一起反应。可以任选向反应混合物中加入催化用量的酸，例如乙酸。
或者式I和Ia-If化合物可以通过将式IV化合物 其中R1、R2、A、B、Z和W定义同上，L是离去基团例如卤素或甲磺酰氧基，与式V化合物反应制备得到
其中X定义同上，Q表示羟基或巯基。
例如，可以将式IV化合物与式V化合物在0℃-150℃、优选20℃-80℃的温度范围下，在溶剂例如丙酮、2-丁酮、二烷、THF、DCM或1，2-二氯乙烷的存在下，在适宜无机或有机碱例如KotBu、Cs2CO3、K2CO3或NaH的存在下，以及任选在催化用量的KI或NaI的存在下一起反应。
或者，式I化合物可以通过将式VI化合物 其中R1、R2、A、B、Z和W定义同上，与式VII化合物反应制备得到 其中X和Y定义同上，S是羟基或氯原子。
例如，可以将式VI化合物与其中S是羟基的式VII化合物在0℃-150℃、优选20℃-80℃的温度范围下，在溶剂例如THF、DCM、DCM/水(即两相体系)或DMF的存在下，以及任选在适宜无机或有机碱例如DIPEA或TEA、和标准酰胺偶联试剂例如HATU、TBTU、EDC、或DCC(其中后两者任选是由聚合物承载的)的存在下一起反应。
或者，式I和Ia-If化合物可以通过将其中S是氯的式VII化合物与式VI化合物在惰性溶剂例如THF、二烷、DCM、CHCl3或1，2-二氯乙烷中，在适宜无机或有机碱例如DIPEA、TEA、K2CO3或NaHCO3的存在下反应得到。
式II化合物可以通过将式VIII化合物 其中R1、R2、A、B定义同上，与式VII化合物采用前述使式VI与VII化合物反应的方法之一进行反应制备得到。
其中Z是1，3-1H-吡咯基环的式III化合物可以通过将式IX化合物与其中W定义同上的式X化合物反应制备得到。
例如，可以将式IX化合物与式X化合物在20℃-90℃的温度范围下、在乙酸中一起反应。
或者，式III化合物可以通过将其中Z定义同上、且T是溴或碘的式XI化合物与其中W定义同上的式XII化合物反应制备得到。

例如，可以将式XI化合物与式XII化合物在钯催化下、采用例如Feuerstein，M等人，Tetrahedr.Lett.42(33)，5659，2001描述的方法一起反应。
或者，采用类似的合成方法，式III化合物可以通过将其中Z定义同上的式XIII化合物与其中W和T定义同上的式XIV化合物反应制备得到。
式IV化合物可以通过将式VI化合物与其中L和S定义同上的式XV化合物采用例如前述使式VI与VII化合物反应的方法之一进行反应制备得到。
其中R2表示氟原子(且A和B均表示CH2)的式VIII化合物可以通过例如由van Neil，M.B.等人.J.Med.Chem.1999，42，2087-2104所述的方法，将哌啶酮的硅烯醇醚进行氟化反应(使用例如SELECTFLUORTM试剂)开始，接着例如按照后文试验部分中所述的方法，将所形成的α-氟哌啶酮还原胺化而制备得到。
式V、VII、VIH和IX-XV化合物既可以商购得到，也可以按照本领域技术人员熟知的方法制备得到。
任选地，可以将式VIII中的环氮在与式VII化合物反应之前进行保护。氨基保护基团是本领域技术人员已知的，例如苄基、t-Boc、或Cbz基团。
本发明化合物可以使用常规技术从其反应混合物中分离出来。立体异构体可以使用常规技术例如色谱法或分步结晶法分离。对映体可以通过使用例如分步结晶、拆分或HPLC分离外消旋物进行分离。非对映异构体可以通过使用例如分步结晶、HPLC或快速色谱法分离异构体混合物进行分离。或者，立体异构体可以通过手性合成，由手性原料在不引起外消旋化或差向立体异构的条件下制得，或者通过使用手性试剂衍生化制得。
本领域普通技术人员应该理解，为了以其它方式、以及在某些情形下以更方便的方式获得本发明化合物，上述各单独的工艺步骤可以以不同顺序进行，和/或各单独的反应在整个反应路线中可以在不同阶段进行(即化学转化可以通过和上述与特定反应有关的中间体不同的中间体来进行)。
某些式II、III、IV和VI化合物是新的，且作为有用的中间体而成为本发明所要求专利保护的另一方面2-(3-氯苯氧基)-N-哌啶-4-基乙酰胺2-(3-氰基苯氧基)-N-哌啶-4-基乙酰胺2-(3-氟苯氧基)-N-哌啶-4-基乙酰胺2-(2-氯苯氧基)-N-哌啶-4-基乙酰胺N-哌啶-4-基-2-(吡啶-3-基氧基)乙酰胺N-哌啶-4-基-2-[3-(三氟甲氧基)苯氧基]乙酰胺2-苯氧基-N-哌啶-4-基乙酰胺2-(3-氯苯氧基)-N-甲基-N-哌啶-4-基乙酰胺2-[(3-氯苯基)硫基]-N-哌啶-4-基乙酰胺1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡咯-3-甲醛(carbaldehyde)1-(5-氯嘧啶-2-基)-1H-吡咯-3-甲醛4-(3-甲酰基-1H-吡咯-1-基)苄腈2-氯-N-[1-({1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-基}甲基)哌啶-4-基]乙酰胺1-({1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-基}甲基)哌啶-4-胺二盐酸盐[1-({1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-基}甲基)哌啶-4-基]氨基甲酸叔丁酯1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-1H-吡咯-3-甲醛2-(3，4-二氟苯氧基)-N-吡咯烷-3-基乙酰胺1-(2，2-二氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-1H-吡咯-3-甲醛
1-(4-三氟甲磺酰基-苯基)-1H-吡咯-3-甲醛本发明化合物可以使用常规技术从其反应混合物中分离出来。本领域普通技术人员应该理解，为了以其它方式、以及在某些情形下以更方便的方式获得本发明化合物，上述各单独的工艺步骤可以以不同顺序进行，和/或各单独的反应在整个反应路线中可以在不同阶段进行(即化学转化可以通过和上述与特定反应有关的中间体不同的中间体来进行)。词组“惰性溶剂”是指不与原料、试剂、中间体或产物以给所需产物收率带来不利影响的方式进行反应的溶剂。
药物制剂本发明化合物一般通过口服、非肠道、静脉内、肌内、皮下或者其它注射途径、口腔、直肠、阴道、经皮和/或鼻内途径和/或通过吸入，以含有游离碱、或可药用有机或无机加成盐形式的活性成分的可药用剂型形式的药物制剂给药。根据待治疗障碍和患者的以及给药途径，所述组合物可以以不同的剂量施用。
在人的治疗中，本发明化合物的适宜日剂量为大约0.001-10mg/kg体重，优选0.01-3mg/kg体重。
优选口服制剂，特别是片剂或胶囊剂，它们可以通过本领域技术人员已知的方法配制，从而得到0.5mg至500mg，例如1mg、3mg、5mg、10mg、25mg、50mg、100mg和250mg的活性化合物剂量。
根据本发明另一方面，还提供了药物制剂，其中含有任意的本发明化合物或其可药用衍生物以及与其混和的可药用辅料、稀释剂和/或载体。
本发明化合物还可以与可用于治疗与肥胖、精神障碍、神经障碍和疼痛有关的障碍的其它治疗剂联合使用。
药理性质式I-If化合物可用于治疗肥胖，精神障碍例如精神病、焦虑症、焦虑抑郁症、抑郁症、认知障碍、记忆障碍、精神分裂症、癫痫、和相关病况，以及神经障碍例如痴呆、多发性硬化、雷诺氏综合症、帕金森氏病、亨廷顿氏舞蹈病和阿尔茨海默氏病。本发明化合物还可潜在用于治疗免疫、心血管、生殖和内分泌障碍、以及涉及呼吸和胃肠系统的疾病。本发明化合物还可潜在用作戒烟、治疗尼古丁依赖和/或治疗尼古丁脱瘾症状、降低对尼古丁渴望的药剂以及用作抗抽烟剂。本发明化合物还可以消除戒烟引起的体重增加。本发明化合物还可潜在用作治疗或预防腹泻的药剂。
本发明化合物还可潜在用作降低对成瘾物质的渴望/复发的药剂，成瘾物质包括但不限于精神运动活性剂例如尼古丁、酒精、可卡因、安非他明、阿片剂、苯并二氮杂类药物以及巴比妥类药物。本发明化合物还潜在用作治疗药瘾和/或药物滥用的药剂。
因此，希望提供具有降低对滥用物质的渴望的活性，并且不加剧由滥用物质引起的交感神经应答率以及具有有利的药物动力学效应的化合物和治疗方法。
本发明化合物还可潜在用作治疗疼痛病症，包括但不限于急性和慢性感受伤害性、炎性和神经病性疼痛和偏头痛的药剂。
在另一方面，本发明提供了用作药物的式I-If化合物。
在又一方面，本发明提供了式I-If化合物在制备用于通过包括向有该需要的患者施用药理学上有效量的式I-If化合物而治疗或预防下述疾病的药物中的用途肥胖，精神障碍例如精神病、焦虑症、焦虑抑郁症、抑郁症、双相性精神障碍、ADHD、认知障碍、记忆障碍、精神分裂症、癫痫、和相关病况，以及神经障碍例如痴呆、多发性硬化、帕金森氏病、亨廷顿氏舞蹈病和阿尔茨海默氏病，以及疼痛相关障碍，包括但不限于急性和慢性感受伤害性、炎性和神经病性疼痛和偏头痛。
在再一方面，本发明提供了治疗下述疾病的方法肥胖，精神障碍例如精神病、焦虑症、焦虑抑郁症、抑郁症、双相性精神障碍、ADHD、认知障碍、记忆障碍、精神分裂症、癫痫、和相关病况，以及神经障碍例如痴呆、多发性硬化、帕金森氏病、亨廷顿氏舞蹈病和阿尔茨海默氏病，以及疼痛相关障碍，包括但不限于急性和慢性感受伤害性、炎性和神经病性疼痛和偏头痛，所述方法包括向有该需要的患者施用药理学上有效量的式I-If化合物。
本发明化合物尤其适合用于治疗肥胖，例如通过减少食欲和体重、维持体重减轻和防止回弹。本发明化合物还可用于预防或逆转由药物诱导的体重增加，例如由抗精神病药物(安定药)治疗引起的体重增加。本发明化合物还可用于预防或逆转与戒烟有关的体重增加。
在另一方面，本发明提供了治疗肥胖、II型糖尿病、代谢综合症的方法以及预防II型糖尿病的方法，所述方法包括向有该需要的患者施用药理学上有效量的式I-If化合物。
联合治疗本发明化合物可以与可用于治疗与动脉粥样硬化进展和进行有关的病症例如高血压、高脂血症、异常脂血症、糖尿病和肥胖的其它治疗剂联合使用。例如，本发明化合物可以与影响生热、脂解、脂肪吸收、饱感或肠运动的化合物联合使用。本发明化合物可以与降低LDL∶HDL比例的其它治疗剂或者引起LDL-胆固醇循环水平降低的药剂联合使用。在患有糖尿病的患者中，本发明化合物还可以与用于治疗涉及微血管病的并发症的治疗剂联合使用。
本发明化合物可以与其它用于治疗代谢综合症或2型糖尿病及其并发症的疗法联合使用，这些疗法包括双胍类药物、胰岛素(合成胰岛素类似物)、口服抗高血糖药物(其分为膳食葡萄糖调节剂和α-葡萄糖苷酶抑制剂)以及PPAR调节剂。
在本发明另一方面，式I-If化合物、或其可药用盐、溶剂化物、可药用盐的溶剂化物或其前药可以与PPAR调节剂例如tesaglitazar联合给药。PPAR调节剂包括但不限于PPARα和/或γ激动剂或其可药用盐、溶剂化物、可药用盐的溶剂化物或其前药。适宜的PPARα和/或γ激动剂或其可药用盐、溶剂化物、可药用盐的溶剂化物或其前药是本领域众所周知的。
此外，本发明的组合还可以与磺酰脲药物联合使用。本发明还包括本发明化合物与降胆固醇剂的联合。在本申请中提及的降胆固醇剂包括但不限于HMG-CoA还原酶(3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶)抑制剂。适宜的HMG-CoA还原酶抑制剂是他汀类药物例如罗苏伐他汀。
在本申请中，术语“降胆固醇剂”还包括HMG-CoA还原酶抑制剂的化学修饰产物，例如具有活性或无活性的酯、前药和代谢物。
本发明还包括本发明化合物与回肠胆汁酸运送系统抑制剂(IBAT抑制剂)的联合。本发明还包括本发明化合物与胆汁酸结合树脂的联合。
根据本发明的再一方面，提供了一种联合治疗，它包括向需要该治疗的温血动物例如人同时、依次或单独施用有效量的式I-If化合物、或其可药用盐、溶剂化物、可药用盐的溶剂化物或其前药(任选与可药用稀释剂或载体一起)与一种或多种选自下述的药剂(任选与可药用稀释剂或载体一起)CETP(胆固醇酯转移蛋白)抑制剂；胆固醇吸收拮抗剂；MTP(微粒体转移蛋白)抑制剂；烟酸衍生物，包括缓释或复方产品；植物甾醇化合物；普罗布考；抗肥胖化合物例如奥利司他(EP 129,748)和西布曲明(GB2,184,122和US 4,929,629)；抗高血压化合物例如血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂如赖诺普利和雷米普利、血管紧张素II受体拮抗剂、肾上腺素能阻断剂、α肾上腺素能阻断剂、β肾上腺素能阻断剂如美托洛尔和美托洛尔琥珀酸盐、混和α/β肾上腺素能阻断剂、肾上腺素能刺激剂、钙通道阻断剂如非洛地平、AT-1受体阻断剂如坎地沙坦和坎地沙坦西酯、促尿食盐排泄剂、利尿剂或血管舒张剂；CB1拮抗剂或逆转激动剂，例如利莫那班；其它黑素浓缩激素(MCH)拮抗剂；PDK抑制剂；或者核受体例如LXR、FXR、RXR、和RORα的调节剂；SSRI；血清素拮抗剂；或其可药用盐、溶剂化物、可药用盐的溶剂化物或其前药。
因此，根据本发明再一特征，提供了治疗需要该治疗的温血动物例如人中2型糖尿病及其相关并发症的方法，所述方法包括向所述动物同时、依次或单独施用有效量的式I-If化合物、或其可药用盐、溶剂化物、可药用盐的溶剂化物或其前药与有效量的选自本文联合用药部分所述的其它化合物类型之一的化合物或其可药用盐、溶剂化物、可药用盐的溶剂化物或其前药。
因此，根据本发明再一特征，提供了治疗需要该治疗的温血动物例如人中高脂血症的方法，所述方法包括向所述动物同时、依次或单独施用有效量的式I-If化合物、或其可药用盐、溶剂化物、可药用盐的溶剂化物或其前药与有效量的选自本文联合用药部分所述的其它化合物类型之一的化合物或其可药用盐、溶剂化物、可药用盐的溶剂化物或其前药。
根据本发明另一方面，提供了药物组合物，所述药物组合物含有式I-If化合物、或其可药用盐、溶剂化物、可药用盐的溶剂化物或其前药，与选自本文联合用药部分所述的其它化合物类型之一的化合物或其可药用盐、溶剂化物、可药用盐的溶剂化物或其前药，以及可药用稀释剂或载体。
根据本发明另一方面，提供了试剂盒，所述试剂盒含有式I-If化合物、或其可药用盐、溶剂化物、可药用盐的溶剂化物或其前药，与选自本文联合用药部分所述的其它化合物类型之一的化合物或其可药用盐、溶剂化物、可药用盐的溶剂化物或其前药。
根据本发明另一方面，提供了试剂盒，所述试剂盒含有a)在第一单位剂型中的式I-If化合物、或其可药用盐、溶剂化物、可药用盐的溶剂化物或其前药；b)在第二单位剂型中的选自本文联合用药部分所述的其它化合物类型之一的化合物或其可药用盐、溶剂化物、可药用盐的溶剂化物或其前药；以及c)用于容纳所述第一和第二单位剂型的容器。
根据本发明另一方面，提供了试剂盒，所述试剂盒含有a)在第一单位剂型中的式I-If化合物、或其可药用盐、溶剂化物、可药用盐的溶剂化物或其前药与可药用稀释剂或载体；b)在第二单位剂型中的选自本文联合用药部分所述的其它化合物类型之一的化合物或其可药用盐、溶剂化物、可药用盐的溶剂化物或其前药；以及c)用于容纳所述第一和第二单位剂型的容器。
根据本发明另一方面，提供了式I-If化合物、或其可药用盐、溶剂化物、可药用盐的溶剂化物或其前药与本文联合用药部分所述的其它化合物之一的化合物或其可药用盐、溶剂化物、可药用盐的溶剂化物或其前药在制备用于治疗温血动物例如人中代谢综合症或2型糖尿病及其相关并发症的药物中的用途。
根据本发明另一方面，提供了式I-If化合物、或其可药用盐、溶剂化物、可药用盐的溶剂化物或其前药与本文联合用药部分所述的其它化合物之一的化合物或其可药用盐、溶剂化物、可药用盐的溶剂化物或其前药在制备用于治疗温血动物例如人中高脂血症的药物中的用途。
根据本发明另一方面，提供了联合治疗，它包括向需要该治疗的温血动物例如人同时、依次或单独施用有效量的式I-If化合物、或其可药用盐、溶剂化物、可药用盐的溶剂化物或其前药(任选与可药用稀释剂或载体一起)与有效量的本文联合用药部分所述的其它化合物之一的化合物或其可药用盐、溶剂化物、可药用盐的溶剂化物或其前药(任选与可药用稀释剂或载体一起)。
试验部分下面通过下述实施例对本发明进行进一步描述，这些实施例并不对本发明构成限制。
缩写aq. 含水的Ac 乙酰基Bu 丁基tBoc 叔丁氧羰基Cbz 苄氧羰基CHO 中国仓鼠卵巢(细胞)DCM 二氯甲烷DIPEA二异丙基乙胺DMA 二甲基乙酰胺DMF N，N-二甲基甲酰胺DTT 二硫苏糖醇EDC.HCl 1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐EDTA 乙二铵四乙酸
ELS蒸发光散射ESI电喷射离子化Et 乙基GDP鸟嘌呤核苷5′-二磷酸酯HATU O-(氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐HEK人胚肾(细胞)HEPES N-2-羟乙基哌嗪-N′-2-乙磺酸HPLC 高效液相色谱法LC 液相色谱法MP-BH(OAc)3大孔聚合物结合的三乙酰氧基硼氢化物(来自Argonaut)MS 质谱Pol-BH3CN (聚苯乙烯基甲基)三甲基铵氰基硼氢化物(填充4.1-4.3mmol BH3CN/g)Pol-CHO4-苄氧基苯甲醛聚苯乙烯(填充～2.66mmol CHO/g)SELECTFLUORTM试剂1-氯甲基-4-氟-1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷双(四氟硼酸盐)TBTU N，N，N′，N′-四甲基-O-(苯并三唑-1-基)脲四氟硼酸盐TEA三乙胺TFA三氟乙酸THF四氢呋喃TLC薄层色谱法TMSCl 氯(三甲基)甲硅烷Tris 三羟基甲基氨基甲烷Tween 聚氧乙烯脱水山梨醇单月桂酸酯t 叔rt.室温sat. 饱和br 宽的
bs宽的单峰d 双峰dd双二重峰m 多重峰q 四重峰s 单峰t 三重峰一般试验步骤快速柱色谱法使用MERCK正相硅胶60(40-63μm)或者装配有FLASH 12+M或FLASH 25+M或40+M二氧化硅柱的BiotageHorizon PioneerHPFC系统。质谱是在装配有气动辅助电喷射界面的Waters Micromass ZQ单四极(LC-MS)上记录的。
HPLC分析是在Gynkotek P580 HPG上进行的，梯度泵具有Gynkotek UVD 170S UV-Vis检测器。柱子Chromolith PerformanceRP-18e，4.6×100mm，流动相A乙腈，流动相B0.1％TFA(aq)，流速3ml/分钟，注射体积20μl，检测254和275nm。
纯化是在下述装置上进行的半制备HPLC，Shimadzu LC-8A，Shimadzu SPD-10A UV-vis检测器，装配有Waters X-terraPrep MSC18柱，250mm×50mm(10μm)，或者Waters Prep LC 2000，采用UV检测器，装配有Kromasil 10μm C8 250mm×20mm柱，或者半制备HPLC，Shimadzu LC-8A，Shimadzu SPD-10A UV-vis.检测器，装配有Waters Symmetry100mm×19mm C18 5μm柱。
自动化HPLC纯化采用下述装置进行Waters Fraction Lynx系统，装配有UV、ELS和MS检测器和Ace C8 5μ10cm×21，2id柱。流动相A95％CH3CN，B5％CH3CN+95％0，1M NH4OAc，梯度为100％B至100％A，10分钟，流速25mL/分钟。
1H NMR和13C NMR光谱在298K下的Varian Unity Plus 400mHz、或Varian Inova 500MHz或Varian Unity Plus 600MHz或Bruker Avance 300MHz或者Varian Gemini 2000 300MHz上获得。化学位移以ppm给出，采用溶剂残余峰作为内标CDCl3δH7.26，δC77.2；MeOH-d4δH3.31，δC49.0；DMSO-d6δH2.50；δC39.5ppm。
微波加热是在来自Personal Chemistry，Uppsala，Sweden的SmithCreator中使用单节点加热进行的。
化学名称(IUPAC)采用软件ACD/命名版本6.00形成。
原料既可以商购得到，也可以根据文献步骤制备得到，其名称/参考号(CAS号)如下5-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2-呋喃甲醛，306935-95-5；5-(2，4-二氯苯基)-2-呋喃甲醛，56300-69-7；哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯，73874-95-0；3-氨基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯，186550-13-0；3-(3-氯苯基)丙酸，21640-48-2；(2E)-3-(3-氯苯基)丙烯酸，14473-90-6；氯乙酸，79-11-8；3，5-二氟苯酚，2713-34-0；2-羟基苄腈，611-20-1；异喹啉-5-醇，2439-04-5；2，6-二-异丙基苯酚，2078-54-8；3-异丙基苯酚，618-45-1；4-氨基次苄基三氟，455-14-1；4-氨基-苄腈，873-74-5；5-甲酰基-2-呋喃硼酸，27329-70-0；2-氨基-5-氯嘧啶，5428-89-7；4-吡啶-2-基苯甲醛，127406-56-8；5-(4-氯苯基)-2-呋喃甲醛，34035-03-5；1-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡咯-3-甲醛，439094-17-4；3-(1H-吡咯-1-基)苯甲醛，129747-77-9；3-吡啶-2-基苯甲醛，85553-53-3；5-(2，4-二氯苯基)-2-呋喃甲醛，56300-69-7；1-(4-溴苯基)-1H-吡咯-3-甲醛，477850-19-4；5-[1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基]噻吩-2-甲醛，175202-93-4；苯胺，62-53-3；1-苄基哌啶-4-胺，50541-93-0；氯乙酰氯，74-04-9；2-氯苯胺，95-51-2；3-氯苯胺，108-42-9；氯甲酸1-氯乙酯，50893-53-3；2-氯苯酚，95-57-8；3-氯苯酚，108-43-0；2，5-二甲氧基-3-四氢呋喃甲醛，50634-05-4；3-氟苯酚，372-20-3；108-43-0；3-羟基-苄腈，873-62-1；5-三氟甲基-吡啶-2-基胺，74784-70-6；3-羟基吡啶，109-00-2；3-氯噻吩，2037-31-2；苯酚，108-95-2；4-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯，87120-72-7；3-(三氟甲氧基)苯酚，827-99-6；4-甲氧基苯胺，104-94-9；3-氨基-6-(三氟甲基)吡啶，106877-33-2；3，4-二氟苯酚，2713-33-9；3-苯基苯酚，580-51-8；2-氯-5-羟基吡啶，41288-96-4；3-氯苯酚，108-43-0；2-(4-氯苯氧基)-2-甲基丙酸，882-09-7；4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯，79099-07-3；氯(三甲基)甲硅烷，75-77-4；(3-氯苯氧基)乙酸，588-32-9；Selectfluor试剂，140681-55-6，氯代乙酸，79-11-8；3-氯苯酚，108-43-0；3，4-二氟-苯酚，2713-33-9；氮杂环丁烷-3-基氨基甲酸叔丁酯，91188-13-5；4-(三氟甲磺酰基)苯胺，473-27-8；2，2-二氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基胺，1544-85-0。
中间体的制备实施例A2-(3-氯苯氧基)-N-哌啶-4-基乙酰胺i)N-(1-苄基哌啶-4-基)-2-氯乙酰胺将氯乙酰氯(1.68mL，21.1mmol)逐滴加入至搅拌后的1-苄基哌啶-4-胺(3.65g，19.2mmol)的DCM(65mL)溶液中。混合物在室温下搅拌2小时。然后加入另外的DCM(100mL)。有机相用NaHCO3(3×100mL，饱和水溶液)洗涤，MgSO4干燥并浓缩得到4.43g(86％)为灰白色固体的标题化合物。该物质直接用于接下来的步骤中不再纯化。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.11(br d，1H)，7.20-7.35(m，5H)，4.00(s，2H)，3.53(m，1H)，3.44(s，2H)，2.73(m，2H)，2.00，(m，2H)，1.69(m，2H)，1.34-1.48(m，2H)。
MS(ESI)267(M+H+)。
ii)N-(1-苄基哌啶-4-基)-2-(3-氯苯氧基)乙酰胺将叔丁醇钾(2.24g，19.0mmol)逐滴加入至3-氯苯酚(2.33g，18.1mmol)的THF(75mL)溶液中，混合物在室温下搅拌直到得到透明溶液。在10分钟内逐滴加入溶解于THF(50mL)中的N-(1-苄基哌啶-4-基)-2-氯乙酰胺(4.39g，16.5mmol)，混合物搅拌4小时后，加入另外的叔丁醇钾(0.2g，1.8mmol)，进一步在室温下搅拌1小时。加入水(50mL)，使混合物浓缩。含水残余物用EtOAc(3×75mL)萃取，合并的有机相用1M NaOH(75mL)洗涤。有机相浓缩后，残余物在硅胶上用DCM∶MeOH(98∶2)洗脱纯化，得到5.15g(87％)为灰白色固体的标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.96(br d，1H)，7.22-7.35(m，6H)，6.99-7.04(m，2H)，6.93(m，1H)，4.49(s，2H)，3.63(m，1H)，3.44(s，2H)，2.74(m，2H)，1.99(m，2H)，1.68(m，2H)，1.43-1.55(m，2H)。
MS(ESI)360(M+H+)。
iii)2-(3-氯苯氧基)-N-哌啶-4-基乙酰胺将氯甲酸1-氯乙酯(2.04g，14.3mmol)加入至N-(1-苄基哌啶-4-基)-2-(3-氯苯氧基)乙酰胺(4.1g，11.4mmol)的二氯乙烷(70mL)溶液中，混合物加热回流1小时。反应混合物浓缩后，加入甲醇(70mL)，加热回流17小时(过夜)。反应混合物浓缩后，残余物溶解于用水稀释的HCl(100mL)中，用Et2O(2×75mL)萃取。水相使用2M NaOH处理呈碱性，用EtOAc(2×150mL)萃取。合并的有机相浓缩后，残余物在硅胶上纯化，首先用DCM∶MeOH(9∶1)洗脱，再用含有1％TEA的DCM∶MeOH(8∶2)洗脱，最后用含有1％TEA的DCM∶MeOH(7∶3)洗脱，得到2.25g(73％)标题化合物。
1HNMR(DMSO-d6)δ7.97(br d，1H)，7.31(t，1H)，7.02-7.05(m，2H)，6.92(dd，1H)，4.49(s，2H)，3.66(m，1H)，2.90(m，2H)，2.46(m，2H)，1.62(m，2H)，1.24-1.39(m，2H)。
MS(ESI)269(M+H+)。
采用实施例A所述的方法，由N-(1-苄基哌啶-4-基)-2-氯乙酰胺和适宜的苯酚类似地制备得到实施例B和D的化合物。
实施例B2-(3-氰基苯氧基)-N-哌啶-4-基乙酰胺粗产物在硅胶上纯化，首先用DCM∶MeOH(9∶1)洗脱，再用含有1％TEA的DCM∶MeOH(8∶2)洗脱，最后用含有1％TEA的DCM∶MeOH(7∶3)洗脱，得到收率为34％的标题化合物(两步)。
1H NMR(CDCl3，构象异构体混合物，*表示最弱的构象异构体峰)δ7.43(t，1H)，7.33(br d，1H)，7.13-7.25(m，2H)，6.49(d br，1H)，6.34*(d br，1H)，4.49(s，2H)，4.01(m，1H)，3.89*(m，1H)，3.12-3.25(m，3H)，2.85-2.95*(m，2H)，2.70-2.82(m，2H)，2.06-2.16*(m，2H)，1.88-2.03(m，2H)，1.42-1.58(m，2H)。
13C NMR(CDCl3，构象异构体混合物，*表示最弱的构象异构体峰)δ166.4，157.3，130.9，126.1，119.6，119.5*，118.4，118.3*，113.8，67.6，53.5*，50.6*，46.9*，46.4，45.0，32.5，32.2*。
MS(ESI)260.2(M+H+)。
实施例C2-(3-氟苯氧基)-N-哌啶-4-基乙酰胺粗产物在硅胶上纯化，首先用DCM∶MeOH(9∶1)洗脱，再用含有1％NH3(aq)的DCM∶MeOH(9∶1)洗脱，最后用含有1％NH3(aq)的DCM∶MeOH(8∶2)洗脱，得到总收率为61％的标题化合物(两步)。
1H NMR(CDCl3)δ7.27(m，1H)，6.78-6.64(m，3H)，6.41(br d，1H)，4.45(s，2H)，3.97(m，1H)，3.07(m，2H)，2.71(m，2H)，1.95(m，2H)，1.76(m，4H)，1.44-1.31(m，2H)。
13C NMR(CDCl3)δ166.9，163.7(d，J＝247Hz)，158.4(d，J＝11Hz)，130.8(d，J＝10Hz)，110.3，109.2(d，J＝21Hz)，102.9(d，J＝26Hz)，67.6，46.7，45.4，33.3。
MS(ESI)253.3(M+H+)。
实施例D2-(2-氯苯氧基)-N-哌啶-4-基乙酰胺粗产物在硅胶上纯化，首先用DCM∶MeOH(9∶1)纯化，再用含有1％TEA的DCM∶MeOH(8∶2)纯化，得到总收率为24％的标题化合物(两步)1H NMR(CDCl3)δ7.37-7.39(m，1H)，7.20-7.26(m，1H)，6.95-7.00(m，2H)，6.87-6.89(m，1H)，4.52(s，2H)，4.09(m，1H)，3.40-3.60(m，3H)，3.03(m，2H)，2.20(m，2H)，1.92-2.0(m，2H)。
13C NMR(CDCl3)δ167.5，152.8，130.6，128.3，123.3，123.2，114.4，68.3，44.3，43.0，28.6。
MS(ESI)269.2(M+H+)。
实施例EN-哌啶-4-基-2-(吡啶-3-基氧基)乙酰胺i)4-[(氯乙酰基)氨基]哌啶-1-羧酸叔丁酯将4-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯(5.0g，25mmol)和氯乙酰氯(3.1g，27.5mmol)在DCM(50mL)中的混合物在室温和N2气氛保护下搅拌，直到TLC显示原料耗尽(2.5小时)。混合物用DCM稀释，用饱和NaHCO3水溶液洗涤。有机层分离后，蒸发除去溶剂。残余物在硅胶上纯化，用DCM∶MeOH(9∶1)洗脱得到6g(87％)标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ6.47(br s，1H)，3.86-4.16(m，5H)，2.79-2.96(m，2H)，1.82-2.0(m，2H)，1.28-1.53(m，11H)。
MS(ESI)277(M+H+)。
ii)4-{[(吡啶-3-基氧基)乙酰基]氨基}哌啶-1-羧酸叔丁酯将叔丁醇钾(1.14g，10.1mmol)加入至3-羟基吡啶(1.03g，10.8mmol)的THF(50mL)溶液中，混合物在室温下搅拌20分钟。在5分钟内逐滴加入在THF(20mL)中的4-[(氯乙酰基)氨基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(2.0g，7.2mmol)，混合物在室温下搅拌，直到LC-MS显示原料耗尽。混合物浓缩后，残余物溶解于H2O(100mL)中，接着用EtOAc(3×70mL)萃取。合并的有机相用盐水(60mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。残余物在硅胶上纯化，用DCM∶MeOH(9∶1)洗脱得到1.01g(42％)标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ8.41-8.24(m，2H)，7.32-7.18(m，2H)，6.43(brd，J＝7.5Hz，1H)，4.52(s，2H)，4.18-3.95(m，3H)，2.87(m，2H)，1.93(m，2H)，1.45(s，9H)，1.50-1.30(m，2H)。
MS(ESI)336(M+H+)。
iii)N-哌啶-4-基-2-(吡啶-3-基氧基)乙酰胺向4-{[(吡啶-3-基氧基)乙酰基]氨基}哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.01g，3.0mmol)的DCM(30mL)溶液中加入TFA(5mL)，混合物在室温下搅拌，直到LC-MS显示原料耗尽。反应混合物浓缩后，残余物溶解于EtOAc(200mL)中，用1M NaOH(2×50mL)和盐水(50mL)洗涤。干燥(Na2SO4)后，有机相蒸发至干。水相用DCM(3×80mL)萃取，合并的有机相用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并蒸发。合并的残余物溶解于DCM中，过滤后蒸发。残余物在硅胶上纯化，用DCM∶MeOH∶NEt3(梯度由90∶10∶1至60∶40∶1)洗脱，得到0.46g(65％)为粘性油状物的标题化合物。通过用DCM/Et2O处理后进一步蒸发，使该物质固化。
1H NMR(MeOD-d4)δ8.32(d，J＝2.4Hz，1H)，8.18(m，1H)，7.50-7.35(m，2H)，4.61(s，2H)，3.89(m，1H)，3.09(m，2H)，2.69(m，2H)，1.88(m，2H)，1.52(m，2H)。
13C NMR(MeOD-d4)δ169.4，156.1，143.2，138.9，125.8，123.5，68.3，47.9，45.7，32.7。
MS(ESI)236(M+H+)。
采用实施例E所述的方法，由4-[(氯乙酰基)氨基]哌啶-1-羧酸叔丁酯和适宜的苯酚类似地制备得到实施例F和G的化合物。
实施例FN-哌啶-4-基-2-[3-(三氟甲氧基)苯氧基]乙酰胺总收率(两步)56％。
1H NMR(MeOD-d4)δ7.33-7.44(m，1H)，6.86-7.03(m，3H)，4.54(s，2H)，3.81-3.95(m，1H)，3.01-3.13(m，2H)，2.60-2.73(m，2H)，1.78-1.92(m，2H)，1.40-1.57(m，2H)。
13C NMR(MeOD-d4)δ169.7，160.4，151.4，131.8，121.9(q，J＝255Hz)，114.9，114.4，109.4，68.4，48.0，45.8，32.9。
MS(ESI)319.2(M+H+)。
实施例G2-苯氧基-N-哌啶-4-基乙酰胺总收率(两步)45％。
1H NMR(MeOD-d4)δ6.91-7.03(m，3H)，7.23-7.34(m，2H)，4.48(s，2H)，3.81-3.96(m，1H)，3.01-3.06(m，2H)，2.60-2.69(m，2H)，1.82-1.86(m，2H)，1.41-1.55(m，2H)。
13C NMR(MeOD-d4)δ170.2，159.2，130.6，122.8，115.8，68.2，47.9，45.8，32.9。
MS(ESI)235.3(M+H+)。
实施例H1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-甲醛向2，5-二甲氧基-3-四氢呋喃甲醛(8.0g，49.9mmol)的乙酸(120mL)溶液中加入4-氨基次苄基三氟(8.05g，49.9mmol)，混合物在氮气氛下加热回流，直到HPLC显示原料耗尽。反应混合物浓缩后，残余物溶解于EtOAc(500mL)中，用2M NaOH(水溶液)(100mL)和盐水洗涤。有机相干燥(Na2SO4)后蒸发至干。残余物在SiO2上纯化，用DCM洗脱，最后用DCM∶MeOH(98∶2)洗脱，得到8.56g(72％)标题化合物(94％纯，HPLC纯度)。
1H NMR(CDCl3)δ9.87(s，1H)，7.76(m，2H)，7.72(m，1H)，7.55(m，2H)，7.14(m，1H)，6.84(m，1H)。
13C NMR(CDCl3)δ185.5，142.2，129.4(q，J＝33Hz)，129.0，127.4(q，J＝4Hz)，126.8，123.8(q，J＝272Hz)，122.1，121.1，110.5。
MS(ESI)240(M+1H+)。
采用实施例H所述的方法，由2，5-二甲氧基-3-四氢呋喃-甲醛和适宜的芳香胺类似地制备得到实施例I、J、K、L、M、N、和O的化合物。
实施例I1-苯基-1H-吡咯-3-甲醛MS(ESI)272(M+H+)。
实施例J1-(2-氯苯基)-1H-吡咯-3-甲醛1H NMR(DMSO-d6)δ9.78(s，1H)，7.93(m，1H)，7.68-7.74(m，1H)，7.50-7.60(m，3H)，7.17(m，1H)，6.66(m，1H)。
MS(ESI)206.2(M+H+)。
实施例K1-(3-氯苯基)-1H-吡咯-3-甲醛1H NMR(CDCl3)δ9.85(s，1H)，7.65(m，1H)，7.45-7.36(m，2H)，7.35-7.28(m，2H)，7.07(m，1H)，6.80(m，1H)。
13C NMR(CDCl3)δ185.5，140.6，135.7，131.1，128.6，127.5，127.0，122.3，121.5，119.3，110.1。
MS(ESI)206(M+H+)。
实施例L1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡咯-3-甲醛MS(ESI)241(M+H+)。
实施例M1-(4-甲氧苯基)-1H-吡咯-3-甲醛MS(ESI)202(M+H+)。
实施例N1-(5-氯嘧啶-2-基)-1H-吡咯-3-甲醛1H NMR(CDCl3)δ9.90(s，1H)，8.63(s，2H)，8.36(m，1H)，7.76(m，1H)，6.78(m，1H)。
13C NMR(CDCl3)δ185.8，157.2，153.6，129.5，128.2，127.6，121.6，110.2。
实施例O4-(3-甲酰基-1H-吡咯-1-基)苄腈1H NMR(CDCl3)δ9.88(s，1H)，7.80(d，2H)，7.73(m，1H)，7.55(d，2H)，7.15(m，1H)，6.86(m，1H)。
13C NMR(CDCl3)δ185.4，134.1，129.2，126.6，124.6，121.8，121.1，118.0，110.8。
MS(ESI，直接进口)197.2(M+H+)。
实施例P1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-1H-吡咯-3-甲醛向2，5-二甲氧基-3-四氢呋喃甲醛(2.2g，13.6mmol)的乙酸(40mL)溶液中加入3-氨基-6-(三氟甲基)吡啶(2.0g，12.3mmol)，混合物在60℃和氮气氛下加热，直到HPLC显示原料耗尽。反应混合物浓缩后，残余物在SiO2上纯化，用庚烷∶EtOAc(70∶30)洗脱，最后用庚烷∶EtOAc(60∶40)洗脱。合并相关部分，浓缩后用Et2O处理并过滤得到1.48g(50％)标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ9.89(s，1H)，8.88(d，1H)，7.94(m，1H)，7.83(m，1H)，7.75(m，1H)，7.17(m，1H)，6.88(m，1H)。
13C NMR(CDCl3)δ185.3，146.7(q，J＝36Hz)，142.4，138.0，129.6，129.0，126.5，122.0，121.7(q，J＝3Hz)，121.2(q，J＝274Hz)，111.3。
MS(ESI)241(M+H+)。
实施例Q2-(3，4-二氟苯氧基)-N-吡咯烷-3-基乙酰胺i)3-(2-氯-乙酰氨基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯在氮气氛下，向3-氨基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(4.89g，26.3mmol)和三乙胺(3.19g，31.5mmol)的DCM(50mL)溶液中逐滴加入氯乙酰氯(2.30mL，28.9mmol)。混合物在室温下搅拌，直到LC-MS显示原料完全转化。除去溶剂，残余物再次溶解于DCM(200mL)中。有机相用饱和NaHCO3水溶液(2×100mL)、盐水(100mL)洗涤，Na2SO4干燥，然后蒸发至干。残余物在SiO2柱上纯化，用DCM/MeOH 97∶3洗脱，得到2.3g(33％)标题化合物。
ii)3-[2-(3，4-二氟-苯氧基)-乙酰氨基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯向3，4-二氟苯酚(0.77g，5.9mmol)的THF(20mL)溶液中加入KOtBu(0.66g，5.9mmol)，所得到的深红色溶液在室温下搅拌大约15分钟。加入在THF(10mL)中的3-(2-氯-乙酰氨基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(1.42g，5.4mmol)，反应混合物在40℃下加热，直到通过LC/MS判断反应完全。使混合物冷却至室温，加入水(50mL)，混合物浓缩至大约50mL，除去THF。加入水(50mL)和EtOAc(50mL)，进行相分离。水相用另外的2×50mL EtOAc萃取。合并的有机相用1MNaOH(50mL)、盐水洗涤，最后Na2SO4干燥。溶剂蒸发后得到深色残余物，将其在SiO2柱上纯化，用DCM/MeOH97∶3洗脱，得到1.16g(60％)标题化合物。
iii)2-(3，4-二氟苯氧基)-N-吡咯烷-3-基乙酰胺向3-[2-(3，4-二氟-苯氧基)-乙酰氨基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(1.16g，3.25mmol)的DCM(30mL)溶液中加入TFA(5mL)，混合物在室温下搅拌45分钟，然后LC-MS显示完全转化为产物。反应混合物蒸发至干，残余物溶解于EtOAc(200mL)中。有机相用2M NaOH(2×50mL)、盐水(50mL)洗涤，接下来用Na2SO4干燥并蒸发。残余物在SiO2柱上纯化，首先用DCM/MeOH 8∶2洗脱，再用含有2％NH3(aq)的DCM/MeOH 8∶2洗脱。相关级分蒸发至干，再次溶解于CHCl3(30mL)中，与5M NaOH(10mL)搅拌大约1小时。进行相分离，有机相用MgSO4干燥并蒸发至干，得到0.54g为油状物的标题化合物。
1H NMR(CD3OD)δ7.19(q，1H)，6.95(m，1H)，6.78(m，1H)，4.48(s，2H)，4.37(m，1H)，2.7-3.1(m，4H)，2.12(m，1H)，1.70(m，1H)。
MS(ESI+)257.1(M+H+)。
实施例Rl-(2，2-二氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-1H-吡咯-3-甲醛向2，5-二甲氧基-3-四氢呋喃甲醛(1.0g，6.4mmol)的乙酸(40mL)溶液中加入2，2-二氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基胺(1.0g，5.8mmol)，混合物在60℃在氮气氛下加热，直到HPLC显示原料耗尽。反应混合物浓缩后，残余物在SiO2上纯化，用庚烷∶EtOAc(4∶1)洗脱得到0.64g(44％)标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ9.85(s，1H)，7.58(m，1H)，7.16(m，3H)，7.00(m，1H)，6.80(m，1H)。
13C NMR(CDCl3)δ185.5，144.6，142.9，136.1，135.4，132.0，128.6，127.4，122.9，117.1，110.3，110.2，104.4。
MS(ESI)252(M+H+)。
实施例S1-(4-三氟甲磺酰基-苯基)-1H-吡咯-3-甲醛向2，5-二甲氧基-3-四氢呋喃甲醛(0.78g，4.89mmol)的乙酸(15mL)溶液中加入4-(三氟甲磺酰基)苯胺(1.0g，4.44mmol)，混合物在60℃在氮气氛下加热，直到HPLC显示原料耗尽。反应混合物浓缩后，残余物在SiO2上纯化，用庚烷∶EtOAc(4∶1)洗脱，接着由EtOAc/庚烷结晶，得到0.52g(39％)标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ9.83(s，1H)，8.53(m，1H)，8.28-8.16(m，4H)，7.79(m，1H)，6.78(m，1H)。
MS(ESI)304(M+H+)。
制备实施例实施例12-(3-氯苯氧基)-N-{1-[(1-苯基-1H-吡咯-3-基)甲基]哌啶-4-基}乙酰胺将2-(3-氯苯氧基)-N-哌啶-4-基乙酰胺(0.3g，1.1mmol)和1-苯基-1H-吡咯-3-甲醛(0.2g，1.2mmol)溶解于二氯乙烷(7mL)中。然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.37g，1.75mmol)，混合物在室温下搅拌，直到LC-MS显示原料耗尽。加入NaHCO3(10mL，饱和水溶液)，水相用DCM(2×10mL)萃取并浓缩。残余物在硅胶上纯化，用DCM∶MeOH(95∶5)洗脱得到0.1g(21％)标题化合物。
1H NMR(MeOD-d4)δ7.37-7.50(m，4H)，7.18-7.30(m，2H)，7.12-15(m，2H)，6.97-7.04(m，2H)，6.89(dd，1H)，6.28(m，1H)，4.48(s，2H)，3.77(m，1H)，3.47(s，2H)，2.96(m，2H)，2.15(m，2H)，1.84(m，2H)，1.53-1.68(m，2H)。
13C NMR(MeOD-d4)δ169.8，160.0，141.8，136.0，131.7，130.7，126.5，122.8，121.8，120.8，120.3，120.2，116.5，114.5，114.3，113.1，68.3，55.9，52.9，47.8，31.9。
MS(ESI)424(M+H+)。
采用实施例1所述的合成方法，由2-(3-氯苯氧基)-N-哌啶-4-基乙酰胺和适宜的醛类似地制备得到实施例2-6的化合物。
实施例22-(3-氯苯氧基)-N-[1-({1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-基}甲基)哌啶-4-基]乙酰胺经加工所得到的残余物在硅胶上纯化，用DCM∶MeOH(95∶5)洗脱，得到0.7g(83％)为粘性油状物的标题化合物。该物质用庚烷/EtOAc混合物研磨，接着用Et2O处理。固体物质过滤后，得到0.160g为白色固体的标题化合物。
1H NMR(MeOD-d4)δ7.81-7.71(m，4H)，7.57(m，1H)，7.43(m，1H)，7.28(t，1H)，7.05-6.91(m，3H)，6.51(m，1H)，4.54(s，2H)，4.23(s，2H)，4.05(m，1H)，3.54(m，2H)，3.12(m，2H)，2.13(m，2H)，1.93(m，2H)。
13C NMR(MeOD-d4)δ170.2，160.0，143.9，135.9，131.7，128.9(q，J＝33Hz)，128.1(q，J＝4Hz)，125.4(q，J＝271Hz)，123.1，122.8，121.7，121.1，116.4，115.4，114.4，114.3，68.2，54.2，51.6，45.4，29.5。
MS(ESI)492(M+H+)。
实施例32-(3-氯苯氧基)-N-(1-{[1-(4-甲氧苯基)-1H-吡咯-3-基]甲基}哌啶-4-基)乙酰胺经加工所得到的残余物在硅胶上纯化，用DCM∶MeOH(95∶5)洗脱。相关级分浓缩后，用Et2O研磨随后干燥，得到0.26g(48％)标题化合物。
1H NMR(MeOD-d4)δ7.32-7.38(m，2H)，7.26(m，1H)，6.95-7.06(m，6H)，6.91(dd，1H)，6.25(m，1H)，4.50(s，2H)，3.81(s，3H)，3.79(m，1H)，3.48(s，2H)，2.98(m，2H)，2.17(m，2H)，1.87(m，2H)，1.53-1.68(m，2H)。
13C NMR(MeOD-d4)δ169.9，160.0，159.1，136.0，135.6，131.7，122.8，122.5，121.2，120.6，116.5，115.8，114.3，112.6，68.3，56.0，52.9，47.9，31.9。
MS(ESI)454(M+H+)。
实施例42-(3-氯苯氧基)-N-(1-{[1-(2-氯苯基)-1H-吡咯-3-基]甲基}哌啶-4-基)乙酰胺经加工所得到的残余物在硅胶上纯化，用DCM∶MeOH(95∶5)洗脱，得到0.20g(64％)标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.97-7.99(m，1H)，7.62-7.64(m，1H)，7.37-7.51(m，3H)，7.29-7.34(m，1H)，7.00-7.04(m，2H)，6.89-6.92(m，3H)，6.18(s br，1H)，4.49(s，2H)，3.63(m，1H)，3.32(s，2H)，2.87(m，2H)，1.99(m，2H)，1.70(m，2H)，1.48-1.55(m，2H)。
MS(ESI)458(M+H+)。
实施例52-(3-氯苯氧基)-N-[1-({1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡咯-3-基}甲基)哌啶-4-基]乙酰胺经加工所得到的残余物在硅胶上纯化，首先用DCM∶MeOH(98∶2)洗脱，再用DCM∶MeOH(95∶5)洗脱，浓缩后用Et2O研磨随后干燥，得到0.29g(63％)为棕色固体的标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ8.67(br s，1H)，7.95(m，1H)，7.45-7.51(m，2H)，7.36(d，1H)，7.25(m，1H)，7.02(br d，1H)，6.94(br s，1H)，6.81(m，1H)，6.34-6.42(m，2H)，4.46(s，2H)，3.91(m，1H)，3.46(s，2H)，2.90(m，2H)，2.18(m，2H)，1.96(m，2H)，1.48-1.62(m，2H)。
13C NMR(CDCl3)δ166.9，157.9，153.3，146.3(q，J＝4Hz)，135.9(q，J＝3Hz)，135.3，130.7，123.7(q，J＝271Hz)，122.7(q，J＝33Hz)，122.6，118.6，117.6，115.6，114.0，112.9，110.4，67.6，55.2，52.0，46.3，32.0。
MS(ESI)493(M+H+)。
实施例62-(3-氯苯氧基)-N-(1-{[1-(3-氯苯基)-1H-吡咯-3-基]甲基}哌啶-4-基)乙酰胺经加工所得到的残余物在硅胶上纯化，首先用DCM∶MeOH(98∶2)洗脱，再用DCM∶MeOH(95∶5)洗脱，浓缩后用Et2O研磨随后干燥，得到0.30g(70％)为灰白色半固体物质的标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ7.14-7.36(m，5H)，6.91-7.02(m，4H)，6.79(m，1H)，6.42(br d，1H)，6.28(m，1H)，4.43(s，2H)，3.90(m，1H)，3.45(s，2H)，2.88(m，2H)，2.15(m，2H)，1.94(m，2H)，1.47-1.60(m，2H)。
13C NMR(CDCl3)δ166.8，157.8，141.5，135.2，135.1，130.5，125.3，122.8，122.3，120.1，120.6，119.0，118.3，117.9，115.5，112.8，112.4，67.4，55.2，51.8，46.2，32.0。
MS(ESI)458(M+H+)。
实施例72-(3-氯苯氧基)-N-[1-(4-吡啶-2-基苄基)哌啶-4-基]乙酰胺将2-(3-氯苯氧基)-N-哌啶-4-基乙酰胺(60.0mg，0.223mmol)和4-吡啶-2-基苯甲醛(49.0mg，0.268mmol)溶解于4mL DCM中。加入NaBH(OAc)3(85.0mg，0.402mmol)，混合物在室温下搅拌大约12小时。加入饱和NH4Ac水溶液(10mL)，混合物用EtOAc萃取。合并的有机相用水洗涤，Na2SO4干燥并浓缩。进行自动化HPLC纯化，得到为固体的纯标题化合物(50mg，51％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.65(m，1H)，7.91(d，2H)，7.70(m，2H)，7.38(d，2H)，7.20(m，2H)，6.98(d，1H)，6.91(s，1H)，6.77(m，1H)，6.40(d，1H)，4.42(s，2H)，3.89(m，1H)，3.52(s，2H)，2.79(m，2H)，2.14(t，2H)，1.92(m，2H)，1.51(m，2H)。
13C NMR(100MHz，CDCl3)δ167.0，158.0，157.5，149.8，139.6，138.5，136.9，135.4，130.8，129.6，127.0，122.6，122.2，120.6，115.7，113.0，67.7，62.8，52.3，46.5，32.3。
LC-MS[M+H]+436.1，[M]-434.1。
采用实施例7所述的合成和纯化方法，由2-(3-氯苯氧基)-N-哌啶-4-基乙酰胺和适宜的醛类似地制备得到实施例8-13的化合物。
实施例82-(3-氯苯氧基)-N-(1-{[5-(4-氯苯基)-2-呋喃基]甲基}哌啶-4-基)乙酰胺1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.56(m，2H)，7.31(m，2H)，7.21(t，1H)，6.99(d，1H)，6.91(m，1H)，6.77(dd，1H)，6.56(d，1H)，6.35(d，1H)，6.26(d，1H)，4.43(s，2H)，3.87(m，1H)，3.58(s，2H)，2.86(m，2H)，2.24(t，2H)，1.93(m，2H)，1.54(m，2H)。
13C NMR(100MHz，CDCl3)δ167.0，158.0，152.6，152.1，135.4，133.0，130.8，129.6，129.0，125.1，122.6，115.7，113.0，111.2，106.3，67.7，55.1，51.9，46.2，32.2。
LC-MS[M+H]+459.1；[M]-457.0。
实施例92-(3-氯苯氧基)-N-[1-({1-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡咯-3-基}甲基)哌啶-4-基]乙酰胺1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.36(m，2H)，7.26(m，2H)，7.21(t，1H)，6.96-7.02(m，3H)，6.93(m，1H)，6.79(m，1H)，6.47(d，1H)，6.28(m，1H)，4.43(s，2H)，3.92(m，1H)，3.54(s，2H)，2.98(m，2H)，2.23(m，2H)，1.94(m，2H)，1.62(m，2H)。
13C NMR(100MHz，CDCl3)δ167.1，158.0，146.8，139.3，135.4，130.8，122.6，122.0，122.5，121.5，121.3，119.6，119.3，115.7，113.1，112.8，67.6，54.8，51.6，46.2，31.6。
LC-MS[M+H]+508.1；[M]-506.0。
实施例102-(3-氯苯氧基)-N-{1-[3-(1H-吡咯-1-基)苄基]哌啶-4-基}乙酰胺1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.40-7.15(m，5H)，7.11(m，2H)，7.02(m，1H)，6.95(t，1H)，6.81(m，1H)，6.38(bd，1H)，6.35(t，2H)，4.46(s，2H)，3.93(m，1H)，3.53(s，2H)，2.82(m，2H)，2.18(m，2H)，1.94(m，2H)，1.53(m，2H)。
13C NMR(100MHz，CDCl3)δ167.0，158.0，141.0，140.6，135.5，130.8，129.6，126.3，122.7，121.0，119.5，119.4，115.8，113.0，110.6，67.7，62.9，52.4，46.5，32.4。
LC-MS[M+H]+424.2；[M]-422.1。
实施例112-(3-氯苯氧基)-N-[1-(3-吡啶-2-基苄基)哌啶-4-基]乙酰胺1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.67(m，1H)，7.93(s，1H)，7.85(m，1H)，7.73(m，2H)，7.40(m，2H)，7.22(m，2H)，7.00(m，1H)，6.92(t，1H)，6.78(dd，1H)，6.39(d，1H)，4.43(s，2H)，3.91(m，1H)，3.57(s，2H)，2.83(m，2H)，2.18(m，2H)，1.92(m，2H)，1.52(m，2H)。
13C NMR(100MHz，CDCl3)δ167.0，158.0，157.7，149.9，139.6，139.2，136.9，135.5，130.8，129.9，128.9，127.9，126.0，122.6，122.3，120.9，115.7，113.0，67.9，63.2，52.3，46.5，32.3。
LC-MS [M+H]+436.2；[M]-434.1。
实施例122-(3-氯苯氧基)-N-(1-{[5-(2，4-二氯苯基)-2-呋喃基]甲基}哌啶-4-基)乙酰胺1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.77(d，1H)，7.43(d，1H)，7.27(dd，1H)，7.22(d，1H)，7.05(d，1H)，7.00(m，1H)，6.92(m，1H)，6.78(dd，1H)，6.35(d，1H)，6.32(d，1H)，4.44(s，2H)，3.88(m，1H)，3.61(s，2H)，2.87(m，2H)，2.25(m，2H)，1.95(m，2H)，1.54(m，2H)。
13C NMR(100MHz，CDCl3)δ167.1，158.0，152.2，149.0，135.5，133.0，130.8，130.6，128.8，128.0，127.4，122.7，115.7，113.0，112.2，111.2，67.7，55.0，52.0，46.2，32.2。
LC-MS[M+H]+495.0；[M]-492.9。
实施例132-(3-氯苯氧基)-N-[1-({5-[1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-噻吩基}甲基)哌啶-4-基]乙酰胺1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.24(dd，1H)，7.01(m，2H)，6.92(m，2H)，6.80(dd，1H)，6.59(s，1H)，6.39(d，1H)，4.45(s，2H)，4.00(s，3H)，3.92(m，1H)，3.71(s，2H)，2.89(m，2H)，2.22(m，2H)，1.93(m，2H)，1.54(m，2H)。
13C NMR(100MHz，CDCl3)δ167.1，158.0，145.6，138.8，135.5，130.8，129.1，127.5，126.3，122.7，115.7，113.0，104.8，67.7，57.3，52.3，46.3，38.7，32.3。
LC-MS[M+H]+513.1；[M]-511.0。
实施例142-(3-氯苯氧基)-N-(1-{[1-(4-溴苯基)-1H-吡咯-3-基]甲基}哌啶-4-基)乙酰胺将2-(3-氯苯氧基)-N-哌啶-4-基乙酰胺(53.7mg，0.200mmol)溶解于MeOH(0.67ml)中，将溶解于DCM(3ml)和乙酸(0.1ml)中的1-(4-溴苯基)-1H-吡咯-3-甲醛(75mg，0.300mmol)加入至填充聚合物承载的氰基硼氢化物(93mg，4.3mmol/g，Nova Biochem)的反应瓶中。混合物在微波炉中加热至140℃，持续15分钟。过滤后，加入PS-异氰酸酯(50mg，0.07mmol，Argonaut)和PS-三羟甲基氨基甲烷(Trisamine)(50mg，0.22mmol，Argonaut)除去未反应的物质。过滤、蒸发以及自动化HPLC纯化后，得到标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.52(m，2H)，7.24(m，3H)，6.92-7.04(m，4H)，6.79(dd，1H)，6.34(m，1H)；6.27(dd，1H)，4.44(s，2H)，3.90(m，1H)，3.44(s，2H)，2.89(d，2H)，2.15(dd，2H)，1.94(d，2H)，1.52(m，2H)。
LC-MS[M+H]+502.5，504.5；[M]-500.8，502.8。
实施例152-(3-氯苯氧基)-N-甲基-N-[1-({1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-基}甲基)哌啶-4-基]乙酰胺i)N-(1-苄基哌啶-4-基)-2-氯-N-甲基乙酰胺在0℃下，将氯乙酰氯(1.1mL，14mmol)逐滴加入至搅拌后的1-苄基-N-甲基哌啶-4-胺(2.5g，12mmol，按照Russell，M.G.N.等人.J.Med.Chem，1999，42，4981所述的方法制备)的DCM(50mL)溶液中。混合物在室温下搅拌1小时。然后加入另外的DCM(100mL)，有机相用NaHCO3洗涤(50mL，饱和水溶液)，MgSO4干燥并浓缩得到3.4g(定量的)为稠状浅黄色油状物的标题化合物，其直接用于接下来的步骤中不再纯化。
1H NMR(DMSO-d6，复杂的旋转异构混合物，*表示最弱的旋转异构体峰)δ7.20-7.38(m，5H)，4.40*(s，2H)，4.35(s，2H)，4.18(m，1H)，3.58*(m，1H)，3.48*(s，2H)，3.47(s，2H)，2.88(br s，1H)，2.84(s，3H)，2.72*(s，3H)，1.95-2.12(m，2H)，1.56-1.84(m，3H)，1.43(m，2H)。
MS(ESI)281.3(M+H+)。
ii)N-(1-苄基哌啶-4-基)-2-(3-氯苯氧基)-N-甲基乙酰胺将叔丁醇钾(1.05g，9.3mmol)分批加入至3-氯苯酚(1.2g，9.3mmol)的THF(15mL)溶液中，混合物搅拌至得到透明溶液。逐滴加入溶解于THF(15mL)中的N-(1-苄基哌啶-4-基)-2-氯-N-甲基乙酰胺(1.5g，5.3mmol)，混合物搅拌1.5小时。加入水(10mL)，混合物用EtOAc(2×50mL)萃取，合并的有机相用1M NaOH(2×20mL)洗涤。有机相浓缩后，残余物在硅胶上纯化，用DCM∶MeOH(95∶5)洗脱，得到2.0g(定量的)为灰白色固体的标题化合物。
1H NMR(DMS0-d6，复杂的旋转异构混合物，*表示最弱的旋转异构体峰)δ7.20-7.36(m，6H)，6.95-7.03(m，2H)，6.87(br d，1H)，4.90*(s，2H)，4.84(s，2H)，4.19(m，1H)，3.55*(m，1H)，3.47*(s，2H)，3.45(s，2H)，2.87(br s，1H)，2.84(s，3H)，2.72*(s，3H)，1.93-2.08(m，2H)，1.58-1.84(m，3H)，1.42(m，2H)。
MS(ESI)373.3(M+H+)。
iii)2-(3-氯苯氧基)-N-甲基-N-哌啶-4-基乙酰胺将氯甲酸1-氯乙酯(1.2g，8.4mmol)加入至N-(1-苄基哌啶-4-基)-2-(3-氯苯氧基)-N-甲基乙酰胺(4.1g，11.4mmol)的二氯乙烷(30mL)溶液中，混合物加热回流2.5小时。反应混合物浓缩后，加入甲醇(30mL)，加热回流1小时(过夜)。反应混合物浓缩后，残余物溶解于用水稀释的HCl(50mL)中，用Et2O(2×25mL)萃取。水相用NaOH处理使呈碱性，用EtOAc(2×50mL)萃取。合并的有机相浓缩后，残余物在硅胶上纯化，首先用DCM∶MeOH(9∶1)纯化，再用含有1％NH3(aq.)的DCM∶MeOH(8∶2)纯化，最后用含有1％TEA的DCM∶MeOH(7∶3)纯化，干燥后得到0.82g(65％)标题化合物。
1H NMR(MeOD-d4，复杂的旋转异构混合物，*表示最弱的旋转异构体峰)δ7.21-7.29(m，1H)，6.86-7.03(m，3H)，4.86*(s，2H)，4.81(s，2H)，4.45(m，1H)，3.81*(m，1H)，3.11(m，2H)，2.96(s，3H)，2.86*(s，3H)，2.61-2.73(m，2H)，1.56-1.86(m，4H)。
MS(ESI)283.2(M+H+)。
iv)2-(3-氯苯氧基)-N-甲基-N-[1-({1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-基}甲基)哌啶-4-基]乙酰胺将2-(3-氯苯氧基)-N-甲基-N-哌啶-4-基乙酰胺(0.40g，1.4mmol)和1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-甲醛(0.34g，1.4mmol)溶解于二氯乙烷(20mL)中。加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.42g，1.4mmol)，混合物在室温下搅拌16小时(过夜)。加入NaHCO3(10mL，饱和水溶液)，水相用DCM(2×20mL)萃取。合并的有机相浓缩后，残余物在硅胶上纯化，用DCM∶MeOH(98∶2)洗脱，再用DCM∶MeOH(95∶5)洗脱，得到0.56g(79％)为灰白色固体的标题化合物。
1H NMR(MeOD-d4，复杂的旋转异构混合物，*表示最弱的旋转异构体峰)δ7.73(d，2H)，7.66(d，2H)，7.20-7.31(m，3H)，6.93-7.00(m，2H)，6.86-6.91(m，1H)，6.36(br s，1H)，4.84*(s，2H)，4.80(s，2H)，4.37(m，1H)，3.71*(m，1H)，3.51(s，2H)，3.10(m，2H)，2.95(s，3H)，2.86*(s，3H)，2.10-2.24(m，2H)，1.58-2.03(m，4H)。
13C NMR(MeOD-d4，复杂的旋转异构混合物，*表示最弱的旋转异构体峰)δ169.9*，169.8，160.5，160.0*，144.5，136.0*，135.9，131.6*，131.5，128.0(q，J＝4Hz)，128.0(q，J＝33Hz)，125.8(q，J＝271Hz)，123.2，122.6*，122.5，120.4，120.3，120.1，120.0*，116.3，116.1*，114.4，114.1*，68.1*，67.7，55.7，55.6*，53.4，53.2，52.9，30.1，29.1，28.9，28.1*。
MS(ESI)506.3(M+H+)。
实施例162-[(3-氯苯基)硫基]-N-[1-({1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-基}甲基)哌啶-4-基]乙酰胺i)N-(1-苄基哌啶-4-基)-2-[(3-氯苯基)硫基]乙酰胺将叔丁醇钾(1.26g，11.3mmol)分批加入至3-氯苯硫吩(1.8g，12.4mmol)的THF(20mL)溶液中，混合物搅拌至得到透明溶液。逐滴加入溶解于THF(25mL)中的N-(1-苄基哌啶-4-基)-2-氯乙酰胺(3g，11.3mmol)，混合物在室温下搅拌过夜。HPLC显示原料耗尽。蒸发除去溶剂后，残余物在硅胶上纯化，用DCM∶MeOH(95∶5)洗脱，得到2.35g(57％)标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ7.10-7.29(m，9H)，6.58(d br，1H)，3.77(m，1H)，3.59(s，2H)，3.43(s，2H)，2.66(m，2H)，2.08(m，2H)，1.77(m，2H)，1.38(m，2H)。
MS(ESI)375.2(M+H+)。
ii)2-[(3-氯苯基)硫基]-N-哌啶-4-基乙酰胺将氯甲酸1-氯乙酯(1.1g，6.7mmol)加入至N-(1-苄基哌啶-4-基)-2-[(3-氯苯基)硫基]乙酰胺(1.9g，5.1mmol)的二氯乙烷(30mL)溶液中，混合物首先在室温下搅拌1小时，然后加热回流1小时。反应混合物浓缩后，加入甲醇(30mL)，加热回流1小时，然后在室温下搅拌过夜。反应混合物浓缩后，残余物溶解于甲苯中，蒸发至干。所得到的残余物用DCM稀释，5M NaOH(aq.)洗涤。有机层分离后浓缩，残余物在硅胶上纯化，首先用DCM∶MeOH(8∶2)洗脱，再用含有0.5％NH3(25％aq.)的DCM∶MeOH(8∶2)洗脱，再用纯MeOH洗脱，得到0.30g(21％)标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ7.09-7.30(m，4H)，6.58(br d，1H)，3.86(m，1H)，3.60(s，2H)，2.98(m，2H)，2.55-2.76(m，2H)，1.81(m，2H)，1.64(br s，lH)1.14-1.34(m，2H)。
MS(ESI)286.2(M+H+)。
iii)2-[(3-氯苯基)硫基]-N-[1-({1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-基}甲基)哌啶-4-基]乙酰胺将2-[(3-氯苯基)硫基]-N-哌啶-4-基乙酰胺(0.30g，1.1mmol)和1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-甲醛(0.25g，1.1mmol)溶解于二氯乙烷(7mL)中。加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.31g，1.5mmol)，混合物在室温下搅拌3小时零45分钟。加入饱和NaHCO3水溶液(11mL)，水相用DCM萃取。有机层分离后，用Mg2SO4干燥并浓缩。残余物在硅胶上纯化，用DCM∶MeOH(95∶5)洗脱得到0.25g(47％)标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ7.61-7.72(m，2H)，7.41-7.51(m，2H)，7.10-7.30(m，4H)，6.99-7.10(m，2H)，6.58-6.61(br d，1H)，6.31(m，1H)，3.72-3.89(m，1H)，3.61(s，2H)，3.45(s，2H)，2.75-2.91(m，2H)，2.09-2.27(m，2H)，1.76-1.92(m，2H)，1.36-1.59(m，2H)。
13C NMR(CDCl3)δ143.1，136.7，135.2，130.4，128.0，127.4(q，J＝33Hz)，127.0(q，J＝3Hz)，127.0，126.2，124.1(q，J＝271Hz)，122.7，119.7，119.2，118.6，113.1，55.2，51.8，46.7，37.3，31.7。
MS(ESI)508.2(M+H+)。
实施例172-(3-氯苯氧基)-N-(1-{[1-(4-氰基苯基)-1H-吡咯-3-基]甲基}哌啶-4-基)乙酰胺将2-(3-氯苯氧基)-N-哌啶-4-基乙酰胺(1eq，0.279mmol)和4-(3-甲酰基-1H-吡咯-1-基)苄腈(1.2eq)溶解于DCM(5ml)中，同时搅拌5-10分钟。加入MP-BH(OAc)3(2.5meq)，反应在环境温度下继续搅拌3小时。反应过滤后，用DCM(2ml)充分洗涤，滤液真空浓缩。在9g或40g Biotage柱上进行快速二氧化硅色谱处理，用EtOAc/MeOH/TEA(100/2/0.2)洗脱，得到白色泡沫产物(81mg，65％)。
1HNMR(CDCl3)δ7.67(d，2H)，7.43(d，2H)，7.22(t，1H)，6.77-7.08(m，5H)，6.32-6.38(m，2H)，4.43(s，2H)，3.89(m，1H)，3.42(s，2H)，2.86(d，2H)，2.13(t，2H)，1.92(m，2H)，1.50(m，2H)。
13CNMR(CDCl3)δ167.0，158.0，143.7，135.4，134.0，130.8，124.5，122.6，119.7，119.0，118.7，118.1，115.8，113.8，113.0，108.5，67.7，55.4，52.2，46.5，32.3。
MS(ESI)449.3(M+H+)。
对制备实施例17的化合物所用的上述方法进行细微变化，然后按照0.1-1mmol的规模用于合成实施例18-26的化合物。
实施例18
2-(吡啶-3-基氧基)-N-[1-({1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-基}甲基)哌啶-4-基]乙酰胺1HNMR(CDCl3)δ8.32(d，1H)，8.26(dd，1H)，7.62(d，2H)，7.42(d，2H)，7.16-7.26(m，2H)，7.02(m，2H)6.43(d，1H)，6.29(m，1H)，4.47(s，2H)，3.85-3.92(m，1H)，3.42(s，2H)，2.87(d，2H)，2.12(t，2H)，1.93(d，2H)，1.47-1.57(m，2H)。
MS(ESI)459.2(M+H+)。
实施例192-[3-(三氟甲氧基)苯氧基]-N-[1-({1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-基}甲基)哌啶-4-基]乙酰胺1HNMR(CDCl3)δ7.63(d，2H)，7.43(d，2H)7.30(t，1H)，7.04(m，2H)，6.78-6.89(m，3H)，6.38(d，1H)，6.30(m，1H)，4.45(s，2H)3.85-3.94(m，1H)，3.43(s，2H)，2.87(d，2H)，2.14(t，2H)1.93(d，2H)，1.48-1.57(m，2H)。
13CNMR(CDCl3)δ166.8，158.3，150.4，143.2，130.8，126(q，257)，12.4(q，J＝33.8)，127.1(q，J＝3.4)，124.4(q，J＝270)，123.8，119.6，119.3，118.3，114.6，113.1，113.0，108.4，67.8，55.4，52.2，46.5，32.3。
MS(ESI)542.4(M+H+)。
实施例202-[3-(三氟甲氧基)苯氧基]-N-[1-({1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡咯-3-基}甲基)哌啶-4-基]乙酰胺1HNMR(CDCl3)δ8.62(s，1H)，7.90(dd，1H)，7.47(t，1H)，7.42(s，1H)，7.32-7.29(m，2H)6.77-6.88(m，3H)，6.37(d，1H)6.32(m，1H)4.44(s，2H)，3.85-3.92(m，1H)，3.42(s，2H)，2.85(d，2H)，2.14(t，2H)，1.92(d，2H)，1.47-1.56(m，2H)。
MS(ESI)543.4(M+H+)。
实施例212-(3-氰基苯氧基)-N-[1-({1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-基}甲基)哌啶-4-基]乙酰胺1HNMR(CDCl3)δ7.65(d，2H)，7.45(m，3H)，7.35(d，1H)，7.22(m，2H)，7.05(d，2H)，6.35(m，2H)，4.44(s，2H)，3.86-3.98(m，1H)，3.64(s，2H)，2.90(d，2H)，2.18(t，2H)，1.95(m，2H)，1.55(m，2H)。
13CNMR(CDCl3)δ166.4，157.4，143.2，131.0，127.4(q，J＝32.7)，127.1(q，J＝3.6)，126.1，124.3(q，J＝271)，123.6，119.7，119.6，119.2，118.5，118.4，113.9，113.1，67.7，55.4，52.2，46.6，32.3。
MS(ESI)483.2(M+H+)。
实施例222-(3-氟苯氧基)-N-[1-({1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-基}甲基)哌啶-4-基]乙酰胺1HNMR(CDCl3)δ7.65(d，2H)，7.45(d，2H)，7.25(dd，1H)，7.05(d，2H)，6.6-6.8(m，3H)，6.4(br.d，1H)，6.30(s，1H)，4.44(s，2H)，3.84-3.93(m，1H)，3.64(s，2H)，2.90(d，2H)，2.15(t，2H)，1.95(m，2H)，1.55(m，2H)。
13CNMR(CDCl3)δ167.1，163.8(d，J＝246)，158.6(d，J＝11.3)，143.2，130.8(d，J＝10.1)，127.4(q，J＝33.8)，127.1(q，J＝3.4)，124.4(q，J＝270)，123.7，119.7，119.2，118.4，113.1，110.4，109.3(d，J＝22.7)，103.1(d，J＝22.7)，67.7，55.4，52.1，46.5，32.3。
MS(ESI)476.2(M+H+)。
实施例232-(3-氰基苯氧基)-N-[1-({5-[1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-噻吩基}甲基)哌啶-4-基]乙酰胺1HNMR(CDCl3)δ7.42(t，1H)，7.32(d，1H)，7.15(m，2H)，7.05(d，1H)，6.9(d，1H)，6.6(s，1H)，6.38(br.d，1H)，4.48(s，2H)，4.0(s，3H)，3.90-3.98(m，1H)，3.70(s，2H)，2.90(d，2H)，2.25(t，2H)，1.95(m，2H)，1.55(m，2H)。
MS(ESI)504.2(M+H+)。
实施例242-(2-氯苯氧基)-N-[1-({1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-基}甲基)哌啶-4-基]乙酰胺1HNMR(CDCl3)δ7.65(d，2H)，7.45(d，2H)，7.40(d，1H)，7.25(t，1H)，7.05(d，2H)，6.95(t，1H)，6.8-6.9(m，2H)，6.35(s，1H)，4.48(s，2H)，3.84-3.93(m，1H)，3.62(s，2H)，2.78(d，2H)，2.25(t，2H)，1.95(m，2H)，1.60(m，2H)。
13CNMR(CDCl3)δ166.9，153.0，143.2，130.6，128.3，127.4(q，J＝33.8)，127.1(q，J＝3.6)，124.3(q，J＝271)，123.7，123.1，123.0，119.7，119.2，118.4，114.1，113.2，68.2，55.5，52.0，46.1，32.3。
MS(ESI)492.3(M+H+)。
实施例252-(3-氯苯氧基)-N-[1-({5-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2-呋喃基}甲基)哌啶-4-基]乙酰胺1HNMR(CDCl3)δ7.65(d，2H)，7.21(m，3H)，7.00(m，1H)，6.92(t，1H)，6.78(dd，1H)，6.57(d，1H)，6.35(d，1H)，6.27(d，1H)，4.43(s，2H)，3.84-3.92(m，1H)，3.59(s，2H)，2.86(d，2H)，2.24(t，2H)，1.94(d，2H)，1.49-1.58(m，2H)。
13CNMR(CDCl3)δ167.0，158.0，152.4，152.3，148.3，135.5，130.8，129.9，125.2，122.6，121.4，120.6(q，J＝258)，115.7，113.0，111.2，106.5，67.7，55.1，51.9，46.2，32.2。
MS(ESI)509.2(M+H+)。
实施例262-(3-氯苯氧基)-N-(1-{[1-(5-氯嘧啶-2-基)-1H-吡咯-3-基]甲基}哌啶-4-基)乙酰胺1HNMR(CDCl3)δ8.5(s，1H)，7.63(m，1H)，7.55(m，1H)，7.2(dd，1H)，6.95(d，1H)，6.90(t，1H)，6.77(dd，1H)，6.36(br.d，1H)，6.27(m，1H)，4.42(s，2H)，3.84-3.93(m，1H)，3.4(s，2H)，2.85(d，2H)，2.15(t，2H)，1.95(m，2H)，1.50(m，2H)。
MS(ESI)460.1(M+H+)。
实施例272-(3-氰基苯氧基)-N-[1-({1-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡咯-3-基}甲基)哌啶-4-基]乙酰胺将2-(3-氰基苯氧基)-N-哌啶-4-基乙酰胺(1eq，1.93mmol)和1-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡咯-3-甲醛(1.2eq)溶解于DCM(3ml)中，同时搅拌10分钟。然后加入NaBH(OAc)3(2.5eq)，反应搅拌16小时。向反应混合物中加入10％Na2CO3(aq)(3ml)，振摇后，通过相分离器过滤入1g SCX-2柱中。相分离物经DCM(1ml)充分洗涤，并且SCX-2用DCM(5ml)洗涤。产物使用在MeOH中的2M NH3(2.5ml)阳离子交换释出，滤液收集后真空蒸发。在Biotage 9g二氧化硅柱上进行快速色谱处理，用EtOAc∶MeOH∶TEA(100∶5∶0.1)无梯度洗脱，得到纯度不甚如意的产物。该化合物进一步通过自动化HPLC纯化，得到为其单乙酸盐的化合物(23mg，21％)。
1HNMR(CDCl3)δ7.70(d，1H)，7.42(m，2H)，7.33(m，1H)，7.28(dd，1H)，7.13-7.20(m，2H)，7.05(d，1H)，6.32(m，2H)，4.48(s，2H)，3.84-3.93(m，1H)，3.62(s，2H)，2.89(d，2H)，2.25(t，2H)，1.95(m，2H)，1.50-1.60(m，2H)。
MS(ESI)499.3(M+H+)。
上述方法还可用于合成实施例28的化合物。
实施例282-(3-氰基苯氧基)-N-(1-{[5-(2，4-二氯苯基)-2-呋喃基]甲基}哌啶-4-基)乙酰胺1HNMR(CDCl3)δ7.78(d，1H)，7.40-45(m，2H)，7.26-7.34(m，2H)，7.13-7.20(m，2H)，7.05(d，1H)，6.28-6.36(m，2H)，4.44(s，2H)，3.84-3.93(m，1H)，3.62(s，2H)，2.85(d，2H)，2.25(t，2H)，1.95(m，2H)，1.50-1.60(m，2H)。
MS(ESI)484.0(M+H+)。
实施例29
3-(3-氟苯基)-N-[1-({1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-基}甲基)哌啶-4-基]丙酰胺i)[1-({1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-基}甲基)-哌啶-4-基]-氨基甲酸叔丁酯将1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-甲醛(4.054g，16.95mmol)和哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(3.564g，17.80mmol)悬浮于DCM(35mL)中。加入三乙酰氧基硼氢化钠(7.184g，33.90mmol)，然后在室温下搅拌过夜。反应混合物用饱和NH4Cl水溶液(30mL)猝灭，用DCM(3×40mL)萃取，盐水(30mL)洗涤，Na2SO4干燥，利用具有二氧化硅柱的Biotage Horizon PioneerHPFS纯化，用EtOAc∶MeOH∶TEA(梯度为100∶0∶0至100∶5∶0.1)洗脱，得到6.12g(85％)为白色固体的标题化合物。
1HNMR(MeOD-d4)δ7.77(d，2H)，7.71(d，2H)，7.51(s，1H)，7.40(t，1H)6.48(m，1H)，4.08(s，2H)，3.55-3.58(m，1H)，3.38(d，2H)，2.84(t，2H)，2.08(m，2H)，1.72(m，2H)，1.43(s，9H)。
MS(ESI)424.3(M+1H+)。
ii)1-({1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-基}甲基)哌啶-4-胺二盐酸盐将[1-({1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-基}甲基)哌啶-4-基]氨基甲酸叔丁酯(6.119g，14.45mmol)溶解于HCl 4M的1，4-二烷(35mL)溶液中，在室温下搅拌1.5小时。向悬浮液中加入二乙醚(10mL)，然后将其搅拌1.5小时。沉淀过滤后，用二乙醚(200mL)洗涤，然后减压干燥过夜，得到4.98g(87％)为奶油色白色固体的标题化合物。
1HNMR(MeOD-d4)δ7.77(m，4H)，7.63(s，1H)，7.40(t，1H)，6.56(s，1H)，4.28(s，2H)，3.65-3.69(m，2H)，3.49(m，1H)，3.16(t，2H)，2.30(m，2H)，1.99-2.10(m，2H)。
MS(ESI)325.2(M+1H+)。
iii)3-(3-氯苯基)-N-[1-({1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-基}甲基)哌啶-4-基]丙酰胺将1-({1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-基}甲基)哌啶-4-胺二盐酸盐(0.050g，0.126mmol)和3-(3-氯苯基)丙酸(0.028g，0.152mmol)溶解于DMF(7mL)中。加入DIPEA(0.077mL，0.445mmol)后，再加入HATU(0.058g，0.153mmol)。混合物在室温下搅拌3小时。加入EtOAc(10mL)，反应混合物用1％Na2CO3水溶液(3×10mL)洗涤，干燥(MgSO4)，浓缩后利用具有二氧化硅柱的Biotage HorizonPioneerHPFS纯化，用EtOAc∶MeOH∶TEA(100∶5∶0.1)洗脱，得到标题化合物(51mg，83％)。
1HNMR(MeOD-d4)δ7.70(d，2H)，7.62(d，2H)，7.19-7.26(m，4H)，7.09-7.16(m，2H)，6.33(bs，1H)，3.57-3.65(m，1H)，3.45(s，2H)，2.85-2.91(m，4H)，2.43(t，2H)，2.12(t，2H)，1.76(d，2H)，1.38-1.47(m，2H)。
MS(ESI)490.2(M+1H+)。
实施例30(2E)-3-(3-氯苯基)-N-[1-({1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-基}甲基)哌啶-4-基]丙烯酰胺将1-({1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-基}甲基)哌啶-4-胺二盐酸盐(0.050g，0.126mmol)和(2E)-3-(3-氯苯基)丙烯酸(0.028g，0.153)溶解于DMF(7mL)中。加入DIPEA(0.077mL，0.445mmol)后，再加入HATU(0.057g，0.153mmol)。混合物在室温下搅拌3小时。加入EtOAc(10mL)，混合物用1％Na2CO3水溶液(3×10mL)洗涤，干燥(MgSO4)，浓缩后利用具有二氧化硅柱的Biotage Horizon PioneerHPFS纯化，用EtOAc∶MeOH∶TEA(100∶5∶0.1)洗脱，得到为固体的标题化合物(55mg，89％)。
1HNMR(MeOD-d4)δ7.70(d，2H)，7.62(d，2H)，7.53(s，1H)，7.41-7.47(m，2H)，7.32-7.33(m，2H)，7.25(m，2H)，6.59(d，1H)，6.34(t，1H)，3.74-3.82(m，1H)，3.49(s，2H)，2.99(d，2H)，2.19(t，2H)，1.91(m，2H)，1.54-1.64(m，2H)。
MS(ESI)488.1(M+H+)。
实施例312-(3，5-二氟苯氧基)-N-[1-({1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-基}甲基)哌啶-4-基]乙酰胺i)2-氯-N-[1-({1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-基}甲基)-哌啶-4-基]乙酰胺将1-({1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-基}甲基)哌啶-4-胺二盐酸盐(2.00g，5.05mmol)和无水碳酸钾(3.07g，22.2mmol)悬浮于DCM∶水(1∶1，30mL)中。将氯乙酸(0.788g，8.34mmol)和EDAC(1.60g，8.34mmol)溶解于DCM(15mL)中，搅拌5分钟后，加入至DCM∶水悬浮液中，剧烈搅拌2.5小时。将氯乙酸(0.100g，1.0mmol)和EDAC(0.213g，1.1mmol)的混合物溶解于DCM中，然后加入至上述反应混合物。混合物剧烈搅拌4小时。使用相分离器除去水相，向有机相中加入另外的氯乙酸(0.210g，2.2mmol)和EDAC(0.426g，2.2mmol)溶解于DCM中的混合物。混合物继续搅拌2小时，浓缩后利用具有二氧化硅柱的Biotage Horizon PioneerHPFS纯化，用EtOAc∶MeOH∶TEA(100∶2∶0.2)洗脱，得到为白色固体的标题化合物(1.53g，76％)。
1HNMR(MeOD-d4)δ7.72(d，2H)，7.65(d，2H)，7.27(m，2H)，6.35(m，1H)，3.98(s，2H)，3.65-3.72(m，1H)，3.49(s，2H)，3.0(d，2H)，2.17(t，2H)，1.87(d，2H)，1.52-1.62(m，2H)。
MS(ESI)400.1(M+1H+)。
ii)2-(3，5-二氟苯氧基)-N-[1-({1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-基}甲基)哌啶-4-基]乙酰胺将2-氯-N-[1-({1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-基}甲基)哌啶-4-基]乙酰胺(0.350g，0.875mmol)溶解于无水THF(5mL)中。将3，5-二氟苯酚(0.228g，1.751mmol)和叔丁醇钾(0.196g，1.751mmol)溶解于无水THF(5mL)中，同时搅拌5分钟。然后将其加入至2-氯-N-[1-({1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-基}甲基)哌啶-4-基]乙酰胺的THF溶液中。反应混合物在室温下搅拌过夜，浓缩后溶解于DCM(20mL)中，用水(10mL)洗涤，再次浓缩，利用具有二氧化硅柱的BiotageHorizon PioneerHPFS纯化，用EtOAc∶MeoH∶TEA(梯度为100∶0∶0至100∶2∶0.2)梯度洗脱，得到为白色固体的标题化合物(218mg，51％)。
1HNMR(MeOD-d4)δ7.67-7.69(d，2H)，7.59-7.61(d，2H)，7.22-7.24(m，2H)，6.57-6.61(m，2H)，6.49-6.55(m，1H)，6.32(s，1H)，4.47(s，2H)，3.72-3.79(m，1H)，3.43(s，2H)，2.94(d，2H)，2.10(t，2H)，1.83(m，2H)，1.55-1.64(m，2H)。
13CNMR(MeOD-d4)δ168.2，164.0(dd，J＝16，246)，160.1(t，J＝16)，143.3，124.4(q，J＝270)，126.8(q，J＝3.9)，126.7(q，J＝32)，122.1，119.2，119.1118.9，113.0，98.6(dd，J＝31.9)，96.7(t，J＝27)，67.4，54.8，51.8，46.8，30.9。
MS(ESI)494.1(M+1H+)。
实施例322-(2，6-二异丙基苯氧基)-N-[1-({1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-基}甲基)哌啶-4-基]乙酰胺将2-氯-N-[1-({1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-基}甲基)哌啶-4-基]乙酰胺(0.070g，0.175mmol)溶解于无水THF(5mL)中。将2，6-二异丙基苯酚(0.062g，0.350mmol)和叔丁醇钾(0.039g，0.350mmol)溶解于无水THF(5mL)中，同时搅拌5分钟。然后将其加入至反应混合物中。反应混合物在50℃下搅拌30分钟，然后在室温下搅拌过夜，浓缩后，利用具有二氧化硅柱的Biotage Horizon PioneerHPFS纯化，用EtOAc∶MeOH∶TEA(梯度为100∶0∶0至100∶2∶0.2)洗脱，得到为白色固体的标题化合物(59mg，63％)。
1HNMR(MeOD-d4)δ7.70(d，2H)，7.63(d，2H)，7.26(d，2H)，7.10(s，3H)6.35(m，1H)，4.23(s，2H)，3.83-3.89(m，1H)，3.48(s，2H)，3.20-3.27(m，2H)，2.98(d，2H)，2.19(t，2H)，1.91(d，2H)1.62-1.72(m，2H)，1.20(d，12H)。
13CNMR(MeOD-d4)δ169.2，152.5，143.4，141.5，126.9(q，J＝3.7)，126.8(q，J＝32)，125.4，124.5(q，J＝270)，124.2，122.1，119.3，119.1，118.8，113.0，72.9，54.7，51.9，46.5，31.0，26.6，23.3。
MS(ESI)542.7(M+1H+)。
采用实施例32所述的方法，由2-氯-N-[1-({1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-基}甲基)-哌啶-4-基]乙酰胺和2-异丙基苯酚类似地制备得到实施例33的化合物。
实施例332-(3-异丙基苯氧基)-N-[1-({1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-基}甲基)哌啶-4-基]乙酰胺1HNMR(MeOD-d4)δ7.70(d，2H)，7.62(d，2H)，7.24(m，2H)，7.17(t，1H)6.84(m，2H)，6.73-6.76(m，1H)，6.32(m，1H)，4.45(s，2H)，3.74-3.81(m，1H)，3.45(s，2H)，2.93(d，2H)，2.80-2.96(m，1H)，2.13(t，2H)，1.83(d，2H)，1.55-1.65(m，2H)，1.20(d，6H)。
MS(ESI)500.6(M+1H+)。
实施例342-(2-氰基苯氧基)-N-[1-({1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-基}甲基)哌啶-4-基]乙酰胺将2-氯-N-[1-({1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-基}甲基)哌啶-4-基]乙酰胺(0.050g，0.125mmol)、2-羟基苄腈(0.022g，0.188mmol)、无水碳酸钾(0.035g，0.250mmol)和碘化钾(0.010g，0.063mmol)溶解于2-丁酮(5mL)中，混合物回流(70℃)过夜。使反应混合物冷却至室温，然后浓缩并溶解于DCM(15mL)中，用1％Na2CO3水溶液洗涤。有机相干燥浓缩后，利用具有二氧化硅柱的Biotage Horizon PioneerHPFS纯化，用EtOAc∶MeOH∶TEA(100∶5∶0.1)洗脱，得到为固体的标题化合物(37mg，62％)。
1HNMR(MeOD-d4)δ7.70(d，2H)，7.58-7.65(m，4H)，7.25(m，2H)7.07-7.13(m，2H)，6.34(m，1H)，4.65(s，2H)，3.75-3.83(m，1H)，3.47(s，2H)2.92(d，2H)，2.20(t，2H)，1.90(m，2H)，1.59-1.62(m，2H)。
MS(ESI)483.4(M+1H+)。
采用实施例34所述的方法，由2-氯-N-[1-({1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-基}甲基)-哌啶-4-基]乙酰胺和异喹啉-5-醇类似地制备得到实施例35
2-(异喹啉-5-基氧基)-N-[1-({1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-基}甲基)哌啶-4-基]乙酰胺1HNMR(MeOD-d4)δ9.2(bs，1H)，8.45(bs，1H)，8.23(d，1H)，7.66-7.76(m，5H)，7.59(t，1H)，7.33(m，2H)，7.16(d，1H)，6.40(m，1H)，4.76(s，2H)，3.91(m，1H)，3.73(s，2H)，3.16(d，2H)，2.51(t，2H)，1.99(m，2H)，1.67-1.78(m，2H)。
MS(ESI)509.2(M+1H+)。
实施例362-(3，4-二氟苯氧基)-N-[1-({1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-基}甲基)哌啶-4-基]乙酰胺将3，4-二氟苯酚(0.059g，0.45mmol)和叔丁醇钾(0.051g，0.45mmol)溶解于无水THF(2mL)中。搅拌5分钟后，将上述溶液加入至2-氯-N-[1-({1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-基}甲基)哌啶-4-基]乙酰胺(0.090g，0.23mmol，来自实施例31)的无水THF(2mL)溶液中。反应混合物在50℃下搅拌6小时，然后浓缩。利用具有二氧化硅柱的Biotage Horizon PioneerHPFS纯化，用EtOAc∶MeOH∶TEA(100∶5∶0.1)洗脱，得到为固体的标题化合物(0.077g，70％)。
1H NMR(CDCl3)δ7.64(m，2H)，7.44(m，2H)，7.01-7.11(m，3H)，6.74(m，1H)，6.60(m，1H)，6.35(d，J＝8.0Hz，1H)，6.30(s，1H)，4.39(s，2H)，3.88(m，1H)，3.43(s，2H)，2.88(m，2H)，2.14(m，2H)，1.93(M，2H)，1.52(m，2H)。
13C NMR(CDCl3)δ166.9，153.6(m)，150.8(dd，J＝15.2Hz，J＝250Hz)，146(dd，J＝12.4Hz，J＝242.5Hz)，143.2，127.4(q，J＝32.9Hz)，127.1(q，J＝3.9Hz)，124.2(q，J＝273Hz)，123.7，119.7，119.2，118.4，117.8(d，J＝20.2Hz)，113，110.1(m)，105.1(d，J＝20.6Hz)，68.3，55.4，52.2，46.6，32.3。
MS(ESI)494.3(M+1H+)，MS(ESI)492.0(M-1H+)。
实施例372-[(5-氯吡啶-2-基)氧基]-N-[1-({1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-基}甲基)哌啶-4-基]乙酰胺将2-氯-5-羟基吡啶(0.162g，1.25mmol)和叔丁醇钾(0.140g，1.25mmol)溶解于无水THF(10mL)中。搅拌5分钟后，将上述溶液加入至2-氯-N-[1-({1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-基}甲基)哌啶-4-基]乙酰胺(0.250g，0.63mmol，来自实施例31)溶解于无水THF(10mL)的溶液中。反应混合物在室温下搅拌过夜。溶液浓缩后，溶解于CH2Cl2(15mL)中，用饱和Na2CO3水溶液(10mL)洗涤，浓缩后利用具有二氧化硅柱的Biotage Horizon PioneerHPFS纯化，用EtOAc∶MeOH∶TEA(梯度为100∶2∶0.2至100∶5∶0.5)洗脱，再通过HPLC纯化，得到为白色固体的标题化合物(0.136g，44％)。
1H NMR(CDCl3)δ8.12(d，J＝7.5Hz，1H)，7.84(d，J＝3.0Hz，1H)，7.76(s，4H)，7.46(dd，J＝9.8Hz，1H)，7.43(t，J＝2.4Hz，1H)，7.37(bs，1H)，6.37(d，J＝9.6Hz，1H)，6.25(bs，1H)，4.46(s，2H)，3.44-3.55(m，1H)，3.28(bs，2H)，2.81(bs，2H)，1.97(m，2H)，1.70(bs，2H)，1.39(dt，J＝10.8Hz，2H)。
MS(ESI)493.2(M+1H+)，MS(ESI)491.4(M-1H+)。
实施例382-(3-氯苯氧基)-N-[1-({1-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1H-吡咯-3-基}甲基)哌啶-4-基]乙酰胺在16ml小瓶中，将2-(3-氯苯氧基)-N-哌啶-4-基乙酰胺(0.120g，0.45mmol，来自实施例A)和1-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1H-吡咯-3-甲醛(0.129g，0.54mmol，来自实施例P)溶解于DCM(7.5mL)中，同时搅拌10分钟。然后加入MP-BH(OAc)3(0.531g，1.12mmol)，小瓶用瓶帽简单密闭，反应搅拌2小时。反应混合物过滤后，滤液用MeOH(2mL)洗涤，浓缩后利用具有二氧化硅柱的Biotage Horizon PioneerHPFS纯化，用EtOAc∶MeOH∶TEA(梯度自100∶2∶0.2)洗脱，由MeCN蒸发，得到为白色固体的标题化合物(0.167g，76％)。
1H NMR(CDCl3)δ8.78(s，1H)，7.78(d，J＝9.1Hz，1H)，7.71(d，J＝9.1Hz，1H)，7.21(m，1H)，7.08(s，1H)，7.04(s，1H)，6.98(bs，1H)，6.91(bs，1H)，6.78(d，J＝9.1Hz，1H)，6.36(bs，2H)，4.43(bs，2H)，3.88(bs，1H)，3.43(s，2H)，2.86(m，2H)，2.14(m，2H)，1.93(m，2H)，1.51(m，2H)。
13C NMR(CDCl3)δ166.9，157.9，141.2，138.8，135.4，130.8，127.2，124.9，122.6，121.6，119.1，118.1，115.7，114.2，113.0，67.8，55.3，52.2，46.6，32.2。
MS(ESI+)493.1(M+H+)，MS(ESI-)491.1(M-H+)。
实施例392-(联苯-3-基氧基)-N-[1-({1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-基}甲基)哌啶-4-基]乙酰胺乙酸盐将3-苯基苯酚(0.021g，0.125mmol)、和叔丁醇钾(0.014g，0.125mmol)溶解于无水THF(2mL)中。搅拌5分钟后，将上述溶液加入至2-氯-N-[1-({1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-基}甲基)哌啶-4-基]乙酰胺(0.025g，0.063mmol，来自实施例31)溶解于无水THF(2mL)的溶液中。反应混合物在室温下搅拌过夜。
反应混合物浓缩后溶解于CH2Cl2(2mL)中，用Na2CO3水溶液(5g/100mL)洗涤。通过HPLC纯化，得到标题化合物(0.009g，23％)。
MS(ESI)534.4(M+1H+)，MS(ESI)532.4(M-1H+)。
实施例402-(4-氯苯氧基)-2-甲基-N-[1-({1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-基}甲基)哌啶-4-基]丙酰胺乙酸盐将1-({1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-基}甲基)哌啶-4-胺二盐酸盐(0.025g，0.063mmol，来自实施例29)和2-(4-氯苯氧基)-2-甲基丙酸(0.016g，0.076mmol)溶解于DMF(2mL)中，向搅拌后的溶液中加入N，N-二异丙基乙基胺(0.029g，0.23mmol)。加入HATU(0.029g，0.076mmol)后，反应混合物在室温下搅拌过夜。反应混合物浓缩后，通过HPLC纯化，得到标题化合物(0.020g，56％)。
MS(ESI)520.3(M+1H+)，MS(ESI)518.6(M-1H+)。
实施例412-(3-氯苯氧基)-N-[1-({1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-基}甲基)氮杂环丁烷-3-基]乙酰胺a)[1-({1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-基}甲基)氮杂环丁烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯在16ml小瓶中，将氮杂环丁烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(200mg，1.16mmol)和1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-甲醛(1.2eq)溶解/悬浮于DCM(10mL)中，同时搅拌10分钟。然后加入MP-BH(OAc)3(2.5eq)，小瓶用瓶帽简单密闭，反应继续3小时。反应过滤后，用DCM(2mL)洗涤，滤液真空浓缩得到棕色油状物。在Biotage 40g柱上进行快速色谱处理，用无梯度EtOAc∶MeOH∶TEA(100∶3∶0.2)洗脱，得到白色固体产物(334mg，73％)。
MS(ESI+)396.1(M+H+)；MS(ESI-)394.06(M-H+)。
b)2-氯-N-[1-({1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-基}甲基)氮杂环丁烷-3-基]乙酰胺向[1-({1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-基}甲基)氮杂环丁烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯(334mg，0.85mmol)中加入4M HCl的二烷溶液(10mL)，同时搅拌1小时。向所得到的溶液/沉淀中加入乙醚(50mL)以引起进一步的沉淀。过滤后，用乙醚(100mL)洗涤得到白色固体。真空干燥后，固体悬浮于DCM(5mL)中，与10％Na2CO3(5mL)一起振摇。有机层用相分离器分离，DCM(5mL)充分洗涤。向合并的DCM部分中加入氯乙酸(1.2eq)和EDC.HCl(1.2eq)在DCM(5mL)中的预制溶液。反应搅拌2小时后真空浓缩，油状残余物在40g Biotage柱上通过快速色谱法纯化，使用EtOAc/MeOH/TEA(100/2/0.2)洗脱，得到白色固体(193mg，62％)。
HPLC纯度98％。
c)2-(3-氯苯氧基)-N-[1-({1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-基}甲基)氮杂环丁烷-3-基]乙酰胺向3-氯苯酚(2eq)溶解于无水THF(1mL)的溶液中加入叔丁醇盐(2eq)，同时搅拌5分钟。然后将其加入至2-氯-N-[1-({1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-基}甲基)氮杂环丁烷-3-基]乙酰胺(140mg，0.38mmol)的THF(4mL)溶液中，加热至80℃，同时搅拌1小时。反应混合物真空蒸发后，溶解于MeOH/DCM中。
在Biotage 9g柱上进行快速色谱处理，用无梯度EtOAc∶MeOH∶TEA(100∶1∶0.1)洗脱，由乙醚蒸发后得到白色固体产物(159mg，91％)。
1HNMR(CDCl3)δ3.1(t，2H)，3.5(s，2H)，3.65(t，2H)，4.45(s，2H)，4.6(tt，1H)，6.3(s，1H)，6.8(dd，1H)，6.95-7.05(m，5H)，7.2(t，1H)，7.45(d 2H)，7.65(d，2H)。
13CNMR(CDCl3)δ167.4，158.0，143.2，135.4，130.8，127.4(q，J＝33)，127.1(q，J＝3.3)，124.3(q，J＝271)，122.9，122.6，119.8，119.5，117.6，115.8，113.0，112.1，67.6，61.4，55.9，40.8。
MS(ESI+)464.05(M+H+)；MS(ESI-)462.00(M-H+)。
实施例422-(二苯基甲氧基)-N-[1-({1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-基}甲基)哌啶-4-基]乙酰胺将2-氯-N-[1-({1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-基}甲基)哌啶-4-基]乙酰胺(0.075g，0.19mmol)溶解于无水THF(2mL)中。将二苯基甲醇(0.069g，0.38mmol)和叔丁醇钾(0.042g，0.38mmol)溶解于无水THF(2mL)中，同时搅拌5分钟，然后将其加入至2-氯-N-[1-({1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-基}甲基)哌啶-4-基]乙酰胺的THF溶液中。在50℃下搅拌12小时。浓缩后利用具有二氧化硅柱的Biotage HorizonPioneerHPFS纯化，用正庚烷/EtOAc∶MeOH∶TEA(100∶5∶0.1)梯度洗脱，得到标题化合物0.059g(58％)。
1HNMR(CD3OD)δ7.70(d，2H，J＝8.7Hz)，7.61(d，2H，J＝8.7Hz)，7.33-7.38(m，4H)，7.27-7.33(m，4H)，7.20-7.26(m，4H)，6.33(s，1H)，5.47(s，1H)，3.93(s，2H)，3.68-3.77(m，1H)，3.44(s，2H)，2.88(m，2H)，2.14(t，2H，J＝11.1Hz)，1.82(m，2H)，1.54(m，2H)。
13C NMR(CD3OD)δ170.4，143.4，141.5，128.4，127.7，127.4(q，J＝28.5Hz)，126.9，126.8(q，J＝3.3Hz)，124.4(q，J＝270Hz)，122.1，119.2，119.1，118.9，113.0，84.4，68.2，54.7，51.6，46.3，30.9。
MS(ESI+)548.5(M+1H+)，MS(ESI-)546.2(M-1H+)。
实施例432-(3-氯苯氧基)-N-[(3S，4S)-3-氟-1-({1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-基}甲基)哌啶-4-基]乙酰胺和2-(3-氯苯氧基)-N-[(3R，4R)-3-氟-1-({1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-基}甲基)哌嚏-4-基]乙酰胺a)4-[(三甲基甲硅烷基)氧基]-3，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯向4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯(5g，20.1mmol)的无水DMF(20mL)溶液中加入TMSCl(1.2eq)、TEA(2.4eq，现制)，混合物在80℃的氮气氛下搅拌18小时。混合物用己烷(100mL)稀释，10％NaHCO3(aq)(2×100mL)洗涤。有机层用MgSO4干燥并真空浓缩。将其进行柱色谱处理，用EtOAc/庚烷(1∶9)洗脱，得到为无色油状物的产物。
1HNMR(CDCl3)δ0.2(s，9H)，1.45(s，9H)，2.1(br.s，2H)，3.5(m，2H)，3.85(s，2H)，4.7(s，1H)。
b)(3S，4S)-4-{[(3-氯苯氧基)乙酰基]氨基}-3-氟哌啶-1-羧酸叔丁酯和(3R，4R)-4-{[(3-氯苯氧基)乙酰基]氨基}-3-氟哌啶-1-羧酸叔丁酯在氮气氛下，向搅拌后的4-[(三甲基甲硅烷基)氧基]-3，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(3.4g，12.5mmol)的无水MeCN(15mL)溶液中加入Selectfluor试剂(1.1eq)，混合物在室温下搅拌2小时。反应混合物然后倾入EtOAc(50mL)，用1％NaHCO3(aq)50mL和饱和盐水(50mL)洗涤。有机物用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。在Biotage柱(40g)上进行快速色谱处理，使用EtOAc/庚烷梯度20-100％洗脱，得到为微黄色油状物的氟化中间体(1.6g，7.4mmol)。将该油状物溶解于甲醇(20mL)中，向其中加入醋酸铵(7eq)，在室温下搅拌2小时。然后加入氰基硼氢化钠(1.2eq)，反应继续搅拌4小时。反应混合物浓缩至干，有机物用来自1％Na2CO3水溶液(100mL)的乙酸乙酯(2×50mL)萃取。EtOAc用盐水洗涤，Na2SO4干燥并真空蒸发。所得到的氨基衍生物溶解于DCM(10mL)中，向其中加入预制的(3-氯苯氧基)乙酸(1eq)溶液、EDC.HCl(1eq)，混合物在室温下搅拌2小时。混合物与0.1M KHSO4(aq)(50mL)一起振摇，用相分离器过滤，真空浓缩。所得到的油状物用Horizon Biotage 40g柱进行快速色谱处理，用梯度为EtOAC/庚烷10-50％洗脱。分离非对映异构体，洗脱快的是反式相对异构体，以白色固体分离得到(310mg，11％)。
1HNMR(CDCl3)δ1.45(s，9H)，4.5(s，2H)，2.2-2.6(m，1H)，2.1(m，1H)，2.9(m，2H)，3.8-4.6(m，4H)，6.6(d，1H)，6.8(d，1H)，6.9(s，1H)，7.0(d，1H)，7.2(t，1H)。
c)2-(3-氯苯氧基)-N-[(3S，4S)-3-氟-1-({1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-基}甲基)哌啶-4-基]乙酰胺和2-(3-氯苯氧基)-N-[(3R，4R)-3-氟-1-({1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-基}甲基)哌啶-4-基]乙酰胺将(3S，4S)-4-{[(3-氯苯氧基)乙酰基]氨基}-3-氟哌啶-1-羧酸叔丁酯和(3R，4R)-4-{[(3-氯苯氧基)乙酰基]氨基}-3-氟哌啶-1-羧酸叔丁酯(140mg，0.362mmol)溶解于4M HCl的二烷溶液(10mL)中，在室温下搅拌2小时后，真空除去溶剂。
在16ml小瓶中，将所得到的油状物、DIPEA(2eq)和1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-甲醛(1.2eq)溶解于DCM(7.5mL)中，同时搅拌10分钟。加入MP-BH(OAc)3(3eq)，小瓶用瓶帽简单密闭，反应在室温下搅拌3小时。反应过滤后，用DCM/MeOH(4mL)洗涤，滤液真空蒸发后得到黄色油状物。
在Biotage 9g柱上进行快速色谱处理，用总计540mL的10-100％[EtOAc∶MeOH∶TEA(100∶5∶0.5)]/EtOAc梯度洗脱，得到为无色油状物的产物(146mg，68％)。
1HNMR(CDCl3)δ1.6(m，1H)，2.0-2.2(m 3H)，2.8(br.d.，1H)，3.3(dt，1H)，3.4-3.6(m，2H)，4.0-4.1(m，1H)，4.3-4.6(m，1H)，4.45(s，2H)，6.3(s，1H)，6.5(d，1H)，6.8(dd，1H)，6.95(s，1H)，7.0(m，2H)，7.1(s，1H)，7.2(t，1H)，7.45(d 2H)，7.65(d，2H)。
13CNMR(CDCl3)δ167.9，158.1，143.2，135.5，130.8，127.4(q，J＝33.3)，127.1(q，J＝3.3)，124.3(q，J＝270)，123.1，122.7，119.8，119.4，118.4，115.9，113.1，112.9，90.4(d，J＝185)，67.8，55.4，56.2(d，J＝26)，54.7，51.6(d，J＝16)，51.4，30.1(d，J＝7)。
MS(ESI+)510.13(M+H+)；MS(ESI-)508.09(M-H+)。
实施例442-(3，4-二氟苯氧基)-N-[1-({1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-基}甲基)吡咯烷-3-基]乙酰胺将2-(3，4-二氟苯氧基)-N-吡咯烷-3-基乙酰胺(0.075g，0.29mmol)、1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-甲醛(0.084g，0.35mmol)和MP-三乙酰氧基硼氢化物(0.35g，0.73mmol)溶解于二氯甲烷(4mL)中，同时搅拌4小时。加水(2mL)后，在相分离器上分离。浓缩后利用具有二氧化硅柱的Biotage Horizon PioneerHPFS纯化，用EtOAc∶MeOH∶TEA(100∶2∶0.2)洗脱，得到标题化合物0.120g(85％)。
1H NMR(CDCl3)δ7.63(d，2H，J＝8.9Hz)，7.42(d，2H，J＝8.9Hz)，7.00-7.10(m，3H)，6.81(d，1H，J＝8.1Hz)，6.74(m，1H)，6.59(m，1H)，6.29(s，1H)，4.54(m，1H)，4.37(s，2H)，3.54(q，2H，J＝12.8Hz)，2.94(m，1H)，2.57-2.70(m，2H)，2.32(m，2H)1.60-1.70(m，1H)。
13C NMR(CDCl3)δ166.9，153.6(m)，150.7(dd，J＝13.8Hz，J＝249.1Hz)，146(dd，J＝14.8Hz，J＝243.8Hz)，143.2，127.4(q，J＝30.7Hz)，127.0(q，J＝3.8Hz)124.3，124.3(q，J＝270.9Hz)，119.7，119.3，117.9，117.7(d，J＝19.2Hz)，112.7，110.1(m)，105.0(d，J＝20.3Hz)，68.2，60.7，52.9，52.2，48.5，32.7。
MS(ESI+)480.7(M+1H+)，MS(ESI-)478.3(M-1H+)。
在40℃下、在具有EtOH/TEA(100/0.1)作为流动相的Chiralpak AS柱(250×20mm I.D.)上，通过多次注射(24mg，在2ml EtOH中)分离实施例44化合物的对映异构体。E.e.分析是在环境温度下的ChiralpakAS柱(4.6×250mm I.D.)上进行的，在225nm处检测。
实施例44a(+)2-(3，4-二氟苯氧基)-N-[1-({1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-基}甲基)吡咯烷-3-基]乙酰胺洗脱剂1，35mg(72％)99.8％e.e.，[α]D20＝+8.1(c 1.0，CH3CN)。
实施例44b(-)2-(3，4-二氟苯氧基)-N-[1-({1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-基}甲基)吡咯烷-3-基]乙酰胺洗脱剂2，37mg(77％)99.1％e.e.，[α]D20＝-8.3(c 1.0，CH3CN)。
实施例452-(3-氯苯氧基)-N-{1-[(1-{4-[(三氟甲基)磺酰基]苯基}-1H-吡咯-3-基)甲基]哌啶-4-基}乙酰胺将2-(3-氯苯氧基)-N-哌啶-4-基乙酰胺(60mg，0.22mmol)和1-{4-[(三氟甲基)磺酰基]苯基}-1H-吡咯-3-甲醛(1.2eq)溶解于DCM(7.5mL)中，搅拌10分钟。加入MP-BH(OAc)3(2.5meq)，反应在环境温度下继续搅拌2小时。反应过滤后，用DCM/MeOH(1∶1，4mL)充分洗涤，滤液真空浓缩。在9g Biotage柱上进行快速二氧化硅色谱处理，用总计540mL的10-100％[EtOAc∶MeOH∶TEA(100∶5∶0.5)]/EtOAc梯度洗脱，得到油状产物(85mg，65％，95％纯度)。
1HNMR(CDCl3)δ8.05(d，2H)，7.6(d，2H)，7.2(t，1H)，7.15(s，1H)，7.1(s，1H)，7.0(d，1H)，6.9(s，1H)，6.8(s，1H)，6.4(m，2H)，4.45(s，2H)，3.9(m，1H)，3.40(s，2H)，2.85(d，2H)，2.11(t，2H)，1.9(m，2H)，1.50(m，2H)。
13CNMR(CDCl3)δ167.0，158.0，146.7，135.5，133.1，130.8，126.4，125.5，122.6，119.6，119.2，118.4，118.1，115.8，114.6，113.0，67.7，55.3，52.2，46.5，32.3。
MS(ESI+)556.5(M+H+)；MS(ESI-)554.1(M-H+)。
实施例462-(3-氯苯氧基)-N-(1-{[1-(2，2-二氟-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1H-吡咯-3-基]甲基}哌啶-4-基)乙酰胺将2-(3-氯苯氧基)-N-哌啶-4-基乙酰胺(60mg，0.22mmol)和1-(2，2-二氟-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1H-吡咯-3-甲醛(1.2eq)溶解于DCM(7.5mL)中，搅拌10分钟。加入MP-BH(OAc)3(2.5meq)，反应在环境温度下继续搅拌2小时。反应过滤后，用DCM/MeOH(1∶1，4mL)充分洗涤，滤液真空浓缩。在9g Biotage柱上进行快速二氧化硅色谱处理，用总计540mL的10-100％[EtOAc∶MeOH∶TEA(100∶5∶0.5)]/EtOAc梯度洗脱，得到白色固体产物(82mg，71％，98％纯度)。
1HNMR(CDCl3)δ7.2(t，1H)，7.1(m，3H)，7.0(d，1H)，6.9(m，3H)，6.8(d，1H)，6.4(d，1H)，6.3(s，1H)，4.45(s，2H)，3.9(m，1H)，3.40(s，2H)，2.85(d，2H)，2.11(t，2H)，1.9(m，2H)，1.50(m，2H)。
13CNMR(CDCl3)δ167.0，158.0，144.5，141.6，137.4，135.4，132.0(t，J＝260)，130.8，123.0，122.6，119.8，119.1，115.7，115.6，113.0，112.5，110.0，103.3，67.7，55.4，52.1，46.5，32.3。
MS(ESI+)556.5(M+H+)；MS(ESI-)554.1(M-H+)。
药理性质MCH1受体放射性配体结合在由表达人黑素浓缩激素受体1(MCH1r)的CHO-K1细胞制得的膜上进行测定。测定在96孔形式的板中完成，最终反应体积为每孔200μl。每个孔中含有6μg稀释在结合缓冲溶液(50mM Tris、3mMMgCl2、0.05％牛血清白蛋白)中的膜蛋白，加入放射性配体125I-MCH(IM344 Amersham)，从而得到每孔10 000cpm(每分钟计数)。每个孔中含有2μl配制在DMSO中的适宜浓度的竞争性拮抗剂，在30℃下放置60分钟。测量用1μM MCH(黑素浓缩激素，H-1482 Bachem)培养后残留的非特异性结合。通过使用Micro96 Harvester(SkatronInstruments，Norway)将反应转移至GF/A过滤器来终止反应。过滤器用测定缓冲液洗涤。残留在过滤器上的放射性配体用1450 MicrobetaTRILUX(Wallac，Finland)定量。
从所测得的所有值中减去非特异性结合。在减去非特异性结合所测值之后，在不存在任何竞争剂的情况下确定最大结合。根据公式y＝A+((B-A)/1+((C/x)^D)))和所估计的IC50为化合物在不同浓度下的结合绘图，其中A是曲线底部的平稳段，即最终的最小y值B是曲线顶部的平稳段，即最终的最大y值C是在曲线中部的x值。当A+B＝100时，其表示log EC50值D是斜率因子。x是初始已知的x值。y是初始已知的y值。
本文所例举化合物在上述人MCHr结合测定中具有小于1μM的IC50。优选化合物具有小于0.3μM的活性。例如，测得下述实施例化合物的IC50值如下实施例3，0.167μM实施例8，0.105μM实施例29，0.066μM实施例41，0.039μM
实施例44，0.027μM另外还在由稳定表达大鼠黑素浓缩激素受体1(MCH1r)的HEK293细胞制得的膜上进行测定(Lembo等人.Nature Cell Biol.1267-271)。测定在96孔形式的板中完成，最终反应体积为每孔200μl。每个孔中含有5μg稀释在结合缓冲溶液(50mM Tris、3mM MgCl2、0.05％牛血清白蛋白)中的膜蛋白，加入放射性配体125I-MCH(IM344Amersham)，从而得到每孔10 000cpm(每分钟计数)。每个孔中含有2μl配制在DMSO中的适宜浓度的竞争性拮抗剂，在室温下放置60分钟。测量用1μM MCH(黑素浓缩激素，H-1482 Bachem)培养后残留的非特异性结合。通过使用Micro96 Harvester(SkatronInstruments，Norway)将反应转移至GF/A过滤器来终止反应。过滤器用测定缓冲液洗涤。残留在过滤器上的放射性配体用1450Microbeta TRILUX(Wallac，Finland)定量。
MCH1功能测定进行测定前，在测定缓冲液(50mM HEPES、100mM NaCl、5mMMgCl2、1mM EDTA、200μM DTT、20μM GDP(Sigma)，含有0.1μg/ml BSA，pH7.4)中制得表达重组体hMCHr(5.45pmol/mg蛋白；Euroscreen)的膜。使用在200μl测定体积中的6μg/孔的膜以及在DMSO中制备的适宜浓度的化合物进行测定。反应通过加入0.056nM[35S]GTPγS(比活性＞1000Ci/mmol；Amersham)和ED80浓度的MCH(根据每种膜和每批MCH进行确定)启动。使用20μM非放射标记的GTPγS测量非特异性结合力。孔板在30℃下培养45分钟。通过过滤结合分离游离与被束缚的GTPγS，其方法包括使用借助Micro96细胞采集器(Skatron Instruments)预先浸种在洗涤缓冲液(50mMTris、5mM MgCl2、50mM NaCl，pH 7.4)中的GF/B过滤器席包，过滤器随后在50℃下干燥，接着用1450Microbeta TRILUX(Wallac)计数。
重复进行三次试验，得到平均值±SD数据。使用活性基数对浓度响应曲线进行非线性回归分析，测得各种拮抗剂的IC50值。例如，测得下述实施例化合物的IC50值如下实施例3，0.045μM
实施例8，0.111μM实施例29，0.066μM在大鼠中的药物动力学效应使雄性Wistar-Hanover大鼠(Charles River，300-350克)适应在常规笼(Makrolon III)中单独圈养，该控制室具有12∶12小时亮-暗光周期(在06.00光照开始)以及一定的温度(20-22℃)和湿度(40-60％)。从瓶子供应R-3实验室食物(Lactanin，Vadstena，Sweden)和自来水，允许其随意取用。在试验前一天的16.00点，给动物称重并移走食物(不是水)。在试验当天08.00点，给动物称重并施用化合物(腹膜内施用无定形毫微粒制剂，5ml/kg)或媒介物(3-10％DMA，这取决于化合物制剂)。将动物放回其家笼中，称取食物重量。然后在1、2、4、6和24小时后再次对上述食物称重，通过与初始食物重量之间的差异来计算食物消耗量。例如，实施例34的化合物(16.7μmol/kg)在0-4小时的时间间隔期间使食物摄取量降低了20％。
动物在24小时的时间点上进一步称重，计算体重在治疗期间内的变化。本发明化合物在24小时的观察期间内显著地降低了体重增加。
在小鼠中的药物动力学效应将雌性C57B16小鼠(19-21g)单独圈养7天，期间向其自由供应由标准实验室食物(R-3 Lactanin，Vadstena，Sweden)制得的“无刺激性面团”或者具有类似稠度，含有麦片、奶油、糖、可可粉、可可脂和花生酱的“可口面团”。在试验前一天，移走食物持续12小时。在试验当天09.00点，给动物称重并施用化合物(腹膜内施用无定形毫微粒制剂，10ml/kg)或媒介物(0.1％吐温80或者＜5％DMA，这取决于化合物制剂)。将动物放回其家笼中，称取无刺激性面团和可口面团的重量。上述食物在2、4和6小时后再次称重，通过与初始食物重量之间的差异计算每种食物类型的消耗量。动物进一步在给药24小时后称重，计算体重在治疗期间内的变化。
本发明化合物显著降低了食物摄取，其效果在降低“可口面团”食物的摄取方面更加明显。本发明化合物在24小时的观察期间内还显著地降低了体重增加。
权利要求
1.式I化合物 其中X表示苯基、萘基、吡咯基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡唑基、唑基、异唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并[b]噻吩基或者苯并咪唑基，其中每个X任选被一个或多个下述取代基取代氰基、卤素、任选被一个或多个氟取代的C1-4烷基、任选被一个或多个氟取代的C1-4烷氧基、其中Ra和Rb独立地表示C1-3烷基的基团CONRaRb、苯基、苯氧基、2-吡啶基或3-吡啶基，其中所述芳香取代基(即苯基、苯氧基、2-吡啶基或3-吡啶基)可以任选被氟、氯或氰基取代，或X表示二苯基甲基或二吡啶基甲基，其任选在(一个或多个)所述芳基上独立地被一个或多个氰基、卤素、三氟甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲基取代，Y是OCH2、SCH2(其中所述杂原子与X相连)、CH2CH2或CH＝CH，其中Y中的每个碳任选被1或2个甲基和/或1或2个氟取代，R1表示H或C1-4烷基，A表示(CH2)n，其中n是0或1，且B表示(CH2)m，其中m是0或1，R2表示H，或者当A和B相同且表示CH2时，R2表示H或F，Z表示苯基或者选自噻吩基、呋喃基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、嘧啶基、吡唑基、唑基、异唑基中的杂环基，其中每个Z任选被一个或多个下述取代基取代氰基、卤素、任选被一个或多个氟取代的C1-4烷基、任选被一个或多个氟取代的C1-4烷氧基，W表示苯基或者选自噻吩基、呋喃基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、嘧啶基、吡唑基、唑基、异唑基中的杂环基，其中每个W任选被一个或多个下述取代基取代氰基、卤素、任选被一个或多个氟取代的C1-4烷基、任选被一个或多个氟取代的C1-4烷氧基，或者W任选被三氟甲磺酰基或2，2-二氟-1，3-二氧戊环(与W中的两个相邻芳香碳原子稠合)取代，及其互变异构体、旋光异构体和外消旋物以及其可药用盐，条件是排除2-(4-氯苯氧基)-N-{1-[4-(1，2，3-噻二唑-4-基)苄基]哌啶-4-基}乙酰胺。
2.根据权利要求1的化合物，其中X表示被一个或多个氰基、氟、氯、三氟甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲基取代的苯基或吡啶基，或者X表示二苯基甲基或二吡啶基甲基，其任选在(一个或多个)芳基上被一个或多个氰基、氟、氯、三氟甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲基取代，Y是OCH2或SCH2(其中所述杂原子均与X相连)、CH2CH2或CH＝CH，R1是氢或甲基，A表示(CH2)n，其中n是0或1，且B表示(CH2)m，其中m是0或1，R2表示H，或者当A和B相同且表示CH2时，R2表示H或F，Z是苯基或者选自噻吩基、呋喃基、吡咯基中的杂环基，其中每个Z任选被氰基、氟、氯或三氟甲基取代，W表示苯基或者选自噻吩基、呋喃基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、嘧啶基、吡唑基、唑基、异唑基中的杂环基，其中每个W任选被一个或多个下述取代基取代氰基、氟、氯、三氟甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲基，或者被一个三氟甲磺酰基或一个2，2-二氟-1，3-二氧戊环(与W中的两个相邻芳香碳原子稠合)取代，及其可药用盐。
3.根据权利要求1或权利要求2的化合物，其中X表示萘基或者选自喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并[b]噻吩基、或苯并咪唑基中的杂芳环，其中每个X任选被一个或多个下述取代基取代氰基、卤素、任选被一个或多个氟取代的C1-4烷基、任选被一个或多个氟取代的C1-4烷氧基、或者基团CONRaRb，其中Ra和Rb独立地表示C1-3烷基，Y是OCH2或SCH2(其中所述杂原子与X相连)、CH2CH2或CH＝CH，R1是氢或甲基，A表示(CH2)n，其中n是0或1，且B表示(CH2)m，其中m是0或1，R2表示H，或者当A和B相同且表示CH2时，R2表示H或F，Z是苯基或者选自噻吩基、呋喃基、吡咯基中的杂环基，其中每个Z任选被氰基、氟、氯或三氟甲基取代，W表示苯基或者选自噻吩基、呋喃基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、嘧啶基、吡唑基、唑基、异唑基中的杂环基，其中每个W任选被一个或多个下述取代基取代氰基、氟、氯、三氟甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲基，或者被一个三氟甲磺酰基或一个2，2-二氟-1，3-二氧戊环(与W中的两个相邻芳香碳原子稠合)取代，及其可药用盐。
4.根据前述权利要求中任意一项的化合物，其中X表示苯基或吡啶基，其任选被一个或多个卤素取代，且X进一步被苯基、苯氧基、2-吡啶基或3-吡啶基取代，其中所述取代基(即苯基、苯氧基、2-吡啶基或3-吡啶基)可以任选进一步被一个或多个氟、氯或氰基取代，Y是OCH2或SCH2(其中所述杂原子与X相连)、CH2CH2或CH＝CH，R1是氢或甲基，A表示(CH2)n，其中n是0或1，且B表示(CH2)m，其中m是0或1，R2表示H，或者当A和B相同且表示CH2时，R2表示H或F，Z是苯基或者选自噻吩基、呋喃基、吡咯基中的杂环基，其中每个Z任选被氰基、氟、氯或三氟甲基取代，W表示苯基或者选自噻吩基、呋喃基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、嘧啶基、吡唑基、唑基、异唑基中的杂环基，其中每个W任选被一个或多个下述取代基取代氰基、氟、氯、三氟甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲基，或者被一个三氟甲磺酰基或一个2，2-二氟-1，3-二氧戊环(与W中的两个相邻芳香碳原子稠合)取代，及其可药用盐。
5.根据前述权利要求中任意一项的化合物，其中X表示被一个或多个氰基、氟、氯、三氟甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲基取代的苯基，或者X表示二苯基甲基或二吡啶基甲基，其任选在(一个或多个)所述芳基上被一个或多个氰基、氟、氯、三氟甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲基取代，Y是OCH2(其中所述杂原子与X相连)，R1是氢，A表示(CH2)n，其中n是0或1，且B表示(CH2)m，其中m是0或1，R2表示H，或者当A和B相同且表示CH2时，R2表示H或F，Z是噻吩基、呋喃基或吡咯基，W表示苯基或者选自吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、嘧啶基、吡唑基、唑基、异唑基中的杂环基，其中每个W任选被一个或多个下述取代基取代氰基、氟、氯、三氟甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲基，或者被一个三氟甲磺酰基或一个2，2-二氟-1，3-二氧戊环(与W中的两个相邻芳香碳原子稠合)取代，及其可药用盐。
6.根据前述权利要求中任意一项的化合物，其中X表示被一个或多个氰基、氟、氯、三氟甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲基取代的苯基，或者X表示二苯基甲基，其任选在(一个或多个)所述苯基上被一个或多个氰基、氟、氯、三氟甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲基取代，Y是OCH2(其中所述杂原子与X相连)，R1是氢，A表示(CH2)n，其中n是0或1，且B表示(CH2)m，其中m是0或1，R2表示H，或者当A和B相同且表示CH2时，R2表示H或F，Z是2，5-噻吩基(其中2位与基团W相连)，W表示苯基或者选自吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、嘧啶基、吡唑基、唑基、异唑基中的杂环基，其中每个W任选被一个或多个下述取代基取代氰基、氟、氯、三氟甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲基，或者被一个三氟甲磺酰基或一个2，2-二氟-1，3-二氧戊环(与W中的两个相邻芳香碳原子稠合)取代，及其可药用盐。
7.根据前述权利要求中任意一项的化合物，其中X表示被一个或多个氰基、氟、氯、三氟甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲基取代的苯基，或者X表示二苯基甲基，其任选在(一个或多个)所述苯基上被一个或多个氰基、氟、氯、三氟甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲基取代，Y是OCH2(其中所述杂原子与X相连)，R1是氢，A表示(CH2)n，其中n是0或1，且B表示(CH2)m，其中m是0或1，R2表示H，或者当A和B相同且表示CH2时，R2表示H或F，Z是2，5-呋喃基(其中2位与基团W相连)，W表示苯基或者选自吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、嘧啶基、吡唑基、唑基、异唑基中的杂环基，其中每个W任选被一个或多个下述取代基取代氰基、氟、氯、三氟甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲基，或者被一个三氟甲磺酰基或一个2，2-二氟-1，3-二氧戊环(与W中的两个相邻芳香碳原子稠合)取代，及其可药用盐。
8.根据前述权利要求中任意一项的化合物，其中X表示被一个或多个氰基、氟、氯、三氟甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲基取代的苯基，或者X表示二苯基甲基，其任选(在(一个或多个)所述苯基上)被一个或多个氰基、氟、氯、三氟甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲基取代，Y是OCH2(其中所述杂原子与X相连)，R1是氢，A表示(CH2)n，其中n是0或1，且B表示(CH2)m，其中m是0或1，R2表示H，或者当A和B相同且表示CH2时，R2表示H或F，Z是1，3-1H吡咯基(其中所述杂原子与W相连)，W表示苯基或者选自吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、嘧啶基、吡唑基、唑基、异唑基中的杂环基，其中每个W任选被一个或多个下述取代基取代氰基、氟、氯、三氟甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲基，或者被一个三氟甲磺酰基或一个2，2-二氟-1，3-二氧戊环(与W中的两个相邻芳香碳原子稠合)取代，及其可药用盐。
9.根据前述权利要求中任意一项的化合物，其中Z是吡咯基。
10.根据前述权利要求中任意一项的化合物，其中Z是1，3-1H吡咯基(其中所述杂原子与W相连)。
11.根据前述权利要求中任意一项的化合物，其中W是苯基或2-吡啶基，其任选被一个或多个下述取代基取代氰基、氟、氯、三氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲基或三氟甲磺酰基。
12.根据前述权利要求中任意一项的化合物，其中Y是OCH2。
13.一种或多种下述化合物2-(3-氯苯氧基)-N-[1-[(1-苯基-1H-吡咯-3-基)甲基]哌啶-4-基}乙酰胺2-(3-氯苯氧基)-N-[1-({1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-基}甲基)哌啶-4-基]乙酰胺2-(3-氯苯氧基)-N-(1-{[1-(4-甲氧苯基)-1H-吡咯-3-基]甲基}哌啶-4-基)乙酰胺2-(3-氯苯氧基)-N-(1-{[1-(2-氯苯基)-1H-吡咯-3-基]甲基}哌啶-4-基)乙酰胺2-(3-氯苯氧基)-N-[1-({1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡咯-3-基}甲基)哌啶-4-基]乙酰胺2-(3-氯苯氧基)-N-(1-{[1-(3-氯苯基)-1H-吡咯-3-基]甲基}哌啶-4-基)乙酰胺2-(3-氯苯氧基)-N-[1-(4-吡啶-2-基苄基)哌啶-4-基]乙酰胺2-(3-氯苯氧基)-N-(1-{[5-(4-氯苯基)-2-呋喃基]甲基}哌啶-4-基)乙酰胺2-(3-氯苯氧基)-N-[1-({1-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡咯-3-基}甲基)哌啶-4-基]乙酰胺2-(3-氯苯氧基)-N-{1-[3-(1H-吡咯-1-基)苄基]哌啶-4-基}乙酰胺2-(3-氯苯氧基)-N-[1-(3-吡啶-2-基苄基)哌啶-4-基]乙酰胺2-(3-氯苯氧基)-N-(1-{[5-(2，4-二氯苯基)-2-呋喃基]甲基}哌啶-4-基)乙酰胺2-(3-氯苯氧基)-N-[1-({5-[1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-噻吩基}甲基)哌啶-4-基]乙酰胺N-(1-{[1-(4-溴苯基)-1H-吡咯-3-基]甲基}哌啶-4-基)-2-(3-氯苯氧基)乙酰胺2-(3-氯苯氧基)-N-甲基-N-[1-({1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-基}甲基)哌啶-4-基]乙酰胺2-[(3-氯苯基)硫基]-N-[1-({1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-基}甲基)哌啶-4-基]乙酰胺2-(吡啶-3-基氧基)-N-[1-({1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-基}甲基)哌啶-4-基]乙酰胺2-[3-(三氟甲氧基)苯氧基]-N-[1-({1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-基}甲基)哌啶-4-基]乙酰胺2-[3-(三氟甲氧基)苯氧基]-N-[1-({1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡咯-3-基}甲基)哌啶-4-基]乙酰胺2-(3-氰基苯氧基)-N-[1-({1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-基}甲基)哌啶-4-基]乙酰胺2-(3-氟苯氧基)-N-[1-({1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-基}甲基)哌啶-4-基]乙酰胺2-(3-氰基苯氧基)-N-[1-({5-[1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-噻吩基}甲基)哌啶-4-基]乙酰胺2-(2-氯苯氧基)-N-[1-({1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-基}甲基)哌啶-4-基]乙酰胺2-(3-氯苯氧基)-N-[1-({5-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2-呋喃基}甲基)哌啶-4-基]乙酰胺2-(3-氯苯氧基)-N-(1-{[1-(4-氰基苯基)-1H-吡咯-3-基]甲基}哌啶-4-基)乙酰胺2-(3-氰基苯氧基)-N-(1-{[5-(2，4-二氯苯基)-2-呋喃基]甲基}哌啶-4-基)乙酰胺2-(3-氰基苯氧基)-N-[1-({1-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡咯-3-基}甲基)哌啶-4-基]乙酰胺2-(3-氯苯氧基)-N-(1-{[1-(5-氯嘧啶-2-基)-1H-吡咯-3-基]甲基}哌啶-4-基)乙酰胺3-(3-氯苯基)-N-[1-({1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-基}甲基)哌啶-4-基]丙酰胺(2E)-3-(3-氯苯基)-N-[1-({1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-基}甲基)哌啶-4-基]丙烯酰胺2-(3，5-二氟苯氧基)-N-[1-({1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-基}甲基)哌啶-4-基]乙酰胺2-(2，6-二异丙基苯氧基)-N-[1-({1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-基}甲基)哌啶-4-基]乙酰胺2-(3-异丙基苯氧基)-N-[1-({1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-基}甲基)哌啶-4-基]乙酰胺2-(2-氰基苯氧基)-N-[1-({1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-基}甲基)哌啶-4-基]乙酰胺2-(异喹啉-5-基氧基)-N-[1-({1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-基}甲基)哌啶-4-基]乙酰胺2-(3，4-二氟苯氧基)-N-[1-({1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-基}甲基)哌啶-4-基]乙酰胺2-[(5-氯吡啶-2-基)氧基]-N-[1-({1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-基}甲基)哌啶-4-基]乙酰胺2-(3-氯苯氧基)-N-[1-({1-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1H-吡咯-3-基}甲基)哌啶-4-基]乙酰胺2-(联苯-3-基氧基)-N-[1-({1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-基}甲基)哌啶-4-基]乙酰胺2-(4-氯苯氧基)-2-甲基-N-[1-({1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-基}甲基)哌啶-4-基]丙酰胺2-(3-氯苯氧基)-N-[1-({1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-基}甲基)氮杂环丁烷-3-基]乙酰胺2-(二苯基甲氧基)-N-[1-({1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-基}甲基)哌啶-4-基]乙酰胺2-(3-氯苯氧基)-N-[(3S，4S)-3-氟-1-({1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-基}甲基)哌啶-4-基]乙酰胺2-(3-氯苯氧基)-N-[(3R，4R)-3-氟-1-({1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-基}甲基)哌啶-4-基]乙酰胺2-(3，4-二氟苯氧基)-N-[1-({1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-基}甲基)吡咯烷-3-基]乙酰胺2-(3-氯苯氧基)-N-{1-[(1-{4-[(三氟甲基)磺酰基]苯基}-1H-吡咯-3-基)甲基]哌啶-4-基}乙酰胺2-(3-氯苯氧基)-N-(1-{[1-(2，2-二氟-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1H-吡咯-3-基]甲基}哌啶-4-基)乙酰胺及其可药用盐。
14.式Ia化合物 其中X表示选自吡咯基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡唑基、唑基、异唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并[b]噻吩基、苯并咪唑基中的5-10元芳基或杂环基，其中每个X任选被一个或多个下述取代基取代氰基、卤素、任选被一个或多个氟取代的C1-4烷基、任选被一个或多个氟取代的C1-4烷氧基、其中Ra和Rb独立地表示C1-3烷基的CONRaRb、苯基、苯氧基、2-吡啶基或3-吡啶基，其中所述芳香取代基(即苯基、苯氧基、2-吡啶基或3-吡啶基)可以任选被氟、氯或氰基取代，Y是OCH2、SCH2(其中所述杂原子均与X相连)、CH2CH2或CH＝CH，其中Y中的每个碳任选被1-2个甲基和/或1-2个氟取代，R1表示H或C1-4烷基，Z表示苯基或者选自噻吩基、呋喃基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、嘧啶基、吡唑基、唑基、异唑基中的杂环基，其中每个Z任选被一个或多个下述取代基取代氰基、卤素、任选被一个或多个氟取代的C1-4烷基、任选被一个或多个氟取代的C1-4烷氧基，W表示苯基或者选自噻吩基、呋喃基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、嘧啶基、吡唑基、唑基、异唑基中的杂环基，其中每个W任选被一个或多个下述取代基取代氰基、卤素、任选被一个或多个氟取代的C1-4烷基、任选被一个或多个氟取代的C1-4烷氧基，及其互变异构体、旋光异构体和外消旋物以及其可药用盐，条件是排除2-(4-氯苯氧基)-N-{1-[4-(1，2，3-噻二唑-4-基)苄基]哌啶-4-基}乙酰胺。
15.根据权利要求14的化合物，其中X表示被一个或多个氰基、氟、氯、三氟甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲基取代的苯基或吡啶基，Y是OCH2或SCH2(其中所述杂原子均与X相连)、CH2CH2或CH＝CH，R1是氢或甲基，Z是苯基或者选自噻吩基、呋喃基、吡啶基、吡咯基中的杂环基，其中每个Z任选被氰基、氟、氯或三氟甲基取代，W表示苯基或者选自噻吩基、呋喃基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、嘧啶基、吡唑基、唑基、异唑基中的杂环基，其中每个W任选被一个或多个下述取代基取代氰基、氟、氯、三氟甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲基，及其可药用盐。
16.根据权利要求1或权利要求2的化合物，其中X表示萘基或者选自喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并[b]噻吩基、或苯并咪唑基中的杂芳环，其中每个X任选被一个或多个下述取代基取代氰基、卤素、任选被一个或多个氟取代的C1-4烷基、任选被一个或多个氟取代的C1-4烷氧基、其中Ra和Rb独立地表示C1-3烷基的基团CONRaRb，Y是OCH2或SCH2(其中所述杂原子均与X相连)、CH2CH2或CH＝CH，R1是氢或甲基，Z是苯基或者选自噻吩基、呋喃基、吡啶基、吡咯基中的杂环基，其中每个Z任选被氰基、氟、氯或三氟甲基取代，W表示苯基或者选自噻吩基、呋喃基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、嘧啶基、吡唑基、唑基、异唑基中的杂环基，其中每个W任选被一个或多个下述取代基取代氰基、氟、氯、三氟甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲基，及其可药用盐。
17.根据前述权利要求中任意一项的化合物，其中X表示苯基或吡啶基，其任选被一个或多个卤素取代，且X进一步被苯基、苯氧基、2-吡啶基或3-吡啶基取代，其中所述取代基(即苯基、苯氧基、2-吡啶基或3-吡啶基)可以任选进一步被一个或多个氟、氯或氰基取代，Y是OCH2或SCH2(其中所述杂原子均与X相连)、CH2CH2或CH＝CH，R1是氢或甲基，Z是苯基或者选自噻吩基、呋喃基、吡啶基、吡咯基中的杂环基，其中每个Z任选被氰基、氟、氯或三氟甲基取代，W表示苯基或者选自噻吩基、呋喃基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、嘧啶基、吡唑基、唑基、异唑基中的杂环基，其中每个W任选被一个或多个下述取代基取代氰基、氟、氯、三氟甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲基，及其可药用盐。
18.根据前述权利要求中任意一项的化合物，其中X表示被一个或多个氰基、氟、氯、三氟甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲基取代的苯基，Y优选是OCH2(其中所述杂原子与X相连)，R1是氢，Z是噻吩基、呋喃基或吡咯基，W表示苯基或者选自吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、嘧啶基、吡唑基、唑基、异唑基中的杂环基，其中每个W任选被一个或多个下述取代基取代氰基、氟、氯、三氟甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲基，及其可药用盐。
19.根据前述权利要求中任意一项的化合物，其中X表示被一个或多个氰基、氟、氯、三氟甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲基取代的苯基，Y是OCH2(其中所述杂原子与X相连)，R1是氢，Z是2，5-噻吩基(其中2位与基团W相连)，W表示苯基或者选自吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、嘧啶基、吡唑基、唑基、异唑基中的杂环基，其中每个W任选被一个或多个下述取代基取代氰基、氟、氯、三氟甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲基，及其可药用盐。
20.根据前述权利要求中任意一项的化合物，其中X表示被一个或多个氰基、氟、氯、三氟甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲基取代的苯基，Y是OCH2(其中所述杂原子与X相连)，R1是氢，Z是2，5-呋喃基(其中2位与基团W相连)，W表示苯基或者选自吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、嘧啶基、吡唑基、唑基、异唑基中的杂环基，其中每个W任选被一个或多个下述取代基取代氰基、氟、氯、三氟甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲基，及其可药用盐。
21.根据前述权利要求中任意一项的化合物，其中X表示被一个或多个氰基、氟、氯、三氟甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲基取代的苯基，Y是OCH2(其中所述杂原子与X相连)，R1是氢，Z是1，3-1H吡咯基(其中所述杂原子与W相连)，W表示苯基或者选自吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、嘧啶基、吡唑基、唑基、异唑基中的杂环基，其中每个W任选被一个或多个下述取代基取代氰基、氟、氯、三氟甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲基，及其可药用盐。
22.根据前述权利要求中任意一项的化合物，其中Z是吡咯基。
23.根据前述权利要求中任意一项的化合物，其中Z是1，3-1H吡咯基(其中所述杂原子与W相连)。
24.根据前述权利要求中任意一项的化合物，其中W是苯基或2-吡啶基，其任选被一个或多个下述取代基取代氰基、氟、氯、三氟甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲基。
25.根据前述权利要求中任意一项的化合物，其中Y是OCH2。
26.如权利要求1-25中任意一项所述的式I化合物，其用作药物。
27.药物制剂，其中含有如权利要求1-25中任意一项所述的式I或式Ia化合物以及可药用辅料、稀释剂或载体。
28.如权利要求1-25中任意一项所述的式I或式Ia化合物在制备用于治疗或预防与肥胖有关的病况的药物中的用途。
29.如权利要求1-25中任意一项所述的化合物，其用于治疗肥胖。
30.一种制备式I或式Ia化合物的方法，所述方法包括将式II化合物与式III化合物反应 其中X、Y、Z、W、A、B、R1和R2定义同上。
31.一种制备式I或式Ia化合物的方法，所述方法包括将式IV化合物与式V化合物反应 其中X、Q、L、Y、Z、W、A、B、R1和R2定义同上。
32.一种制备式I或式Ia化合物的方法，所述方法包括将式VI化合物与式VII化合物反应 其中X、Y、S、Z、W、A、B、R1和R2定义同上。
33.可用作合成中间体的下述式II、III、IV和VI化合物，包括它们的盐在内2-(3-氯苯氧基)-N-哌啶-4-基乙酰胺2-(3-氰基苯氧基)-N-哌啶-4-基乙酰胺2-(3-氟苯氧基)-N-哌啶-4-基乙酰胺2-(2-氯苯氧基)-N-哌啶-4-基乙酰胺N-哌啶-4-基-2-(吡啶-3-基氧基)乙酰胺N-哌啶-4-基-2-[3-(三氟甲氧基)苯氧基]乙酰胺2-苯氧基-N-哌啶-4-基乙酰胺2-(3-氯苯氧基)-N-甲基-N-哌啶-4-基乙酰胺2-[(3-氯苯基)硫基]-N-哌啶-4-基乙酰胺1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡咯-3-甲醛1-(5-氯嘧啶-2-基)-1H-吡咯-3-甲醛4-(3-甲酰基-1H-吡咯-1-基)苄腈2-氯-N-[1-({1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-基}甲基)哌啶-4-基]乙酰胺1-({1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-基}甲基)哌啶-4-胺二盐酸盐[1-({1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-基}甲基)哌啶-4-基]氨基甲酸叔丁酯1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-1H-吡咯-3-甲醛2-(3，4-二氟苯氧基)-N-吡咯烷-3-基乙酰胺1-(2，2-二氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-1H-吡咯-3-甲醛1-(4-三氟甲磺酰基-苯基)-1H-吡咯-3-甲醛。
34.一种治疗肥胖、精神障碍、焦虑症、焦虑抑郁症、抑郁症、双相性精神障碍、ADHD、认知障碍、记忆障碍、精神分裂症、癫痫、和相关病况、以及神经障碍和疼痛相关障碍的方法，所述方法包括向有该需要的患者施用药理学上有效量的如权利要求1-25中任意一项所述的化合物。
35.一种治疗肥胖、II型糖尿病、代谢综合症以及预防II型糖尿病的方法，所述方法包括向有该需要的患者施用药理学上有效量的如权利要求1-25中任意一项所述的化合物。
全文摘要
本发明涉及式I的化合物，制备所述化合物的方法，所述化合物在治疗肥胖、精神障碍、认知障碍、记忆障碍、精神分裂症、癫痫、和相关病况，及神经障碍例如痴呆、多发性硬化、帕金森氏病、亨廷顿氏舞蹈病和阿尔茨海默氏病，以及疼痛相关障碍中的应用，以及含有所述化合物的药物组合物。
文档编号C07D417/12GK1934099SQ200580009157
公开日2007年3月21日 申请日期2005年3月21日 优先权日2004年3月22日
发明者K·布里克曼, B·J·埃格纳, F·焦尔达内托, T·英哈德特, A·利努松荣松, F·蓬藤 申请人:阿斯利康(瑞典)有限公司