消炎药的制作方法

专利名称：消炎药的制作方法
本申请要求提交于2000年10月26日的美国序列号No.60/243,582号的优先权，在此将其全文并入以供参考。
背景技术：
肿瘤坏死因子(TNF)和白细胞介素-1(IL-1)是涉及许多生物过程(包括炎症)的细胞因子。免疫细胞向损伤部位的汇集涉及多种可溶性介质的协同反应。一些细胞因子似乎在这些过程中起关键作用，尤其是IL-1和TNF。这两种细胞因子都来自单核细胞和巨噬细胞，以及其它细胞类型。生理学上，它们产生许多同样的前炎症反应，这包括发烧、嗜睡和厌食，多形核白细胞的活动化和活化，环加氧酶和脂加氧酶的诱导，粘着分子表达的增加，B细胞、T细胞和天然杀伤细胞的活化以及刺激其它细胞因子的产生。其它的作用包括引起慢性炎症症状中所见的组织恶化，比如刺激成纤维细胞增殖，诱导胶原酶等。它们还涉及骨吸收和脂肪组织的调节。因此，这些细胞因子在包括风湿性关节炎、炎性肠病、糖尿病、肥胖、骨质流失、癌症在内的许多病理症状和注入缺血性中风或闭合性颅损伤等神经症状中扮演重要角色。
细胞因子通过结合和活化它们各自的同源受体在其靶细胞的基因表达中引起多种变化。受体的活化引发了某些生化反应，这包括本来是潜在的转录因子的活化。转录因子NF-κB Rel家族的成员代表了这些最显著的转录因子，这些转录因子涉及与炎症、细胞增殖、程序性细胞死亡和其它一些基本细胞功能有关的基因的调节。(Verma等，Genes Dev.9，2723(1995)；Baichwal和Baeuerle，Curr.Biol.7，94(1997))。
此转录因子家族中研究得最好的成员是NF-κB，它通常以两种蛋白质p50(NF-κB1)和p65(RelA)的异源二聚体出现在细胞中，尽管这些组分的同源二聚体也是可能的(Baeuerle和Baltimore，Cell 53，211(1988)；Baeuerle和Henkel，Annu.Rev.Immunol.12，141(1994))。非活化形式的NF-κB位于细胞的细胞质中。在对各种类型的刺激，如前炎症细胞因子(如TNF和IL-1)、紫外辐射和病毒感染(Verma，1995；Baichwal，1997；Cao等，Science，271，1128(1996))的应答中，NF-κB迁移到细胞核中。TNF和IL-1在包括风湿性关节炎、感染性休克，炎性肠病、皮肤过敏病在内的许多病理症状和注入中风或闭合性颅损伤等神经伤害中已经表明是两种重要的促消炎药。
在非活性状态下，NF-κB异源二聚体通过与抑制性IkB蛋白结合而保留在胞质中。最近，NF-κB/IκB三元复合物的三维结构已经被解析(Huxford等，Cell，95，759(1998)；Jacobs等，Cell，95，749(1998))。当用适当的刺激，如IL-1或TNF处理细胞时，胞内信号转导途径被激活，这导致IkB蛋白的两个特定残基(IkBα的丝氨酸32和36，IkBβ的丝氨酸19和23)最终被磷酸化。一个或两个丝氨酸残基的突变使IkB可抵抗细胞因子诱导的磷酸化。这种信号诱导的磷酸化使IkB成为遍在蛋白化作用和蛋白体介导的降解的目标，从而造成了NF-κB的核易位(Thanosh和Maniatis，Cell，80，529(1995))。IkB降解途径中仅有的调节步骤是IkB激酶(IKK)催化的IkB的磷酸化(Yaron等，EMBO J.16，6486(1997))。
在TNF-和IL-1活化的信号传导途径中一些导致IkB磷酸化的中间步骤在最近几年已经被阐明。这两种途径似乎都涉及蛋白激酶NIK(NF-κB-诱导激酶)的水平(Malinin等，Nature，385，540(1997)；Song等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，94，9792(1997))。类似地，蛋白激酶MEKK1和MLK3涉及IKK活性的诱导(Lee等，Proc.Natl.Acad.Sci.U SA.95，9319(1998)；Hehner等，Mol.Cell.Biol.20，2556(2000))。虽然关于这些或其它中间蛋白在细胞中如何与IKK结合和/或刺激IKK活性的特殊的细节仍不十分清楚，但在阐述对IkB磷酸化负责的酶中已经做出了显著的进展。已经发现了两种通常被称为IKKα和IKKβ(Woronicz等，Science，278，866(1997)；Zandi等，Cell，91，243(1997))或IKK-1和IKK-2(Mercurio等，Science，278，860(1997))的IKK酶。两种形式的IKK都可以同源二聚体和IKKα/IKKβ异源二聚体的形式存在。最近发现的另一个IkB激酶复合物的组分是称为IKK-γ或NEMO(NF-κB-必需调节者)的调节蛋白(Rothwarf等，Nature，395，297(1998))。NEMO不含催化域，因此它不显示直接的激酶活性并可能起调节的作用。现有数据提示细胞中IKK的主要形式是与NEMO的二聚体或三聚体结合的IKKα/IKKβ的异源二聚体(Rothwarf等，Nature 395，297(1998))。
生化和分子生物学实验明确将IKKα和IKKβ确定为TNF-和IL-1-诱导的IkB磷酸化和降解最可能的介体，IkB的磷酸化和降解导致了NF-κB的活化和与炎症过程有关的基因家族的正调节(Woronicz等，Science(1997)；Karin，Oncogene 18，6867(1999)；Karin，J.Biol.Chem.274，27339(1999))。IKKα和IKKβ有非常类似的一级结构，它们有50％以上的全序列同一性。在激酶域中，其序列有65％相同。
基于我们目前对TNF和IL-1在上述多种病理症状中的所起的关键性作用的理解，以及IKKα和IKKβ与两种细胞因子的信号传导的关系，可有力并选择性抑制任一这些激酶的化合物的发现将使那些症状的治疗有卓越的进步。在本申请中，我们描述了一种展示这种所需活性的新型化合物。
发明概述一方面，本发明提供了可有效用于治疗炎症、代谢或恶性症状的化合物，它具有以下结构 在结构式I中，字母W和X分别代表N或CH；Y代表O、S或N(R)，其中R是H、CN、NO2、(C1-C10)烷基、(C3-C10)环烷基、(C4-C10)环烷基-烷基、(C3-C10)链烯基或(C2-C10)炔基；Z代表H、(C1-C10)烷基、(C3-C10)环烷基、(C4-C10)环烷基-烷基、(C2-C10)链烯基、(C2-C10)炔基或NR2R3。
符号R1、R2和R3独立为H、(C1--C10)烷基、(C3-C10)链烯基、(C2-C10)炔基、(C1-C10)杂烷基、(C3-C10)环烷基、(C4-C10)环烷基-烷基、(C4-C10)环杂烷基-烷基、(C3-C10)环杂烷基、芳基、芳基(C1-C4)烷基、芳基(C1-C4)杂烷基、杂芳基(C1C4)烷基、杂芳基(C1-C4)杂烷基或全氟(C1-C6)烷基。另外，当Z是NR2R3时，R2和R3可以结合形成5-7元杂环。符号R4代表H、(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、(C4-C7)环烷基-烷基、(C2-C6)链烯基或(C2-C6)炔基。
在结构式I中，字母A代表取代或未取代的稠合的碳环或杂环系统，A环系统可以是单环或双环，其中单环或双环是芳香性或部分或完全饱和的五元或六元环。字母B代表取代或未取代的芳香性或部分或完全饱和的五元或六元环，含有至少一个氮原子和0-3个其它的杂原子，其中，B环取代基选自卤素、CF3、CF3O、(C1-C6)烷基、全氟(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)杂烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)硫代烷氧基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基、(C3-C10)环烷基、(C4-C10)环烷基-烷基、(C3-C10)环杂烷基、氰基、硝基、亚磺酰氨基、(C1-C6)酰基、(C1-C6)酰氨基、(C1-C6)烷氧羰基、(C1-C6)烷氧羰基(C1-C6)烷基、酰胺基和(C1-C6)杂烷氧基。
除非另有说明，上述结构式中提供的化合物可包括药学上可接受的盐及其前体药物。
在另一方面，本发明提供了含有一种或多种与药学上可接受的的载体或赋形剂混合的结构式I的化合物的药物组合物。
在另一方面，本发明提供了治疗炎症、代谢或恶性症状的方法，它包括向需要这种治疗的受试者施用具结构式I的化合物。
发明详述缩写和定义除非另有说明，这里使用的缩写是常规的。
除非另有说明，下面用于本说明书和权利要求书的术语具有下面给出的含义“酰基”是指-C(O)R’，其中R’是氢、烷基、环烷基、环烷基-烷基、芳基、芳基-烷基以及这些基团的变体，其中一个或多个碳原子被杂原子取代。
″烷基″是指具有前缀所指碳原子数的线性的饱和单价烃基或分支的饱和单价烃基。例如，(C1-C6)烷基包括甲基、乙基、正丙基、2-丙基、叔-丁基、戊基等。对这里的各个定义(如烷基、链烯基、烷氧基、芳烷氧基)，当未用前缀指出烷基部分主链碳原子数目时，则此基团或其部分将含有6个或更少的主链碳原子。
“全氟烷基”是指具有所指碳原子数的烷基，其中一些连接的氢原子被氟原子替代，取代数从1到烷基的最大氢原子数。
″亚烷基″是指具有前缀所指碳原子数的线性的饱和二价烃基或分支的饱和二价烃基。例如，(C1-C6)亚烷基包括亚甲基、亚乙基、亚丙基、2-甲基亚丙基、亚戊基等。
″链烯基″是指具有前缀所指碳原子数并含有至少一个双键的线性的单价烃基或分支的单价烃基。例如，(C2-C6)链烯基是指乙烯基、丙烯基等。
″炔基″是指含有至少一个三键并具有前缀所指碳原子数的线性的单价烃基或分支的单价烃基。例如，(C2-C6)炔基包括乙炔基、丙炔基等。
″烷氧基″、″芳氧基″、″芳烷氧基″或″杂芳烷氧基″是指-OR基，其中，R分别为这里定义的烷基、芳基、芳烷基或杂芳烷基，如甲氧基、苯氧基、苄氧基、吡啶-2-基甲氧基等。
“烷氧羰基烷基”是指-RaC(O)Rb根，其中Ra是上面定义的亚烷基，Rb是上面定义的烷氧基，如甲酯基乙基、乙酯基丁基等。
″芳基″是指6-10个环原子的单价的单环或双环芳香族烃基，它被1-4个取代基独立取代，优选的是被1、2或3个选自烷基、环烷基、环烷基-烷基、卤素、硝基、氰基、羟基、烷氧基、氨基、酰氨基、单-烷基氨基、二-烷基氨基、卤烷基、卤烷氧基、杂烷基、COR(其中R是氢、烷基、环烷基、环烷基-烷基、苯基或苯基烷基)、-(CR’R”)n-COOR(其中n是0-5的整数，R’和R”分别是氢或烷基，且R是氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、苯基或苯基烷基)或-(CR’R”)n-CONRaRb(其中n是0-5的整数，R’和R”分别是氢或烷基，且Ra和Rb分别是氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、苯基或苯基烷基)的取代基独立取代。更特别地，术语芳基包括但不限于苯基、联苯基、1-萘基和2-萘基及其衍生物。
″芳烷基″是指-RaRb基，其中Ra是亚烷基(含有6个或更少的主链碳原子)，Rb是这里定义的芳基，如苄基、苯乙基、3-(3-氯苯基)-2-甲基戊基等。
″芳链烯基″是指-RaRb基，其中Ra是亚烯基(alkenylene group)，Rb是这里定义的芳基，如3-苯基-2-丙烯基等。
“芳基杂烷基”是指-RaRb基，其中Ra是杂亚烷基，Rb是这里定义的芳基，如，2-羟基-2-苯基-乙基、2-羟基-1-羟基甲基-2-苯基-乙基等。
″环烷基″是指有3-7个环碳原子的饱和的单价环状烃基。环烷基可任选被1、2或3个选自烷基、任选取代的苯基或-C(O)R(其中R是氢、烷基、卤烷基、氨基、酰氨基、单-烷基氨基、二-烷基氨基、羟基、烷氧基或任选取代的苯基)等的取代基独立取代。更特别地，术语环烷基包括，例如，环丙基，环己基，苯基环己基，4-羧基环己基，2-酰胺环己基，2-二甲基氨基羰基-环己基等。
″环烷基-烷基″是指-RaRb基，其中Ra是亚烷基，Rb是这里定义的环烷基，如环丙基甲基、环己基丙基，3-环己基-2-甲基丙基等。表示碳原子数目的前缀(如C4-C10)是指环烷基部分和烷基部分碳原子的总数。
″卤烷基″是指被一个或多个相同或不同的卤原子取代的烷基如-CH2Cl，-CF3、-CH2CF3、-CH2CCl3等，它还包括全氟烷基之类所有氢原子都被氟原子替代的烷基。当前缀“卤”和术语“卤素”用来描述取代基时，是指-F，-Cl，-Br和-I。
“杂烷基”是指带有1、2或3个独立选自氰基、-ORa、-NRbRc和-S(O)nRd(这里n是0-2的整数)的取代基的烷基，应理解杂烷基的连接点是通过杂烷基的碳原子。Ra是氢、烷基、环烷基、环烷基-烷基、芳基、芳烷基、烷氧羰基、芳氧基羰基、酰胺基或是一-或二-烷基氨基甲酰基。Rb是氢、烷基、环烷基、环烷基-烷基、芳基或芳烷基。Rc是氢、烷基、环烷基、环烷基-烷基、芳基、芳烷基、烷氧羰基、芳氧基羰基、酰胺基、一-或二-烷基氨基甲酰基或烷基磺酰基。Rd是氢(条件是n是0)，烷基、环烷基、环烷基-烷基、芳基、芳烷基、氨基、单-烷基氨基、二-烷基氨基或羟基烷基。代表性的例子1包括，例如，2-羟基乙基、2，3-二羟丙基，2-甲氧基乙基、苄氧基甲基、2-氰基乙基和2-甲磺酰基-乙基。对上述每一个，Ra、Rb、Rc和Rd还可以被NH2、氟、烷基氨基、二-烷基氨基、OH或烷氧基取代。此外，表示碳原子数目的前缀(如C1-C10)是指除氰基、-ORa，-NRbRc，或-S(O)nRd部分以外的杂烷基部分的碳原子总数。
″杂芳基″是指含有至少一个有1、2或3个选自N、O或S的环杂原子的芳环的有5-12个环原子的单价单环或双环基团，其余的环原子是C，应该理解杂芳基的连接点应在芳环上。杂芳环被1-4个取代基，优选的是1或2个选自烷基、环烷基、环烷基-烷基、卤素、硝基、氰基、羟基、烷氧基、氨基、酰氨基、单-烷基氨基、二-烷基氨基、卤烷基、卤烷氧基、杂烷基、-COR(其中R是氢、烷基、苯基或苯基烷基)、-(CR’R”)n-COOR(其中n是0-5的整数，R’和R”分别是氢或烷基，且R是氢、烷基、环烷基、环烷基-烷基、苯基或苯基烷基)或-(CR’R”)n-CONRaRb(其中n是0-5的整数，R’和R”分别是氢或烷基，且Ra和Rb分别是氢、烷基、环烷基、环烷基-烷基、苯基或苯基烷基)的取代基独立地任选取代。更特别地，术语杂芳基包括但不限于吡啶基，呋喃基，噻吩基，噻唑基、异噻唑基、三唑基、咪唑基、异噁唑基，吡咯基，吡唑基，哒嗪基，嘧啶基，苯并呋喃基，四氢苯并呋喃基，异苯并呋喃基，苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并三唑基、吲哚基，异吲哚基，苯并噁唑基，喹啉基，四氢喹啉基，异喹啉基，苯并咪唑基、苯并异噁唑基或苯并噻吩基及其衍生物。
″杂芳烷基″是指-RaRb基，其中Ra是亚烷基，Rb是这里定义的杂芳基，如吡啶-3-基甲基、3-(苯并呋喃-2-基)丙基等。
″杂芳链烯基″是指-RaRb基，其中Ra是亚烯基，Rb是这里定义的杂芳基，如3-(吡啶-3-基)丙烯-2-基等。
″杂环基″或″环杂烷基″是指有3-8个环原子的饱和或不饱和的非芳香性环状基团，其中一个或两个环原子是选自O、NR(其中R独立的是氢或烷基)或S(O)n(这里n是0-2的整数)的杂原子，其余的环原子是C，这里一个或两个C原子可任选地被羰基替代。杂环可以被1、2或3个选自烷基、环烷基、环烷基-烷基、卤素、硝基、氰基、羟基、烷氧基、氨基、单-烷基氨基、二-烷基氨基、卤烷基、卤烷氧基、-COR(这里R是氢、烷基、环烷基、环烷基-烷基、苯基或苯基烷基)，-(CR’R”)n-COOR(n是0-5的整数，R’和R”分别是氢或烷基，R是氢、烷基、环烷基、环烷基-烷基、苯基或苯基烷基)，或-(CR’R”)n-CONRaRb(其中n是0-5的整数，R，和R”分别是氢或烷基、Ra和Rb分别是氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、苯基或苯基烷基)的取代基任选取代。更特别地，术语杂环基包括但不限于四氢吡喃基、哌啶子基、N-甲基哌啶-3-基、哌嗪子基(piperazino)、N-甲基吡咯烷-3-基、3-吡咯烷子基、2-吡咯烷酮-1-基、吗啉代、硫代吗啉代、硫代吗啉代-1-氧化物、硫代吗啉代-1，1-二氧化物、吡咯烷基及其衍生物。表示碳原子数目的前缀(如，C3-C10)是指除杂原子数目以外的环杂烷基或杂环基部分的碳原子总数。
″杂环烷基″或″环杂烷基-烷基″是指-RaRb基，其中Ra是亚烷基，Rb是如上定义的杂环基，如四氢吡喃-2-基甲基、4-甲基哌嗪-1-基乙基、3-哌啶基甲基等。
“杂亚烷基”是指具有1、2或3个独立选自-ORa，-NRbRc和-S(O)nRd(这里n是0-2的整数)的取代基的有1-6个碳的线性的饱和二价烃基或有3-6个碳原子的分支的饱和烃基，这里Ra、Rb、Rc和Rd如这里对杂烷基的定义。例子包括2-羟基乙烷-1，2-二基、2-羟基丙烷-1，3-二基等。
“杂取代的环烷基”是指其中1、2或3个氢原子被独立选自氰基、羟基、烷氧基、氨基、酰氨基、单-烷基氨基、二-烷基氨基或-SOnR(这里n是0-2的整数，且当n是0时，R是氢或烷基，当n是1或2时，R是烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、氨基、酰氨基、单-烷基氨基、二-烷基氨基或羟基烷基)的取代基取代的环烷基。例子包括4-羟基环己基，2-氨基环己基等。
“杂烷基取代的环烷基”是指其中1、2或3个氢原子独立地被杂烷基取代的环烷基，应理解此杂烷基通过碳-碳键连接到环烷基上。例子包括1-羟基甲基-环戊-1-基，2-羟基甲基-环己-2-基等。
“杂烷基取代的杂环基”是指其中1、2或3个氢原子独立地被杂烷基取代的杂环基，此杂烷基通过碳-碳键附到杂环基上。例子包括4-羟基甲基-哌啶-1-基等。
″羟基烷基″是指被一个或多个，优选的是1、2或3个羟基取代的烷基，条件是同一个碳原子不带有一个以上的羟基。代表性的例子包括但不限于2-羟基乙基、2-羟丙基、3-羟丙基、1-羟基甲基-2-甲基丙基、2-羟基丁基、3-羟基丁基、4-羟基丁基、2，3-二羟丙基、1-羟基甲基-2-羟基乙基、2，3-二羟基丁基、3，4-二羟基丁基和2-羟基甲基-3-羟丙基，优选2-羟基乙基、2，3-二羟丙基和1-羟基甲基-2-羟基乙基。因此，当用在这里时，术语“羟基烷基”被用来定义杂烷基的子集。
″任选取代的苯基″是指被1-4个取代的，优选1或2个选自烷基、环烷基、环烷基-烷基、卤素、硝基、氰基、羟基、烷氧基、氨基、酰氨基、单-烷基氨基、二-烷基氨基、卤烷基、卤烷氧基、杂烷基、-COR(这里R是氢、烷基、苯基或苯基烷基、-(CR’R”)n-COOR(其中n是0-5的整数，R’和R”分别是氢或烷基，R是氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、苯基或苯基烷基)，或-(CR’R”)n-CONRaRb(其中n是0-5的整数，R’和R”分别是氢或烷基，Ra和Rb分别是氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、苯基或苯基烷基)的取代基独立的任选取代的苯环。
术语“调节(modulate)″、″调节(modulation)”和类似的词是指化合物增强或降低IKK的功能和/或表达的能力，此处IKK的功能可以包括激酶活性和/或蛋白质结合。调节可以在体外或体内发生。这里描述的调节包括抑制或激活IKK的功能，和/或直接或间接的负调节或正调节IKK的表达。优选地，调节者可以激活IKK的功能和/或正调节IKK的表达。更优选的，调节者抑制IKK的功能和/或正调节或负调节IKK的表达。最优选的，调节者抑制IKK的功能和/或负调节IKK的表达。在酶促测定或基于细胞的测定中可以证实化合物抑制IKK功能的能力(如，抑制IL-1刺激的NF-κB的活化)。
″离去基团″的含义通常与合成有机化学有关，即是指能够被亲核体取代的原子或基团，并包括卤素(比如氯、溴、碘)、链烷磺酰氧基、芳烃磺酰氧基、烷基羰基氧基(如乙酰氧基)、芳基羰基氧基、甲磺酰氧基、甲苯磺酰氧基、三氟甲烷磺酰氧基、芳氧基(如2，4-二硝基苯氧基)、甲氧基、N，O-二甲基羟氨基等的原子或基团。
″药学上可接受的载体或赋形剂″是指在制备药物组合物中有用的载体或赋形剂，它通常是安全无毒的且不是生物学或其它方面不需要的，并包括可供兽医使用以及人药使用的载体或赋形剂。用于本说明书和权利要求书的“药学上可接受的载体或赋形剂”包括一种或多种此类载体或赋形剂。
化合物的″药学上可接受的盐″是指一种药学上可接受的并有所需的母体化合物的药理学活性的盐。这种盐包括
(1)和无机酸，如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；或和有机酸，如乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、延胡索酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1，2-乙-二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、4-甲基二环[2.2.2]-辛-2-烯-1-羧酸、葡糖庚酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸等形成的酸加成盐；或是(2)当亲本化合物中的酸性质子被金属离子(如碱金属离子、碱土金属离子或铵离子)替代；或被乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、三甲胺、N-甲基葡糖胺等有机碱替代而形成的盐。
″前体药物″是指当对哺乳类受试者施用这种前体药物时，任何可在体内释放出如结构式I的活性母体药物的化合物。结构式I的化合物的前体药物可通过修饰结构式I的化合物上的官能团而制得，用这种方法可在体内切断修饰以释放母体化合物。前体药物包括结构式I的化合物，其中，结构式I的化合物中的羟基、氨基或巯基与任何在体内可被切断结合以分别产生游离羟基、氨基或巯基的基团。前体药物的例子包括但不限于结构式I的化合物的羟基官能团的酯(如乙酸酯、甲酸酯和苯甲酸酯衍生物)和氨基甲酸酯(如N，N-二甲基氨基羰基)等。
“保护基团”是指一组原子，当它连接到分子中的反应基团时，可遮蔽降低或阻止其反应性。保护基团的例子可以在T.W.Greene和P.G.Futs，Protective Groupsin Organic Chemistry，(Wiley，第二版，1991)和Harrison和Harrison等，Compendium of Synthetic Organic Methods，第1-8卷(John Wiley andSons.1971-1996)中找到。代表性的氨基保护基团包括甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基、苄基、苄氧基羰基(CBZ)，叔-丁氧基羰基(Boc)，三甲基甲硅烷基(TMS)、2-三甲基甲硅烷基-乙基磺酰基(SES)、三苯甲基和取代的三苯甲基、烯丙氧基羰基、9-氟芴基甲氧基羰基(FMOC)、硝基-藜芦基氧基羰基(NVOC)等。代表性的羟基保护基团包括那些其中羟基被酰化或烷化的基团，如苄基和三苯基醚以及烷基醚、四氢吡喃基醚、三烷基甲硅烷基醚和烯丙基醚。
疾病的″处理″或″治疗″包括(1)预防疾病，即使得疾病的临床症状在接触疾病或可能患病但还未经受或表现出疾病症状的哺乳动物中不发展，(2)抑制疾病，即阻止或减慢疾病或其临床症状的发展，或
(3)解除疾病，即使得疾病或其临床症状消退。
当用在这里时，术语″IKK-介导的疾病症状″以及相关术语和表述是指以不适宜的(如小于或大于正常水平)IKK活性为特征的症状或病症。不适宜的IKK功能活性可能升高(这是IKK在通常不表达IKK的细胞中表达的结果)，增加IKK的表达(例如可导致炎症或免疫调节紊乱和疾病)或降低IKK的表达。IKK介导的症状或疾病可完全或部分地由不适宜的IKK功能活性介导。然而，IKK介导的症状或疾病是一种IKK的调节对下述症状或病症造成一定影响的疾病(例如，IKK抑制剂至少会使一些患者的健康状况得到改善)。
术语″治疗有效量″是指将引起组织，系统，动物或人类的生物学或医学应答的由研究者、兽医、治疗医生或其它临床医生探求的主题化合物的量。“治疗有效量”包括当对哺乳动物用药以治疗疾病时，足以使这种对疾病的治疗有效的化合物的量。“治疗有效量”将根据化合物、疾病及其严重程度和被治疗的哺乳动物的年龄、体重等而变化。
″任选″或″任选地″在上述定义中是指依次描述的事件或情形可以但不必定发生，且此描述包括事件或情形发生和事件或情形不发生的情况。例如，″杂环基任选地被烷基单取代或双取代″是指烷基可以但不必定出现，且此描述包括杂环基被烷基单取代或双取代的情况以及杂环基未被烷基取代的情况。
具有同样的分子式但其原子或原子的空间排列不同的化合物被称为“异构体”。原子的空间排列不同的异构体被称为“立体异构体”。相互不成镜像的立体异构体被称为“非对映异构体”，相互为非重叠镜像的被称为“对映异构体”。当化合物具有不对称中心时，例如与四个不同的基团结合，就可能有一对对映异构体。对映异构体可以由不对称中心的绝对构型表征，根据Cahn和Prelog排序规则被描述为R-和S-，或者以此分子旋转偏振光平面的方式并将其称为右旋或左旋(即分别为(+)或(-)-异构体)。手性化合物可以单独的对映异构体或以其混合物的形式存在。含有等比例对映异构体的混合物被称为“外消旋混合物”。
如果本发明的化合物拥有一个或多个不对称中心或不对称取代的双键，则它可以立体异构体的形式存在，因此可以单个立体异构体或以混合物的形式制造。除非另有说明，这种描述应理解为包括单个的立体异构体以及混合物。确定立体化学和分离立体异构体的方法是此领域熟知的(参见J.March的“Advanced OrganicChemistry”第四版第4章的讨论，John Wiley and Sons，纽约，1992)。
本发明的化合物也可以放射性标记的形式制造，且它在用于评价与IKKα和IKKβ反应的化合物的结合能力的测定中是有用的。
本发明的实施方案化合物一方面，本发明提供了可有效治疗炎症、代谢或恶性症状的具有以下结构的化合物 在结构式I中，字母W和X分别代表N或CH；Y代表O、S或N(R)，其中R是H、CN、NO2、(C1-C10)烷基、(C3-C10)环烷基、(C4-C10)环烷基-烷基、(C3-C10)链烯基或(C2-C10)炔基；Z代表H、(C1-C10)烷基、(C3-C10)环烷基、(C4-C10)环烷基-烷基、(C2-C10)链烯基、(C2-C10)炔基或NR2R3。
符号R1、R2和R3独立为H、(C1-C10)烷基、(C3-C10)链烯基、(C2-C10)炔基、(C1-C10)杂烷基、(C3-C10)环烷基、(C4-C10)环烷基-烷基、(C4-C10)环杂烷基-烷基、(C3-C10)环杂烷基、芳基、芳基(C1-C4)烷基、芳基(C1-C4)杂烷基、杂芳基(C1C4)烷基、杂芳基(C1-C4)杂烷基或全氟(C1-C6)烷基。另外，当Z是NR2R3时，R2和R3抗炎结合形成5-7元杂环。符号R4代表H、(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、(C4-C7)环烷基-烷基、(C2-C6)链烯基或(C2-C6)炔基。
在结构式I中，字母A代表取代或未取代的稠合的碳环或杂环系统，A环系统可以是单环或双环，其中单环或双环是芳香性或部分或完全饱和的五元或六元环。
在优选的实施方案中，字母A代表选自
和 的稠环，其中R5、R6、R7和R8分别选自H、卤素、CF3、CF3O、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)杂烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)硫代烷氧基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基、(C3-C10)环烷基、(C4-C10)环烷基-烷基、(C3-C10)环杂烷基、(C3-C10)环杂烷基-烷基、氰基、硝基、(C1-C6)酰基、(C1-C6)酰氨基、(C1-C6)烷氧羰基、(C1-C6)烷氧羰基(C1-C6)烷基、CONH2、CO-NH-(C1-C6)烷基、CO-N[(C1-C6)烷基]2，SO2NH2，SO2NH-(C1-C6)烷基、SO2N-[(C1-C6)烷基]2和(C1-6)杂烷氧基；或者两个相邻的R基团选自R5、R6、R7和R8并且可以结合形成五元或六元碳环或杂环。此外，R5、R6、R7和R8中任一都可被以下1-3者任选取代CN、(C1-C6)烷基-SO2、(C1-C6)杂烷基-SO2、CONH2、CO-NH-(C1-C6)烷基、CO-N[(C1-C6)烷基]2、SO2NH2、SO2NH-(C1-C6)烷基或SO2N-[(C1-C6)烷基]2。
字母B代表取代或未取代的芳香性或部分或完全饱和的五元或六元环，含有至少一个氮原子和0-3个其它的杂原子，其中，B环取代基选自卤素、CF3、CF3O、(C1-C6)烷基、全氟(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)杂烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)硫代烷氧基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基、(C3-C10)环烷基、(C4-C10)环烷基-烷基、(C3-C10)环杂烷基、氰基、硝基、亚磺酰氨基、(C1-C6)酰基、(C1-C6)酰氨基、(C1-C6)烷氧羰基、(C1-C6)烷氧羰基(C1-C6)烷基、酰胺基和(C1-C6)杂烷氧基。
优选的，B在距离使B连接到分子其余部分的两个原子的位置上含有氮原子或在B与分子其余部分的连接点上含有氮原子。更优选地，B选自取代或未取代的咪唑基、取代或未取代的噻唑基和取代或未取代的三唑基。再优选地，B选自1-甲基咪唑-5-基、1-(三氟甲基)咪唑-5-基、5-甲基咪唑-1-基、5-(三氟甲基)咪唑-1-基、噻唑-5-基、咪唑-1-基、1-甲基-1，3，4-三唑基和4-甲基-1，2，4-三唑-3-基。
在一组实施方案中，W是N，X是CH。在这组实施方案中，Y优选为O或S。更优选的，R4是H或CH3。再优选的，A选自
其中，符号R5、R6和R7有上面给出的含义，且R8是H。在这在实施方案中同样优选的是，B在距离使B连接到分子其余部分的原子两个原子的位置上含有氮原子。更优选的，B是取代或未取代的咪唑基、取代或未取代的噻唑基和取代或未取代的三唑基。再优选的，B选自1-甲基咪唑-5-基、1-(三氟甲基)咪唑-5-基、5-甲基咪唑-1-基、5-(三氟甲基)咪唑-1-基、噻唑-5-基、咪唑-基1-、1-甲基-1，3，4-三唑基和4-甲基-1，2，4-三唑-3-基。
在另一组实施方案中，W是N，X是CH。在这组实施方案中，Y优选为O或S。更优选的，Z是NR2R3。
在另一组实施方案中，W是N，X是N。再在另一组实施方案中，W是CH，X是N。再在另一组实施方案中，W和X都是CH。
在另一组优选的实施方案中，Y是S；Z是NH2；R1是(C1-C6)烷基、(C1-C6)杂烷基或(C3-C10)环杂烷基-烷基。在这组实施方案中，A和B优选的基团和上面的描述是相同的。
在另一组优选的实施方案中，Y是S；Z是NH2；R1是CH3。在这组实施方案中，A和B优选的基团和上面的描述是相同的。
在另一组优选的实施方案中，W是N；X是CH；Y是O或S；Z是H、CH3，NH2或NHCH3；R1是H、(C1-C6)烷基、(C1-C10)杂烷基、(C4-C10)环杂烷基-烷基、(C3-C10)环杂烷基、芳基(C1-C4)烷基、芳基(C1-C4)杂烷基、杂芳基(C1-C4)烷基、杂芳基(C1-C4)杂烷基或全氟(C1-C6)烷基；R4是H；A代表 其中R6和R7分别选自H、卤素、CF3、CF3O、(C1-C4)烷基、(C2-C4)链烯基、(C2-C4)炔基、(C1-C4)杂烷基、(C3-C10)环杂烷基-烷基和氰基；B代表含有至少一个氮原子的五元芳香性环系统。优选的，B含有1-2个氮原子和0-1个硫原子。更优选的，B是未取代的或被(C1-C3)烷基、CF3、氰基或卤素取代。这组实施方案中最优选的化合物是，其中Z是NH2；R6是H、卤素、CF3、CF3O、(C1-C4)烷基、(C2-C4)链烯基、(C1-C4)杂烷基、(C3-C10)环杂烷基-烷基或氰基，以及任选的有选自氰基、酰胺基、(C1-C3)烷基磺酰基或(C1-C3)烷氧基的取代基的烷基、链烯基和杂烷基；且R7是H、卤素、CF3、CF3O、(C1-C4)烷基、(C2-C4)链烯基、(C2-C4)炔基、(C1-C4)杂烷基或氰基。
在另一组优选的实施方案中，Z是NH2；R6是H、卤素、CF3、CF3O、(C1-C4)烷基、(C2-C4)链烯基、(C1-C4)杂烷基、(C3-C10)环杂烷基-烷基或氰基，其中，烷基、链烯基和杂烷基任选的带有选自氰基、酰胺基、(C1-C3)烷基磺酰基或(C1-C3)烷氧基的取代基；且R7是H、卤素、CF3、CF3O、(C1-C4)烷基、(C2-C4)链烯基、(C2-C4)炔基、(C1-C4)杂烷基或氰基。在这组实施方案中，R7优选为H、卤素、CF3和(C1-C4)烷基。在特别优选的实施方案中，R6是CH2(CH2)mCN、CH2(CH2)nSO2CH3或CH2(CH2)nOCH3，其中下标n是0-2的整数。同样特别优选的实施方案中，R6是 或 另一组优选的实施方案以下式表示 其中，Y是O，S或N-CN；W’是N(CH3)，N(CF3)，N(CH2CH3)，O或S；下标n和n’分别为0-3的整数；R7是H、卤素、CF3、CF3O、(C1-C4)烷基、(C2-C4)链烯基、(C2-C4)炔基、(C1-C4)杂烷基或氰基；R9是CN、CONH2、CO-NH-(C1-C6)烷基、CO-N[(C1-C6)烷基]2、CO-NH-(C1-C6)杂烷基、CO-N[(C1-C6)杂烷基]2、S(O)n”-(C1-C6)烷基、S(O)n”(C1-C6)杂烷基、杂芳基、(C1-C6)烷氧基或(C3-C6)环杂烷基，其中各个n”分别为0-2的整数R10是NH2，NH-(C1-C6)烷基、N[(C1-C6)烷基]2，NH-(C1-C6)杂烷基、N[(C1-C6)杂烷基]2、(C1-C6)杂烷基、S(O)n”-(C1-C6)烷基、S(O)n”-(C1-C6)杂烷基、芳基、杂芳基、O-(C1-C6)烷基、O-(C1-C6)杂烷基或(C3-C8)环杂烷基；且R11是H、CF3、NH2，NH-(C1-C6)烷基、N[(C1-C6)烷基]2，卤素或(C1-C3)烷基。更优选的，Y是O或S；W’是N-CH3；n是2；n’为1-3；R9是氰基、CONH2、(C1-C6)烷氧基、(C3-C6)环杂烷基或SO2-(C1-C6)烷基；R10是NH-(C1-C6)烷基、N[(C1-C6)烷基]2、NH-(C1-C6)杂烷基、N[(C1-C6)杂烷基]2、O-(C1-C6)烷基、O-(C1-C6)杂烷基、(C1-C6)烷氧基或(C3-C8)环杂烷基；且R11是H。
这组优选的实施方案中示例性的结构为 结构式I的化合物的制备合成的一般流程 目标化合物的合成通常是使合适的醛(或酮，当R4不是H时)ii与适当取代的肼衍生物反应实现的。一些情况下，醛(或酮)中间体ii不完全分离和/或鉴定，而是仅仅由相应的酯i(或是有合适官能团的类似化合物)合成并直接用于最终反应。最终产物可以被分离，如果需要可通过适当地过滤、重结晶和/或层析将其纯化。
起始的酯类可用精通有机合成领域的技术人员通常已知的各种方法制备。在下面的实施例中提供了合成这些酯类中间体的典型方法(方法A-O)。
鉴于这些制备方法，本发明还提供了制造消炎药的方法，它包括使具有以下结构的前体化合物 其中，W和X独立选自N和CH；R4选自H、(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、(C4-C7)环烷基-烷基、(C2-C6)链烯基和(C2-C6)炔基；A是取代或未取代的稠合的碳环或杂环系统，所述环系统是单环或双环，其中所述单环或双环选自芳香性或部分或完全饱和的五元和六元环；且B是取代或未取代的芳香性或部分或完全饱和的五元或六元环，含有至少一个氮原子和0-3个其它的杂原子，其中，B环的取代基选自卤素、CF3、CF3O、(C1-C6)烷基、全氟(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)杂烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)硫代烷氧基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基、(C3-C10)环烷基、(C4-C10)环烷基-烷基、(C3-C10)环杂烷基、氰基、硝基、亚磺酰氨基、(C1-C6)酰基、(C1-C6)酰氨基、(C2-C6)烷氧羰基、(C2-C6)烷氧羰基(C1-C6)烷基、酰胺基和(C1-C6)杂烷氧基；与具有以下结构的化合物
其中Y选自O、S和N(R)，其中R选自H、CN、NO2、(C1-C10)烷基、(C3-C10)环烷基、(C4-C10)环烷基-烷基、(C3-C10)链烯基和(C2-C10)炔基；Z是H、(C1-C10)烷基、(C3-C10)环烷基、(C4-C10)环烷基-烷基、(C2-C10)链烯基、(C2-C10)炔基和NR2R3；R1，R2和R3独立选自H、(C1-C10)烷基、(C3-C10)链烯基、(C2-C10)炔基、(C2-C10)杂烷基、(C3-C10)环烷基、(C4-C10)环烷基-烷基、(C3-C10)环杂烷基-烷基、(C3-C10)环杂烷基、芳基、芳基(C1-C4)烷基、芳基(C2-C4)杂烷基、杂芳基(C2-C4)烷基、杂芳基(C2-C4)杂烷基和全氟(C1-C6)烷基；且当Z是NR2R3时，R2和R3可以结合形成5-7元环；在足以产生具有以下结构的化合物的条件下相互接触 其中，A、B、R1、R4、W、X、Y和Z分别有上面提供的含义。
示例性的条件提供在下面的实施例中，应该理解的是，熟练的技术人员可以调节溶剂、温度、反应时间、后处理条件等以制造出需要的化合物。
鉴于这里提供的方法，熟练的技术人员还将认识到，某些化合物对于制备主题消炎药特别有效。因此，本发明在另一方面提供了具有以下结构的化合物 其中，W和X独立选自N和CH；R4选自H、(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、(C4-C7)环烷基-烷基、(C2-C6)链烯基和(C2-C6)炔基；A是取代或未取代的稠合的碳环或杂环系统，所述环系统是单环或双环，其中所述单环或双环选自芳香性或部分或完全饱和的五元和六元环；且B是取代或未取代的芳香性或部分或完全饱和的五元或六元环，含有至少一个氮原子和0-3个其它的杂原子，其中，B环的取代基选自卤素、CF3、CF3O、(C1-C6)烷基、全氟(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)杂烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)硫代烷氧基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基、(C3-C10)环烷基、(C4-C10)环烷基-烷基、(C3-C10)环杂烷基、氰基、硝基、亚磺酰氨基、(C1-C6)酰基、(C1-C6)酰氨基、(C2-C6)烷氧羰基、(C2-C6)烷氧羰基(C1-C6)烷基、酰胺基和(C1-C6)杂烷氧基。
组合物除了上面提供的化合物，本发明还提供了含有一种或多种与药学上可接受的载体或赋形剂混合的主题化合物的药物组合物。
在一个实施方案中，本发明提供了与药学上可接受的赋形剂，如无菌盐水、甲基纤维素溶液、去污剂溶液或其它介质、水、凝胶、油等结合的主题化合物。这些化合物或组合物可以单独施用或与任何常规载体、稀释剂等结合施用，且这种施用可以单剂量或多剂量提供。有用的载体包括水溶性和水不溶的固体、脂肪酸、微团、反微团、脂质体和半固体或液体介质，包括水溶液和无毒的有机溶剂。所有的上述配方都可用超声、搅拌、混合、高剪切混合、加热、磨碎、研磨、雾化、粉碎、冻干等方法处理，以形成药学上可接受的组合物。
在另一个实施方案中，本发明提供了前体药物形式的主题化合物，它可被接纳宿主代谢或化学转化为主题化合物。许多前体药物衍生物是此领域已知的，比如那些将前体药物水解剪切或氧化而得到的物质。
可以任何常规的形式提供此组合物，这包括片剂、胶囊剂、锭剂、含片、硬糖、粉末剂、喷雾剂、霜剂、栓剂等。这样，以药学上可接受的剂量单位存在或散装的组合物可被装进许多容器中。例如，剂量单位可含在包括胶囊剂、丸剂等在内的许多容器中。
本发明的另一种组合物是将两种或多种本发明的化合物结合在一种制剂中，或将本发明的一种化合物与第二种抗炎、抗增殖或抗糖尿病药剂结合而形成的组合物。
使用方法仍在另一方面，本发明提供了治疗IKK-介导的症状或疾病的方法，它是通过向具有这种疾病或症状的受试者施用治疗有效量的上述结构式I的化合物进行的。“受试者”在这里被定义为包括动物，如包括但不限于灵长类(如人类)、牛、绵羊、山羊、马、狗、猫、兔、大鼠、小鼠等的哺乳动物。
可以用本发明的化合物和组合物治疗与炎症、感染和癌症有关的疾病和症状。在一组实施方案中，可以用IKK功能抑制剂治疗人类或其它物种的疾病或症状，包括慢性疾病。这些疾病或症状包括(1)炎性或过敏性疾病，如全身性过敏或超敏反应、药物过敏、虫螫过敏；炎性肠病，如克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、回肠炎和小肠炎；牛皮癣和炎性皮肤病，如皮炎、湿疹、特应性皮炎、变应性接触性皮炎、风疹；血管炎；脊椎关节病；硬皮病；呼吸变应性病，如哮喘、过敏性鼻炎、超敏性肺病等，(2)自身免疫性疾病，如关节炎(风湿性关节炎和牛皮癣关节炎)、骨关节炎、多发性硬化、系统性红斑狼疮、糖尿病、肾小球肾炎等，(3)移植排斥(包括同种异体移植排斥和移植物-宿主疾病)，以及(4)需要抑制不需要的炎症反应的其它疾病(如动脉粥样硬化、肌炎、神经病学症状(如中风和闭合性颅损伤)、神经变性疾病、阿尔茨海默病、脑炎、脑膜炎、骨质疏松症、痛风、肝炎、肾炎、败血症、结节病、结膜炎、耳炎、慢性梗阻性肺病、鼻窦炎和白塞综合征；(5)在另一组实施方案中，用IKK功能抑制剂治疗疾病或症状将促进细胞死亡；这些疾病的例子包括但不限于肿瘤病，如实体瘤、皮肤癌、黑色素瘤、淋巴瘤，以及血管发生和新血管形成发挥作用的疾病；(6)对TNF或IL-1信号发生的抑制敏感的其它代谢疾病，例如肥胖。
根据要治疗的疾病和受试者的状况，本发明的化合物可以通过口服、肠胃外(如肌肉内、腹膜内、静脉内、ICV、脑池内注射或输注，皮下注射或移植)、吸入、鼻、阴道、直肠、舌下、透皮或局部用药途径施用，并可被单独或一起制成含有常规的无毒的药学上可接受的适合各种用药途径的载体、佐剂和赋形剂的合适的剂量单位制剂。本发明还打算以缓释制剂的形式施用本发明的化合物，其中活性成分是在一定时间内释放的。
在治疗或预防需要趋化因子受体调节的症状时，合适的剂量水平通常约为每天每千克体重0.001-100mg，这个剂量可以单剂量或多剂量的形式施用。优选的，剂量水平约为每天每千克0.01-25mg；更优选的约为每天每千克0.05-10mg。合适的剂量水平约为每天每千克0.01-25mg，约每天每千克0.05-10mg，或约每天每千克0.1-5mg。在这一范围内，剂量可以为每天每千克0.005-0.05，0.05-0.5或0.5-5.0mg。对于口服施用，组合物优选以含有1.0-1000毫克活性成分，优选含有1.0、5.0、10.0、15.0、20.0、25.0、50.0、75.0、100.0、150.0、200.0、250.0、300.0、400.0、500.0、600.0、750.0、800.0、900.0和1000.0毫克活性成分的片剂的形式提供，以根据被治疗受试者的症状调节剂量。此化合物可每天施用1-4次，优选每天一次或两次。
然而，应该理解，特定的剂量水平和用药频率对于特殊的患者是可以改变的，且这将取决于包括所用特定化合物的活性、此化合物的代谢稳定性和作用时间、年龄、体重、大体的健康状况、性别、饮食、情绪和用药时间、排泄速度、药物结合、特定症状的严重性和接受治疗的患者在内的各种因素。
本发明的化合物还可以和具有相关作用的其它化合物结合，以预防和治疗炎性和免疫调节性病症和疾病，包括哮喘和变应性病，以及自身免疫性疾病，如风湿性关节炎和动脉粥样硬化以及上面提到的那些疾病。
例如，在治疗或预防炎症时，本发明的化合物可以和消炎药或镇痛药，如鸦片剂激动药、脂氧化酶抑制剂(如5-脂氧化酶抑制剂)、环加氧酶抑制剂(如环加氧酶-2-抑制剂)、白细胞介素受体激动药(如白细胞介素-1受体激动药)、NMDA受体激动药、一氧化氮抑制剂或一氧化氮合成抑制剂、非类固醇类消炎药或细胞因子抑制的消炎药，结合使用，例如可以和醋氨酚、阿斯匹林、可待因(codiene)、芬太尼、布洛芬、吲哚美辛、酮咯酸、吗啡、萘普生、非那西丁、吡罗昔康、类固醇类镇痛药、舒芬太尼(sufentanyl)、舒林酸、替尼达帕(tenidapa)等化合物结合使用。类似地，速溶化合物可以和镇痛剂；增强剂，如咖啡因、H2-拮抗药、二价硅油、氢氧化铝或氢氧化镁等；减轻充血的药物，如苯福林、苯甲醇胺、伪麻黄碱、羟甲唑啉、ephinephrine、萘甲唑啉、赛洛唑啉、丙己君或左-去氧-麻黄碱；镇咳药，如可待因、氢可酮、卡拉美芬、喷托维林或右甲吗喃(dextramethorphan)；利尿剂；以及有或没有镇定作用的抗组胺剂一起施用。上述各种药剂因此都可以通常采用的途径和量与本发明的化合物同时或相继施用。当本发明的化合物和一种或多种其它药物同时使用时，某些情况下，除含有本发明的化合物还含有此类其它药物的药物组合物是优选的。因此，本发明的药物组合物包括那些除本发明的化合物外还含有一种或多种其它活性成分的药物组合物。可与本发明的化合物结合，可单独施用或含在同一药物组合物中的其它活性成分的例子包括但不限于(a)VLA-4拮抗药，(b)类固醇，如倍氯米松、甲基波尼松龙、倍他米松、波尼松、地塞米松和氢化可的松；(c)免疫抑制药，如氨甲喋呤环孢菌素、tacrolimus、雷帕霉素和其它FK-506型的免疫抑制药；(d)抗组胺药(H1-组胺拮抗药)，如溴苯那敏、氯苯那敏、右氯苯那敏、曲普利啶、氯马斯丁(clemastine)、苯海拉明、二苯拉林、曲吡那敏、羟嗪、甲地嗪、异丙嗪、区米帕明、阿扎它定、塞庚啶、安它唑啉、非尼拉敏、美吡拉敏、阿司咪唑、特非那定、氯雷他定、西替利嗪、非索非那定(fexofenadine)、descarboethoxyloratadine等；(e)非类固醇类抗哮喘药，如β-肾上腺素激动药(特布他林、奥西那林、非诺特罗、乙基异丙肾上腺素(isoetharine)、沙丁胺醇、比托特罗和吡布特罗)、茶碱、色甘酸钠、阿托品、异丙托溴铵、白三烯拮抗药(zafirlukast、montelukast、pranlukast、iralukast、pobilukast、SKB-106，203)、白三烯生物合成抑制剂(zileuton，BAY-1005)；(f)非类固醇类消炎药(NSAID)，如丙酸衍生物(阿明洛芬、苯噁洛芬、布氯酸(bucloxicacid)、卡洛芬、芬布芬、非诺洛芬、氟洛芬、氟比洛芬、布洛芬、吲哚洛芬、优洛芬、咪洛芬、萘普生(naproxen)、噁丙嗪、吡洛芬、普拉洛芬、舒洛芬、噻洛芬酸和硫噁洛芬)、乙酸衍生物(indomethacin、阿西美辛、阿氯芬酸、环氯茚酸、双氯芬酸、芬氯酸、芬克洛酸、呋罗芬酸、芬替酸、异丁芬酸、伊索克酸、oxpinac、舒林酸、硫平酸、托美丁、齐多美辛和佐美酸)、灭酸(fenamic acid)衍生物(氟芬那酸、甲氯芬钠酸、甲芬那酸、尼氟灭酸和托芬那酸)、联苯羧酸衍生物(二氟尼柳和氟苯柳)、oxicams(伊索昔康、吡罗昔康、舒多昔康和替诺昔康)、水杨酸酯(乙酰水杨酸、硫氮磺胺吡啶)和吡唑啉酮(阿扎丙宗、bezpiperylon、非普拉宗、莫非布宗、羟布宗、保泰松)；(g)环加氧酶-2-(COX-2)抑制剂；(h)IV型磷酸二酯酶(PDE-IV)抑制剂；(i)抗糖尿病药，如胰岛素、磺酰脲、缩二胍(甲福明二甲双胍)、α-葡糖苷酶抑制剂(阿卡波糖)和glitazone(troglitazone、rosiglitazone和pioglitazone)；(j)干扰素β制品(干扰素β-1.α、干扰素β-1.β)；(k)其它化合物，如5-氨基水杨酸及其前体药物、抗代谢物如氨甲喋呤、咪唑硫嘌呤和6-巯基嘌呤，以及细胞毒癌症化学治疗剂；以及(l)直接或间接干扰细胞因子信号发生的药剂，如可溶性TNF受体、TNF抗体、可溶性IL-1受体、IL-1抗体等。本发明的化合物与第二种活性成分的重量比是可以改变的，且将取决于各个成分的有效剂量。通常，将使用各个成分的有效剂量。因此，例如当本发明的化合物与NSAID结合时，本发明的化合物与NSAID的重量比通常约为1000∶1-1∶1000，优选约为200∶1-1∶200。本发明的化合物与其它活性成分的结合通常也在上述范围内，但在各种情况下都应该使用各种活性成分的有效剂量。
实施例下面使用的试剂和溶剂可从商业来源如Aldrich Chemical公司(密尔沃基，威斯康星州，美国)获得。1H-NMR光谱是在Varian Gemini 400 MHz NMR光谱仪上记录的。信号峰按以下顺序列表多样性(s，单峰；d，双峰；t，三峰；q，四峰；m，多峰；br s，宽的单峰)，以赫兹(Hz)表示的偶合常数和质子数。电子电离(EI)质谱是在Hewlett Packard 5989A质谱仪上记录的。质谱结果是按质荷比列出的，然后是各个离子的相对丰度(在括号中表示)。在表格中，只记录了含有最普通的原子同位素的M+H(或者，如指出的M-H)离子的m/e值。所有情况中同位素模式与所期待的结构都是一致的。在使用HP1 100 HPLC进样器的Hewlet叔-Packard 1100MSD电雾化质谱仪上进行了电雾化电离(ESI)质谱测分析。通常，分析物被溶解于0.1mg/mL的甲醇，并取出1微升(μL)和进样溶剂一起注入质谱仪，在100-1500道尔顿之间对其进行扫描。可以在使用含1％乙酸的1∶1乙腈/水作为进样溶剂在正ESI模式下分析所有化合物。可以在使用溶于乙腈/水的2mM NH4OAc作为进样溶剂在负ESI模式下分析以下化合物。
合成的中间体的制备方法AW＝N且X＝CH的本发明的化合物及其相应的α-酮基内酰胺(即靛红)是市售的或者可用已知的方法制备。
流程1 中间体iii的制备 步骤1
0℃下，在溶于200mL THF的醛iv(22.0g，98.0mmol；按Walters等在Tetrahedron Lett.1994，35，8307-8310中描述的方法制备)中加入3.0M溶于THF的MeMgCl溶液(39mL，117.0mmol)。将反应物搅拌30分钟并加入饱和的NH4Cl溶液终止反应。通过过滤除去固体，在Na2SO4中干燥滤液并浓缩至干以得到固体。将粗产物和MnO2(36.0g)一起在100mL苯中剧烈搅拌18h。加入更多的MnO2(5.0g)并将混合物再搅拌3h。通过硅藻土过滤反应物，用EtOAc洗涤固体并浓缩滤液以得到固体。用层析法(硅胶，己烷/丙酮，85∶15)纯化粗产物以得到所需的固体状的酮v(16g，68％)。1H NMR(DMSO-d6)δ8.00(s，1H)，3.89(s，3H)，2.43(s，3H)，0.92(s，9H)，0.36(s，6H)。
步骤2 在溶于10mL EtOH/水(1∶1)的靛红(1.2g，8.15mmol，Aldrich Chemical公司，密尔沃基，威斯康星州，美国)和5-乙酰基-2-叔-丁基二甲基甲硅烷基-1-甲基咪唑(2.0g，8.4mmol，在步骤1中制得)的混合物中加入氢氧化钾(2.0g，35.6mmol)。将此暗红色溶液在80℃的油浴中搅拌18h。将反应物在冰浴中冷却，用水(5mL)稀释并加入乙酸(2mL)。通过过滤收集沉淀，用水洗涤并干燥以得到所需的产物vi(1.3g)。1H NMR(DMSO-d6)δ8.54(dd，J＝8.5，1.0Hz，1H)，8.02(s，1H)，8.0(dd，J＝8.3，1.0Hz，1H)，7.85(s，1H)，7.78(s，1H)，7.73(ddd，J＝8.3，6.7，1.4Hz，1H)，7.55(ddd，J＝8.3，6.8，1.3Hz，1H)，4.14(s，3H)。
步骤3
将酸vi(500mg，1.99mmol)溶于5mL MeOH并加入浓H2SO4(1.0mL)。将反应混合物加热并回流22h，然后回复室温。将混合物浓缩，将残余物溶于水并通过加入固体K2CO3调至碱性pH。用EtOAc提取水相三次。用盐水洗涤有机提取物，通过MgSO4干燥，过滤并浓缩至干以得到所需的酯iii(300mg)。1H NMR(DMSO-d6)δ8.47(d，J＝8.4Hz，1H)，8.26(s，1H)，8.08(d，J＝8.4Hz，1H)，7.93-7.87(brs，2H)，7.84(br t，J＝7.0Hz，1H)，7.67(br t，J＝7.0Hz，1H)，4.15(s，3H)，4.02(s，3H)。
许多不同取代的靛红可从商业来源获得的。或者，文献上的方法描述了从相应的苯胺(或等效的芳香性胺)制备它们的方法。例如，可以用Sandmeyer法(参见Simon J.Garden，Jose C.Torres，Alexandra A.Ferreira，Rosangela B.Silva，Angelo C.Pinto；Tetrahedron Letters 38，9，1501，(1997)和其中引用的参考资料)；甲酰苯胺法(参见Otto等，Tetrahedron Letters 37，52，9381，(1996))；Stolle类型的方法(参见Soll等，J.Org.Chem.53，2844(1988))；Stolle-Becker(草酰氯)法(参见Baumgarten等，J.Org.Chem.26，1536(1961))；α酮基酰胺(参见Fumiyuki等，J.Org.Chem.51，415，(1986))；Gassman法(参见Gassman等，J.Org.Chem.42，8，1344，(1977))；邻-锂化的苯胺(参见Hewawasam等，Tetrahedron Letters，35，7303，(1994)；羟吲哚途径(参见Kraynack等，Tetrahedron Letters，39，7679，(1998)；以及通过双(烷基硫代)碳烯(参见Rigby和Danca，Tetrahedron Letters 40，689，(1999)制备取代的靛红。
方法B中间体vii的制备
步骤1 在氮气中将溶于20mL THF的酰胺viii(1.87g，10.6mmol)的溶液冷却至-78℃。在冷却的溶液中加入2.32M溶于THF的n-BuLi溶液(11.4mL，26.5mmol)，然后将其在-5℃下搅拌3h。将反应物冷却至-78℃并加入草酸二乙酯(3.65mL，26.5mmol)。使反应物回复室温并用水和EtOAc终止反应。用EtOAc将水相提取三次，合并有机提取物，通过MgSO4干燥，过滤并浓缩至干以得到油状物(1.8g)。通过层析法(硅胶，CH2Cl2/MeOH、97∶3)纯化粗产物以得到所需的油状的酮羧酯ix(680mg，23％)。
步骤2 将溶于6mL EtOH/水(1∶1)的酮羧酯ix(680mg，2.44mmol)、5-乙酰基-2-叔-丁基二甲基甲硅烷基-1-甲基咪唑v(660mg，2.76mmol)和氢氧化钾(564mg，10.07mmol)的混合物在80℃的油浴中放置18h。使反应物回复室温，浓缩以除去EtOH，用3mL水稀释并加入1mL AcOH。将溶液冷冻24h，然后收集固体沉淀物，用水洗涤并干燥以得到所需的酸x(200mg，32％)。1H NMR(DMSO-d6)δ9.26(s，1H)，8.60(d，J＝5.7Hz，1H)，8.46(d，J＝5.7Hz，1H)，8.09(s，1H)，7.85(s，1H)，7.77(s，1H)，4.15(s，3H)。
用方法A步骤3中描述的方法或精通此领域的技术人员已知的其它标准方法可制备与此酸相应的酯。或者，可以用此领域熟知的方法将此酸直接转变为相应的醛。
方法C中间体xi的制备 此方法是上述方法B的变化。在此方法中，使用了金属-卤素置换而不是苯胺衍生物的直接金属化。
步骤1 在氮气中将溶于20mL THF的氨基甲酸酯xii的溶液(1.74g，6.37mmol；按Venuti等的方法制备，J.Med.Chem.1988，31，2136)冷却至-78℃。在冷的溶液中加入溶于THF的n-BuLi(6.1mL，13.4mmol)并将混合物在-78℃下搅拌1h。加入草酸二乙酯(1.04mL，7.64mmol)并使反应物回复室温。用10％的NH4Cl水溶液终止反应并用EtOAc稀释。用水和盐水洗涤有机层，通过MgSO4干燥，过滤并浓缩至干以得到油状物(1.79g)。用层析法(硅胶，己烷s/EtOAc，4∶1)纯化粗产物以得到所需的油状的酮羧酯xiii(1.1g，58％)。
步骤2 将溶于8mL EtOH/水(1∶1)的酮羧酯xiii(1.0g，3.4mmol)5-乙酰基-2-叔-丁基二甲基甲硅烷基-1-甲基咪唑v(882mg，3.7mmol)和氢氧化钾(760mg，13.6mmol)的混合物在80℃的油浴中放置24h。使反应物回复室温，用20mL水稀释并加入2mL AcOH。将黄色溶液冷冻4h并通过过滤收集由此形成的黄色针状物，用水和乙醚洗涤并干燥以得到所需的酸xiv(163mg，19％)。1H NMR(DMSO-d6)δ9.02(dd，J＝4.3，1.6Hz，1H)，8.55(dd，J＝8.5，1.6Hz，1H)，8.46(s，1H)，8.01(d，J＝1.0Hz，1H)，7.92(dd，J＝8.5，4.3Hz，1H)，7.91(s，1H)，4.15(s，3H)。
用方法A步骤3中描述的方法或精通此领域的技术人员已知的其它标准方法可制备与此酸相应的酯。或者，可以用此领域熟知的方法将此酸直接转变为相应的醛或酮。
方法D装配最终结构的另一种方法，它包括下面提到的锡-介导的偶合。
室温下在氮气中在搅拌的2-羟基喹啉-4-羧酸(Lancaster，Windham，USA)(10g，50mmol)、无水碳酸钾(10.35g，75mmol)和无水DMF(200mL)溶液中加入碘代甲烷(6.14mL，100mmol)。将混合物搅拌16h，然后倒进饱和的碳酸氢钠水溶液(150mL)。用水洗涤所得固体水(2×50mL)并通过吸气干燥以得到所需的产物xv(9.1g，90％)。1H NMR(DMSO-d6)δ 12.14(br s，1H)，8.05(d，J＝8 Hz，1H)，7.55-7.60(m，1H)，7.39(d，J＝8 Hz，1H)，7.21-7.28(m，1H)，6.85(s，1H)，3.93(s，3H)；ESI-MS m/z 204.1(100，M+H+)。
将溶于甲苯(20mL)的4-甲酯基-2-喹啉酮xv(655mg，3mmol)和POBr3(1.9g，10mmol)的溶液加热回流2小时，然后冷却至室温并倒进冰水中(25mL)。用乙酸乙酯(3×50mL)提取混合物。合并有机提取物，用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并在真空下浓缩。快速层析(己烷∶EtOAc 4∶1)得到了所需的产物xvi(400mg)。1HNMR(DMSO-d6)δ8.52-8.57(m，1H)，8.04-8.08(m，1H)，8.25(s，1H)，7.88-7.92(m，1H)，7.76-7.81(m，1H)，3.98(s，3H)。
用氮气将溶于DMF的4-三丁基甲锡烷基-1-三苯甲基咪唑(474mg，0.79mmol；按Elguero等的方法制备，Synthesis，1997，563)和2-溴-4-甲酯基-喹啉xvi(145mg，0.53mmol)的溶液脱气5分钟。加入Pd2(dba)3(49mg，0.053mmol)、碘化亚铜(20mg，0.1mmol)和三苯胂(32mg，0.10mmol)并将混合物在60℃搅拌16h。将混合物冷却至室温并通过硅藻土过滤(用50mL乙酸乙酯洗脱)。加入水(50mL)，收集有机提取物并用水(3×50mL)和盐水(1×50mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并在真空下浓缩。快速层析(梯度洗脱己烷-己烷∶EtOAc 3∶1)提供了所需的产物xvii(173mg，66％)。1H NMR(CDCl3)δ 8.62(d，J＝8Hz，1H)，8.36(s，1H)，8.20(s，1H)，8.04-8.07(m，2H)，7.17-7.76(m，17H)，4.04(s，3H)；ESI-MS m/z496.3(100，M+H+)。
方法D的一般合成法也可用于其它芳香性卤化物。例如中间体xix的制备 在溶于75mL无水苯的1-甲基-5-(三丁基甲锡烷基)咪唑(9.5g，25.6mmol，Gaare等，Acta Chem.Scand.1993，47(1)，57-62)溶液(已在其中鼓入5分钟氮气以脱气)中加入氯喹啉xviii(4.1g，21.3mmol，Hasegawa，Pharm.Bull.1953，47-50)。在此溶液中加入四(三苯基膦)合钯(O)(1.06mmol，1.23g)。将反应物加热回流14h，然后将其冷却，在真空下将溶剂体积减小至约15mL并将溶液置于硅胶柱上。用5％溶于二氯甲烷的MeOH洗涤柱子以得到3.5g醇xix。
1H NMR(CDCl3)δ8.02(d，J＝7.0Hz，1H)，δ7.99(d，J＝7.0Hz，1H)，7.91(s，1H)，7.84(s，1H)，7.73(t，J＝7.0Hz，1H)，7.71(s，1H)，5.64(t，J＝5.6Hz，1H)，5.04(d，J＝5.6Hz，2H)，4.15(s，3H)。
然后可以按实施例1.9的描述，或通过此领域熟知的方法将此醇转化为相应的醛。
方法E此方法是方法D的变化，尽管在这种情况下稠合的A环不是芳香性的且芳香性的三氟甲磺酸酯被用于偶合反应。
将溶于水(9mL)和浓H2SO4(9mL)的3-氰基-2-羟基-5，6，7，8-四氢-喹啉-4-羧酸乙酯xx(7.8g，0.032mol；按Snyder的方法制备，Org，Synth，，II，531和Isler等，Helv. Chim.Acta，1955，38，1033)的混合物加热回流3天。将混合物冷却并用水稀释。通过过滤收集所得沉淀，并用水洗涤以得到所需的羧酸(4.4g，71％)。1H NMR(DMSO-d6)δ6.34(s，1H)，2.10-2.20(m，4H)，1.61-1.70(m，4H)；ESI-MS m/z 192.1(100，M-H+)。
在此羧酸(4.4g，22mmol)中加入亚硫酰氯(30mL)并将此混合物加热回流1小时，然后冷却至室温并在真空下浓缩。在残余物中加入乙醇(20mL)并将混合物在室温下搅拌5分钟。在真空下浓缩混合物以提供酯xxi(3.4g，70％)。1H NMR(CDCl3)δ6.80(s，1H)，4.17(q，J＝7Hz，2H)，2.65-2.75(m，4H)1.66-1.85(m，4H)，1.29(t，J＝7Hz，3H)；ESI-MS m/z 222.2(100，M+H+)。
0℃于氮气下，在搅拌的溶于无水二氯甲烷(15mL)的吡啶酮xxi(400mg，1.8mmol)溶液中加入二异丙基乙胺(347μl，1.98 mmol)和三氟甲磺酸酐(192μl，1.8mmol)。3h后加入饱和的碳酸氢钠水溶液(10mL)并收集有机层，干燥(Na2SO4)，过滤并在真空下浓缩。快速层析(己烷∶EtOAc 95∶5)提供了所需的吡啶三氟甲磺酸酯xxii(173mg，27％)。1H NMR(CDCl3)δ 7.26(s，1H)，4.19(q，J＝7 Hz，2H)，2.83-3.07(m，4H)1.79-1.94(m，4H)，1.30(t，.J＝7Hz，3H)。ESI-MS m/z354.0(100，M+H+)。
在搅拌的溶于1，4-二噁烷(5mL)的三氟甲磺酸酯xxii(173mg，0.48mmol)溶液中加入四(三苯基膦)合钯(O)(60mg，0.05mmol)、氯化锂(67mg，1.5mmol)和1-甲基-5-(三丁基甲锡烷基)咪唑(216mg，0.58mmol)，并用氮气将此混合物脱气5分钟。在氮气下将混合物加热回流，然后冷却并用二氯甲烷和水稀释。收集有机层，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在真空下浓缩。快速层析(CH2Cl2toCH2Cl2∶MeOH 1.5∶98.5)提供了所需的产物xxiii(168mg)。1H NMR(CDCl3)δ7.63(s，1H)，7.41(s，1H)，7.43(s，1H)，4.39(q，J＝7Hz，2H)，3.99(s，3H)，2.83-3.07(m，4H)，1.78-1.95(m，4H)，1.29(t，J＝7 Hz，3H)。MS m/z 286.2(100，M+H+)。
方法F此方法也是方法D的变化，但此时W＝X＝CH(采用萘结构)。
在溶于MeOH(20mL)和EtOAc(20mL)的3-硝基-2-萘甲酸甲酯(购自TCI，1.62g，7.0mmol)溶液中加入10％Pd-C(0.16g)，并在1atm H2下将混合物搅拌过夜。过滤并浓缩滤液得到了棕色固体(xxiv)，将其在真空下干燥并无需进一步纯化直接使用。在上述固体中加入浓HCl(3.1mL)、水(3.1mL)和冰(6.5g)并将所得混合物在冰浴中冷却。将反应温度保持在5℃以下，逐滴加入溶于水(3.3mL)的NaNO2(0.51g，7.3mmol)。30min后，加入溶于水(3mL)的KI(1.17g，7.00mmol)溶液并在室温下将反应物搅拌过夜。用EtOAc(3×30mL)提取混合物，然后依次用饱和的NaHCO3水溶液、Na2S2O3和NaCl溶液洗涤，干燥(MgSO4)。浓缩，然后进行柱层析(CH2Cl2∶己烷/1∶2)，这样就得到了所需的淡黄色固体状的萘的碘化物xxv(1.15g)。
用氮气将溶于DMF(25mL)的芳基碘xxv(758mg，2.4mmol)、Ph3As(151mg，0.5mmol)、CuI(92mg，0.48mmol)、Pd2(dba)3(233mg，0.24mmol)和3-(三丁基甲锡烷基-1-三苯甲基咪唑(1.46g，2.40mmol；根据xx J.Org.Chem.1991，56，5739制备)的混合物吹扫5min，然后在65℃下加热4h。在真空下浓缩反应混合物，并使其在CH2Cl2(200mL)和碳酸氢钠水溶液(100mL)之间分配。用盐水洗涤有机层并干燥(MgSO4)。浓缩然后进行柱层析(CH2Cl2∶MeOH/100∶1)这样就提供了所需的灰色固体状的产物xxvi(1.3g)。
方法G此方法说明了一个中间体阶段出现的A环的高碳化(homologation)。
-78℃下，在溶于THF(180mL)的xxvii(2.2g，5.6mmol，按来自碘代靛红的方法A制备)溶液中逐滴加入溶于甲苯(1M，22.4mL，22.4mmol)的DIBAL-H。将反应物温热至0℃。3h后，加入饱和的NH4Cl水溶液(100mL)并用CH2Cl2(10×200mL)提取反应物。用盐水洗涤合并的有机提取物并干燥(MgSO4)。除去溶剂以得到所需的白色固体状的醇xxviii(2.0g)，无需纯化即可继续使用。室温下，在溶于CH2Cl2(200 mL)的醇溶液(2.0g，5.5mmol)中加入Dess-Martin试剂(4.3g，8.8mmol)。1h后，通过加入饱和的NaHCO3(100mL)水溶液和饱和的Na2S2O3(100mL)水溶液终止反应。分离有机层，用盐水洗涤并干燥(MgSO4)。浓缩，然后进行柱层析(CH2Cl2∶MeOH/30∶1)以得到黄色固体状的相应的醛xxix(1.7g)。
用氮气吹扫溶于DMF(5mL)的醛xxix(195mg，0.54mmol)、4-羟基苯基硼酸(172mg，0.81mmol)、PdCl2(dppf)2(136mg，0.17mmol)和碳酸钾(344mg，2.5mmol)的混合物，并在65℃加热过夜。在真空下除去溶剂并用CH2Cl2(100mL)稀释所得混合物。用盐水洗涤并干燥(MgSO4)后，除去溶剂并进行柱层析(CH2Cl2∶MeOH/20∶1)以得到黄色固体状的xxx(56mg)，它无需进一步纯化即可使用。
方法H此方法阐述了在一个中间体阶段出现的另一种类型的A环高碳化。
-78℃于氮气下，在溶于THF的酯xxvii(1.2g，3.05mmol，根据方法A制备)的溶液中加入1.0M溶于THF的LiAlH4(4mL，4.0mmol)溶液。将反应物搅拌1h，用水终止反应，然后回复室温。用EtOAc提取含水层并用盐水洗涤有机提取物，通过Na2SO4干燥并浓缩以得到固体。将粗产物溶于50mL MeOH并用NaBH4(200mg，5.3mmol)处理。将反应物搅拌15min，加入水并通过过滤收集由此形成的沉淀以得到中间体碘代醇(750mg)。
将溶于2mL DMF的碘代醇(300mg，0.82mmol)、3-丁炔-1-醇(0.1mL，1.32mmol)、Pd(PPh3)4(50mg，0.04mmol)、CuI(10mg，0.05mmol)和三乙胺(1mL)的混合物在80℃搅拌1h。将反应物冷却，用水稀释并通过过滤收集由此形成的沉淀。将粗产物溶于EtOH/MeOH(1∶1)并在45 psi H2下用10％ Pd/C(100mg)氢化三天。将反应物过滤并用CH2Cl2和MeOH洗涤固体。将滤液浓缩至干以得到所需的二醇xxxi(100mg)。1H NMR(DMSO-d6)δ 7.92(d，J＝8.5 Hz，1H)，7.87(s，1H)，7.82(s，1H)，7.78(d，J＝1.4Hz，1H)，7.60(dd，J＝8.6，1.8Hz，1H)，5.70(brs，1H)，5.00(s，2H)，4.43(br s，1H)，4.13(s，3H)，3.43(t，J＝6.4Hz，2H)，2.78(t，J＝7.6 Hz，2H)，1.76-1.64(m，2H)，1.54-1.41(m，2H)。
一种中间体高碳化的另一个例子。
0℃于氮气下，将N-碘琥珀酰亚胺(25.0g，119.5mmol)加入搅拌的6-三氟甲基靛红(10.3g，47.8mmol)和三氟甲磺酸(75g)的混合物。移去冰浴并在室温下继续搅拌7h。将混合物倒进冰-水中并用EtOAc提取。在减压下蒸发合并的有机提取物，将残余物和CHCl3一起研磨以制得黄-橙色的固体。过滤粗制固体并从CHCl3中通过重结晶以纯化，这样得到了橙色固体状的5-碘-6-三氟甲基靛红xxxiii(10.4g)。1H NMR(DMSO-d6)δ7.17(s，1H)，8.08(s，1H)，11.27(s，1H)；ms 340.0(M-H)。
用溶于50mL水的KOH(4.93g，88.0mmol)溶液处理溶于EtOH(50mL)的5-碘-6-三氟甲基靛红(7.50g，22.0mmol)和甲基酮v(5.24g，22.0mmol，按方法A中的描述制得)的混合物。将混合物在85℃下加热过夜，然后冷却至0℃。在混合物中逐滴加入1N HCl(88mL)直至沉淀形成。收集沉淀，用冰-水漂洗并在真空下干燥，这样得到了粗制的酸(8.0g)1H NMR(DMSO-d6)δ 4.14(s，1H)，7.98(s，1H)，8.03(s，1H)，8.41(s，1H)，8.44(s，1H)，9.42(s，1H)；ms 448.0(M+H+)。
将硫酸(3.5mL)加入搅拌的溶于MeOH(120mL)的粗制酸(8.0g)的溶液，并将此混合物回流48h。冷却所得混合物并收集沉淀。用冷的甲醇漂洗以得到相应的纯的灰白色固体状的甲酯xxxiv(两个步骤得到5.84g)。1H NMR(DMSO-d6)δ4.04(s，1H)，4.29(s，1 H)，8.56(s，1H)，8.57(s，1H)，8.65(s，1H)，9.08(s，1H)，9.39(s，1H)；ms 462.0(M+H+)。
室温时在氮气下，在溶于1∶1 DMF-Et3N(16mL)的6-碘-7-三氟甲基甲酯xxxiv(615mg，1.33mmol)PdCl2(PPh3)2(234mg，0.33mmol)和CuI(38mg，0.15mmol)的混合物中加入炔丙基甲基醚(0.34mL，4.02mmol)。在室温下继续搅拌4.5。浓缩混合物宾将残余物溶于CH2Cl2。用水和盐水洗涤CH2Cl2溶液，干燥并蒸发。采用1∶4∶5 MeOH-EtOAc-己烷，在硅胶上快速层析残余物以得到粗制的甲基醚xxxv(300mg)。
用10％Pd/C(158mg)处理溶于MeOH(15mL)的粗制的甲基醚xxxv(300mg)并在室温下氢化过夜。过滤并蒸发混合物以得到粗制的饱和的甲基醚xxxvi(125mg)。
以下步骤描述了一种中间体的A环的高碳化的另一个例子。
0℃下，在溶于CH2Cl2(70mL)的四氢-3-呋喃甲醇(Aldrich Chemical公司，3.63g，35.6mmol)、N-甲基吗啉氧化物(6.3g，53.8mmol)和4A分子筛(18g)的混合物中加入TPAP(0.63 g，1.8mmol)。室温下2h后，将反应混合物倒到短柱子的顶部并用乙醚(3×50mL)洗脱产物。浓缩然后进行柱层析(EtOAc∶己烷/1∶2 to1∶1)，0℃在减压下小心浓缩，这样就得到了醛xxxvii(1.2g)。-78℃下，在溶于THF(30mL)的LDA[7.5mmol，用2.5M n-BuLi(3.0mL，7.5mmol)和二异丙胺(1.26mL，9mmol)制得]溶液中加入2 M TMSCHN2(3.75mL，7.5mmol)。-78℃下30min后，加入醛xxxvii(0.5g，5mmol)并将混合物在室温下加热2h。然后加入水(20mL)并用乙醚(2×30mL)提取混合物。干燥合并的有机层并在0℃时在减压下小心浓缩以除去溶剂，由此得到了无色液体状的3-乙炔基四氢呋喃xxxvii。
按照方法H的方法，用碘代酯xxvii和3-乙炔基四氢呋喃制造了化合物x1。1H-NMR(CDCl3)δ1.59-1.66(m，1H)，1.84-1.88(m，2H)，2.08-2.18(m，1H)，2.23-2.37(m，1H)，2.79-2.93(m，2H)，3.44(t，J＝7.7 Hz，1H)，3.71-3.81(m，1H)，3.89-3.98(m，2H)，4.09(s，3H)，4.29(s，3H)，7.62(d，J＝8.6 Hz，1H)，7.73(s，br，2H)，8.03(d，J＝8.6 Hz，1H)，8.20(s，1H)，8.55(s，1H)；)。ES-MSm/z366(M+1)+。
酯xlii是按方法H的方法制造的。3-乙炔基吡啶获自Aldrich Chemical公司。1H NMR(CDCl3)δ8.18(d，J＝8.6Hz，1H)，8.00(s，1H)，7.62(s，1H)，7.53(dd，J＝1.8，8.5，1H)，7.50(m，1H)，7.21(m，1H)，4.20(s，3H)，4.05(s，3H)，3.16(m，2H)，3.06(m，2H)。
方法I此方面描述了各种中间体的A环的其它高碳化策略。
将溶于4mL DMF的酯xxvii(500 mg，1.27mmol)、丙烯腈(0.2mL，3.03mmol)、Pd(PPh3)4(50mg，0.04mmol)和三乙胺(0.5mL)的溶液在90℃下搅拌18h。将反应混合物冷却至室温，用水稀释并通过过滤收集沉淀。通过层析(二氧化硅，CH2Cl2/MeOH、96∶4)纯化残余物以得到所需的氰基酯xlii(250mg，62％)。在45psi下将溶于10mL EtOH/MeOH(1∶1)的所述酯xliii(250mg，0.78mmol)与10％Pd/C(50mg)的悬液氢化18h。滤去催化剂，用CH2Cl2和MeOH洗涤并将滤液浓缩至干以得到所需的固体产物(250mg，定量)。1H NMR(DMSO-d6)δ 8.36(d，J＝1.4 Hz，1H)，8.24(s，1H)，8.04(J＝8.6 Hz，1H)，7.96(s，1H)，7.88(s，1H)，7.79(dd，J＝8.6，1.8 Hz，1H)，4.13(s，3H)，4.02(s，3H)，3.12(t，J＝7.2 Hz，2H)，2.94(t，J＝6.7 Hz，2H)。
方法I列举了此方法的另一个例子
室温时于氮气下，在溶于DMF(20mL)的6-碘-7-三氟甲基甲酯xxxiv(661mg，1.43mmol，在方法H中制得)、P(o-tol)3(872mg，2.87mmol)、NaOAc(259mg，3.15mmol)和Pd(OAc)2(322mg，1.43mmol)的混合物中加入丙烯腈(5.0mL，76mmol)。搅拌混合物宾在115℃下加热6h。将混合物冷却至室温并浓缩。将残余物溶于CH2Cl2，用水和盐水洗涤，干燥并蒸发。采用1∶4∶5 MeOH-EtOAc-己烷，在硅胶上快速层析残余物以得到固体状的不饱和腈xliv的(Z)和(E)混合物(253mg)。1H NMR(DMSO-d6)δ 4.03(s，1.2H)，4.06(s，1.8H)，4.17(s，1.2H)4.18(s，1.8H)，6.28(d，J＝12Hz，0.4H)，6.63(d，J＝17Hz，0.6H)，7.78(d，J＝12Hz，0.4H)，7.87(d，J＝17Hz，0.6H)，7.96(s，1H)，8.06(s，1H)，8.48(s，1H)，8.52(s，1H)，8.89(s，0.6H)，9.13(s，0.4H)；MS387.0(M+H+)。
方法J此方面描述了制造一种中间体的A环的另一种方法。
氮气下，在溶于无水脱气乙腈(28mL)的7-碘喹啉(440mg，1.12mmol，按方法A制备)溶液中加入研细并干燥的NaCN(110mg，2.24mmol)、CuI(21.3mg，0.112mmol)和Pd(PPh3)4(65mg，0.056mmol)。搅拌混合物并加热回流1.5h。用乙酸乙酯稀释反应物，过滤并减压蒸发滤液。通过层析(2.5％ MeOH/CH2Cl2，)纯化残余物以制得xlvi(161.4mg)。1H NMR(CDCl3)δ 4.08(s，3H)，4.20(s，3H)，7.46(dddJ＝2.8，3.8，5.1Hz 1H)，7.65(m，1H)，8.32(s，1H)，8.39(s，1H)，8.86(d，J＝8.8Hz，1H)。
在搅拌的溶于THF(20mL)的7-氰基喹啉xlvi(119mg，0.41mmol)溶液中加入LiBH4(0.31mL，0.61mmol，2.0M/THF)。将所得溶液回流0.5h，倒进水中，用乙酸乙酯提取并用稀HCl洗涤。将合并的乙酸乙酯提取物合并并减少至干以得到34 mg粗制的固体产物xlvii，它无需进一步纯化即可用于下一步骤。1HNMR(DMSO-d6)δ4.13(s，3H)，5.02(s，2H)，7.81-7.89(m，3H)，8.06(s，1H)，8.21(d，J＝12Hz，1H)，8.53(s，1H)。MS 265.1.0(M+H+)。
在搅拌的溶于CH2Cl2(10mL)的粗制醇xlvii(34mg，0.129mmol)溶液中加入Dess-Martin periodinane试剂(73mg，0.172mmol)。将溶液在室温下搅拌1h，倒进水中，用CH2Cl2提取并用10％的Na2S2O3水溶液、饱和的NaHCO3水溶液和盐水洗涤。通过Na2SO4干燥有机溶液。在硅胶(5％MeOH/CH2Cl2)上层析残余物以提供相应的醛xlviii，34.8mg(two steps)。1H NMR(CDCl3)δ 4.25(s，3H)，7.70(s，1H)，7.80(d，J＝8Hz，1H)，7.88(s，1H)，8.21(s，1H)，8.46(s，1H)，9.12(d，J＝8.8Hz，1H)。
室温下，在溶于DMF(5mL)的酯xlv(430mg，1.09mmol)的溶液中加入三乙胺(0.35mL，2.5mmol)，然后加入二甲胺(2.2mL 2.0M的THF溶液，4.4mmol)。用一氧化碳小心吹扫反应混合物5min，加入Pd(PPh3)4(115mg，0.10mmol)并在1atm一氧化碳中于室温下将所得混合物搅拌5h，然后在70℃下搅拌3h。将反应混合物冷却至室温并在真空下浓缩。对残余物进行层析(9∶1/CH2Cl2∶MeOH)提供了173mg足够纯以供以后使用的xlix。1H NMR(CDCl3)δ8.76(d，J＝8.7，1H)，8.24(s，1H)，8.12(s，1H)，7.74(s，1H)，7.63-7.60(m，2H)，4.19(s，3H)，4.07(s，3H)，3.18(s，3H)，3.05(s，3H)。
在溶于DMF(2mL)的酯xlv(225mg，0.57mmol)的溶液中加入AsPh3(15mg，0.05mmol)、CuI(11mg，0.06mmol)和Pd2dba3(22mg，0.02mmol)。用氮气吹扫反应混合物5min，加入乙烯基三丁基锡(0.34mL，1.2mmol)并将反应混合物在65℃加热3h。倒入水和饱和的NaHCO3水溶液(每次15mL)后用EtOAc(3×20mL)提取混合物。用饱和的KF(2×20mL)水溶液洗涤合并的有机提取物，干燥(MgSO4)并浓缩。层析(25∶1/CH2Cl2∶MeOH)提供了140 mg产物l。1H NMR(CDCl3)δ8.66(d，J＝8.8Hz，1H)，8.15(s，1H)，7.99(s，1H)，7.71(d，J＝8.8Hz，1H)，6.91(dd，J＝11.0，17.6Hz，1H)，5.99(d，J＝17.6Hz，1H)，5.46(d，J＝11.0，1H)，4.21(s，3H)，4.06(s，3H)。
将镁屑(240mg，9.95mmol)置于含有无水THF(2mL)的三颈烧瓶，且此烧瓶放在50℃的浴中。在温和的回流下逐滴加入环丙基溴(0.79mL，10mmol)并将混合物加热至回流1h。冷却至室温后，将此混合物加到溶于0℃THF(1M，20mL，10mmol)的氯化锌溶液中，并将其在室温下搅拌2h。加入溶于THF(5mL)的碘化物xlv(393mg，1.0mmol)的溶液，然后加入PdCl2(dPPf)2(41mg，0.05mmol)并将所得混合物搅拌过夜。通过加入饱和的NH4Cl水溶液(10mL)和饱和的EDTA-钠水溶液(10mL)终止反应。用CH2Cl2(3×30mL)提取所得混合物，用盐水洗涤并干燥(MgSO4)。浓缩然后进行柱层析(CH2Cl2∶MeOH/30∶1)以得到黄色固体状的所需产物li(290mg)。1H-NMR(CDCl3)δ0.91-0.94(m，2H)，1.13-1.16(m，2H)，2.12-2.15(m，1H)，4.08(s，3H)，4.28(s，3H)，7.37(d，J＝8.8 Hz，1H)，7.76(s，1H)，7.82(s，br，1H)，7.95(s，br，1H)，8.13(s，1H)，8.64(d，J＝8.8Hz)。ES-MSm/z308(M+1)+。
方法K此方面描述了制造一种中间体的A环的另一种方法。
氮气下，在搅拌的溶于二噁烷(30mL)的xlv(500mg，1.27mmol)的溶液中加入1-(乙氧基乙烯基)三-正-丁基锡烷(482mg，1.33mmol)和(Ph3P)4Pd(催化量，约5mg)，并将混合物在100℃下加热12h。再加入1-(乙氧基乙烯基)三-正-丁基锡烷(482mg，1.33mmol)和(Ph3P)4Pd(催化量，约5mg)并将混合物在100℃下加热12h。将混合物浓缩至干并进行快速层析(梯度洗脱CH2Cl2-CH2Cl2∶MeOH 98∶2)以提供所需的产物lii(350mg)。1H NMR(CDCl3)δ8.52(d，J＝8Hz，1H)，8.15(s，1H)，7.99(s，1H)，8.71(d，J＝8Hz，1H)，7.60(s，1H)，7.44(s，1H)，4.80(s，1H)，4.29(s，1H)，4.07(s，3H)，3.93(s，3H)，3.90(q，J＝6.5Hz，2H)，1.42(t，J＝6.5Hz，3H)；ESI-MS m/z 338.1(100，M+H+)。
在搅拌的溶于二噁烷(10mL)喹啉lii(350mg，1.0mmol)的溶液中加入浓硫酸(0.5mL)。将混合物在室温下搅拌过夜并用饱和的碳酸氢钠水溶液终止反应。加入二氯甲烷并收集有机层，干燥(Na2SO4)，过滤并在真空下浓缩以提供中间体酮(128mg)。1H NMR(CDCl3)δ 8.80(d，J＝8Hz，1H)，8.61(s，1H)，8.28(s，1H)，8.14(d，J＝8Hz，1H)，7.78(s，1H)，7.60(s，1H)，4.12(s，3H)，4.05(s，3H)，2.80(s，3H)；ESI-MS m/z 310.1(100，M+H+)。
0℃时在氮气下，在搅拌的溶于无水甲醇(5mL)的中间体酮(128mg，0.41mmol)的溶液中加入硼氢化钠(31mg，0.82mmol)，并将混合物搅拌2h，然后通过加入饱和的氯化铵水溶液(10mL)终止反应，并用二氯甲烷(60mL)稀释。收集有机相，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并在真空下浓缩。快速层析(梯度洗脱CH2Cl299∶1to CH2Cl2∶MeOH 97∶3)提供了中间体醇(115mg，90％)。1H NMR(CDCl3)δ8.63(d，J＝8Hz，1H)，8.08(s，1H)，7.98(s，1H)，7.44-7.63(m，3H)，5.04(q，J＝7Hz，1H)，4.14(s，3H)，4.07(s，3H)，1.60(d，J＝7Hz，3H)；ESI-MS m/z 312.2(100，M+H+)。
氮气下，在搅拌的溶于DMF(5mL)的中间体醇(115mg，0.36mmol)的溶液中加入咪唑(63mg，0.93mmol)和叔-丁基二甲基甲硅烷基氯化物(444μl，1.0M的THF溶液，0.44mmol)。将混合物在室温下搅拌12h然后在真空下浓缩。将残余物放入二氯甲烷并用饱和的氯化铵水溶液和盐水洗涤。将有机物干燥(MgSO4)，过滤并在真空下浓缩。快速层析(梯度洗脱CH2Cl2-CH2Cl2∶MeOH 97.5∶2.5)提供了liii(127mg，84％)。1H NMR(CD3OD)δ8.60(d，J＝8Hz，1H)，8.08(s，1H)，7.93(s，1H)，7.45-7.60(m，3H)，4.51(q，J＝6 Hz，1H)，4.12(s，3H)，3.98(s，3H)，1.40(d，J＝6Hz，3H)，0.82(s，9H)，0.02(s，3H)，-0.04(s，3H)；ESI-MS m/z 426.2(100，M+H+)。
将铜粉(约1微米，0.31g，4.82mmol)和DMSO(4mL)装到可再密封的压力管中并冷却至0℃。加入五氟乙基碘(0.3mL，626mg，2.54mmol)并将混合物在110-120℃下加热4h。冷却至室温后，取出蓝绿色的试剂并加入中间体xlv(237mg，0.605mmol)中。将混合物在65℃加热1h。将冷却的混合物倒进1N HCl(20mL)和THF(20mL)。分离有机相，用水、盐水洗涤，干燥并蒸发。采用1∶4∶5 MeOH-EtOAc-己烷，在硅胶上进行快速层析以得到纯固体状的五氟乙基化合物liv(180mg)。1HNMR(DMSO-d6)δ4.03(s，3H)，4.15(s，3H)，7.88(d，J＝9.4Hz，1H)，7.92(s，1H)，7.98(s，1H)，8.37(s，1H)，8.43(s，1H)，8.74(d，J＝9.4Hz，1H)；ms 386.1(M+H+)。
方法L此方法描述了B环通过氮原子与分子其余部分连接的化合物的合成。
将搅拌的溶于甲苯(40mL)的4-甲酯基喹啉-2-酮(按方法D制得)(1.76g，9mmol)和POCl3(4.6g，30mmol)的溶液加热回流2h，然后冷却至室温并倒进冰水中(50mL)。用乙酸乙酯(3×50mL)提取混合物。合并有机物，用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并在真空下浓缩以得到所需的2-氯-4-甲酯基喹啉lv(1.50mg)。1HNMR(DMSO-d6)δ8.54(d，J＝8Hz，1H)，8.03-8.06(m，1H)，7.89-7.94(m，2H)，7.75-7.77(m，1H)，3.98(s，3H)；ESI-MS m/z 222.1(100，M+H+)。
在搅拌的溶于无水正-丁醇(5mL)的2-氯-4-甲酯基喹啉lv(346mg，1.5mmol)溶液中加入咪唑(212mg，3mmol)，并将混合物加热回流48h，然后加入咪唑(212mg，3mmol)。再将混合物加热回流12h，然后冷却至室温并在真空下浓缩。快速层析提供了所需的正丁酯形式的产物lvi(152mg，34％)；1H NMR(CDCl3)δ8.56(d，1H、J＝8Hz)，8.56(s，1H)8.10(d，1H、J＝8 Hz)，8.01(s，1H)，7.88(s，1H)，7.93-7.83(m，1H)7.65-7.67(m，1H)7.28(s，1H)4.51(t，J＝8 Hz，3H)1.82-1.88(m，2H)，1.50-1.56(m，2H)，1.03(t，J＝8 Hz，3H)2.96(s，3H)；ESI-MS m/z 296.1(100，M+H+)。
方法M 在-78℃于氮气下，在搅拌的溶于无水THF(16mL)的甲基氯化镁(1.6mL 3.0M溶于THF，4.8mmol)溶液中加入溶于THF(5mL)的溴化锌(1.08g，4.8mmol)溶液。将混合物在-78℃搅拌1h，然后回复室温并加入溶于THF(11mL)的四(三苯基膦)合钯(O)(228mg，0.20mmol)与2，4-二氯喹唑啉lvii(800mg，0.40mmol，参见Butler等，J.Chem.Soc.1959，1512)的混合物溶液。将混合物在50℃加热12h，然后冷却至0℃，通过加入饱和的氯化铵水溶液终止反应，并用乙酸乙酯稀释。收集有机物，干燥(Na2SO4)，过滤并在真空下浓缩。快速层析(EtOAc∶己烷1∶5提供了所需的白色固体状的产物lviii(410mg，57％)。1H NMR(CDCl3)δ 8.07(d，J＝9Hz，1H)，7.88-7.92(m，2H)，7.61-7.64(m，1H)2.93(s，3H)；ESI-MS m/z179.1(100，M+H+)。
用氮气吹扫搅拌的溶于DMF(5mL)的2-氯4-甲基喹唑啉lviii(250mg，1.4mmol)、1-甲基-(5-三-正-丁基甲锡烷基)咪唑(523mg，1.4mmol，Gaare等，ActaChem.Scand.，47∶57(1993))、三苯胂(43mg，0.14mmol)、Pd2(dba)3(63mg，0.07mmol)和CuI(26mg)的溶液5min。将混合物冷却至室温，然后用乙酸乙酯和水稀释。收集有机物，用水、饱和的KF水溶液洗涤，然后干燥(Na2SO4)，过滤并在真空下浓缩。快速层析(梯度洗脱CH2Cl2∶MeOH99∶1至96∶4)提供了所需的白色固体状的产物lix(243mg，77％)。1H NMR(CDCl3)δ8.05-8.10(m，2H)，7.79-7.98(m，2H)7.50-7.66(m，2H)4.22(s，3H)2.96(s，3H)；ESI-MS m/z 225.2(100，M+H+)。
在搅拌的溶于1，4-二噁烷(2mL)的喹唑啉lvix(78mg，0.34mmol)溶液中加入二氧化硒(54mg，0.48mmol)并将混合物加热回流150min。将混合物冷却至室温，过滤并浓缩至约5mL。快速层析(CH2Cl2∶MeOH 95∶5)得到了醛，将其浓缩至10mL然后加入水(2mL)和乙醇(10mL)。将混合物浓缩至5mL并加入乙醇(10mL)，再将混合物浓缩至2mL。将醛lx的溶液直接用于以后的反应。
方法N以下实施例是方法M的变化，其中B环通过氮原子连接到中心环。
在-78℃于氮气下，在搅拌的溶于无水THF(16mL)的甲基氯化镁(1.6mL 3.0M溶于THF，4.8mmol)溶液中加入溶于THF(5mL)的溴化锌(1.08g，4.8mmol)溶液。将混合物在-78℃搅拌1h，然后回复室温并加入四(三苯基膦)合钯(O)(233mg，0.02mmol)与1，3二氯异喹啉lxi(800mg，4.0mmol，Robinson，J.Am.Chem.Soc.，1958，80，5481)的混合物溶液。将化合物在50℃下搅拌12h，然后冷却至0℃。加入饱和的氯化铵水溶液(10mL)和乙酸乙酯(60mL)并分离有机物，干燥(Na2SO4)，过滤并在真空下浓缩。快速层析(己烷∶EtOAc 7∶1)提供了所需的产物lxii(597mg，84％)。1H NMR(CDCl3)δ 8.03-8.05(m，1H)，7.52-7.55(m，4H)2.92(s，3H)；GCMS m/z 177(100，M+)。
在搅拌的溶于DMF(2mL)的氢化钠(159mg，6.6mmol)悬液中加入溶于DMF(2mL)的咪唑(562mg，8.2mmol)，并将化合物在室温下搅拌2h，然后加入溶于DMF(2mL)的3-氯-1-甲基异喹啉lxii(293mg，1.6mmol)溶液。然后将化合物在120℃搅拌48h，冷却并通过加入饱和的氯化铵水溶液(20mL)终止反应，并用二氯甲烷(50mL)稀释。收集有机物，干燥(Na2SO4)，过滤并在真空下浓缩。快速层析(梯度洗脱CH2Cl2∶MeOH 99∶1 to 95∶5)提供了所需的产物lxiii(106mg，32％)。1H NMR(CDCl3)δ8.22(s，1H)，8.16(s，1H)7.80-7.82(m，1H)，7.62-7.67(m，2H)，7.51-7.60(m，1H)7.44(s，1H)7.21(s，1H)，2.97(s，3H)。
在搅拌的溶于1，4-二噁烷(5mL)的异喹啉lxiii(165mg，0.78mmol)溶液中加入二氧化硒(438mg，3.9mmol)并将化合物加热回流14h，然后冷却至室温，过滤并将滤液浓缩至约5mL。快速层析(CH2Cl2∶MeOH)提供了所需的如质谱指出的产物lxiv。
方法O此方法描述了另一种修饰一种中间体A环的方法。
在搅拌的溶于MeOH(205mL)的4-硝基-2-三氟甲基苯甲醚(20.4g，92.3mmol，Aldrich)溶液中加入Pd·C(612mg)，然后鼓入H2气。将反应物搅拌过夜，通过硅藻土过滤以在除去溶剂后得到苯胺lxv(17.6g)。1H NMR(CDCl3)δ 3.54(br s，2H)，3.82(s，3H)，6.80(dd，J＝4，12Hz，1H)，6.85(d，J＝12Hz，1H)，6.91(d，J＝4Hz，1H)
将二-叔-丁基二碳酸酯(29.0g，0.133mol)加入溶于THF(75mL)的4-甲氧基-3-三氟甲基苯胺lxv(23.1g，0.12mol)溶液。使反应溶液回流过夜，冷却并在减压下除去溶剂，对所得黑色油状物进行层析(己烷/乙酸乙酯作为洗脱液)以得到24.6g产物lxvi。1H NMR(DMSO-d6)δ1.48(s，9H)，3.82(s，3 H)，7.17(d，J＝12Hz，1H)，7.61(d，J＝12Hz，1H)，7.81(s，1H)，9.42(s，1H)。
在-78℃于N2下，搅拌的溶于无水THF(200mL)的中间体lxvi(18.5g，63.5mmol)溶液中加入叔-BuLi(90mL，152mmol，1.7M/己烷)。3h后一次性加入草酸二乙酯(10.3mL，76.2mmol)。将化合物搅拌0.5h并在-30℃保持14h。此时除去所有的溶剂，用THF(250mL)和3M HCl(250mL)处理干燥的残余物，然后回流4h。将反应物冷却并除去THF。其间有固体靛红从溶液中沉淀出来。将其过滤，用水洗涤以得到8.2g纯的5-甲氧基-6-三氟甲基靛红lxvii。1H NMR(DMSO-d6)δ3.89(s，3H)，7.05(s，1H)，7.42(s，1H)，10.99(s，1H)。
-78℃于N2下，在搅拌的溶于CH2Cl2(3mL)靛红(335mg，1.37mmol)混合物中逐滴加入BBr3(2.5mL，27.4mmol)。在搅拌过夜的过程中使反应物回复室温。然后将混合物小心倒在冰上并用乙酸乙酯提取残余物。层析(5％ MeOH/CH2Cl2)产生了127mg中间体lxviii。1H NMR(DMSO-d6)δ6.94(s，1H)，7.19(s，1H)，10.67(s，1H)，10.92(s，1H)。

在搅拌的溶于DMF的靛红lxviii(256mg，1.1mmol)溶液中加入BDPSiCl(457mg，1.66mmol)和咪唑(226mg，3.3mmol)，然后在55℃加热1h。将混合物倒进水中，用乙醚提取并进行层析(4∶1己烷/乙酸乙酯)，这样得到了357mg lxix。1HNMR(DMSO-d6)δ0.31(s，6H)，0.90(s，9H)，7.08(s，2H)，11.05(s，1H)。
在溶于AcOH(7mL)的靛红lxix(504mg，2.18mmol)、咪唑v(571mg，2.4mmol)溶液中加入浓HCl(2.2mL)并回流9天。然后除去溶剂，将干燥的残余物溶于MeOH(5mL)，加入浓H2SO4(催化量)并将溶液回流过夜。除去大部分溶剂并加入饱和的NaCl溶液。过滤并收集固体沉淀。两个步骤得到275mg lxx。
或者在搅拌的溶于EtOH(1mL)的靛红lxix(215mg，0.46mmol)和咪唑v(109mg，0.46mmol)的溶液中逐滴加入Et3N(0.16mL，1.15mmol)并将所得溶液搅拌过夜。此时有沉淀形成并将其滤出(88mg)。在减压下干燥剩下的滤液，将此固体与所得残余物合并，将其溶于THF(1.7mL)和浓HCl(0.68mL)。将混合物回流过夜，然后在减压下干燥成残余物，加入MeOH(5.0mL)和H2SO4(0.2mL)并将混合物回流过夜。滤出并收集固体沉淀lxx。三个步骤得到100mg。1H NMR(DMSO-d6)δ 4.02(s，3H)，4.28(s，3 H)，8.29(s，1H)，8.42(s，1H)，8.46(s，1H)，8.52(s，1H)，9.10(s，1H)，11.61(s，1H)。
0℃下，在15min内在搅拌的溶于DMF(5mL)的中间体lxx(355.4mg，1.00mmol)溶液中加入K2CO3(152mg，1.10mmol)。在室温下加入溴乙腈(0.14mL，2.0mmol)。1h后将反应混合物置于55℃的油浴中并加热1.5h。此时再加入溴乙腈(0.14mL，2.0mmol)。将反应物在55℃再保持2h，然后再加入2mmol溴乙腈。继续加热(40-50℃)过夜。此时将混合物倒进水中，用二乙醚提取，用饱和的NaHCO3和盐水洗涤以在除去溶剂后得到粗产物lxxi。Yield187mg。
实施例1这一实施例阐述了将衍生化的芳族酯或醛转化为所需的结构式(I)的化合物的方法。
1.1醛lxxii的制备 在氮气中将溶于20mL THF的酯iii(1.7g，6.4mmol，按方法A制备)的溶液冷却至-78℃。加入1.0M溶于THF的LiAlH4(7mL，7.0mmol)溶液，并将反应物在室温下搅拌90min。用水终止反应，使其回复室温，用EtOAc稀释并用水和盐水洗涤，通过Na2SO4干燥并浓缩以得到相应的醛和醇的混合物。将粗产物纯化(SiO2，CH2Cl2/MeOH、95∶5)以得到黄色固体状的醛lxxii(0.6g，39％)。1HNMR(DMSO-d6)δ10.49(s，1H)，8.91(dd，J＝8.4，1.0Hz，1H)，8.52(s，1H)，8.11(dd，J＝8.5，1.0Hz，1H)，7.94(s，1H)，7.91(s，1H)，7.85(ddd，J＝8.4，6.9，1.5Hz，1H)，7.72(ddd，J＝8.4，6.9，1.Hz，1H)，4.17(s，3H)。
1.2最终的缩氨基脲1.1的制备 将200mg(0.84mmol)盐酸氨基脲(Aldrich Chemical公司，密尔沃基，威斯康星州，美国)和醛lxxii(100mg，0.89mmol，在实施例1.1中制得)和100mg(0.72mmol)溶于5mL EtOH的K2CO3的混合物在70℃的油浴中搅拌18h。冷却反应混合物并滤出沉淀，用水洗涤并在真空下干燥以得到所需的产物1.1(170mg)。熔点236-237℃；1H NMR(DMSO-D6)δ 10.6(s，1H)，8.65(s，1H)，8.39(s，1H)，8.25(d，J＝7.9Hz，1H)，8.03(d，J＝7.5Hz，1H)，7.99(s，1H)，7.84(s，1H)，7.78(brt，J＝7.1Hz，1H)，7.64(br t，J＝7.0Hz，1H)，6.82(br s，2H)，4.15(s，3H)；分析计算值C15H14N6OC，61.22；H、4.79；N，28.55。实测值C，61.12；H、4.69；N，28.35。
1.3最终的N-甲基半硫卡巴腙(N-methylsemithiocarbazone)1.2的制备 将溶于3mL EtOH的醛lxxii(200mg，0.84mmol，在实施例1.1中制得)和2-甲基-3-硫代缩氨基脲(84mg，0.84mmol)的溶液在70℃下搅拌18h。使反应物回复室温并通过过滤收集固体，用乙醇和水洗涤并干燥以得到所需的黄色固体状的产物1.2(130mg)。熔点229-230℃；1H NMR(DMSO-d6)δ8.69(br s，1H)，8.60(brs，1H)，8.55(s，1H)，8.54(d，J＝7.8Hz，1H)，8.49(s，1H)，8.04(d，J＝7.4Hz，1H)，8.00(s，1H)，7.85(s，1H)，7.80(br t，J＝8.2Hz，1H)，7.64(br t，J＝8.3 Hz，1H)，4.15(s，3H)，3.97(s，3H)。
从用方法B制得的酯开始，用类似地方法制得了以下化合物。

1H NMR(DMSO-d6)δ10.54(s，1H)。8.53(s，1H)，8.48(s，1H)8.40(s，1H)，8.28(s，1H)，8.05(br s，1H)，7.85(br s，1H)，6.82(br s，1H)，4.13(s，3H)；ESI-MS m/z 363.0(100，M+H+)。
1H NMR(d6-DMSO)δ10.53(s，1H)，8.66(s，1H)，8.31(s，1H)，8.00(s，1H)，7.93(s，1H)，7.85(s，1H)，7.82(s，1H)，6.82(broad s，2H)，4.13(s，3H)，3.08(t，J＝7.2Hz，4H)，2.13(m，2H)。
从用方法D制得的酯开始，用类似地方法制得了以下化合物。
用实施例1.1中所述的标准方法还原起始的酯以提供醛和醇的混合物。用实施例1.3中所述的标准方法由此混合物制备硫代缩氨基脲。用TFA∶DCM(1∶1，2mL)处理三苯甲基-保护的硫代缩氨基脲lxxiv(12mg，0.02mmol)并在室温下搅拌5h，然后在真空下浓缩。反相HPLC提供了所需的产物1.5(3mg，50％)；1H NMR(CD3OD)δ8.78(s，1H)，8.31-8.48(m，3H)，8.04-8.08(m，1H)，7.74-7.79(m，1H)，7.58-7.63(m，1H)；ESI-MS m/z 297.0(100，M+H+)。
用按照方法E制得的酯，用标准方法(参见Examples 1.1和1.2的合成)制得了以下化合物。
醛是用LAH还原酯xxiii制得的1H NMR(CDCl3)δ10.18(s，1H)，7.67(s，1H)，7.50(s，1H)，7.46(s，1H)，4.00(s，3H)，3.16-3.19(m，2H)，2.98-3.05(m，2H)，1.81-1.97(m，2H)。
用1.6中提供的标准方法制得的缩氨基脲1H NMR(DMSO-d6)δ10.45(s，1H)。8.09(s，1H)，8.01(s，1H)7.67(s，1H)，7.57(s，1H)，7.65(br s，1H)，3.92(s，3H)，2.77-2.85(m，4H)，1.78-1.81(m，4H)；ESI-MS m/z 299.1(100，M+H+)。
用按照方法F制得的酯，用标准方法(参见Examplesl.2)制得了以下化合物。
1H NMR(d6-DMSO)δ8.61(s，1H)，8.57(s，1H)，8.50-8.52(m，1H)，8.39(s，1H)，8.29(s，1H)，7.98-8.00(m，1H)，7.92(m，1H)，7.82(s，1H)，7.55-7.57(m，2H)，3.97(s，3H)。
从按照方法G制得的相应的酯类化合物开始用上述方法制得了下述化合物。
1H NMR(d6-DMSO)δ10.48(s，1H)，9.74(s，1H)，8.79(s，1H)，8.40(s，1H)，8.33(s，1H)，8.05(s，2H)，7.99(s，1H)，7.84(s，1H)，7.68(d，J＝8.6Hz，2H)，6.93(d，J＝8.6Hz，2H)，6.83(s，2H)，4.17(s，3H)。从按照方法H制得的相应的二醇化合物开始用上述方法制得了下述化合物。
1.9的制备 将溶于10mL THF的二醇xxxi(100mg，0.32mmol)和MnO2(1.0g)的混合物在室温下搅拌18h。通过硅藻土过滤反应物，用THF和EtOAc洗涤残余物并浓缩滤液以得到固体。将粗产品纯化(SiO2，CH2Cl2/MeOH、95∶5)以得到可直接使用的中间体醛(50mg，50％)。
将溶于3mL EtOH的醛(50mg，0.16mmol)和2-甲基-3-硫代缩氨基脲(20mg，0.19mmol)的溶液搅拌回流18h。使反应物回复室温，滤出沉淀，用EtOH洗涤并干燥以得到所需的N-甲基半硫卡巴腙1.9(28mg，44％)。192.6-194.7℃，1HNMR(DMSO-d6)δ8.71(br s，1H)，8.59(br s，1H)，8.53(s，1H)，8.45(s，1H)，8.31(s，1H)，7.97(d，J＝1.oHz，1H)，7.96(d，J＝8.5 Hz，1H)，7.85(s，1H)，7.67(dd，J＝8.6，1.7Hz，1H)，4.41(t，J＝5.1Hz，1H)，4.13(s，3H)，3.98(s，3H)，3.50-3.40(m，2H)，2.83(t，J＝7.6Hz，2H)，1.80-1.66(m，2H)，1.57-1.45(m，2H)。
在0℃下，将CaCl2(-30+80mesh、34.1mg，0.308mmol)和NaBH4(23.3mg，0.616mmol)加入搅拌的溶于1∶1 THF-MeOH(10mL)的粗制的饱和甲基醚xxxvi(125mg，0.308mmol)溶液。移去冷浴并继续搅拌1.5h。加入水(2mL)并蒸发溶液。在真空下干燥残余物。在残余物中加入THF(5mL)、CH2Cl2(5mL)和Dess-Martin periodinane(522mg，1.2mmol)。将混合物搅拌1h，用THF(10mL)稀释并将其倒进饱和的含有Na2S2O3(2.5g)的NaHCO3水溶液(8mL)。将混合物搅拌30min。加入EtOAc(10mL)并分离各层。用水和盐水洗涤有机层，干燥并蒸发。采用1∶4∶5 MeOH-EtOAc-己烷，在硅胶上快速层析残余物以得到黄色固体状的醛lxxv(两个步骤得到95.2mg)MS 378.2(MH+)。
用上面提供的方法将醛lxxv转化为化合物1.10。
得到了黄色固体状的化合物1.101H NMR(DMSO-d6)δ1.94(m，2H)，2.98(t，2H)，3.45(t，2H)，3.92(s，3 H)，4.15(s，3H)，7.89(s，1H)，8.06(s，1H)，832(s，1H)，8.52(s，1H)，8.59(s，2H)，8.75(s，1H)；精确质量(电雾化)m/z分析计算值C21H23F3N6OS(M+H)465.2，实测值465.2.
用上面提供的方法制得了以下化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ 10.64(s，1H)。8.58(s，1H)，8.37(s，1H)8.25(d，J＝8.5Hz，1H)，8.12(s，1H)，7.85(s，1H)，7.65(d，J＝8.5Hz，1H)，6.82(br s，1H)，4.45(s，1H)，4.13(s，3H)。ESI-MS m/z 319.1(100，M+H+)。
1HNMR(CD3OD)δ8.51(s，1H)，8.25(s，1H)8.23(s，1H)，7.96(s，1H)，7.88(s，1H)，7.84(s，1H)，4.45(s，1H)，4.21(s，3H)，4.01(s，3H)，3.48-3.51(m，2H) 3.37(s，3H)，2.92-2.96(m，2H)，2.55(s，3H)，1.94-1.98(m，2H)；ESI-MS m/z 411.5(100，M+H+)。
1H NMR(CD3OD)δ9.04(s，1H)，8.39(s，1H)8.33(s，1H)，8.24(s，1H)，8.16(s，1H)，7.91(s，1H)，4.39(s，3H)，3.95(s，3H)，3.54-3.71(m，6H、2.92-2.96(m，2H)，2.55(s，3H)，1.93-2.02(m，2H)；ESI-MS m/z 441.2(100，M+H+)。
1H NMR(d6-DMSO)δ8.96(s，1H)，8.54(s，1H)，8.47(s，1H)，8.37(s，1H)，7.92-7.97(m，3H)，7.83(s，1H)，7.68(d，J＝8.2 Hz，1H)，4.13(s，3H)，3.83(t，J＝7.3 Hz，1H)，3.58-3.75(m，2H)，2.75-2.85(m，2H)，1.98-2.21(m，2H)，1.70-1.80(m，2H)，1.48-1.62(m，2H)。
1H NMR(d6-DMSO)δ8.76(s，1H)，8.58(s，1H)，8.49(s，1H)，8.47(s，1H)，8.41(m，1H)，8.34(s，1H)，8.29(s，1H)，8.17(s，1H)，7.99(d，J＝8.7 Hz，1H)，7.74-7.71(m，2H)，7.33(dd，J＝4.8，7.7，1H)，4.19(s，3H)，3.98(s，3H)，3.17(m，2H)，3.06(m，2H)。
以下化合物是用相应的酯(用方法I制得)制备的。
1.16的制备 -78℃下，在溶于5mL THF的酯xliii(250mg，0.78mmol)的溶液中加入1.0M溶于THF的LiAlH4(2mL，2mmol)溶液。将反应物搅拌2h并用饱和的NH4Cl终止反应，加热至室温并用EtOAc稀释。过滤溶液，通过Na2SO4干燥并浓缩以得到粗制的醇。将溶于10mL THF的醇和MnO2(2.0g)的悬液在室温下搅拌3天。通过硅藻土过滤反应混合物，将滤液浓缩并纯化(SiO2，CH2Cl2/MeOH、96∶4)残余物以得到油状物。将其和己烷/EtOAc一起研磨并过滤固体以得到中间体醛(60mg，26％)。
将溶于3mL EtOH的醛(55mg，0.19mmol)和2-甲基-3-硫代缩氨基脲(19mg，0.18mmol)的溶液搅拌回流18h。冷却反应物，收集沉淀，用EtOH洗涤并干燥以得到所需的产物1.16(30mg，42％)。1H NMR(DMSO-d6)δ 8.72(br s，1H)，8.62(brs，1H)，8.53(s，1H)，8.48(s，1H)，8.43(s，1H)，8.01(d，J＝8.5 Hz，1H)，7.98(s，1H)，7.84(s，1H)，7.76(d，J＝8.6Hz，1H)，4.14(s，3H)，3.98(s，3H)，3.14(t，J＝7.2Hz，2H)，2.98(t，J＝7.2Hz，2H)。
0℃下，将CaCl2(-30+80mesh、109mg，0.983mmol)和NaBH4(74.4mg，1.97mmol)加入搅拌的溶于1∶1 THF-EtOH(30mL)的不饱和的腈溶液(253mg，0.655mmol)。移去冷浴并继续搅拌过夜。加入水(2mL)并蒸发溶液。然后在真空下干燥残余物。在残余物中加入THF(35mL)、CH2Cl2(35mL)和Dess-Martinperiodinane(1.21g，2.86mmol)。将混合物搅拌2h，用THF(30mL)稀释并将其倒进饱和的含有Na2S2O3(12.1g)的NaHCO3水溶液(48mL)。将混合物搅拌30min。加入EtOAc(10mL)并分离各层。用水和盐水洗涤有机层，干燥并蒸发。采用1∶4∶5MeOH-EtOAc-己烷，在硅胶上快速层析残余物以得到黄色固体状的醛lxxvi(两个步骤得到111.3mg)MS 359.1(MH+)。
用上面描述的方法将醛lxxvi转化为化合物1.16a。
得到了黄色固体状的化合物1.16a1H NMR(DMSO-d6)δ3.03(t，J＝6.0Hz，2H)，3.25(t，J＝6.0Hz，2H)，3.99(s，3H)，4.50(s，3H)，7.89(s，1H)，8.08(s，1H)，8.37(s，1H)，8.57(s，1H)，8.48(s，1H)，8.61(s，1H)，8.66(s，1H)，8.68(s，1H)，8.76(s，1H)；MS(电雾化)m/z分析计算值C20H18F8N7S(M+H)446.1，实测值446.1.按照上述常规方法制备了以下化合物。
1HNMR(DMSO-d6)δ8.69(s，1H)。8.58(s，1H)，8.50(s，1H)8.40(s，1H)，8.34(s，1H)，7.95(s，1H)，7.86(s，1H)，7.83(s，1H)4.13(s，3H)，3.97(s，3H)，3.12-3.15(m，2H)，2.93-2.96(m，2H)，2.54(s，3H)；MS 392.1(100，M+H+)。
得到了黄色固体状的化合物1.17b1H NMR(CD3OD)δ2.04(br s，2H)，2.17(brs，2H)，2.95(t，J＝6.96 Hz，2H)，3.17(br s，2H)，3.36(t，J＝6.96Hz，2 H)，3.57(t，J＝5.88 Hz，2H)，3.87(br s，2 H)，4.41(s，3H)，4.59(t，J＝5.82 Hz，2H)，8.28(s，1H)，8.44(s，1H)，8.45(s，1H)，8.56(s，1H)，8.70(s，1H)，9.08(s，1H)；MS(电雾化)m/z分析计算值C24H27ClN8O(M+H)479.2，实测值479.2
1.17c得到了黄色固体状的化合物1.17c1H NMR(DMSO-d6)δ2.99(t，J＝7.16Hz，2 H)，3.24(t，J＝7.14Hz，2H)，3.71(t，J＝5.68，2H)，3.36(t，J＝5.68Hz，2H)，4.13(s，3H)，4.92(t，J＝5.76Hz，2H)，7.88(s，1 H)，8.02(s，1H)，8.16(s，1H)，8.42(s，1H)，8.46(s，1H)，8.55(s，1H)，8.74(s，1H)，8.75(s，1H)；MS(电雾化)m/z分析计算值C21H22ClN7OS(M+H)456.1，实测值456.2 得到了黄色固体状的化合物1.17d1H NMR(DMSO-d6)δ 2.49(s，3H)，2.50(s，3 H)，2.99(t，J＝7.14，2H)，3.22(t，J＝7.14Hz，2H)，3.28-3.30(m，2 H)，4.12(s，3H)，4.82(t，J＝6.56Hz，2H)，7.86(s，1H)，8.02(s，1H)，8.16(s，1H)，8.43(s，1H)，8.48(s，1H)，8.55(s，1H)，8.66(s，1H)，8.73(s，1H)；MS(电雾化)m/z分析计算值C22H25ClN8S(M+H)469.2，实测值469.2 得到了黄色固体状的化合物1.17e1H NMR(DMSO-d6)δ1.92-1.65(m，4H)，2.25(br，s，1H)，2.36(s，3H)，2.87(br s，1H)，3.00(t，J＝7.08Hz，2H)，3.09(br s，1H)，3.19(m，2H)，4.13(s，3H)，4.61(br s，1H)，4.93(m，1H)，7.86(s，1H)，8.03(s，1H)，8.17(s，1H)，8.33(s，1H)，8.48(s，1H)，8.59(s，1H)，8.69(s，1H)，9.09(s，1H)；MS(电雾化)m/z分析计算值C24H28ClN8S(M+H)495.2，实测值495.2从上面方法J中提供的中间体开始制得了以下化合物。
在溶于EtOH(2mL)和H2O(0.5mL)的上述醛xlviii(34.8mg，0.133mmol)的溶液中加入硫代缩氨基脲(13.3mg，0.146mmol)和一滴AcOH。将混合物回流过夜。冷却反应混合物，滤出黄色固体并用水洗涤。将此固体干燥，通过TLC、NMR和MS发现它是纯的。1.18的产量13.5mg。(1H NMR，400MHz)，1H NMR(CDCl3)δ 4.15(s，3H)，7.89(s，1H)，7.95(d，J＝12Hz，1H)，8.08(s，1H)，8.32(d，J＝12Hz，1H)，8.40(s，1H)，8.58(m，3H)，8.85(s，1H)，11.75(s，1H)。MS 334.1(M-H-)。
用常规的方法(实施例1.2)由xlix制备。
1H NMR(d6-DMSO)δ11.72(s，1H)，8.83(s，1H)，8.56(s，1H)，8.52(s，1H)，8.39(s，1H)，8.22(d，J＝8.7，1H)，8.02(s，2H)，7.86(s，1H)，7.65(dd，J＝1.6，8.7Hz，1H)，4.15(s，3H)，3.06(s，3H)，2.99(s，3H)。
用常规的方法(实施例1.2)由中间体制备。
1H NMR(d6-DMSO)δ8.63(s，1H)，8.36(s，1H)，8.22(d，J＝8.8，1H)，8.15(s，1H)，8.11(s，1H)，8.02(s，1H)，7.88(d，J＝8.8Hz，1H)，6.98(dd，J＝10.6，17.6Hz，1H)，6.83(bs，2H)，6.11(d，J＝17.6Hz，1H)，5.48(d，J＝10.6Hz，1H)，4.19(s，3H)。
用常规的方法(实施例1.2)由中间体li制备。
1H NMR(d6-DMSO)δ10.60(s，1H)，8.61(s，1H)，8.29(s，1H)，8.12(d，J＝8.7Hz，1H)，7.95(s，1H)，7.83(s，1H)，7.72(s，1H)，7.35(d，J＝8.7Hz，1H)，6.80(s，2H)，4.15(s，3H)，2.15-2.17(m，1H)，1.08-1.12(m，2H)，0.86-0.88(m，2H)。
从用由方法K制得的相应的酯开始制备了以下化合物。

按照常规方法(参见实施例1)，用LAH还原酯liii形成了醛lxxviii。1HNMR(CDCl3)δ10.42(s，1H)，8.90(s，1H)，8.00-8.04(m，2H)，7.75(s，1H)，7.66(d，J＝7Hz，1H)，7.50(s，1H)，5.08(q，J＝6Hz，1H)，4.12(s，3H)，1.43-1.46(m，3H)，0.94(s，9H)，0.10(s，3H)，0.01(s，3H)。
在搅拌的溶于乙醇∶水(5∶1；4mL)的醛lxxviii(38mg，0.096mmol)溶液中加入盐酸氨基脲(11mg，0.098mmol)和乙酸钠(24mg，0.28mmol)。将混合物加热回流12h，然后冷却至室温。收集沉淀并用水洗涤，然后溶于TFA(2mL)。将混合物在室温下搅拌36h，然后在真空下浓缩。通过反相HPLC纯化残余物以得到所需的产物1.22(5mg)。1H NMR(CD3OD)δ9.07(s，1H)。8.67(s，1H)，8.42(s，1H)，8.38(s，1H)，8.35(s，1H)，8.14(s，1H)，7.74-7.77(m，1H)，5.07(q，J＝6Hz，1H)，4.43(s，3H)，1.55(d，J＝6Hz，3H)；ESI-MS m/z 339.2(100，M+H+)。
将LiAlH4(1.0M溶于THF，1.4mL，1.40mmol)加入搅拌并冷却的(-78C)溶于THF(10mL)的五氟乙基化合物liv(180mg，0.467mmol)的溶液。继续在-78℃搅拌3h 。依次加入水(0.1mL)、2N NaOH(0.1mL)和水(0.3mL)。移去冷浴并将混合物搅拌30min，然后通过硅藻土垫子过滤。用THF冲洗垫子并蒸发合并的滤液。采用1∶4∶5MeOH-EtOAc-己烷，在硅胶上快速层析残余物以得到用于下一步骤的粗制的醇(104mg)。
将Dess-Martin periodinane(246mg，0.580mmol)加入溶于1∶1 THF-CH2Cl2(15mL)的醇(104mg，0.290mmol)。将混合物搅拌2h，用THF(30mL)稀释并将其倒进含有Na2S2O3(2.5g)的饱和的NaHCO3(10mL)水溶液。将混合物搅拌30min。加入EtOAc(10mL)并分离各层。用水和盐水洗涤有机层，干燥并蒸发。采用1∶4∶5MeOH-EtOAc-己烷，在硅胶上快速层析残余物以得到用于下一步最终偶合反应的黄色固体状的醛lxxvii(84.8mg)。
将NaOAc(30.1mg，0.367mmol)加入搅拌的溶于4∶1 EtOH-H2O(4.5mL)的醛lxxvii(43.5mg，0.123mmol)和盐酸氨基脲(13.6mg，0.123mmol)的溶液，并将混合物回流14h。将所得混合物冷却并收集沉淀。用冷的MeOH洗脱，纯化以得到相应的黄色固体状的7-五氟乙基缩氨基脲1.23(15.0mg)1H NMR(DMSO-d6)δ4.19(s，3H)，6.85(brs，2H)，7.88(d，J＝8.8Hz，1H)，8.03(s，1H)，8.15(s，1H)，8.34(s，1H)，8.52(s，1H)，8.58(d，J＝8.8Hz，1H)，8.61(s，1H)，10.73(s，1H)；ms 413.1(M+H+)。
以下化合物是用以方法L中的方法制得的相应的酯制备的。
-78℃于氮气下，在搅拌的溶于无水THF(3mL)丁酯vi(152mg，0.5mmol)溶液中加入氢化铝锂(515μl，1M溶于THF的溶液，0.5mmol)。将混合物在-78℃下秒表30min。然后通过加入乙酸乙酯(5mL)和水(5mL)终止反应。将混合物加热至室温，用乙酸乙酯(50mL)和水(20mL)稀释。收集有机物并干燥(Na2SO4)，过滤并在真空下浓缩。快速层析得到了醇和醛的混合物，将其溶于THF(10mL)。加入二氧化锰(350mg)并在氮气下将混合物搅拌12小时，然后再加入MnO2(350mg)。再将混合物搅拌3h，然后过滤并在真空下浓缩以得到不纯的醛lxxix(40mg)。ESI-MS m/z 224.3(100，M+H+)。
在搅拌的溶于乙醇∶水(5∶1；1mL)的醛lxxix(40mg，0.17mmol)溶液中加入硫代缩氨基脲(20mg，1.2当量)和一滴乙酸。将混合物加热回流1小时，然后冷却并通过过滤收集沉淀，用水和冷的乙醇洗涤以得到1.24(15mg)。1HNMR(DMSO-d6)δ11.81(s，1H)，8.95(s，1H)，8.82(s，1H)8.66(s，1H)，8.54(s，1H)，8.45(s，1H)，8.17-8.20(m，2H)，8.03-8.05(m，1H)7.78-7.87(m，1H)7.71-7.23(m，1H)；ESI-MS m/z 297.3(100，M+H+)。
类似地，用上述常规方法制备了以下化合物e。
1H NMR(DMSO-d6)δ11.76(s，1H)，9.55(s，1H)8.94(s，1H)，8.58(s，1H)，8.54(s，1H)，8.33-8.39(m，3H)，8.08(d，J＝8 Hz，1H)，7.89-7.93(m，1H)，7.76-7.78(m，1H)；ESI-MS m/z 298.1(100，M+H+)。
以下化合物是由方法M中所述的醛制备的。
在搅拌的粗制醛l×溶液中加入硫代缩氨基脲(33mg，0.3mmol)和一滴乙酸。将混合物加热回流90min。然后冷却至室温。通过过滤收集由此形成的沉淀并通过反相HPLC纯化以得到所需的产物1.26(10mg)；1H NMR(DMSO-d6)δ11.98(br s，1H)，9.00(d，J＝8.5Hz，1H)，8.65(br s，1H)8.50(s，1H)7.86-7.99(m，5H)7.67-7.72(m，1H) 4.15(s，3H)；ESI-MS m/z 312.2(100，M+H+)。
以下化合物是由方法N中所述的醛制备的。
将醛lxiv的溶液浓缩至体积约为1mL，然后加入乙醇(5mL)和水(1mL)并将混合物浓缩至约1.5mL。加入乙醇(5mL)并再将混合物浓缩至至约1.5mL。加入乙醇(2mL)。在此溶液中加入硫代缩氨基脲(72mg)和一滴乙酸。将混合物加热回流12h，然后浓缩至干。通过反相制备型HPLC纯化残余物以得到异喹啉1.27(2mg，0.8％)；1H NMR(DMSO-d6)δ 11.92(br s，1H)，9.07(d，1H、J＝8Hz)，8.70(s，1H)8.61(br s，1H)8.48(s，1H)7.88-8.11(m，6H)。
以下化合物是用类似地方法由方法O中所述的醛制备的。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 4.00(s，3H)，4.19(s，3 H)，5.60(s，2H)，8.15(brs，2H)，8.26(s，1H)，8.43(s，1H)，8.48(s，1H)，8.61(s，1H)，8.64(s，1H)，8.80(s，1H)。ms 348.0(M+H+)。
实施例2本实施例阐明了2-三唑基-喹啉半硫卡巴腙的制备。
2.1 2-甲醛-喹啉-4-羧酸甲酯的制备
将溶于二噁烷的喹啉酯lxxx(1.35g，6.7mmol)溶液加热至回流。加入SeO2(1.49g，13.4mmol)并继续回流30min。将反应物冷却，用Et2O稀释，过滤并用水、10％ NaHCO3(2×)和盐水洗涤上相，通过Na2SO4干燥并浓缩至干以得到固体状的醛lxxxi(1.25g，87％)。1H NMR(DMSO-d6)δ 10.16(s，1H)，8.73(dd，J＝8.3，1.2Hz，1H)，8.35(dd，J＝8.1，1.0Hz，1H)，8.33(s，1H)，8.02(ddd，J＝8.4，6.9，1.5Hz，1H)，7.94(ddd，J＝8.5，6.9，1.5Hz，1H)，4.03(s，3H)。
2.2中间体lxxxii的制备 在溶于20mL叔-丁醇的醛lxxxi(1.25g，5.81mmol)和氨基磺酸(1.35g，14.53mmol)的溶液中加入溶于2mL水的NaClO2(1.30g，14.53mmol)和KH2PO4(1.97g，14.53mmol)溶液。将两相反应物剧烈搅拌30min。用AcOH(3.1mL)终止反应并用水稀释。用EtOAc(2×)提取混合物并用水和盐水洗涤有机层，通过Na2SO4干燥并浓缩至干以给出中间体羧酸(1.24g，93％)。
0℃时，在溶于10mL CH2Cl2的羧酸(1.24g，5.4mmol)和DMF(0.61mL，7.87mmol)的溶液中逐滴加入草酰氯(1.46mL，16.7mmol)。将反应物在0℃下搅拌15min并在室温下搅拌30min。在真空下除去溶剂至干以得到黄色固体。将粗产物冷却至0℃并加入溶于15mL吡啶的4-甲基-3-硫代缩氨基脲(1.65g，15.76mmol)溶液。将悬液在0℃搅拌30min并在室温下搅拌18h。将反应混合物浓缩并加入EtOAc/hex(1∶1)溶液。通过过滤收集微红的沉淀并干燥以得到所需的略为不纯的产物lxxxii(1.6g)。1H NMR(DMSO-d6)δ 10.87(s，1H)，0.94(s，1H)，8.71(d，J＝8.6Hz，1H)，8.84(s，1H)，8.24(d，J＝8.4Hz，1H)，8.1(brs，1H)，7.99(br t，J＝8.6Hz，1H)，7.88(br t，J＝8.4Hz，1H)，4.03(s，3H)。
2.3 4-甲基-3-硫代甲基-1，2，4-三唑-5-基-喹啉-4-羧酸甲酯的制备
将金属钠(0.92g，40.2mmol)溶于30mL无水MeOH。加入中间体lxxxii(1.6g)并将反应物回流18h。将反应物冷却至室温，除去溶剂并将固体残余物溶于水。用10％ HCl将水溶液酸化至pH 4-5，通过过滤收集固体沉淀，用水洗涤并干燥以得到三唑硫酮中间体(1.09g)。
在三唑硫酮(1.09g，3.36mmol)悬液中加入1.0N的NaOH(3.63mL，3.63mmol)溶液并搅拌10min。加入碘代甲烷(0.24mL，3.8mmol)并将反应物搅拌18h。过滤反应物并将滤液浓缩以得到所需的产物lxxxiii。1H NMR(DMSO-d6)δ8.74(brd，J＝8.4Hz，1H)，8.27(s，1H)，8.02(br d，J＝8.4Hz，1H)，7.74(ddd，J＝8.3，6.8，1.8Hz，1H)，7.56(ddd，8.3，6.8，1.3Hz，1H)，4.11(s，3H)，2.72(s，3H)。
2.4半硫卡巴腙2.1的制备 在溶于20mL MeOH的酸lxxxiii(750mg，2.5mmol)溶液中加入2.0mL浓H2SO4。将反应物回流18h。冷却反应物，在rotavap中除去溶剂，用水稀释残余物并用固体K2CO3将含水层中和至pH8。用EtOAc(3×)和CH2Cl2(x)提取水溶液。通过Na2SO4干燥有机层，过滤并浓缩以得到相应的甲酯(500mg)。
将溶于30mL EtOH的酯(500mg)和Raney Ni(75mg)的悬液回流18h。冷却反应物，通过硅藻土过滤并浓缩滤液以得到所需的产物(300mg)。
将甲酯(300mg，0.95mmol)溶于10mL THF并冷却至-78℃。加入1.0M的溶于THF的LiAlH4(3.0mL，3.0mmol)溶液，搅拌反应物直至酯被耗尽(通过TLC)。在-78℃下用10％ NH4Cl终止反应，回复室温并用EtOAc(3×)提取水相。通过Na2SO4干燥有机层，过滤并浓缩至干以得到所需的醇(150mg)。
将溶于20mL THFA的粗产品(150mg)和MnO2(750mg)的悬液在室温下搅拌18h。通过硅藻土过滤悬液，用EtOAc洗涤，将滤液浓缩至干以得到所需的醛(60mg)。
将溶于3mL EtOH的醛(60mg，0.25mmol)和硫代氨基脲(23mg，0.25mmol)的溶液在70℃下搅拌18h。将反应物冷却至室温，滤出沉淀并干燥以得到所需的半硫卡巴腙(19.2mg)。MS(ES)312(M++1)。
实施例3以下化合物都是用类似于实施例1和2中描述的那些方法制备的。




实施例4以下化合物都是用类似于实施例1和2中描述的那些方法制备的。
制备了以下化合物 实施例55.1肼b的制备
在氮气气氛下，在0℃下往3-甲基-1，3-丁二醇(Fluka，6.14mL，57.6mmol)的DCM(20mL)溶液中加入三乙胺(10mL)。在4小时内滴加DCM(20mL)中的对甲苯磺酰氯(11g)并在0℃下再搅拌混合物3小时，然后升至室温过夜。所述反应混合物用水(50mL)稀释，并分离有机物质，用1M HCl(50mL)、饱和的NaHCO3水溶液(50mL)和水(20mL)洗涤。干燥有机物质(Na2SO4)，过滤并浓缩，提供甲苯磺酸酯a(13.4g)白色固体。1H NMR(CDCl3)δ7.81(d，J＝8Hz，2H)，7.37(d，J＝8Hz，2H)，4.22(t，J＝7Hz，2H)，2.47(s，3H)，1.88(t，J＝7 Hz，2H)，1.23(s，6H)。
往甲苯磺酸酯a(6.55g，25mmol)的乙醇(10mL)溶液中加入肼一水合物(15mL)并将所述混合物加热至60℃ 2小时，然后浓缩至约10mL体积。加入饱和氢氧化钠水溶液(20mL)和THF(50mL)并收集、干燥(NaSO4)、过滤和浓缩有机物质，提供肼b(1.8g)无色油状物。ESI-MS m/z 119.3(100，M+H+)。1H NMR(CDCl3)δ4.73(s，1H)，3.19(s，3H)，3.02-3.06(m，2H)，1.68(t，J＝6Hz，2H)，1.26(s，6H)。
5.2硫代缩氨基脲5的制备 往肼b(0.8g，6.8mmol)在乙醚(25mL)中的搅拌混合溶液中加入三苯基甲基异硫氰酸酯(Trans World Chemicals，1.83g，6.0mmol)。将所述混合物搅拌1小时，然后加入己烷(5mL)并过滤所述混合物，提供硫代氨基脲c白色固体(0.62g)。1H NMR(CDCl3)δ9.51(s，1H)，7.21-7.36(m，15H)，4.27(t，J＝6.5Hz，2H)，4.01(s，2H)，2.43(s，1H)，1.82(t，J＝6.5Hz，2H)，1.26(s，6H)。
往硫代氨基脲c(284mg，0.68mmol)中加入TFA∶DCM/1∶1(5mL)。在室温下将所述混合物搅拌2小时，然后在真空中浓缩。加入甲醇(5mL)，所述混合物再次浓缩。重复这一步骤3次直到获得白色粉末。加入乙醇∶水4∶1(5mL)和醛C(通过方法I和方法A由6-氯-5-碘-靛红制备)(199mg，0.61mmol)，所述反应混合物升温至65℃过夜，然后冷却至室温并在真空中浓缩。快速层析所述残留物(DCM∶MeOH∶NH3/98∶1∶1 to 96∶3∶1；梯度洗脱)，提供硫代缩氨基脲5黄色固体。ESI-MS m/z 484.1(100，M+H+)。1H NMR(DMSO-d6)δ8.72(s，1H)，8.69(s，1H)，8.60(s，1H)，8.53(s，1H)，8.43(s，1H)，8.17(s，1H)，8.07(s，1H)，7.88(s，1H)，4.95(s，1H)，4.79(s，2H)，4.15(s，3H)，3.24(t，J＝7Hz，2H)，2.98(t，J＝7Hz，2H)，1.73(t，J＝8Hz，2H)，1.27(s，6H)。
实施例66.1a 1-甲基-2-哌啶甲醇(d)的制备 往1-甲基-2-哌啶甲醇(20.75mg，160.6mmol)的CH2Cl2(100mL)溶液中滴加SOCl2(17.6mL，241mmol)。将所述溶液加热回流12小时。然后在减压条件下浓缩所述溶液以提供20g无需纯化就可用于下一步骤的产物。将所述原料溶解在EtOH(100mL)中，并加入NH2NH2(80mL。1.6mol)。然后，将所述溶液加热回流12小时，冷却至室温，并加入浓NaOH溶液(10eq)，搅拌1小时，并用乙醚萃取。将醚层蒸发之后，蒸馏所述残留物(减压条件下)，回收两馏分，馏分1(95℃，7.38g)、馏分2(95-98℃，1.39g)。将肼(1.07g，7.5mmol)溶解在THF(8mL)，并缓慢加入三苯基甲基异氰酸酯(2.16g，7.58mmol)。然后搅拌所述溶液过夜，并通过过滤收集所述产物，提供420mg所需产物的黄色固体。1H NMR(DMSO-d6)δ1.10(m，2H)，1.30-1.56(m，4H)，1.95(t，1H)，2.15(s，1H)，2.18(s，3H)，2.71(d，1H)，3.25(q，1H)，3.55(q，1H)，4.80(s，2H)，7.12-7.32(m，15H)，8.02(s，1H)。ESI-MS m/z 429.4(100，M+H)。
6.1b (R)-(+)-1-甲基-2-哌啶甲醇((R)-d)的制备
按专利EP 0 429 984 A2(参考例8)所述的已知步骤。和所给的步骤一样进行拆分，但需进行四次结晶而不是以上所述的二次。往(±)-1-甲基-2-哌啶甲醇(77g，596mmol)在EtOH(615mL)中的混合物中加入二苯甲酰-D-酒石酸(205g，573mmol)。缓慢加热所得混合物，直到获得溶液，这时所述溶液在平稳搅拌下缓慢冷却。12小时后，分离所述晶体并干燥，提供131.6g。重复这一过程(2)EtOH(533mL)提供92.5g。(3)EtOH(225mL)提供68g(4)EtOH(200mL)提供49g。用3MHCl(200mL)处理所得的盐，加热使其溶解。所述仍然温暖的溶液倾入分液漏斗中，并用乙酸乙酯萃取。用K2CO3将剩余的水层调至pH10，用CH2Cl2萃取所述溶液，干燥(MgSO4)并浓缩提供12g醇。该醇(12g，92.8mmol)悬浮在加入的CH2Cl2(200mL)和SOCl2中。搅拌12小时后，除去溶剂，提供粗制的HCl盐。该盐溶解在EtOH(100mL)中，用NH2NH2(89mL，1.86mol)处理，并加热回流12小时。加入溶解在H2O(30mL)中的NaOH(74g)并搅拌1小时。除去一半溶剂并用乙醚萃取所述残留物，提供粗制油。在减压条件下(50-60℃)蒸馏之后，获得纯肼产物(4.87g)。将这种肼(1.6g，11.2mmol)溶解在THF(10mL)中，并加入缓慢三苯基甲基异氰酸酯(3.19g，11.2mmol)。然后，搅拌所述溶液过夜，并过滤提供650mg纯度良好的所需产物。1H NMR(DMSO-d6)δ1.10(m，2H)，1.30-1.56(m，4H)，1.95(t，1H)，2.15(s，1H)，2.18(s，3H)，2.71(d，1H)，3.25(q，1H)，3.55(q，1H)，4.80(s，2H)，7.12-7.32(m，15H)，8.02(s，1H)。ESI-MS m/z 429.2(100，M+H)。
6.1c (S)-(-)-1-甲基-2-哌啶甲醇((S)-d)的制备 按专利EP 0 429 984 A2(参考例8)所述已知的步骤。和上述步骤一样进行拆分，但需进行3次结晶。往(±)-1-甲基-2-哌啶甲醇(95.6g，740mmol)在EtOH(840mL)中的混合物中加入二苯甲酰-L-酒石酸(255g，711mmol)。缓慢加热所得混合物，直到获得溶液，这时所述溶液在平稳搅拌下缓慢冷却。12小时之后，分离晶体并干燥，提供79.6g。重复这一过程(2)EtOH(335mL)提供50.4g。(3)EtOH(345mL)提供35g。用3M HCl(134mL)处理所得的盐，加热使其溶解。将所述仍然温暖的溶液倾入分液漏斗中，并用乙酸乙酯萃取。用K2CO3将剩余的水层调至pH10用CH2Cl2萃取所述溶液，干燥(MgSO4)并浓缩提供6g醇。该醇(6g，46.7mmol)悬浮在滴加的CH2Cl2(100mL)和SOCl2(6.8mL，93.3mmol)中。搅拌12小时之后除去溶剂提供粗制的HCl盐。将该盐(5.98g)溶解在EtOH(100mL)中，并用NH2NH2(19.5mL，405mmol)处理，并加热回流3小时。除去一半溶剂，用醚萃取所述残留物，干燥萃取物并浓缩提供4.55g粗制油。将这种粗制的肼(2.01g，14.06mmol)溶解在THF(100mL)中，并加入缓慢三苯基甲基异氰酸酯(4.0g，14.1mmol)。然后，搅拌所述溶液过夜，并在减压条件下除去溶剂，并通过快速层析(CH2Cl2/MeOH/NH4OH)纯化所述残留物，提供350mg所需的产物。1H NMR(DMSO-d6)δ1.10(m，2H)，1.30-1.56(m，4H)，1.95(t，1H)，2.15(s，1H)，2.18(s，3H)，2.71(d，1H)，3.25(q，1H)，3.55(q，1H)，4.80(s，2H)，7.12-7.32(m，15H)，8.02(s，H)。ESI-MS m/z 429.2(100，M+H)。
6.2a氨基脲6的制备 按实施例5所述的步骤由卡巴肼d和醛C制备化合物6(通过方法I和方法A由6-氯-5-碘-靛红制备)。1H NMR(DMSO-d6)δ1.10-1.20(m，2H)，1.49(m，3H)，1.65(m，1H)，2.15(t，1H)，2.43(s，3H)，2.83(d，1H)，3.00(t，2H)，3.23(t，2H)，4.09(s，1H)，4.13(s，3H)，4.23(q，1H)，4.31(q，1H)，6.80-7.40(s，2H)，7.85(s，1H)，8.04(s，1H)，8.14(s，1H)，8.38(s，1H)，8.41(s，1H)，8.45(s，1H)。ESI-MS m/z 493.2(100，M+H)。
6.2b氨基脲(S)-(-)-6的制备 按实施例5所述的步骤由卡巴肼(S)-d和醛C制备化合物(S)-(-)-6(醛c通过方法I和方法A由6-氯-5-碘-靛红制备)。1H NMR(DMSO-d6)δ1.10-1.30(m，2H)，1.49(m，3H)，1.64(m，1H)，2.09(t，1H)，2.38(s，1H)，2.41(s，3H)，2.83(d，1H)，3.00(dd，2H)，3.23(dd，2H)，4.13(s，3H)，4.18(q，1H)，4.31(q，1H)，6.90(s，1H)，7.30(s，1H)，7.85(s，1H)，8.04(s，1H)，8.14(s，1H)，8.38(s，1H)，8.41(s，1H)，8.45(s，1H)。ESI-MS m/z 493.2(100，M+H)。
6.2c氨基脲(R)-(+)-6的制备 按实施例5所述的步骤由卡巴肼(R)-d和醛C制备化合物(R)-(+)-6(通过方法I和方法A由6-氯-5-碘-靛红制备)。1H NMR(DMSO-d6)δ1.10-1.30(m，2H)，1.49(m，3H)，1.64(m，1H)，2.09(t，1H)，2.38(s，1H)，2.41(s，3H)，2.83(d，1H)，3.00(dd，2H)，3.23(dd，2H)，4.13(s，3H)，4.18(q，1H)，4.31(q，1H)，6.90(s，1H)，7.30(s，1H)，7.85(s，1H)，8.04(s，1H)，8.14(s，1H)，8.38(s，1H)，8.41(s，1H)，8.45(s，1H)。ESI-MS m/z 493.2(100，M+H)。
实施例77.1酯f的制备 将金属锌(1.70g，26.2mmol)在含有1，2-二溴乙烷(190mg，1.0mmol)的THF(2mL)的悬液加热至65℃ 1分钟，冷却至室温并用TMSCl(0.10mL，0.80mmol)处理。室温下15min后，逐滴加入温暖的溶于THF(10mL)的4-碘甲基四氢吡喃(5.65g，25.0mmol)溶液。滴加结束后，将反应混合物在40℃下加热12h，然后冷却至室温。通过套管将所得澄清溶液转移到含有(dppf)2PdCl2(600mg)的溶于THF(100mL)的碘喹啉e(2.0g，5.0mmol)溶液中，并加热回流10h。用EDTA钠的水溶液处理反应混合物，用DCM(4×100mL)提取并干燥(Na2SO4)。浓缩，然后进行快速层析(EtOAc∶己烷s∶MeOH/4∶4∶1)以得到黄色固体f(1.28g)。MS(M+1)+380。1HNMR(CDCl3)δ8.51(s，1H)，8.12(s，1H)，7.90(s，1H)，4.34(s，3H)，4.07(s，3H)，3.97(dd，J＝11.0，2.7Hz，2H)，3.35(t，J＝10.1Hz，2H)，2.79(d，J＝7.0 Hz，2H)，2.55(s，3H)，1.80-1.90(m，1H)，1.60-1.63(m，2H)，1.40-1.50(m，2H)。
7.2硫代缩氨基脲7的制备 将酯f转变为化合物7。MS(M+1)+494。1H NMR(DMSO-d6)δ8.69(s，1H)，8.67(s，1H)，8.49(s，1H)，8.37(s，1H)，8.05(s，1H)，7.92(s，1H)，7.84(s，1H)，7.81(s，1H)，4.75-4.85(m，2H)，4.11(s，3H)，3.80-3.83(m，2H)，3.20-3.24(m，2H)，2.73(d，J＝6.5Hz，2H)，2.34(s，6H)，1.77-1.85(m，1H)，1.33-1.51(m，2H)，1.29-1.32(m，2H)。
实施例8 化合物8是按照实施例5中的方法，用2-羟丙基肼(用Gever的方法获得，J.Am.Chem.Soc.1954，76，1283)和醛C(用方法I和方法A由6-氯-5-碘-靛红制得)制造的。MS(M+1)+456。1H NMR(DMSO-d6)δ8.91(s，1H)，8.68(s，1H)，8.53(s，1H)，8.43(s，1H)，8.39(s，1H)，8.15(s，1H)，8.01(s，1H)，7.86(s，1H)，5.13(d，J＝4.6 Hz，1H)，4.81-4.88(m，1H)，4.42-4.48(m，1H)，4.15-4.19(m，1H)，4.12(s，3H)，3.23(t，J＝7.1Hz，2H)，2.96(t，J＝7.8 Hz，2H)，1.20(d，J＝6.2 Hz，3H)。
实施例9 化合物9是以黄色固体获得的。ESI-MS m/z 530.3(100，M+H+)。1H NMR(DMSO-d6)δ8.75(s，1H)，8.73(s，1H)，8.58(s，1H)，8.43(s，1H)，8.22(s，1H)，7.97(s，1H)，7.89(s，1H)，7.84(s，1H)，4.76(t，J＝6Hz，2H)，4.14(s，3H)，3.38-3.48(m，2H)，3.19-3.27(m，2H)，3.08(s，3H)，2.71(t，J＝6 Hz，2H)，2.60(q，J＝7Hz，4H)，2.56(s，3H)，1.05(t，J＝7Hz，6H)。
实施例1010.1肼h的制备 -20℃于氮气下，在搅拌的溶于二氯甲烷(20mL)的R-(-)-1，3-丁二醇(Aldrich、5.00g，55.5mmol)溶液中加入三乙胺(10mL)。在2h内逐滴加入溶于二氯甲烷溶液(30mL)的对-甲苯磺酰氯(10.6g)，在-20℃下将混合物再搅拌2h，然后加热至室温过夜。用水(50mL)稀释混合物并分离有机物，用1M HCl(50mL)、饱和的碳酸氢钠水溶液(50mL)和盐水(20mL)洗涤。干燥(Na2SO4)有机物，过滤并浓缩以得到粗制的甲苯磺酰酯g。在30min内将甲苯磺酰酯g逐滴加入75℃搅拌的肼一水合物(30mL)和乙醇(30mL)的溶液。将混合物在75℃下搅拌过夜然后在真空下浓缩。加入水(20mL)并用DCM通过48h连续萃取提取混合物。在真空下浓缩有机提取物以提供无色油状的肼h(两个步骤得到3.0g)。1H NMR(CDCl3)δ3.95-3.98(m，2H)，3.43(br s，4H)，2.97-3.04(m，2H)，1.61-1.68(m，2H)，1.91-1.20(s，3H)。ESI-MS m/z 105.2(100，M+H+)。
10.2半硫卡巴腙10的制备 按实施例5中的描述将肼h和醛M(用方法I和方法A由6-氯-5-碘-靛红制备)转变为半硫卡巴腙10。1H NMR(DMSO-d6)δ1.19(d，J＝7Hz，3H)，1.55-1.85(m，2H)，2.98(t，J＝7Hz，2H)，3.23(t，J＝7Hz，2H)，3.75-3.85(m，1H)，4.14(s，3H)，4.55-4.69(m，1H)，4.80-4.95(m，1H)，5.02(d，J＝4Hz，1H)7.39(s，1H)，7.85(s，1H)，7.98(s，1H)，8.25(s，1H)，8.40(s，1H)，8.52(s，1H)，8.59(s，1H)，8.73(s，1H)。ESI-MS m/z 450.2(100，M+H+)。
实施例1111.1酸j的制备 室温下，在搅拌的溶于冰乙酸(500mL)的靛红i(30.0g，96.7mmol)的溶液中加入丙二酸(104g，387mmol)。将混合物在100℃加热18h，然后冷却至室温，过滤并用丙酮(3×100mL)洗涤以产生橙色固体状的酸j(14.4g)。1H NMR(DMSO-d6)δ12.18(s，1H)，8.82(s，1H)，7.50(s，1H)，6.92(s，1H)。
11.2酯k的制备 在氮气下，在搅拌的溶于无水DMF(200mL)的酸j(9.0g，26mmol)和K2CO3(5.3g，39mmol)的溶液中加入碘代乙烷(8.0g，52mmol)。将混合物在室温下搅拌18h，然后倒进饱和的碳酸氢钠溶液(250mL)，过滤并用H2O(3×150mL)洗涤以得到棕色固体状的酯k(7.0g，72％)。1H NMR(DMSO-d6)δ8.65(s，1H)，7.52(s，1H)，6.98(s，1H)4.20(q，J＝7Hz，2H)，1.18(t，J＝7 Hz，3H)。
11.3氯化物1的制备
在搅拌的溶于甲苯(300mL)的酯k(10.0g，26.5mmol)溶液中加入氯氧化磷(16.2g，106mmol)。在氮气下将混合物在100℃加热18h，然后冷却至室温，倒入冰水(500mL)，过滤并用H2O(2×250mL)洗涤以产生棕色固体状的氯化物1(5.3g)。1H NMR(DMSO-d6)δ 9.25(s，1H)，8.24(s，1H)，7.99(s，1H)，4.43(q，J＝7Hz，2H)，1.38(t，J＝7Hz，3H)。ESI-MSm/z 395.9(100％，M+H+)。
11.4中间体m的制备 在搅拌的溶于无水DMF(15mL)的氯化物1(4.0g，10mmol)的溶液中加入咪唑(3.4g，51mmol)并在氮气下将混合物在140℃加热18h。将混合物冷却至室温，然后在真空下浓缩以得到黑色油状物。将残余物溶于CHCl3(150mL)并用H2O、饱和的碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，通过MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过快速层析(用溶于DCM的2％的MeOH洗脱)纯化残余物以得到红棕色固体状的m(3.5g，81％)。1H NMR(DMSO-d6)δ9.17(s，1H)，8.81(s，1H)，8.39(s，1H)，8.22(s，1H)，8.18(s，1H)，7.21(s，1H)，4.56(q，J＝7Hz，2H)，1.48(t，J＝7Hz，3H)。
11.5中间体n的制备 室温下于氮气中，在搅拌的溶于1∶1/三乙胺∶DMF(20mL)的m(2.0g，4.7mmol)、Pd(OAc)2(210mg，0.94mmol)和三-邻-甲苯基膦(640mg，2.10mmol)的溶液中加入丙烯腈(1.24g，23.4mmol)。将混合物在60℃加热18h，冷却至室温，在真空下浓缩并通过快速层析(梯度洗脱0-5％的溶于DCM的MeOH)纯化残余物以制得黄色固体状的产物n(730mg)和顺反异构体比例为1∶5的混合物。1H NMR(DMSO-d6)δ9.15(顺，s，2H)，8.85(反，s，2H)，8.45(顺，s，1H)，8.42(反，s，1H)，8.29(顺，s，1H)，8.25-8.20(顺+反，m，1H 顺，2H 反)，8.00(反，d，J＝16Hz，1H)，7.81(顺，d，J＝12 Hz，1H)，7.23(顺+反，s，1H顺，1H 反)，6.62(反，d，J＝16Hz，1H)，6.3(顺，d，J＝12Hz，1H)，4.58-4.5(顺+反，m，2H 顺，2H 反)，1.5-1.41(顺+反，m，3H 顺，3H 反)。
11.6中间体o的制备 室温下于氮气中，1小时内在搅拌的溶于DME(10mL)和MeOH(1mL)的n(740mg，2.10mmol)溶液中分几次加入硼氢化钠粉末(800mg，21.0mmol)。将混合物搅拌20h然后冷却至0℃，用1N NaOH(10mL)终止反应，用H2O(10mL)稀释并在室温下搅拌2h。过滤混合物并用10％的溶于DCM(×3)的异丙醇萃取滤液。合并有机物，通过MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过快速层析(梯度洗脱0-5％的溶于DCM的MeOH)纯化残余物以得到淡黄色固体状的醇o(260mg)。1H NMR(DMSO-d6)δ8.70(s，1H)，8.14(s，1H)，8.13(s，1H)，8.09(s，1H)，7.20(s，1H)，5.08(s，2H)，3.25(t，J＝7 Hz，2H)，2.99(t，J＝7Hz，2H)。ESI-MS m/z 313.0(100％，M+H+)。
11.7中间体p的制备 室温下于氮气中，1小时内在搅拌的溶于DCM(10mL)的醇o(260mg，0.83mmol)的溶液中加入Dess-Martin periodinane(707mg，1.66mmol)。2h后用5mL饱和的氯化铵溶液稀释混合物并用DCM(3×)提取。用饱和的硫代硫酸钠溶液(2×10mL)、H2O和盐水洗涤合并的有机提取物，通过MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过快速层析(梯度洗脱0-5％的溶于DCM的MeOH)纯化残余物以得到80mg黄色固体状的醛p。1H NMR(DMSO-d6)δ 10.52(s，1H)，8.96(s，1H)，8.61(s，1H)，8.20(s，1H)，7.95(s，1H)，7.89(s，1H)，7.38(s，1H)，3.34(t，J＝7Hz，2H)，2.81(t，J＝7 Hz，2H)。
11.8 Semiothiocarbazone 11的制备 化合物11是按照实施例5中描述的方法制备的。1H NMR(DMSO-d6)δ8.32(s，1H)，8.86(s，1H)，8.67(s，1H)，8.61(s，1H)，8.5(s，1H)，8.36(s，1H)，8.32(s，1H)，8.18(s，1H)，7.44(s，1H)，5.05(s，1H)，4.81-4.79(m，2H)，3.24(t，J＝7Hz，2H)，2.99(t，J＝7Hz，2H)，1.72(t，J＝7 Hz，2H)，1.28(s，6H)。ESI-MS m/z 470.2(150，M+H+)实施例12此实施例提供了可有效评价并选择可调节IKK的化合物的测定方法。
测量IKKβ酶抑制的测定方法用Neutravidin涂布96孔聚苯乙烯微量滴定平板(10μg/mL，溶于PBS，在4℃过夜)。除去涂布溶液并在每个孔中加入80μL激酶反应混合物(20mM Tris-HCl，pH7.5，10mM MgCl2，2mM EGTA，1mM NaF，0.5mM苄脒，1mM DTT，0.1％ NP-40，10μM ATP，1μM生物素化的底物肽KKERLLDDRHDSGLDSMKDEEYEQGK-bio，来自IκBα的序列)。在每个孔中加入10μL DMSO实验化合物，使最终浓度为1nM-30μM。将昆虫细胞中杆状病毒系统产生的重组体全长IKKβ酶加到10μL含有20mMTris-HCl pH 7.5、2mM EGTA、0.5mM苄脒、1mM DTT、0.1％ NP-40和10mM MgCl2的缓冲液中以抑制激酶反应。将反应混合物在室温下培育45min。培育期间，底物肽被IKKβ磷酸化并被Neutravidin捕获到孔表面。用150μL蒸馏水将平板洗涤三次以终止反应，同时除去反应混合物成分。
通过在每个孔中加入100μL溶于PBS(含2％ BSA)的与共轭有抗-鼠第二抗体(可通过各种途径在商业上获得，以1∶10,000稀释使用)的辣根过氧化物酶(HRP)预混合的第一抗体(订制产生的单克隆抗体识别底物肽中磷酸化的表位；以1∶10,000稀释使用)可以进行常规的化学荧光ELISA检测技术。在振荡器中在室温下将此溶液培育40min，然后用150μL水洗涤三次。在每个孔中加入100μL稀释10被的SuperSignal HRP底物(来自Pierce)，培育5分钟后通过Labsystems LuminoSkan光度计捕获化学荧光信号。用LSW数据分析软件(MDL，圣莱昂纳多，加利福尼亚州)通过曲线拟合确定IKKβ酶活性50％被抑制的点(IC50)。
在上述测定中，实施例1-4中提供的化合物都具有小于或等于约30μM的IC50值。
在此并入本说明书中提到的所有公布和专利申请以供参考，这就好像每个公布或专利申请都被清楚且单独地提到，以供参考。尽管出于便于理解的目的，已经通过阐述和实施例详细描述了上述发明，那些精通此领域的技术人员应该知道，就本发明的技术而言，在不背离附属权利要求的精神或范围的情况下可对其做出变化和修改。
权利要求
1.具有以下结构的化合物 其中W和X独立选自N和CH；Y选自O，S和N(R)；其中，R选自H、CN、NO2、(C1-C10)烷基、(C3-C10)环烷基、(C4-C10)环烷基-烷基、(C3-C10)链烯基和(C2-C10)炔基；Z选自H、(C1-C10)烷基、(C3-C10)环烷基、(C4-C10)环烷基-烷基、(C2-C10)链烯基、(C2-C10)炔基和NR2R3；R1，R2和R3独立选自H、(C1-C10)烷基、(C3-C10)链烯基、(C2-C10)炔基、(C1-C10)杂烷基、(C3-C10)环烷基、(C4-C10)环烷基-烷基、(C3-C10)环杂烷基-烷基、(C3-C10)环杂烷基、芳基、芳基(C1-C4)烷基、芳基(C1-C4)杂烷基、杂芳基(C1-C4)烷基、杂芳基(C1-C4)杂烷基和全氟(C1-C6)烷基；且其中当Z是NR2R3时，R2和R3可以结合形成5-7元杂环；R4选自H、(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、(C4-C7)环烷基-烷基、(C2-C6)链烯基和(C2-C6)炔基；A是取代或未取代的稠合的碳环或杂环系统，所述环系统是单环或双环，其中所述单环或双环选自芳香性或部分或完全饱和的五元和六元环；并且B是取代或未取代的芳香性或部分或完全饱和的五元或六元环，含有至少一个氮原子和0-3个其它的杂原子，其中，B环的取代基选自卤素、CF3、CF3O、(C1-C6)烷基、全氟(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)杂烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)硫代烷氧基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基、(C3-C10)环烷基、(C4-C10)环烷基-烷基、(C3-C10)环杂烷基、氰基、硝基、亚磺酰氨基、(C1-C6)酰基、(C1-C6)酰氨基、(C1-C6)烷氧羰基、(C1-C6)烷氧羰基(C1-C6)烷基、酰胺基和(C1-C6)杂烷氧基。
2.如权利要求1所述的化合物，其中，W是N且X是CH。
3.如权利要求1所述的化合物，其中，W是N且X是N。
4.如权利要求1所述的化合物，其中，W是CH且X是N。
5.如权利要求1所述的化合物，其中，W是CH且X是CH。
6.如权利要求2所述的化合物，其中，Y选自O和S。
7.如权利要求2所述的化合物，其中，Y是O。
8.如权利要求2所述的化合物，其中，Y是S。
9.如权利要求2所述的化合物，其中，Z是NR2R3
10.如权利要求6所述的化合物，其中，R4是H。
11.如权利要求1所述的化合物，其中，A选自 和
12.如权利要求1所述的化合物，其中，A选自 和 其中，R5、R6、R7和R8独立选自H、卤素、CF3、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)杂烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)硫代烷氧基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基、(C3-C10)环烷基、(C4-C10)环烷基-烷基、(C3-C10)环杂烷基、(C3-C10)环杂烷基-烷基、氰基、硝基、(C1-C6)酰基、(C1-C6)酰氨基、(C1-C6)烷氧羰基、(C1-C6)烷氧羰基(C1-C6)烷基、CONH2、CO-NH-(C1-C6)烷基、CO-N[(C1-C6)烷基]2、SO2NH2、SO2NH-(C1-C6)烷基、SO2N-[(C1-C6)烷基]2和(C1-C6)杂烷氧基；或者两个选自R5、R6、R7和R8的相邻的R基团可以结合形成五元或六元碳环或杂环。
13.如权利要求12所述的化合物，其中，W是N；X是CH；Y是O或S；且A选自 和
14.如权利要求1所述的化合物，其中，B在距离使B连接到分子其余部分的原子两个原子的位置上含有氮原子。
15.如权利要求1所述的化合物，其中，B在B和分子其余部分的连接点处含有氮原子。
16.如权利要求1所述的化合物，其中，B选自1-甲基咪唑-5-基、1-(三氟甲基)咪唑-5-基、5-甲基咪唑-1-基、5-(三氟甲基)咪唑-1-基、噻唑-5-基、咪唑-1-基、1-甲基-1，3，4-三唑基和4-甲基-1，2，4-三唑-3-基。
17.如权利要求1所述的化合物，其中，B选自取代或未取代的咪唑基、取代或未取代的噻唑基和取代或未取代的三唑基。
18.如权利要求13所述的化合物，其中，B在距离使B连接到分子其余部分的原子两个原子的位置上含有氮原子。
19.如权利要求13所述的化合物，其中，B在B和分子其余部分的连接点处含有氮原子。
20.如权利要求13所述的化合物，其中，B选自1-甲基咪唑-5-基、1-(三氟甲基)咪唑-5-基、5-甲基咪唑-1-基、5-(三氟甲基)咪唑-1-基、噻唑-5-基、咪唑-1-基、1-甲基-1，3，4-三唑基和4-甲基-1，2，4-三唑-3-基。
21.如权利要求13所述的化合物，其中，B选自取代或未取代的咪唑基、取代或未取代的噻唑基和取代或未取代的三唑基。
22.如权利要求1所述的化合物，其中，W是N；X是CH；Y是O或S；Z是H、CH3、NH2或NHCH3；R1是H、(C1-C6)烷基、(C1-C10)杂烷基、(C4-C10)环杂烷基-烷基、(C3-C10)环杂烷基、芳基(C1-C4)烷基、芳基(C1-C4)杂烷基、杂芳基(C1-C4)烷基、杂芳基(C1-C4)杂烷基或全氟(C1-C6)烷基；R4是H；A代表 其中，R6和R7独立选自H、卤素、CF3、CF3O、(C1-C4)烷基、(C2-C4)链烯基、(C2-C4)炔基、(C1-C4)杂烷基、(C3-C10)环杂烷基-烷基和氰基；且B是含有至少一个氮原子的五元芳香性环系统。
23.如权利要求22所述的化合物，其中，Y是S。
24.如权利要求22所述的化合物，其中，Z是NR2R3。
25.如权利要求22所述的化合物，其中，Z是NH2。
26.如权利要求22所述的化合物，其中，R1是(C1-C6)烷基、(C1-C6)杂烷基或(C3-C10)环杂烷基-烷基。
27.如权利要求22所述的化合物，其中，B是含有1-2个氮原子和0-1个硫原子的五元芳香性环系统。
28.如权利要求27所述的化合物，其中，B是未取代的或被(C1-C3)烷基、CF3、氰基或卤素取代。
29.如权利要求22所述的化合物，其中，Z是NH2；R6选自H、卤素、CF3、CF3O、(C1-C4)烷基、(C2-C4)链烯基、(C1-C4)杂烷基、(C3-C10)环杂烷基-烷基和氰基，其中，烷基、链烯基和杂烷基任选带有选自氰基、酰胺基、(C1-C3)烷基磺酰基或(C1-C3)烷氧基的取代基；且R7选自H、卤素、CF3、CF3O、(C1-C4)烷基、(C2-C4)链烯基、(C2-C4)炔基、(C1-C4)杂烷基和氰基。
30.如权利要求29所述的化合物，其中，R6选自CH2(CH2)mCN、CH2(CH2)nSO2CH3和CH2(CH2)nOCH3，其中，下标n是0-2的整数。
31.如权利要求29所述的化合物，其中，R6是 或
32.如权利要求29所述的化合物，其中，R7选自H、卤素、CF3和(C1-C4)烷基。
33.如权利要求29所述的化合物，其中，R7是甲基。
34.如权利要求1所述的化合物，它含有以下结构 其中，Y是O，S或N-CN；W’是N(CH3)，N(CF3)，N(CH2CH3)，O或S；下标n和n’独立的是0-3的整数；R7是H、卤素、CF3、CF3O、(C1-C4)烷基、(C2-C4)链烯基、(C2-C4)炔基、(C1-C4)杂烷基或氰基；R9是CN、CONH2，CO-NH-(C1-C6)烷基、CO-N[(C1-C6)烷基]2，CO-NH-(C1-C6)杂烷基、CO-N[(C1-C6)杂烷基]2，S(O)n”-(C1-C6)烷基、S(O)n”-(C1-C6)杂烷基、杂芳基、(C1-C6)烷氧基或(C3-C6)环杂烷基、其中，各个n”都独立的是0-2的整数；R10是NH2，NH-(C1-C6)烷基、N[(C1-C6)烷基]2、NH-(C1-C6)杂烷基、N[(C1-C6)杂烷基]2、(C1-C6)杂烷基、S(O)n”-(C1-C6)烷基、S(O)n”-(C1-C6)杂烷基、芳基、杂芳基、O-(C1-C6)烷基、O-(C1-C6)杂烷基或(C3-C8)环杂烷基；且R11是H、CF3、NH2、NH-(C1-C6)烷基、N[(C1-C6)烷基]2、卤素或(C1-C3)烷基。
35.如权利要求34所述的化合物，其中，Y是O或S；W’是N-CH3；n是2；n’是1-3；R9是氰基、CONH2，SO2-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或(C3-C6)环杂烷基；R10是NH-(C1-C6)烷基、N[(C1-C6)烷基]2、NH-(C1-C6)杂烷基、N[(C1-C6)杂烷基]2，O-(C1-C6)烷基、O-(C1-C6)杂烷基、(C1-C6)烷氧基或(C3-C8)环杂烷基；且R11是H。
36.如权利要求22所述的化合物，其中，B在距离使B连接到分子其余部分的原子两个原子的位置上含有氮原子。
37.如权利要求22所述的化合物，其中，B在B和分子其余部分的连接点处含有氮原子。
38.如权利要求22所述的化合物，其中，B选自取代或未取代的咪唑基、取代或未取代的噻唑基和取代或未取代的三唑基。
39.如权利要求22所述的化合物，其中，B选自1-甲基咪唑-5-基、1-(三氟甲基)咪唑-5-基、5-甲基咪唑-1-基、5-(三氟甲基)咪唑-1-基、噻唑-5-基、咪唑-1-基、1-甲基-1，3，4-三唑基和4-甲基-1，2，4-三唑-3-基。
40.如权利要求1所述的化合物，其中，Y是S；Z是NH2和R1是(C1-C6)烷基。
41.如权利要求40所述的化合物，其中，R1是甲基。
42.如权利要求1所述的化合物，其中，所述化合物选自
43.一种含有药学上可接受的赋形剂和有以下结构的化合物的组合物 其中，W和X独立选自N和CH；Y选自O，S和N(R)；其中，R选自H、CN、NO2，(C1-C10)烷基、(C3-C10)环烷基、(C4-C10)环烷基-烷基、(C3-C10)链烯基和(C2-C10)炔基；Z选自H、(C1-C10)烷基、(C3-C10)环烷基、(C4-C10)环烷基-烷基、(C2-C10)链烯基、(C2-C10)炔基和NR2R3；R1，R2和R3独立选自H、(C1-C10)烷基、(C3-C10)链烯基、(C2-C10)炔基、(C2-C10)杂烷基、(C3-C10)环烷基、(C4-C10)环烷基-烷基、(C3-C10)环杂烷基-烷基、(C3-C10)环杂烷基、芳基、芳基(C1-C4)烷基、芳基(C2-C4)杂烷基、杂芳基(C2-C4)烷基、杂芳基(C2-C4)杂烷基和全氟(C1-C6)烷基；且当Z是NR2R3时，R2和R3可以结合形成5-7元环；且当Y是N(R)时，R和R1可任选结合形成5-7元环；R4选自H、(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、(C4-C7)环烷基-烷基、(C2-C6)链烯基和(C2-C6)炔基；A是取代或未取代的稠合的碳环或杂环系统，所述环系统是单环或双环，其中所述单环或双环选自芳香性或部分或完全饱和的五元和六元环；并且B是取代或未取代的芳香性或部分或完全饱和的五元或六元环，含有至少一个氮原子和0-3个其它的杂原子，其中，B环的取代基选自卤素、CF3、CF3O、(C1-C6)烷基、全氟(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)杂烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)硫代烷氧基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基、(C3-C10)环烷基、(C4-C10)环烷基-烷基、(C3-C10)环杂烷基、氰基、硝基、亚磺酰氨基、(C1-C6)酰基、(C1-C6)酰氨基、(C2-C6)烷氧羰基、(C2-C6)烷氧羰基(C1-C6)烷基、酰胺基和(C1-C6)杂烷氧基。
44.如权利要求43所述的组合物，其中，W是N且X是CH。
45.如权利要求43所述的组合物，其中，W是N且X是N。
46.如权利要求43所述的组合物，其中，W是CH且X是N。
47.如权利要求43所述的组合物，其中，W是CH且X是CH。
48.如权利要求43所述的组合物，其中，Y选自O和S。
49.如权利要求43所述的组合物，其中，Y是O。
50.如权利要求43所述的组合物，其中，Y是S。
51.如权利要求43所述的组合物，其中，Z是NR2R3.
52.如权利要求48所述的组合物，其中，R4是H。
53.如权利要求43所述的组合物，其中，A选自 和
54.如权利要求43所述的组合物，其中，A选自 和 其中，R5，R6，R7和R8独立选自H、卤素、CF3、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)杂烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)硫代烷氧基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基、(C3-C10)环烷基、(C4-C10)环烷基-烷基、(C3-C10)环杂烷基、(C3-C10)环杂烷基-烷基、氰基、硝基、(C1-C6)酰基、(C1-C6)酰氨基、(C2-C6)烷氧羰基、(C3-C6)烷氧羰基烷基、CONH2、CO-NH-(C1-C6)烷基、CO-N[(C1-C6)烷基]2，SO2NH2、SO2NH-(C1-C6)烷基、SO2N-[(C1-C6)烷基]2和(C1-C6)杂烷氧基；或者两个邻近的R基团可以结合形成新的五元或六元碳环或杂环。
55.如权利要求43所述的组合物，其中，W是N；X是CH；Y是O或S；且A选自 和
56.如权利要求43所述的组合物，其中，B在距离使B连接到分子其余部分的原子两个原子的位置上含有氮原子。
57.如权利要求43所述的组合物，其中，B在B和分子其余部分的连接点处含有氮原子。
58.如权利要求43所述的组合物，其中，B选自1-甲基咪唑-5-基、1-(三氟甲基)咪唑-5-基、5-甲基咪唑-1-基、5-(三氟甲基)咪唑-1-基、噻唑-5-基、咪唑-1-基、1-甲基-1，3，4-三唑基和4-甲基-1，2，4-三唑-3-基。
59.如权利要求43所述的组合物，其中，B选自取代或未取代的咪唑基、取代或未取代的噻唑基和取代或未取代的三唑基。
60.如权利要求55所述的组合物，其中，B在距离使B连接到分子其余部分的原子两个原子的位置上含有氮原子。
61.如权利要求55所述的组合物，其中，B在B和分子其余部分的连接点处含有氮原子。
62.如权利要求55所述的组合物，其中，B选自1-甲基咪唑-5-基、1-(三氟甲基)咪唑-5-基、5-甲基咪唑-1-基、5-(三氟甲基)咪唑-1-基、噻唑-5-基、咪唑-1-基、1-甲基-1，3，4-三唑基和4-甲基-1，2，4-三唑-3-基。
63.如权利要求55所述的组合物，其中，B选自取代或未取代的咪唑基、取代或未取代的噻唑基和取代或未取代的三唑基。
64.一种治疗炎症、代谢或恶性症状的方法，其特征在于，所述方法包括向需要这种治疗的受试者施用有效量的具有以下结构的化合物 其中，W和X独立选自N和CH；Y选自O，S和N(R)；其中，R选自H、CN、NO2、(C1-C10)烷基、(C3-C10)环烷基、(C4-C10)环烷基-烷基、(C3-C10)链烯基和(C2-C10)炔基；Z选自H、(C1-C10)烷基、(C3-C10)环烷基、(C4-C10)环烷基-烷基、(C2-C10)链烯基、(C2-C10)炔基和NR2R3；R1，R2和R3独立选自H、(C1-C10)烷基、(C3-C10)链烯基、(C2-C10)炔基、(C2-C10)杂烷基、(C3-C10)环烷基、(C4-C10)环烷基-烷基、(C3-C10)环杂烷基-烷基、(C3-C10)环杂烷基、芳基、芳基(C1-C4)烷基、芳基(C2-C4)杂烷基、杂芳基(C2-C4)烷基、杂芳基(C2-C4)杂烷基和全氟(C1-C6)烷基；且当Z是NR2R3时，R2和R3可以结合形成5-7元环；且当Y是N(R)时，R和R1可任选结合形成5-7元环；R4选自H、(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、(C4-C7)环烷基-烷基、(C2-C6)链烯基和(C2-C6)炔基；A是取代或未取代的稠合的碳环或杂环系统，所述环系统是单环或双环，其中所述单环或双环选自芳香性或部分或完全饱和的五元和六元环；并且B是取代或未取代的芳香性或部分或完全饱和的五元或六元环，含有至少一个氮原子和0-3个其它的杂原子，其中，B环的取代基选自卤素、CF3、CF3O、(C1-C6)烷基、全氟(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)杂烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)硫代烷氧基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基、(C3-C10)环烷基、(C4-C10)环烷基-烷基、(C3-C10)环杂烷基、氰基、硝基、亚磺酰氨基、(C1-C6)酰基、(C1-C6)酰氨基、(C2-C6)烷氧羰基、(C2-C6)烷氧羰基(C1-C6)烷基、酰胺基和(C1-C6)杂烷氧基。
65.如权利要求64所述的方法，其中，W是N且X是CH。
66.如权利要求64所述的方法，其中，W是N且X是N。
67.如权利要求64所述的方法，其中，W是CH且X是N。
68.如权利要求64所述的方法，其中，W是CH且X是CH。
69.如权利要求65所述的方法，其中，Y选自O和S。
70.如权利要求65所述的方法，其中，Y是O。
71.如权利要求65所述的方法，其中，Y是S。
72.如权利要求65所述的方法，其中，Z是NR2R3.
73.如权利要求69所述的方法，其中，R4是H。
74.如权利要求64所述的方法，其中，A选自 和
75.如权利要求64所述的方法，其中，A选自 和 其中，R5、R6、R7和R8独立选自H、卤素、CF3、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)杂烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)硫代烷氧基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基、(C3-C10)环烷基、(C4-C10)环烷基-烷基、(C3-C10)环杂烷基、(C3-C10)环杂烷基-烷基、氰基、硝基、(C1-C6)酰基、(C1-C6)酰氨基、(C2-C6)烷氧羰基、(C3-C6)烷氧羰基烷基、CONH2，CO-NH-(C1-C6)烷基、CO-N[(C1-C6)烷基]2，SO2NH2、SO2NH-(C1-C6)烷基、SO2N-[(C1-C6)烷基]2和(C1-C6)杂烷氧基；或者两个邻近的R基团可以结合形成新的五元或六元碳环或杂环。
76.如权利要求64所述的方法，其中，W是N；X是CH；Y是O或S；且A选自 和
77.如权利要求64所述的方法，其中，B在距离使B连接到分子其余部分的原子两个原子的位置上含有氮原子。
78.如权利要求64所述的方法，其中，B在B和分子其余部分的连接点处含有氮原子。
79.如权利要求64所述的方法，其中，B选自1-甲基咪唑-5-基、1-(三氟甲基)咪唑-5-基、5-甲基咪唑-1-基、5-(三氟甲基)咪唑-1-基、噻唑-5-基、咪唑-1-基、1-甲基-1，3，4-三唑基和4-甲基-1，2，4-三唑-3-基。
80.如权利要求64所述的方法，其中，B选自取代或未取代的咪唑基、取代或未取代的噻唑基和取代或未取代的三唑基。
81.如权利要求76所述的方法，其中，B在距离使B连接到分子其余部分的原子两个原子的位置上含有氮原子。
82.如权利要求76所述的方法，其中，B在B和分子其余部分的连接点处含有氮原子。
83.如权利要求76所述的方法，其中，B选自1-甲基咪唑-5-基、1-(三氟甲基)咪唑-5-基、5-甲基咪唑-1-基、5-(三氟甲基)咪唑-1-基、噻唑-5-基、咪唑-1-基、1-甲基-1，3，4-三唑基和4-甲基-1，2，4-三唑-3-基。
84.如权利要求76所述的方法，其中，B选自取代或未取代的咪唑基、取代或未取代的噻唑基和取代或未取代的三唑基。
85.如权利要求64所述的方法，其中，所述化合物是口服施用的。
86.如权利要求64所述的方法，其中，所述化合物是局部施用的。
87.如权利要求64所述的方法，其中，所述化合物是静脉内或肌肉内施用的。
88.如权利要求64所述的方法，其中，所述化合物是与第二种治疗剂结合施用的，所述第二种治疗剂选自强的松、地塞米松、氯地米松、甲基强的松、倍他米松、氢化可的松、氨甲蝶呤、环孢菌素、雷帕霉素、tacrolimus、抗组胺药、TNF抗体、IL-1抗体、可溶性TNF受体、可溶性IL-1受体、TNF或IL-1受体拮抗药、非类固醇类消炎剂、COX-2抑制剂、抗糖尿病药和抗癌药。
89.如权利要求88所述的方法，其中，所述施用是连续的。
90.如权利要求64所述的方法，其中，所述炎症、代谢或恶性症状选自风湿性关节炎、炎性肠病、牛皮癣、癌症、糖尿病和感染性休克。
91.一种治疗IKK介导的症状或疾病的方法，它包括向需要这种治疗的受试者施用治疗有效量的具有以下结构的化合物 其中，W和X独立选自N和CH；Y选自O，S和N(R)；其中，R选自H、CN、NO2、(C1-C10)烷基、(C3-C10)环烷基、(C4-C10)环烷基-烷基、(C3-C10)链烯基和(C2-C10)炔基；Z选自H、(C1-C10)烷基、(C3-C10)环烷基、(C4-C10)环烷基-烷基、(C2-C10)链烯基、(C2-C10)炔基和NR2R3；R1，R2和R3独立选自H、(C1-C10)烷基、(C3-C10)链烯基、(C2-C10)炔基、(C1-C10)杂烷基、(C3-C10)环烷基、(C4-C10)环烷基-烷基、(C3-C10)环杂烷基-烷基、(C3-C10)环杂烷基、芳基、芳基(C1-C4)烷基、芳基(C1-C4)杂烷基、杂芳基(C1-C4)烷基、杂芳基(C1-C4)杂烷基和全氟(C1-C6)烷基；且当Z是NR2R3时，R2和R3可以结合形成5-7元杂环；R4选自H、(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、(C4-C7)环烷基-烷基、(C2-C6)链烯基和(C2-C6)炔基；A是取代或未取代的稠合的碳环或杂环系统，所述环系统是单环或双环，其中所述单环或双环选自芳香性或部分或完全饱和的五元和六元环；并且B是取代或未取代的芳香性或部分或完全饱和的五元或六元环，含有至少一个氮原子和0-3个其它的杂原子，其中，B环的取代基选自卤素、CF3、CF3O、(C1-C6)烷基、全氟(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)杂烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)硫代烷氧基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基、(C3-C10)环烷基、(C4-C10)环烷基-烷基、(C3-C10)环杂烷基、氰基、硝基、亚磺酰氨基、(C1-C6)酰基、(C1-C6)酰氨基、(C1-C6)烷氧羰基、(C1-C6)烷氧羰基(C1-C6)烷基、酰胺基和(C1-C6)杂烷氧基。
92.一种调节IKK的方法，它包括使细胞和具有以下结构的化合物接触 其中，W和X独立选自N和CH；Y选自O，S和N(R)；其中，R选自H、CN、NO2、(C1-C10)烷基、(C3-C10)环烷基、(C4-C10)环烷基-烷基、(C3-C10)链烯基和(C2-C10)炔基；Z选自H、(C1-C10)烷基、(C3-C10)环烷基、(C4-C10)环烷基-烷基、(C2-C10)链烯基、(C2-C10)炔基和NR2R3；R1，R2和R3独立选自H、(C1-C10)烷基、(C3-C10)链烯基、(C2-C10)炔基、(C1-C10)杂烷基、(C3-C10)环烷基、(C4-C10)环烷基-烷基、(C3-C10)环杂烷基-烷基、(C3-C10)环杂烷基、芳基、芳基(C1-C4)烷基、芳基(C1-C4)杂烷基、杂芳基(C1-C4)烷基、杂芳基(C1-C4)杂烷基和全氟(C1-C6)烷基；且当Z是NR2R3时，R2和R3可以结合形成5-7元杂环；R4选自H、(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、(C4-C7)环烷基-烷基、(C2-C6)链烯基和(C2-C6)炔基；A是取代或未取代的稠合的碳环或杂环系统，所述环系统是单环或双环，其中所述单环或双环选自芳香性或部分或完全饱和的五元和六元环；并且B是取代或未取代的芳香性或部分或完全饱和的五元或六元环，含有至少一个氮原子和0-3个其它的杂原子，其中，B环的取代基选自卤素、CF3、CF3O、(C1-C6)烷基、全氟(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)杂烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)硫代烷氧基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基、(C3-C10)环烷基、(C4-C10)环烷基-烷基、(C3-C10)环杂烷基、氰基、硝基、亚磺酰氨基、(C1-C6)酰基、(C1-C6)酰氨基、(C1-C6)烷氧羰基、(C1-C6)烷氧羰基(C1-C6)烷基、酰胺基和(C1-C6)杂烷氧基。
93.如权利要求92所述的方法，其中，所述化合物是IKK抑制剂。
94.如权利要求92所述的方法，其中，所述化合物是IKK活化剂。
95.一种制造消炎剂的方法，它包括使具有以下结构的前体化合物 其中，W和X独立选自N和CH；R4选自H、(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、(C4-C7)环烷基-烷基、(C2-C6)链烯基和(C2-C6)炔基；A是取代或未取代的稠合的碳环或杂环系统，所述环系统是单环或双环，其中所述单环或双环选自芳香性或部分或完全饱和的五元和六元环；并且B是取代或未取代的芳香性或部分或完全饱和的五元或六元环，含有至少一个氮原子和0-3个其它的杂原子，其中，B环的取代基选自卤素、CF3、CF3O、(C1-C6)烷基、全氟(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)杂烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)硫代烷氧基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基、(C3-C10)环烷基、(C4-C10)环烷基-烷基、(C3-C10)环杂烷基、氰基、硝基、亚磺酰氨基、(C1-C6)酰基、(C1-C6)酰氨基、(C2-C6)烷氧羰基、(C2-C6)烷氧羰基(C1-C6)烷基、酰胺基和(C1-C6)杂烷氧基与具有以下结构的化合物 其中，Y选自O、S和N(R)；其中，R选自H、CN、NO2、(C1-C10)烷基、(C3-C10)环烷基、(C4-C10)环烷基-烷基、(C3-C10)链烯基和(C2-C10)炔基；Z选自H、(C1-C10)烷基、(C3-C10)环烷基、(C4-C10)环烷基-烷基、(C2-C10)链烯基、(C2-C10)炔基和NR2R3；R1，R2和R3独立选自H、(C1-C10)烷基、(C3-C10)链烯基、(C2-C10)炔基、(C2-C10)杂烷基、(C3-C10)环烷基、(C4-C10)环烷基-烷基、(C3-C10)环杂烷基-烷基、(C3-C10)环杂烷基、芳基、芳基(C1-C4)烷基、芳基(C2-C4)杂烷基、杂芳基(C2-C4)烷基、杂芳基(C2-C4)杂烷基和全氟(C1-C6)烷基；且当Z是NR2R3时，R2和R3可以结合形成5-7元环；且当Y是N(R)时，R和R1可任选结合形成5-7元环；在足以产生具有以下结构的化合物的条件下相互接触 其中，A、B、R1、R4、W、X、Y和Z分别有上面提供的含义。
96.具有以下结构的化合物 其中，W和X独立选自N和CH；R4选自H、(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、(C4-C7)环烷基-烷基、(C2-C6)链烯基和(C2-C6)炔基；A是取代或未取代的稠合的碳环或杂环系统，所述环系统是单环或双环，其中所述单环或双环选自芳香性或部分或完全饱和的五元和六元环；并且B是取代或未取代的芳香性或部分或完全饱和的五元或六元环，含有至少一个氮原子和0-3个其它的杂原子，其中，B环的取代基选自卤素、CF3、CF3O、(C1-C6)烷基、全氟(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)杂烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)硫代烷氧基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基、(C3-C10)环烷基、(C4-C10)环烷基-烷基、(C3-C10)环杂烷基、氰基、硝基、亚磺酰氨基、(C1-C6)酰基、(C1-C6)酰氨基、(C2-C6)烷氧羰基、(C2-C6)烷氧羰基(C1-C6)烷基、酰胺基和(C1-C6)杂烷氧基。
97.如权利要求96所述的化合物，其中，R4是氢。
98.如权利要求96所述的化合物，其中，R4是氢、Y是O或S，且Z是NR2R3.
99.如权利要求96所述的化合物，其中，R4是氢、Y是O或S，Z是NR2R3，且B在距离使B连接到分子其余部分的原子两个原子的位置上含有氮原子。
100.如权利要求96所述的化合物，B在B和分子其余部分的连接点处含有氮原子。
101.如权利要求99所述的化合物，其中，B选自1-甲基咪唑-5-基、1-(三氟甲基)咪唑-5-基、5-甲基咪唑-1-基、5-(三氟甲基)咪唑-1-基、噻唑-5-基、咪唑-1-基、1-甲基-1，3，4-三唑基和4-甲基-1，2，4-三唑-3-基。
全文摘要
这里提供了可有效治疗炎症、免疫调节、代谢和细胞增殖情况或疾病的化合物、组合物和方法。特别地，本发明提供了可调节与炎症、代谢和细胞增殖有关的蛋白质的表达和/或功能的化合物。此主题化合物含有稠合的碳环或杂环。
文档编号C07D401/14GK1503673SQ01821344
公开日2004年6月9日 申请日期2001年10月23日 优先权日2000年10月26日
发明者M·F·布劳纳, D·L·克拉克, T·D·库欣, 郝小林, R·C·霍利, 何晓, J·C·贾因, S·S·拉巴迪, M－L·史密斯, F·X·塔拉马斯, N·P·C·沃克, M·拉贝尔, C 沃克, M F 布劳纳, 克拉克, 塔拉马斯, 库欣, 拉巴迪, 炊, 访芩, 贾因, 霍利 申请人:图拉列克股份有限公司, 豪夫迈·罗氏有限公司