专利名称：那格列奈b型结晶的制造方法
技术领域：
本发明涉及有效的糖尿病药物那格列奈(nateglinide)[化学名N-(反式-4-异丙基环己基羰基)-D-苯基丙氨酸；N-(trans-4-isopropylcyclohexylcarbonyl)-D-phenylalanine]的制造方法。更详细说，本发明涉及实质上不含有H型结晶的那格列奈B型结晶的制造方法。
背景技术：
已经知道，那格列奈是一种有效的糖尿病治疗药物，口服显示优异的降血糖作用(特公平4-15221号公报)。
又，已经知道，那格列奈具有多种结晶形态，其中的H型结晶是有用的。然而，为了离析出H型结晶，就必须严格地控制晶析条件，很谨慎地进行晶析，存在难以晶析操作的问题(参见专利第2508949号)。
另一方面，其它结晶形态之一的B型结晶，具有在晶析时通过进行冷却晶析而可容易地制造的优点。然而，此B型结晶在制造阶段有可能转变成H型结晶，事实在工业规模制造那格列奈时，判明所得到的B型结晶中混入有H型结晶。作为药品使用的那格列奈，尽可能避免结晶多形的混入为好，如果可能的话，单一晶形为最好，因此希望开发可以提供只含有此B型结晶的医药制剂的、没有结晶多形混入的那格列奈B型结晶的制造方法。
发明内容
本发明的目的在于提供工业制造没有混入其它晶形的那格列奈B型结晶的方法。
本发明人以有效利用那格列奈B型结晶为目的进行研究的结果，发现通过选择那格列奈制造阶段的条件就可以以工业规模制造单一晶形的那格列奈B型结晶，至此完成了本发明。
即，本发明提供包括在低温下将那格列奈的溶剂化物湿润结晶干燥到溶剂消失之后使之结晶转变的工序的、实质上不含有H型结晶的那格列奈B型结晶的制造方法。
本发明提供，理想情况是，将含有由含那格列奈的溶液通过冷却晶析而析出得到的那格列奈水合物的溶剂化物在50℃以下的温度干燥到溶剂消失、溶剂化物实质上消除之后，加热至60℃～110℃，使之向B型结晶结晶转变的工序的、制造实质上不含有H型结晶的那格列奈B型结晶的方法。
实施发明的最佳方案作为本发明所使用的那格列奈的溶剂化物湿润结晶，列举有，甲醇、乙醇和异丙醇等醇类、乙酸甲酯或乙酸乙酯等乙酸酯类、或水的溶剂化物。作为那格列奈的溶剂化物湿润结晶，通常使用醇合物和水合物等。在用乙醇合物的场合，例如通过在60％乙醇水中加入那格列奈并使其达到5重量％的浓度，在30℃左右溶解之后，把它冷却到10℃以下而可制备。
其中，水合物由于是在那格列奈的醇溶液、优选乙醇溶液中加入水，冷却到10℃以下而晶析出，所以通过分离它就可以容易得到，因此优选。
所得到的溶剂化物的湿润结晶，使之干燥到溶剂消失。此时的温度根据附着在结晶上的溶剂的种类和数量的不同而不同，但通常在60℃以下，优选在50℃以下为。温度的下限没有特别的限制，但是从经济观点考虑，通常在20℃以上进行。干燥通常在减压下为好，工业上尽可能提高减压度时以短时间完成干燥。
在低温的干燥继续到溶剂实质上消失为止，但没有必要完全消失，即使残留5重量％左右的溶剂，由于在结晶转变时也消失所以也没有问题。
所得到的干燥结晶通过加热到60℃～110℃、优选70℃～100℃，使其转变成B型结晶。结晶转变通常进行0.5～48小时为好，更优选1～24小时。
B型结晶中的H型结晶通过使用DSC而可分析。那格列奈B型结晶在用DSC测定时，检测不到H型结晶为好。
湿润状态的那格列奈溶剂化物结晶干燥的场合，在实验室规模的小规模的情况下，由于分离结晶时的残留溶剂量少，并且达到干燥器的最高减压的速度快，所以即使从初期阶段提高干燥温度也没有大的问题，但在工业规模下，例如，平均1次制造5kg以上的情况下，在从晶析液分离的结晶中残留的溶剂量多，并且干燥时到达最高减压度的时间比较长，因此，通过使用本发明的方法制造不含有H型结晶的B型结晶成为可能。
下面通过实施例来更具体地说明本发明，但是本发明并不限于这些实施例。
通过使用本发明的条件，以工业规模制造不存在其它晶型的那格列奈B型结晶成为可能，廉价地提供以单一那格列奈结晶的形式含有那格列奈B型结晶的医药制剂成为可能。
权利要求
1.一种实质上不含有H型结晶的那格列奈B型结晶的制造方法，包括在低温下将那格列奈的溶剂化物湿润结晶干燥到溶剂消失之后使之结晶转变。
2.根据权利要求项1所述的那格列奈B型结晶的制造方法，其中所得到的那格列奈B型结晶在用DSC测定的情况下检测不到H型结晶。
3.根据权利要求项1所述的那格列奈B型结晶的制造方法，其中在50℃以下的温度进行干燥。
4.根据权利要求项1所述的那格列奈B型结晶的制造方法，其中进行干燥直到实质上溶剂消失为止。
5.根据权利要求项1所述的那格列奈B型结晶的制造方法，其中前述溶剂化物湿润结晶是水合物。
6.根据权利要求项1所述的那格列奈B型结晶的制造方法，其中加热到60～110℃来进行结晶转变。
7.根据权利要求项1所述的那格列奈B型结晶的制造方法，其中，那格列奈溶剂化物湿润结晶的低温干燥和结晶转变这两个工序是在工业规模下进行的工序。
8.一种实质上不含有H型结晶的那格列奈B型结晶的制造方法，包括将含有由含那格列奈的溶液通过冷却晶析而析出得到的那格列奈水合物的溶剂化物在50℃以下的温度干燥到溶剂消失、溶剂化物实质上消除之后，加热至60～110℃，使之向B型结晶结晶转变。
9.根据权利要求项8所述的那格列奈B型结晶的制造方法，其中所得到的那格列奈B型结晶在用DSC测定的情况下检测不到H型结晶。
全文摘要
提供包括在低温下将那格列奈(nateglinide)的溶剂化物湿润结晶干燥到溶剂消失之后使之结晶转变的工序的、制造实质上不含有H型结晶的那格列奈B型结晶的方法。根据此方法可以在工业规模上制造那格列奈B型结晶的单一结晶。
文档编号C07C231/24GK1483018SQ01821299
公开日2004年3月17日 申请日期2001年10月23日 优先权日2000年10月24日
发明者澄川通人, 丸尾诚, 宫崎和雄, 仁科重宏, 松泽由纪子, 宏, 纪子, 雄 申请人:味之素株式会社