专利名称：2-甲氧基-4-甲基-6-甲基氨基-1,3,5-三嗪的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种制备2-甲氧基-4-甲基-6-甲基氨基-1，3，5-三嗪的方法，2-甲氧基-4-甲基-6-甲基氨基-1，3，5-三嗪作为制备植物保护剂，特别是磺酰脲类除草剂的中间体具有很大的工业重要性。
G.Rembarz等人，Wiss.Z.Univ.Rostock，Math.-Naturwiss.Reihe 1972，21(2)，113-117公开了2，4-二甲氧基-6-甲基-1，3，5-三嗪与甲胺在80℃反应制备2-甲氧基-4-甲基-6-甲基氨基-1，3，5-三嗪，收率为80％。作为起始原料的2，4-二甲氧基-6-甲基-1，3，5-三嗪可按照DD 71 768，使用乙酸酐或苯作为溶剂，通过二(亚氨基-二-亚氨基甲酸甲酯)锌和乙酸酐反应制备。二(亚氨基-二-亚氨基甲酸甲酯)锌可按照G.Rembarz等人，Journal fürpraktische Chemie 311，1969公开的方法，在甲醇中加热二氰基胺锌制备。根据DD 70 296，该中间体也可通过在甲醇中加热二氰基胺钠和氯化锌制备，通过过滤热的混合物除去形成的氯化钠副产物。
最后，美国专利U.S.4,933,450描述了通过在配体，例如吡啶、三乙基胺、N，N-二甲基苯胺、乙腈或四氢呋喃存在下，在甲醇中加热二氰基胺锌制备二(亚胺基-二-亚氨基甲酸甲酯)锌，然后将相应的产物在过量的乙酸酐中反应得到2，4-二甲氧基-6-甲基-1，3，5-三嗪，随后将其用二氯甲烷萃取分离以及最后在稀释的水溶液中使用甲胺将其转化成为2-甲氧基-4-甲基-6-甲基氨基-1，3，5-三嗪。
然而，现有技术中描述的合成方法不适于在工业规模制备2-甲氧基-4-甲基-6-甲基氨基-1，3，5-三嗪，因为它们有许多严重的缺点。第一，因为二氰基胺锌在强烈的放热反应-特别是干燥中会自然分解，所以固体干燥形式的二氰基胺锌非常不稳定。
第二，需要使用过量的乙酸酐或苯溶剂制备2，4-二甲氧基-6-甲基-1，3，5-三嗪。因为乙酸酐的沸点较高为139℃，而且具有使人不愉快的产品性质，从含有乙酸酐的反应混合物中除去形成的乙酸锌和通过蒸馏除去乙酸酐非常困难。由于苯的物理性质，使用苯同样有严重的问题。
已知的方法进一步的缺点是2，4-二甲氧基-6-甲基-1，3，5-三嗪和甲胺在水溶液的反应中，获得的晶体形式的反应产物不易过滤且具有相对高的含水量。
最后，由于使用已知方法在制备中形成大量其它1，3，5-三嗪不期望的副产物，例如2-氨基-4-甲氧基-6-甲基-1，3，5-三嗪，所以对于制备高活性的磺酰脲类除草剂来说，已知方法制备的2-甲氧基-4-甲基-6-甲基氨基-1，3，5-三嗪纯度不够。
因此，本发明的目的是开发一种由下述步骤组成的制备2-甲氧基-4-甲基-6-甲基氨基-1，3，5-三嗪的三步法a)制备二(亚胺基-二-亚氨基甲酸甲酯)锌；b)然后将步骤a)的中间体和乙酸酐反应得到2，4-二甲氧基-6-甲基-1，3，5-三嗪，和c)步骤b)中形成的2，4-二甲氧基-6-甲基-1，3，5-三嗪与甲胺反应生成所需的最终产物，该方法没有现有技术中的上述缺点，却可以用该方法高收率和高纯度的制备2-甲氧基-4-甲基-6-甲基氨基-1，3，5-三嗪，且在工业规模实施时不会引起任何问题。
根据本发明，该目的通过以下步骤实现在步骤a)中通过，二氰基胺钠与乙酸锌在甲醇中反应制备二(亚胺基-二亚氨基甲酸(carbimic acid)甲酯)锌，然后在步骤b)中用在步骤中将步骤a)中形成的干燥或含甲醇形式的产物与乙酸酐在30至80℃，在不需添加溶剂条件下反应，和最后，除去来自步骤a)和b)的副产物后，在步骤c)中通过在0至30℃甲醇溶液中与甲胺反应将2，4-二甲氧基-6-甲基-1，3，5-三嗪转化为终产物。
令人惊奇地，现已发现甚至可不使用二氰基胺锌制备二(亚胺基二-亚氨基甲酸甲酯)锌，由于二氰基胺锌的不稳定性，所以二氰基胺锌有高度的危险。而且，在没有添加溶剂的情况下，实际化学计量地乙酰化二(亚胺基-二-亚氨基甲酸甲酯)锌可以高收率的得到2，4-二甲氧基-6-甲基-1，3，5-三嗪。最后，以该方法可以很高收率的制备得到期望的终产物的高纯度结晶，也是易过滤的形式，这一点同样是不能预见的。
在本发明的方法中，根据步骤a)通过在甲醇溶液中二氰基胺钠和乙酸锌反应制备二(亚胺基-二-亚氨基甲酸甲酯)锌，优选使用化学计量或实际化学计量量的二氰基胺钠和乙酸锌。二氰基胺钠和乙酸锌的摩尔比优选2∶1至2.1∶1。在甲醇溶液中，二氰基胺钠和乙酸锌的反应优选在40至70℃进行。该方法能够避免在步骤a)中制备和分离二氰基胺锌。
反应结束后(大约8至12小时)，冷却混合物并且通过常规方法，例如过滤或离心，分离得到固体形式的二(亚胺基-二-亚氨基甲酸甲酯)锌。在本发明的上下文中，可将步骤a)中形成的干燥或其它含甲醇的中间体应用于随后的步骤b)中，含甲醇的中间体中甲醇含量为1-10％(重量)，优选3％(重量)。
根据本发明的方法，与现有技术相反，由于使用化学计量的二(亚胺基-二-亚氨基甲酸甲酯)锌和乙酸酐在30至80℃反应，所以每摩尔二(亚胺基-二-亚氨基甲酸甲酯)锌使用4.0至4.4mol的乙酸酐。如果在步骤b)中使用含甲醇的二(亚胺基-二-亚氨基甲酸甲酯)锌，那么每一摩尔含甲醇的中间体中的甲醇使用一摩尔额外的乙酸酐。根据优选的实施方案，通过最初加入乙酸酐和在4至10小时的时间内分至少10份加入二(亚胺基-二-亚氨基甲酸甲酯)锌进行步骤b)。以这种方式，可以安全的进行放热反应而没有任何问题。
二(亚胺基-二-亚氨基甲酸甲酯)锌的加入完成之后，继续搅拌，优选在40℃搅拌4-16小时而在80℃搅拌1小时。
虽然使用化学计量的乙酸酐，但是收率却令人吃惊地高，大约85至95％。
步骤b)反应后，分离在步骤a)和b)中形成的副产物。因此，例如，从反应溶液中除去在乙酰化中形成的乙酸锌，且优选用乙酸洗涤和在大约100℃减压条件下干燥。此时，得到基本定量收率的乙酸锌并且可在步骤a)中再使用而没有任何问题。
优选通过真空蒸馏分离除去在乙酰化中形成的乙酸，现已发现在压力＜100mbar和温度＜90℃条件下进行真空蒸馏特别有利。如果使用含甲醇的二(亚胺基-二-亚氨基甲酸甲酯)锌，除乙酸外还会形成乙酸甲酯，乙酸甲酯也可与乙酸一起通过蒸馏除去。
对于步骤c)进行的反应，将蒸馏除去副产物后得到的2，4-二甲氧基-6-甲基-1，3，5-三嗪溶于甲醇。此时，优选制备浓度为30至50％(重量)的溶液，每重量份在步骤b)反应中使用的二(亚胺基-二-亚氨基甲酸甲酯)锌需要0.8至1.5重量份的甲醇。对于步骤c)进行的反应，优选温度在5至15℃下，使用甲胺的水溶液(40至50％(重量))中和2，4-二甲氧基-6-甲基-1，3，5-三嗪的甲醇溶液，特别地，调至pH6.5至7.5。
然后将中和的甲醇溶液与另外量的甲胺水溶液在10至30℃，优选在10至15℃反应。此时，可以使用化学计量的甲胺，例如，等摩尔量或大量过量的甲胺。优选地，每摩尔2，4-二甲氧基-6-甲基-1，3，5-三嗪使用0.8至2mol的甲胺。以这种方式，可以令人惊讶地制备出收率高达85至95％的2-甲氧基-4-甲基-6-甲基氨基-1，3，5-三嗪。此外，得到结晶和易过滤形式的相应的终产物，且如果合适的话，随后可以用稀的甲胺水溶液洗涤，这样得到基本上不含锌的产物(锌含量＜50ppm)。
在本发明的上下文中，而且可将步骤c)中得到的粗产物进一步纯化，根据进一步的实施方案，随后将粗产物用水在80至100℃处理。此时，优选使用过量两倍至四倍的水在温和回流条件下加热产物。根据进一步变化的方法，该随后处理可在表面活性剂，特别是润湿剂的存在下进行，优选使用占水溶液量的0.05至1％(重量)的表面活性剂。
用水处理，通常5至6小时之后，优选使用乙酸，调至pH3.5至4.5，将高纯度的2-甲氧基-4-甲基-6-甲基氨基-1，3，5-三嗪分离并干燥，优选在10至200mbar减压和70至85℃条件下干燥。根据进一步优选的实施方案，干燥也可在旋转干燥器中在20至100mbar和大约80℃条件下进行。
以这种方式干燥的终产物中通常残留的水含量为0.1至0.3％(重量)。由于水键合在晶体上，因此不可能显著的降低该值，甚至是延长干燥时间。由于终产物在温度超过80℃有很强的升华趋势，因此不可能升高该温度。
由于特殊的应用场合需要产物具有特别低的水含量，例如制备磺酰脲类除草剂。已经干燥的2-甲氧基-4-甲基-6-甲基氨基-1，3，5-三嗪在本发明中可用过量的甲醇(一倍至七倍过量)在优选温度40至70℃下进一步处理，然后通过例如蒸馏将甲醇除去，最后干燥残留物。优选在压力100至150mbar和大约80℃条件下在旋转干燥器中进行干燥，可将水含量降低到大约50至500ppm。
因此，使用根据本发明的方法可以在不使用二氰基胺锌的情况下就可以很高收率的制备2-甲氧基-4-甲基-6-甲基氨基-1，3，5-三嗪，而且可以得到高纯度和基本上无水的产品。由于该方法实施没有任何问题，因此该方法非常适合在工业规模使用。
下面的实施例更详细地举例说明本发明。
实施例实施例1二(亚胺基-二-亚氨基甲酸甲酯)锌的制备在搅拌的容器中，将859g纯度98％二氰基胺钠悬浮在4940g甲醇中。然后加入95g乙酸锌，并将反应混合物加热到回流温度。一旦达到回流温度，将8份每份96g的乙酸锌每份间隔一小时加入沸腾的反应混合物。当添加乙酸锌结束后，继续加热回流10小时。然后将反应混合物冷却并在水冷却下再搅拌6小时。通过离心除去沉淀。得到1100g甲醇含量5％(重量)的含甲醇的产物(收率大约68％)。
实施例22，4-二甲氧基-6-甲基-1，3，5-三嗪的制备最初将3035g乙酸酐加入搅拌的容器，然后将2184g含甲醇的纯度为95％的二(亚胺基-二-亚氨基甲酸甲酯)锌分28份在38至40℃加入，并充分搅拌7小时。在二(亚胺基-二-亚氨基甲酸甲酯)锌加入结束后，继续在40℃再搅拌16小时。然后将混合物在大约1小时内加热到80℃，并在该温度搅拌2小时。然后将反应混合物冷却并在水冷却下再搅拌大约4小时。抽滤掉形成的乙酸锌，并在真空抽滤过滤器上每次用300g乙酸洗涤4次。然后在大约100mbar的减压压力下，将合并的乙酸滤液加入蒸馏器，蒸馏除去乙酸和乙酸甲酯(比例大约80∶20)的混合物。一旦蒸馏出该混合物的主要部分，内部温度升高到90℃。随后蒸馏除去剩余的乙酸，最后将混合物冷却到大约大约30℃，并向产物中加入2460g甲醇。得到4450g浓度大约40％(重量)的2，4-二甲氧基-6-甲基-1，3，5-三嗪甲醇溶液。(收率大约90％)。
实施例32-甲氧基-4-甲基-6-甲基氨基-1，3，5-三嗪(粗产物)的制备首先加入5000g浓度40％(重量)的2，4-二甲氧基-6-甲基-1，3，5-三嗪甲醇溶液，然后在5至10℃，与浓度为40％(重量)的甲胺水溶液混合来中和乙酸，测得pH7.2至7.5(玻璃电极)。然后在13至15℃，在8小时中加入1500g浓度为40％(重量)的甲胺水溶液。甲胺水溶液加料结束后，在14℃继续搅拌4小时，然后在水冷却下搅拌12小时。随后将反应产物用真空抽滤过滤器过滤并每次用900ml浓度为2％(重量)的甲胺溶液洗涤5次，最后每次用900ml水洗涤4次。以干燥产物为基准的2-甲氧基-4-甲基-6-甲基氨基-1，3，5-三嗪的产量为1850g(收率大约93％)。
实施例4
2-甲氧基-4-甲基-6-甲基氨基-1，3，5-三嗪的纯化将实施例3的湿的粗产物悬浮在7L水中。加入2g非离子润温剂(Genapol 0X80，来自Hoechst)，然后将反应混合物在温和回流下加热并充分搅拌6小时。冷却后，添加乙酸将pH调至3.7，然后继续在15℃搅拌一个小时。然后使用真空抽滤过滤器抽滤掉固体，并用4L水洗涤。在减压压力和80℃条件下干燥，得到1720g(收率大约93％)高纯度2-甲氧基-4-甲基-6-甲基氨基-1，3，5-三嗪。
含量(HPLC)99.8％.
所有有机杂质总量(HPLC)＜0.1％水(KF)0.21％实施例5无水2-甲氧基-4-甲基-6-甲基氨基-1，3，5-三嗪的制备100g纯的含水量0.21％干燥产物悬浮在350g甲醇中。然后使用旋转蒸发器在大气压下蒸馏掉甲醇。将残余物再与350g甲醇混合，然后使用旋转蒸发蒸馏。最后在80℃水泵真空下干燥残余物。得到99.7g含水量50ppm(KF)的2-甲氧基-4-甲基-6-甲基氨基-1，3，5-三嗪(收率100％)。
权利要求
1.三步骤制备2-甲氧基-4-甲基-6-甲基氨基-1，3，5三嗪方法，由以下步骤组成a)制备二(亚胺基-二-亚氨基甲酸甲酯)锌；b)然后将步骤a)的中间体和乙酸酐反应得到2，4-二甲氧基-6-甲基-1，3，5-三嗪，和c)步骤b)形成的2，4-二甲氧基-6-甲基-1，3，5-三嗪与甲胺反应得到最终产物，该方法包含在步骤a)中通过在甲醇中二氰基胺钠与乙酸锌反应制备二(亚胺基-二亚氨基甲酸甲酯)锌，然后在步骤b)中使在步骤a)中形成的干燥或含甲醇形式的产物与乙酸酐在30至80℃，在不需添加溶剂条件下反应，和最后，除去来自步骤a)和b)的副产物后，在步骤c)中通过在0至30℃于甲醇溶液中与甲胺反应将2，4-二甲氧基-6-甲基-1，3，5-三嗪转化为终产物。
2.如权利要求1的方法，其中二氰基胺钠和乙酸锌以2∶1至2.1∶1的摩尔比使用。
3.如权利要求1和2的方法，其中步骤a)在温度40至70℃进行。
4.如权利要求1至3任意一项的方法，其中每摩尔二(亚胺基-二-亚氨基甲酸甲酯)锌使用4.0至4.4mol的乙酸酐。
5.如权利要求1至4任意一项的方法，其中使用甲醇含量为1至10％重量、优选3至6％重量的含甲醇的二(亚胺基二-亚氨基甲酸甲酯)锌，并且含甲醇的二(亚胺基二-亚氨基甲酸甲酯)锌中的每摩尔甲醇使用额外的一摩尔乙酸酐。
6.权利要求1至5任意一项的方法，其中在步骤b)中最初加入乙酸酐并在4至6小时的时间内分≥10份加入二(亚胺基-二-亚氨基甲酸甲酯)锌。
7.权利要求1至6任意一项的方法，其中步骤b)后，如果合适的话，在用乙酸洗涤后，将形成的乙酸锌分离出去并再使用。
8.权利要求1至7任意一项的方法，其中在步骤b)后，将形成的乙酸，如果合适的话，和形成的乙酸甲酯通过例如真空蒸馏分离除去。
9.权利要求1至8任意一项的方法，其中2，4-二甲氧基-6-甲基-1，3，5-三嗪与甲胺反应(步骤c))在30至50％重量浓度的甲醇溶液中进行。
10.如权利要求1至9任意一项的方法，其中2，4-二甲氧基-6-甲基-1，3，5-三嗪的甲醇溶液使用甲胺水溶液调节至pH6.5至7.5。
11.如权利要求1至10任意一项的方法，其中每摩尔2，4-二甲氧基-6-甲基-1，3，5-三嗪使用0.8至2摩尔的甲胺。
12.如权利要求1至11任意一项的方法，其中步骤c)在温度10至15℃时进行。
13.如权利要求1至12任意一项的方法，其中在步骤c)中形成的粗产物用稀的甲胺水溶液洗涤。
14.如权利要求1至13任意一项的方法，其中在步骤c)中得到的粗产物随后用水在80至100℃的温度下处理。
15.如权利要求14的方法，其中接下来的用水处理在占所述水溶液重量的0.05至1％的表面活性剂，特别是润湿剂的存在下进行。
16.如权利要求1至15任意一项的方法，其中通过用甲醇处理和随后的干燥将2-甲氧基-4-甲基-6-甲基氨基-1，3，5-三嗪的含水量降低到50至500ppm。
17.如权利要求16的方法，其中所述的甲醇处理在40至70℃的温度下进行。
18.如权利要求16和17的方法，其中在用甲醇处理后在旋转干燥器中进行干燥。
全文摘要
三步骤制备2－甲氧基－4－甲基－6－甲基氨基－1，3，5三嗪方法，由以下步骤组成a)制备二(亚胺基－二－亚氨基甲酸甲酯)锌；b)然后将步骤a)的中间体和乙酸酐反应得到2，4－二甲氧基－6－甲基－1，3，5－三嗪，和c)步骤b)形成的2，4－二甲氧基－6－甲基－1，3，5－三嗪与甲胺反应得到最终产物，该方法包括在步骤a)中通过在甲醇中二氰基胺钠与乙酸锌反应制备二(亚胺基－二亚氨基甲酸甲酯)锌，然后在步骤b)中使在步骤a)中形成的干燥或含甲醇形式的产物与乙酸酐在30至80℃，在不需添加溶剂条件下反应和最后，除去来自步骤a)和b)的副产物后，在步骤c)中通过在0至30℃甲醇溶液中与甲胺反应将2，4－二甲氧基－6－甲基－1，3，5－三嗪转化为终产物。以该方式，在步骤a)中无需使用高度危险的二氰基胺锌，也不需要在步骤b)中添加溶剂，就可高收率和高纯度地制备所需的终产物。
文档编号C07D251/18GK1483027SQ01821411
公开日2004年3月17日 申请日期2001年12月21日 优先权日2000年12月27日
发明者S·威斯, H·克罗米尔, S 威斯, 廾锥 申请人:底古萨股份公司