含有磺酰基氮杂环丁烷的培南衍生物的制作方法

专利名称：：含有磺酰基氮杂环丁烷的培南衍生物的制作方法
技术领域：
：本发明属于医药
技术领域：
，具体涉及含有磺酰基氮杂环丁烷的培南衍生物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯及其中间体，这些化合物及其中间体的制备方法，含有这些化合物的药物组合物，以及这些化合物在制备治疗和/或预防感染性疾病的药物中的用途。2、
背景技术：
碳青霉烯类抗生素是七十年代发展起来的一类P-内酰胺类抗生素。因其抗菌谱广，抗菌活性强，并对P-内酰胺酶稳定，而备受关注。目前已经上市的该类药品有亚胺培南、美罗培南、多尼培南、比阿培南、厄他培南等。临床研究的有替比培南、CS-023等。亚胺培南是第一个上市的碳青霉烯类抗生素，对革兰氏阳性菌有较好的抗菌活性，单独用药时，在体内易受肾脱氢肽酶(DHP-I)的降解而失去抗菌活性，需和DHP-I抑制剂西司他丁联用；帕尼培南是第二个上市的培南类抗生素，对DHP-I亦不稳定，需联用倍他米隆；美罗培南是第一个可单独用药的1(3-甲基培南类抗生素，对革兰氏阴性菌具有较好的抗菌活性。多尼培南是由日本盐野义株式会社开发的培南类抗生素，对革兰阳性菌的抑菌作用优于美罗培南，对革兰阴性菌的作用优于亚胺培南，对亚胺培南耐药菌也有效，对含丝氨酸位点的肾脱氢肽酶-I(DHP-I)稳定，主要用于泌尿系统和呼吸系统严重感染。但由于临床应用过多导致细菌耐药性的不断增加，已不能满足临床需要。其结构式如下.-因此寻找新的对革兰阳性菌和阴性菌都有强活性，以及DHP-I稳定性的培南类化合物成为该类药物研究的重点。3、
发明内容本发明的技术方案如下式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐或其易水解的酯多尼培南<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>其中，W代表l-羟乙基，l-氟乙基或羟甲基；W代表氢原子或CL6烷基；R3代表氢原子或羧基保护基；R4、RS与其相连的氮原子一起形成氮杂环丙烷、氮杂环丁烷、吡咯垸、二氢吡咯、吡咯、吡唑、咪唑、吡唑烷、咪唑烷、哌啶、哌嗪、吗啉或硫代吗啉，环上可以进一步被一至五个Q取代，Q选自Cw烷基、卤代C"烷基、Cb6烷氧基、卤代C"垸氧基、卤素、羟基、羟基Cw烷基、羧基、羧基Ci-6垸基、氨基、氨基d—6烷基、C"垸基胺基、二(d—6垸基)胺基、氨基甲酰基或氨基磺酰基。优选的化合物为其中，Ri代表l-羟乙基；RM戈表氢原子或Cw垸基；R3代表氢原子或羧基保护基；R4、RS与其相连的氮原子一起形成氮杂环丙垸、氮杂环丁烷、吡咯垸、二氢吡咯、吡咯、吡唑、咪唑、吡唑烷、咪唑垸、哌啶、哌嗪、吗啉或硫代吗啉，环上可以进一步被一至五个Q取代，Q逸自Cm焼基、卤代Cw垸基、Cw烷氧基、卤素、羟基、羧基、羧基C"垸基、氨基、Cu4垸基胺基、氨基甲酰基或氨基磺酰基。进一步优选的化合物为其中，W代表l-羟乙基；112代表氢原子或甲基；RM戈表氢原子或羧基保护基；R4、R5与其相连的氮原子一起形成氮杂环丙烷、氮杂环丁烷、吡咯垸、二氢吡咯、吡咯、吡唑、咪唑、吡唑烷、咪唑烷、哌喧、哌嗪、吗啉或硫代吗啉，环上可以进一步被一至五个Q取代，Q选自C"垸基、氟代CM烷基、氟、Ci—4烷氧基、羟基、羧基、羧基C"烷基、氨基、CM烷基胺基、氨基甲酰基或氨基磺酰基。更进一步优选的化合物为其中，RM戈表l-羟乙基；112代表氢原子或甲基；RS代表氢原子；R4、RS与其相连的氮原子一起形成氮杂环丙烷、氮杂环丁烷、吡咯烷、二氢吡咯、吡咯、吡唑、咪唑、吡唑烷、咪唑烷、哌啶、哌嗪、吗啉或硫代吗啉，环上可以进一步被一至两个Q取代，Q选自甲基、三氟甲基、氟、甲氧基、羟基、羧基、羧甲基、氨基、甲基胺基、氨基甲酰更进一步优选的化合物为其中，Ri代表l-羟乙基；W代表甲基；W代表氢原子；R4、RS与其相连的氮原子一起形成氮杂环丙烷、氮杂环丁烷、吡咯烷、二氢吡咯、吡咯、哌啶、哌嗪、吗啉或硫代吗啉，环上可以进一步被一个Q取代，Q选自甲基、羟基或氨基甲酰基。本发明化合物的部分实例列举如下-3R4化合物R3-N-R4形成1\。2一o3、o4\,CONH2N、6^y叫7N》8N\化合物R3-N-R4形成9、N。10LN11—NCOOH12、o13\^^^CH2COOH14、015、016、,17、o、CH3OHf"~S~IvT"、N'、^0,\KCOOH化合物R3-N-R4形成18—<]19\口20、C)21入V。NNH28<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>更进一步优选的化合物为(4及,5&6S)-3-[l-(氮杂环丁烷-l-基)磺酰基-氮杂环丁垸-3-基]硫基-6-[(li)-l-羟乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸(化合物l)结构式如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>(47,5&65)-3-[l-(氮丙啶-l-基)磺酰基-氮杂环丁烷-3-基]硫基-6-[(l及)-l-羟乙基]斗甲基-7-氧代-l-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸(化合物2)结构式如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>(4i，5&65)-3-[l-(吡咯烷-l-基)磺酰基-氮杂环丁垸-3-基]硫基-6-[(li)-l-羟乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸(化合物3)，结构式如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>(4i,5&65)-3-[l-(2-氨基甲酰基-吡咯烷-l-基)磺酰基-氮杂环丁垸-3-基]硫基-6-[(li)-l-羟乙基]_4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸(化合物4)，结构式如下CONH2(4i,5&60-3-[l-(3-羟基-批咯垸-l-基)磺酰基-氮杂环丁烷-3-基]硫基-6-[(l及)-l-羟乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸(化合物5)，结构式如下(4及，5&65>3-[1-(2,5-二氢-1//-吡咯小基)磺酰基-氮杂环丁垸-3-基]硫基-6-[(1及)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸(化合物7)，结构式如下COOH(4凡5&65)-3-[1-(1//-吡咯-1-基)磺酰基-氮杂环丁烷-3-基]硫基-6-[(1及)-1-羟乙基]-4-甲基-氧代-l-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸(化合物9),结构式如下(4i,5&65)-3-[l-(哌啶-l-基)磺酰基-氮杂环丁烷-3-基]硫基-6-[(li)-l-羟乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸(化合物12)，结构式如下COOH(4及,5&65)-3-[l-(4-氨基甲酰基-哌啶-l-基)磺酰基-氮杂环丁烷-3-基〗硫基-6-[(l及)-l-羟乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸(化合物14)，结构式如下COOH'CONH2(4及,5&65)-3-[1-(硫代吗啉-4-基)磺酰基-氮杂环丁烷-3-基]硫基-6-[(1及)-1-径乙基]-4-甲基-7-氧代-l-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸(化合物15)，结构式如下(4i,5&65)-3-[l-(吗啉-4-基)磺酰基-氮杂环丁垸-3-基]硫基-6-[(l及)-l-羟乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸(化合物16)，结构式如下(4及,5&65)-3-[l-(4-甲基-哌嗪小基)磺酰基-氮杂环丁垸-3-基]硫基-6-[(l及)-l-羟乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸(化合物17)，结构式如下本发明所述"CL6烷基、卤代C"垸基、C"烷氧基、卤代CL6烷氧基、羟基d-6烷基、羧基CL6垸基、氨基C"烷基、C"烷基胺基、二(CL6烷基)胺基"中的"d-6烷基"表示直链或支链的含有l-6个碳原子的烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、2-甲基丁基、新戊基、I-乙基丙基、正己基、异己基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、l-甲基戊基、3，3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、l，l-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、2-乙基丁基、l-甲基-2-甲基丙基等。本发明所述"卤代Cw烷基、卤代d.6烷氧基"中的"卤代"是指d.6烷基、Cw烷氧基中的碳原子上的一个或者多个氢原子被卤素原子取代。本发明所述"卤素"表示氟原子、氯原子、溴原子、碘原子。本发明所述"羧基保护基"指常规用于取代羧酸酸性质子的保护基团。此基团的实例包括:甲基、甲氧基甲基、甲硫甲基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、甲氧乙基甲基、烯丙基、苄氧甲基、苯甲酰甲基、对溴苯甲酰甲基、a-甲基苯甲酰甲基、对甲氧基苯甲酰甲基、二酰基甲基、N-邻苯二甲酰亚胺基甲基、乙基、2,2,2-三氯乙基、2-卤代乙基、co-氯代烷基、2-(三甲基甲硅烷基)乙基、2-甲硫基乙基、2-(对硝基苯硫基)乙基、2-(对甲苯硫基)乙基、l-甲基-l-苯乙基、叔12丁基、环戊基、环己基、二(邻硝基苯基)甲基、9-荷基甲基、2-(9,10-二氧代)芴基甲基、5-二苯硫基、苄基、2，4，6-三甲基节基、对溴苄基、邻硝基苄基、对硝基苄基、对甲氧基苄基、胡椒基、4-吡啶甲基、三甲基甲硅垸基、三乙基甲硅垸基、叔丁基二甲基甲硅烷基、异丙基二甲基甲硅烷基、二苯基甲基、苯基二甲基甲硅烷基、S-叔丁基、S-苯基、S-2-吡啶基、N-羟基哌啶基、N-琥珀酰亚胺基、N-邻苯二甲酰亚胺基、N-苯并三唑基、O-酰基肟、2，4-二硝基苯硫基、2-垸基-l,3-噁唑啉、4-烷基-5-氧代-l，3-噁唑烷、5-烷基-4-氧代-l，3-二噁垸、三乙基锡烷基、三正丁基锡烷基；N，N'-二异丙基酰肼等。本发明所述药学上可接受的盐为有机酸盐、无机酸盐、有机碱盐或无机碱盐，其中有才几酸包括乙酸、三氟乙酸、甲磺酸、甲苯磺酸、马来酸、琥珀酸、酒石酸、柠檬酸、富马酸等；无机酸包括盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸等；有机碱包括葡甲胺、氨基葡萄糖等无才几碱包括钠、钾、钡、钙、镁、锌、锂的碱性化合物。为了避免疑问，可能有一个、两个或三个成盐阳离子，但这取决于羧基官能团的数量以及所述阳离子的价数。对于本领域专业人员来^^显而易见的是，本发明化合物的药学上可接受的盐可以在该化合物的游离羧基处等形成，可以通过常规方法制得。优选钠盐和钾盐。例如，(4/,5&65)-3-[1-(哌啶-1-基)磺酰基-氮杂环丁垸-3-基]硫基-6-[(l/)-l-羟乙基]-4-甲基-7-氧代-l-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸钠盐(化合物12的钠盐)。本发明所述的易水解的酯是指那些可以在人体内水解生成母体化合物的可药用酉旨。对于本领域专业人员来说显而易见的是，本发明化合物的易于水解的酯可以在该化合物的游离羧基或羟基处形成，可以通过常规方法制得。对于羧基来说，合适的可在体内水解的酯包括CL6烷氧基Cw烷基酯，例如甲氧基甲基酯、乙氧基异丙基酯；d-6链烷酰氧CM烷基酯，伊!l女口l-乙酰氧乙基酯、新戊酰氧甲基酯、l-新戊酰氧乙基酯；CL6烷氧羰基氧Cw烷基酯，例;&口甲氧羰基氧甲基酯、乙氧羰基氧乙基酯、异丙氧羰基氧乙基酯、l-[[(l-甲基乙氧基)羰基]氧]乙基酉旨；C3-8环烷氧羰基氧Q-6烷基酯，例如l-环己氧羰基氧乙基酯；d-6链烷酰基氨基甲基酯，伊WCI乙酰基氨基甲基酯；2-苯并[c]呋喃酮基酯，硫代苯并呋喃酮基酯；(5-甲基-2-氧代-l,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯，3,3-二甲基-2-氧代丁基酯，l-(乙酸基)乙基酯，苄基酯，氰基甲基酯等；并且可以在本发明化合物的任何羧基上形成。优选新戊酰氧甲酯、异丙氧羰基氧乙酯、(5-甲基-2-氧代-l,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲酯和1-环己氧羰基氧乙酯。例如，(4凡5&65)-3-[l-(2，5-二氢-1//-吡咯-1-基)磺酰基-氮杂环丁烷-3-基]硫基-6-[(1/)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧代3-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸新戊酰氧甲基酯(化合物7的新戊酰氧甲基酯)。对于羟基来i兑，合适的可在体内水解的酯包括Cw垸基酰基，例如乙酰基、丙酰基、新戊酰基；d-6烷氧基羰基，例如乙氧基羰基；以及苯基乙酰基等。1本发明进一步要求保护包括上面所述的任一化合物、其药学上可接受的盐或其易水解的酯与其它药用活性成分的药物组合物，如西司他丁及其钠盐、倍他米隆等。本发明进一步要求保护包括上面所述的任一化合物、其药学上可接受的盐或其易水解的酯与一种或多种药用载体和/或稀释剂的药物组合物，为临床上或药学上可接受的任一剂型，优选为口服制剂或注射剂。其中含有生理有效量的通式(I)所示的化合物0.01g10g，可以为0.01g、0.015g、0.02g、0.025g、0.03g、0.04g、0.05g、0.1g、0.125g、0.2g、0.25g、03g、04g、0.5g、0.6g、0.75g、1g、1.25g、1.5g、1.75g、2g、2.5g、3g、4g、5g、6g、7g、8g、9g、10g等。本发明任一化合物、其药学上可接受的盐或其易水解的酯，可以口服或肠胃外给药等方式施用于需要这种治疗的患者。用于肠胃外给药时，可制成注射剂。注射剂系指药物制成的供注入体内的溶液、乳液或混悬液及供临用前配制或稀释成溶液或混悬液的粉末或冻干粉针的无菌制剂，注射剂可分为注射液、注射用无菌粉末与注射用浓溶液。注射液系指药物制成的供注射入体内用的无菌溶液型注射液、乳液型注射液或混悬型注射液，可用于肌内注射、静脉注射、静脉滴注等；其规格有1mL、2mL、5mL、10mL、20mL、50mL、100mL、200mL、250mL、500mL等，其中供静脉滴注用的大体积(一般不小于100mL)注射液也称静脉输液。注射用无菌粉末系指药物制成的供临用前用适宜的无菌溶液配制成澄清溶液或均匀混悬液的无菌粉末或无菌块状物，可用适宜的注射用溶剂配制后注射，也可用静脉输液配制后静脉滴注；无菌粉末用溶媒结晶法、喷雾干燥法或冷冻干燥法等制得。注射用浓溶液系指药物制成的供临用前稀释供静J^滴注用的无菌浓溶液。用于口服时，可制成常规的固体制剂，如片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂等；也可制成口服液体制剂，如口服溶液剂、口服混悬剂、糖浆剂等。片剂系指药物与适宜的辅料混匀压制而成的圆片状或异形片状的固体制剂，以口服普通片为主，另有含片、舌下片、口腔贴片、咀嚼片、分散片、可溶片、泡腾片、缓释片、控释片与肠溶片等。胶囊剂系指药物或加有辅料充填于空心胶囊或密封于软质囊材中的固体制剂，依据其溶解与释放特性，可分为硬胶囊(通称为胶囊)、软胶囊(胶丸)、缓释胶囊、控释胶囊和肠溶胶囊等。丸剂系指药物与适宜的辅料均匀混合，以适当方法制成的球状或类球状固体制剂，包括滴丸、糖丸、小丸等。颗粒剂系指药物与适宜的辅料制成具有一定粒度的干燥颗粒状制剂，可分为可溶颗粒(通称为颗粒k-混悬颗粒、泡腾颗粒、肠溶颗粒、缓释颗粒和控释颗粒等。口服溶液剂系指药物溶解于适宜溶剂中制成供口服的澄清液体制剂。口服混悬剂系指难溶性固体药物，分散在液体介质中，制成供口服的混悬液体制剂，也包括干混悬剂或浓混悬液。糖浆剂系指含有药物的浓蔗糖水溶液。制成口服制剂时，可以加入适宜的填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等。常用填充剂包括淀粉、糖粉、磷酸钙、硫酸钙二水物、糊精、微晶纤维素、乳糖、预胶化淀粉、甘露醇等；常用粘合剂包括羧甲基纤维素钠、PVP-K30、羟丙基纤维素、淀粉浆、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙甲纤维素、胶化淀粉等；常用崩解剂包括干淀粉、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素等；常用润滑剂包括硬脂酸镁、滑石粉、十二垸基硫酸钠、微粉硅胶等。本发明提供了制备通式(I)所述化合物的方法，该方法包括使通式(II)所示4t合物，与通式(III)所示化合物发生亲核取代反应，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>其中，R1、R2、R3、R4、R5如前文所述；L表示离去基团。本发明还提供了上述化合物的制备方法，但不仅限于以下方法，可以采用以下流程中描述的方法以及采用本领域公知的技术，来合成本发明的化合物。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>步骤l3-乙酰硫基-氮杂环丁烷的制备于干燥反应瓶中，加入3-羟基-l-叔丁氧羰基-氮杂环丁垸和硫代乙酸钾，然后加入DMF，搅拌加热至溶解后，保温反应，冷却至室温后，加水稀释，乙酸乙酯萃取，有玩和用水洗涤，干燥，浓缩，得黄色油状物，将油状物加入二氯甲烷，然后于室温下滴入三氟乙酸(TFA)，搅拌过夜，TLC检测反应完全，浓縮，剩余物加入二氯甲烷，旋蒸至干，重复几次操作以除去残余的三氟乙酸，剩余物加入甲醇，析出中间体产物3-乙酰硫基-氮杂环丁烷。步骤2式a化合物(即式n化合物)的制备于干燥的反应瓶中，加入3-乙酰硫基-氮杂环丁垸，加入四氯化碳，搅拌下降温，加入三乙胺，待溶液澄清后极缓慢滴入磺酰氯的四氯化碳溶液，保温搅拌，然后缓慢升至室温，搅拌，停止反应，降温，滴入水，搅拌后分出水层，得到3-乙酰硫基-N-磺酰基-氮杂环丁烷的溶液，干燥后备用。于干燥的反应瓶中，加入上步制得的3-乙酰硫基-N-磺酰基-氮杂环丁烷的四氯化碳溶液，搅拌下加入的氯化亚砜，然后升温，缓慢滴加三乙胺，保温搅拌，然后将溶液缓慢降温，分别用水、饱和碳酸氢钠、水洗錄，分出有机层，无水硫酸钠干燥，降温，缓慢滴加入原料l,搅拌反应，减压回收溶剂，剩余物中加入浓盐酸，搅拌反应，冰浴下用饱和的碳酸氢钠溶液调pH，析出固体，无水乙醇重结晶，得式A化合物(即式II化合物)。步骤3式b化合物的制备干燥的反应瓶中，加入原料2的乙腈溶液，冷却，加入二异丙基乙胺和式A化合物的乙腈溶液，搅拌反应，反应完毕后，加乙酸乙酯稀释，依次用水、饱和盐水洗，有机层干燥、浓縮，得式b化合物。步骤4式C化合物的制备将式b化合物溶于四氢呋喃(THF)和水的混合液中，加入林德拉-钯碳，室温氢压下搅拌反应，滤除钯炭，滤液中加入THF，分层，收集水层，再向THF中加入氯化镁水溶液，静置，分出水层，重复操作，水相合并，慢慢滴入甲醇，搅拌，过滤，滤饼重结晶，得式C化合物。上述制备方法的反应中使用的原料和试剂等，均可以通过购买得到，也可以合成得到；以上反应方程式中的R1、R2、R4、RS代表的基团如前文所述，RS代表羧基保护基，羧基保护基如上文所述，L代表离去基团，并且反应过程中的氨基可以被氨基保护基保护。上述"离去基团"可为普通的亲核残基离去的基团，对其没有特别的限定，例如可以是氯、溴、碘等卤素；三氯甲氧基等三卤代甲氧基；甲磺酰氧基、乙磺酰氧基等低级链烷磺酰氧基；三氟甲磺酰氧基、五氟乙磺酰氧基等卤代低级链垸磺酰氧基；苯磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基、对硝基苯磺酰氧基等芳磺酰氧基；或者二苯基磷酰氧基等芳基磷酰氧基。优选二芳基磷酰氧基，更优选二苯基磷酰氧基(-0-P(^0)(OPh)2)。本发明所述"氨基保护基"指常规用于取代氨基酸性质子的保护基团，此类基团的实例包括-重氮基、甲基、环丙甲基、1-甲基环丙甲基、二异丙W^莉甲基、9-(2-硫代)芴甲基、2-呋喃甲基、三氯甲基、乙基、2-碘乙基、2-三甲基甲硅烷基乙基、2-甲硫基乙基、2-甲磺酰基乙基、2-(对甲苯磺酰基)乙基、2-磷総基乙基、U-二甲基-3-(N，N-二甲氨基)丙基、1,1-二苯基-3-(N,N-二乙氨基)丙基、l-甲基-l-(金刚烷基)乙基、l-甲基-l-苯乙基、l-甲基-l-(3,5-二甲氧苯基)乙基、l-甲基-l-(4-联苯基)乙基、l-甲基小(对苯偶氮基苯萄乙基、1，1-二甲基_2，2,2-三氯乙基、1，1-二甲基-2-氰乙基、异丁基、叔丁基、叔戊基、环丁基、1-甲基环丁基、环戊基、环己基、1-甲基环己基、l-金刚垸基、异冰片基、乙烯基、烯丙基、肉桂基、苯基、2，4，6-三叔丁基苯基、间硝基苯基、S-苯基、8-喹啉基、N-羟基哌啶基、4-(l，4-二甲基哌啶基)、4，5-二苯基-3-噁唑啉-2-酮、苄基、2，4,6-三甲基节基，对甲氧基苄基、3，5-二甲氧基苄基、对癸氧基苄基、对硝基苄基、邻硝基苄基、3，4-二甲氧基-6-硝基苄基、对溴苄基、氯苄基、2，4-二氯苄基、对氰基节基、邻(N,N-二甲基甲酰氨基)苄基、间-氯-对-酰氧基苄基、对(二羟基硼烷基)苄基、对(苯偶氮基)苄基、对(对甲氧基苯偶氮基)苄基、5-苯并异噁唑基甲基、9-蒽基甲基、二苯甲基、苯基(邻硝基苯基)甲基、二(2-吡啶基)甲基、l-甲基-l-(4-吡啶基)乙基、异烟碱基、S-苄基、N，-哌定基羰基、N'-对甲苯磺酰基氨基羰基及N'-苯氨基硫代羰基的氨基甲酸酯；甲酰基、乙酰基、乙酰基-吡啶鑰、(N，-二硫代苄氧羰基氨基)乙酰基、3-苯基丙酰基、3-(对羟苯基)丙酰基、3-(邻硝基苯基)丙酰基、2-甲基-2-(邻硝基苯氧萄丙酰基、2-甲基-2-(邻苯偶氮基苯氧基)丙酰基、4-氯代丁酰基、异丁酰基、邻硝基肉桂酰基、吡啶甲酰基、N'-乙酰甲硫氨酰基、N,N'-苯甲酰氨基-苯基氨基、苯甲酰基、对苯基苯甲酰基、对甲氧基苯甲酰基、邻硝基苯甲酰基、邻(苯甲酰氧基甲基)苯甲酰基和对甲酰胺苯甲酰胺基；邻苯二甲酰基、2,3-二苯基马来酰基和二硫代琥珀酰基的环亚酰胺基；烯丙基、烯丙氧基羰基、叔丁氧基羰基、对硝基苄氧基羰基、对甲氧基苄氧基羰基、苯甲酰甲基、3-乙酰氧基丙基、4-硝基-l-环己基-2-氧代-3-吡咯垸基、季铵盐、甲氧基甲基、2-氯乙氧基甲基、苄氧基甲基、新戊酰基甲基、[l-(烷氧羰基氨基)]-2,2，2，三氟乙基、[l-三氟甲基-l-(对氯苯氧基甲氧基)-2,2，2,-三氟]乙基、2-四氢吡喃基、2，4-二硝基苯基、苄基、3,4-二甲氧基苄基、邻硝基苄基、二(对甲氧苯基)甲基、三苯甲基、(对甲氧苯基)二苯基甲基、二苯基-4-吡啶基甲基、2-吡啶甲基-N'-氧化物、2-丙基-5-苯基丙环庚垸基、N,N'-二甲氨基亚甲基、N,N，-异亚丙基氨基、亚苄基、对甲氧基亚苄基、对硝基亚苄基、亚水杨基、5-氯亚水杨基、二苯亚甲基、(5-氯-2-羟苯基)苯基亚甲基、酰基乙烯基、5,6-二甲基-3-氧代-1-环己烯基、硼垸、[苯基(五羰基铬或钨)]羰基、铜或锌螯合物、硝基、亚硝基、氧化物、二苯基膦基、二甲硫基氧膦基、二苯硫基氧膦基、二乙基膦酰基、二苄基膦酰基、二苯基膦酰基、膦酰基、三甲基甲硅垸基、苯硫基、邻硝基苯硫基、2，4-二硝基苯硫基、2-硝基-4-甲氧基苯硫基、三苯甲硫基、苯磺酰基、对甲氧基苯磺酰基、2,4,6-三甲基苯磺酰基、甲基磺酰基、苯甲磺酰基、对甲苯甲磺酰基、三氟甲基磺酰基、苯甲酰甲基磺酰基等。本发明进一步要求保护通式(I)所示化合物在制备过程中的中间体，即通式(II)所示的化合物R4、RS的定义如前文所述。本发明还提供了含有磺酰基氮杂环丁烷的培南衍生物在制备用于治疗和/或预防感染性疾病的药物中的用途。本发明含有磺酰基氮杂环丁烷的培南衍生物对革兰阳性和阴性以及医院临床病原菌均有较好的抗菌活性，可用于治疗和/或预防由病原微生物引起的各种疾病，如呼吸道感染和泌尿道感染。通常，已经发现培南类对温血动物来说是无毒的，而这个通则也适用于本发明化合物。将本发明的优选化合物以能预防细菌感染所需要的过量剂量对小鼠给药，未观察到由本发明化合物所引起的明显的中毒病兆或副作用。以下通过体外抗菌实验进一步阐述本发明化合物的有益效果。实验例l本发明部分化合物的体外抗菌活性供试菌种以下均为临床分离菌株，购于公众机构。革兰阳性菌耐青霉素肺炎链球菌(PRSP)革兰阴性菌产ESBLs肺炎克雷伯菌(ESBLs是超广谱(5-内酰胺酶)供试品部分本发明化合物，自制；对照药多尼培南，市购。实验方法琼脂稀释法，参考《药理试验方法学》P1659-1660，人民卫生出版社，主编徐叔云等，版次1982年8月第1版2002年'1月第3版第5次印刷。实验结果和结论_本发明化合物对临床分离菌株的抗菌活性_抗菌活性MIC卯(ng/mL)—化口M肺炎克雷伯菌(产ESBLs)0.50.250.1250.1250.250扁0.1250.1250.0630.0320.1250.0630.1250.1250.250.1250.1250.1250.1250.0630.50.0320.250.1250.0630.125I4R>一n5s2467南1234579慰合合AMMMM口JJJ储J多二二二二；实验结果和结论上述实验结果表明，与多尼培南相比，本发明化合物对PRSP、肺炎克雷伯菌具有较好的抗菌活性，具有很好的临床应用潜力。具体实施例方式以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下实施例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。其中的溶剂或辅料可以用药学上可接受的溶剂或辅料替换，或者减少、增加。实施例1"及,5&6A-3-〖l-(氮杂环丁烷-l-基)磺酰基-氮杂环丁烷-3-基l硫基-6-〖a及)-l-羟乙基卜4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环〖3.2.01庚-2-烯-2-羧酸(化合物l)的制备步骤l3-乙酰硫基-氮杂环丁烷的制备于干燥反应瓶中，加入3-羟基-l-叔丁氧羰基-氮杂环丁烷6.9g(0.04mol)和硫代乙酸钾9.2g(0.08mol)，然后加入DMF20mL,搅拌加热至溶解后，保温反应12h,冷却至室温后，加水100mL稀释，乙酸乙酯萃取，有机相用水洗涤，干燥，浓縮，得黄色油状物。将油状物加入二氯甲垸20mL,然后于室温下滴入三氟乙酸(TFA)10mL，搅拌过夜，TLC检测反应完全，浓縮，剩余物加入二氯甲烷50mL,旋蒸至干，重复几次操作以除去残余的三氟乙酸，剩余物加入甲醇50mL，析出中间体产物3-乙酰硫基-氮杂环丁垸4.3g，收率81.5%。步骤23-巯基-l-(氮杂环丁烷-l-基)磺酰基-氮杂环丁烷的制备于千燥的反应瓶中，加入3-乙酰硫基-氮杂环丁烷13.1g(0.1mol)，lOOmL的四氯化碳，搅拌下降温至-20。C，加入ll.lg(0.11mol)三乙胺，待溶液澄清后极缓慢滴入12.8g(0.11mol)磺酰氯的四氯化碳溶液，保温搅拌0.5h，然后缓慢升至室温，搅拌0.5h，停止反应，降至-10。C以下，滴入50mL的水，搅拌后分出水层，得到3-乙酰硫基-N-磺酰基-氮杂环丁烷的溶液，干燥后备用。于干燥的反应瓶中，加入上步制得的3-乙酰硫基-N-磺酰基-氮杂环丁烷的四氯化碳溶、液，搅拌下加入11.9g(0.1mol)的氯化亚砜，然后升温至60。C，缓慢滴加15.28(0.15mol)三乙胺，保温搅拌0.5h，然后将溶液缓慢降至O'C，分别用水、饱和碳酸氢钠、水洗涤，分出有机层，无水硫酸钠干燥，降至-10"下，缓慢滴加入氮杂环丁烷6.85g(—a.T2mol)，搅拌反应0.5h，减压回收溶剂，剩余物中加入10mL浓盐酸，0'C搅拌反应Ih，冰浴下用饱和的碳酸氢钠溶液调pH为5，析出固体，无水乙醇重结晶，得产物15.0g，收率72.1%。步骤3(4及，5&65)-3-[l-(氮杂环丁垸-l-基)磺酰基-氮杂环丁垸-3-基硫基-6-(l/)-l-羟乙19双环3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸对硝基苄酯的制备干燥的反应瓶中，加入5.94g(O.Ol11101)(4;,5&651)-3-二苯氧磷酰氧基-6-[(1及)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧代-l-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸对硝基苄酯的30mL乙腈溶液，冷至-10'C以下，加入1.29g(0.01mol)二异丙基乙胺和2.08g(0.01mol)3-巯基-1-[(氮杂环丁烷-1-基)磺酰基]-氮杂环丁烷的35mL乙腈溶液，0。C搅拌反应，反应完毕后，加乙酸乙酯稀释，依次用水、饱和盐水洗，有机层干燥、浓縮，得产物3.8g，产率68.7%。步骤4化合物l的制备将5.52g(0.01mol)(4及,5&65)-3-[l-(氮杂环丁垸-l-基)磺酰基-氮杂环丁烷-3-基]硫基-6-[(1/)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧代小氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸对硝基苄酯溶于25mLTHF和20mL水的混合液中，加入lglOQ/。钯碳，室温5MPa氢压下搅拌反应，滤除钯碳，滤液中加入THF，分层，收集水层。再向THF中加入5%氯化镁水溶液，静置，分出水层，重复操作。水相合并，0。C慢慢滴入甲醇，-10r搅拌，过滤，滤饼重结晶，得产物2.60g，产率62.3%。分子式C16H23N306S2分子量417.50质谱(M+l):418元素分析实测值C,5.85°/。；H，64%;N,9.86%;S,15.54%理论值C,6.03%;H,55%;N,10.06%;S,15.36%!H-NMR(S/ppm，300MHz,DMSO):12.96(1H,s),4.95(1H，d),4.15(2H,m),3.92(3H，m),3.62(2H，m)，3.20(4H,m)，3.00(2H,m)，1.83(2H,m),1.14(3H，d),1.05(3H，d)实施例2"凡5S,6^-3-l-(氮丙啶-l-基)磺酰基-氮杂环丁烷-3-基l硫基-6-a及、-l-羟乙基1-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环3.2.01庚-2-烯-2-羧酸(化合物2)1、参照实施例1中步骤1制得3-乙酰硫基-氮杂环丁烷；2、参照实施例1中步骤2制得3-巯基-l-(氮丙啶-l-基)磺酰基-氮杂环丁烷；3、参照实施例1中步骤3制得(4及,5&6S)-3-[l-(氮丙啶-l-基)磺酰基-氮杂环丁烷-3-基]硫基-6-[(1及)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0廣-2-烯-2-羧酸对硝基苄酯；4、参照实施例1中步骤4制得化合物2。分子式C15H21N306S2分子量403.47质谱(M+l):404元素分析实测值C,44.48%;H,5.41%;N,10.23%;S,16.15%理论值C，44.65%;H,5.25%;N,10.41%;S,15.89%工H-NMR(5/ppm,300MHz,DMSO):12.%(1H，s)，4.96(1H，d)，4.15(2H,m)，3.93(3H,m),3.63(2H，m)，3.06(4H，m)，3.00(2H，m),1.14(3H，d)，1.05(3H，d)实施例3(4R,5&65V3-ll-(吡咯烷-l-基)磺酰基-氮杂环丁烷-3-基l硫基-6-(l及)-l-羟乙基1-4-甲基-7-氧代-l-氮杂双环f3丄01庚-2-烯-2-羧酸(化合物3)的制备1、参照实施例1中步骤1制得3-乙酰硫基-氮杂环丁烷；2、参照实施例l中步骤2制得3-巯基-l-(吡咯烷-l-基)磺酰基-氮杂环丁烷；3、参照实施例1中步骤3制得(4凡5&65)-3-[l-(吡咯烷-l-基)磺酰基-氮杂环丁垸-3-基]硫基-6-[(li)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸对硝基苄酯；4、参照实施例1中步骤4制得化合物3。分子式C17H25N306S2分子量431.53质谱(M+l):432元素分析:实测值C,47.腦;H,6.01%;N,9.58%;S,14.98%理论值C,47.32%;H,5.84%;N,9.74%;S,14.86%!H-NMR(S/ppm，300MHz，DMSO):12.93(1H,s)，4.95(1H,d)，4.15(2H,m),3.92(3H,m)，3.62(2H，m),3.21(4H,m)，3.00(2H，m),1.83(4H，m)，1.14(3H,d)，0.98(3H，d).实施例4(4及,SS,6^-3-l-C2-氨基甲酰基-吡咯烷-l-基)磺酰基-氮杂环丁烷-3-基l硫甚-6-(1及)-1-羟乙基1-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0展-2-烯-2-羧酸(化合物4)1、参照实施例1中步骤1制得3-乙酰硫基-氮杂环丁烷；2、参照实施例1中步骤2制得3-巯基-l-(2-氨基甲酰基-吡咯垸-l-基)磺酰基-氮杂环丁烷；3、参照实施例1中步骤3制得(4及,5&65)-3-[l-(2-氨基甲酰基-吡咯烷-l-基)磺酰基-氮杂环丁烷-3-基]硫基-6-[(1及)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸对硝基苄酯；4、参照实施例1中步骤4制得化合物4。分子式C18H26N407S2分子量474.55质谱(M+l):475元素分析实测值C，45.51°/。；H,5.66%;N，11.69%;S，13.63%理论值C，45.56%;H，5.52%;N，11.81%;S,13.510/oifi-NMR(S/ppm，300MHz,DMSO):12.92(IH，s),7.38(2H，s),4.94(1H，d),4.14(2H，m)，3.91(3H,m),3.84(IH，t),3.61(2H,m),3.20(2H,m),2.99(2H，m)，1.82(4H,m),U3(3H，d)，0.97(3H，d).实施例5(4及,5&65>-3-1-(3-羟基-吡咯烷-1-基)磺酰基-氮杂环丁垸-3-基1硫基-6-[(1/)-1-羟乙基1-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环3.2.01庚-2-烯-2-羧酸(化合物5)1、参照实施例1中步骤1制得3-乙酰硫基-氮杂环丁烷；2、参照实施例1中步骤2制得3-巯基-1-(3-羟基-吡咯烷-1-萄磺酰基-氮杂环丁垸；3、参照实施例1中步骤3制得(4i，5S,6S)-3-[l-(3-羟基-吡咯垸-l-基)磺酰基-氮杂环丁垸-3-基]硫基-6-[(li)小羟乙基]-4-甲基-7-氧代-l-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸对硝基苄酯；4、参照实施例1中步骤4制得化合物5。分子式C17H25N307S2分子量447.53质谱(M+l):44821元素分析实测值C,45.43%;H,5.81%;N,9.19%;S,14.47%理论值C,45.62%;H,5.63%;N,9.39%;S,14.33%力陽NMR(S/ppm，300MHz，DMSO):12.91(1H，s)，4.93(IH，d),4.13(2H,m)，3.90(3H,m)，3.61(2H，m),3.32(1H,m),3.20(4H,m)，2.98(2H，m),2.12(1H,d),1.81(2H,m),1.12(3H,d),0.96(3H，d).实施例6(4凡5&65)-3-l-(2，5-二氢-Lg-吡咯-l-基)磺酰基-氮杂环丁垸-3-基l硫基-6-fLR)-l-耗乙基卜4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.01庚-2-烯-2-羧酸(化合物7)1、参照实施例1中步骤1制得3-乙酰硫基-氮杂环丁烷；2、参照实施例1中步骤2制得3-巯基-1-(2，5-二氢-1//-吡咯-1-基)磺酰基-氮杂环丁垸；3、参照实施例1中步骤3制得(4及,5&65)-3-[1-(2,5-二氢-1//-吡咯-1-基)磺酰基-氮杂环丁烷-3-基]硫基-6-[(l/)-l-羟乙基]-4-甲基-7-氧代-l-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸对硝基苄酯；4、参照实施例1中步骤4制得化合物7。分子式C17H23N306S2分子量429.51质谱(M+l):430元素分析实测值C，47.33%;H,5.64%;N,9.52%;S,15.11%理论值C,47.54%;H,5.40%;N,9.78%;S,14.93%工H-NMR(S/ppm，300MHz,DMSO):12.93(1H,s),5.88(2H,m),4.96(1H,d),4.16(2H,m),3.93(3H，m),3.63(2H,m),3.91(4H,m)，3.01(2H，m),1.15(3H，d)，0.99(3H，d).实施例7"及,55,6^-3-[1-(1及-吡咯-1-基)磺酰基-氮杂环丁烷-3-基1硫基-6-硫基-6-[(1及)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸对硝基苄酯；4、参照实施例1中步骤4制得化合物9。分子式C17H21N306S2分子量427.50质谱(M+l):428元素分析实测值C,47.56%;H,5.11%;N,9.76%;S,15.23%理论值C,47.760/0;H，4.95%;N，9.83%;S,15.00o/cl!H-NMR(S/ppm,300MHz,DMSO):12.88(1H,s),6.68(2H,d),6.22(2H,d)，4.90(1H，d)，4.10(2H,m)，3.82(3H，m)，3.58(2H,m)，2.99(2H，m)，1.10(3H，d)，0.93(3H，d).实施例8"J,5&6^-3-ll-(哌啶-l-基)磺酰基-氮杂环丁烷-3-基l硫基-64a及)-l-羟乙基M-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.01庚-2-烯-2-羧酸(化合物12)1、参照实施例1中步骤1制得3-乙酰硫基-氮杂环丁烷；2、参照实施例1中步骤2制得3-巯基-l-(哌啶-l-基)磺酰基-氮杂环丁烷；3、参照实施例1中步骤3制得(4及，5S，6S)-3-[l-(哌啶-l-基)磺酰基-氮杂环丁烷-3-基]硫基-6-[(1外1-羟乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸对硝基苄酯；4、参照实施例1中步骤4制得化合物12。分子式C18H27N306S2分子量445.55质谱(M+l):446元素分析实测值C,48.43%;H,6.34%;N,9.29%;S，14.59%理论值C,48.52%;H,6.11%;N,9.43%;S,14.39%'H-NMR(S/ppm,300廳z,画SO):12.95(1H,s)，4.97(1H，d)，4.17(2H,m)，3.94(3H,m)，3.64(2H，m),3.23(4H,m)，3.02(2H，m)，1.85(4H,m)，1.55(2H，m)，1.16(3H，d)，1.00(3H，d).实施例9"Jf,5S,65V3-fl-f4-氨基甲酰基-哌啶-1-基、磺酰基-氮杂环丁烷-3-基1硫基-6-(1及、-1-羟乙基1-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环3.2.01庚-2-烯-2-羧酸(化合物14)1、参照实施例1中步骤1制得3-乙酰硫基-氮杂环丁烷；2、参照实施例l中步骤2制得3-巯基-l-(4-氨基甲酰基-哌啶-l-基)磺酰基-氮杂环丁烷；3、参照实施例1中步骤3制得(4及，5&65>3-[1-(4-氨基甲酰基-哌啶-1-基)磺酰基-氮杂环丁烷-3-基]硫基-6-[(1及)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸对硝基苄酯；4、参照实施例1中步骤4制得化合物14。分子式C19H28N407S2分子量488.58质谱(M+l):489元素分析实测值C,46.56%;H,5.98%;N，11.26%;S，13.34%理论值C，46.71%;H,5.78%;N，11.47%;S,13.13%'H-NMR(S/ppm，300MHz,DMSO):12.98(1H，s),7.39(2H，s)，5.00(1H，d)，4.20(2H，m)，3.97(3H，m),3.67(2H,m)，3.26(4H，m),3.05(2H，m),2.47(IH，m),1.88(4H，m)，1.58(2H，m),1.19(3H，d),1.03(3H，d).实施例10f4及,5&65)-3-fW硫代吗啉-4-基)磺酰基-氮杂环丁烷-3-基l硫基-6-〖a及)-l-羟乙基1-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环3.2.01庚-2-烯-2-羧酸(化合物15)1、参照实施例1中步骤1制得3-乙酰硫基-氮杂环丁烷；2、参照实施例1中步骤2制得3-巯基-l-(硫代吗啉-4-基)amm-嵐杂环丁烷；3、参照实施例1中步骤3制得(4i,5&65)-3-[l-(硫代吗啉-4-基)磺酰基-氮杂环丁烷-3-基]硫基-6-[(1"-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸对硝基苄酯；4、参照实施例1中步骤4制得化合物15。分子式C7H25N306S3分子量463.59质谱(M+l):46423元素分析实测值C,43.87%;H,5.59%;N，8.89%;S，20.91%理论值C,44.04%;H，5.44%;N，9.06%;S,20.75%!H-NMR(S/ppm,300MHz,DMSO):12.89(1H,s)，4.91(1H，d)，4.11(2H，m),3.88(3H，m),3.58(2H,m)，3.17(4H,m),2.96(2H,m)，2.85(4H,m)，1.10(3H,d)，0.94(3H,d).实施例11f4凡5S,6SV3-fl-(吗啉-4-基)磺酰基-氮杂环丁烷-3-基l硫基-6-faRKt-羟乙基I-4-甲基-7-氧代-l-氮杂双环f3,2.01庚-2-烯-2-羧酸(化合物16)1、参照实施例1中步骤1制得3-乙酰硫基-氮杂环丁烷；2、参照实施例1中步骤2制得3-巯基-1-(吗啉-4-基)磺酰基-氮杂环丁烷；3、参照实施例1中步骤3制得(4凡5&65)-3-[l-(吗啉-4-基)磺酰基-氮杂环丁烷-3-基硫基-6-[(1/)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸对硝基苄酯；4、参照实施例1中步骤4制得化合物16。分子式C17H25N307S2分子量447.53质谱(M+l):448元素分析实测值C,45.43%;H,5.79%;N,9.21%;S，14.50%理论值C,45.62%;H,5.63%;N，9.39%;S，14.33%工H-NMR(5/ppm,300MHz,DMSO):12.90(1H,s),4.92(1H,d),4.12(2H,m),3.89(3H,m),3.77(4H,m),3.59(2H,m),3.18(4H,m),2.97(2H,m),Ul(3H,d),0.95(3H，d).实施例12(4及,5S,65V3-fl-f4-甲基-哌嗪-l-基)磺酰基-氮杂环丁烷-3-基l硫基-64a及)-l-羟乙基1-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.01庚-2-烯-2-羧酸(化合物17)1、参照实施例1中步骤1制得3-乙酰硫基-氮杂环丁垸；2、参照实施例1中步骤2制得3-巯基-1-(4-甲基-哌嗪-1-基)磺酰基-氮杂环丁垸；3、参照实施例1中步骤3制得(4J,5S，6S)-3-[l-(4-甲基-哌嗪-l-基)磺酰基-氮杂环丁烷-3-基]硫基-6-[(1及)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸对硝基苄酯；4、参照实施例1中步骤4制得化合物17。分子式Cl8H28N406S2分子量460.57质谱(M+l):461元素分析实测值C,46.87%;H,6.32%;N,12.03%;S,14.13%理论值.'C,46.94%;H,6.13%;N,12.16%;S,13.92%^-NMR(5/ppm,300MHz,DMSO):12.98(1H，s),5.00(IH，d)，4.20(2H，m)，3.97(3H，m)，3丄6！(2H,m)，3.12(4H，m),3.00(2H,m)，2.68(4H,m)，2.53(3H，s)，1.19(3H,d)，1.03(3H,d).实施例13"及,5&65^-3-1-0,5-二氢-1乐吡咯-1-基)磺酰基-氮杂环丁烷-3-基1硫基-6-(1及)-1-羟乙基1-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.01庚-2-烯-2-羧酸新戊酰氧甲基酯(化合物7的新戊酰氡甲基酯)的制备在反应瓶中加入(4及,5&65)-3-[1-(2,5-二氢-1//-吡咯-1-基)磺酰基-氮杂环丁烷-3-基]硫基-6-[(1及)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸8.6g(20mmol)，N,N-二甲基甲酰胺50mL，于冰浴下加入三乙胺2.5g搅拌溶解，再加入碘代甲基特戊酸酯5.3g(22mmol)在0-5'C搅拌1小时，反应完毕倒入水和乙酸乙酯的混合液，加入碳酸氢钠至pH7，过滤除去不溶物，分出有机层，有机层干燥、浓縮，重结晶得白色晶体7.9g，收率72.5%。实施例14(4Jg,5&fey)-3-l-f哌啶-l-基)磺酰基-氮杂环丁垸-3-基l硫基-6-qR)-l-羟乙基l-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环3.2.01庚-2-烯-2-羧酸钠盐(化合物12的钠盐)的制备将(4i,5&6S)-3-[l-(3-羧基苯磺酰基)氮杂环丁垸-3-基]硫基-6-[(li)-l-羟乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸4.5g(10mmol)溶于20mL去离子水中，搅拌下降温至0'C左右，缓慢加入粉状碳酸氢钠0.9g，保温搅拌2h，用微孔滤膜过滤，滤液冷冻干燥后，收集固体物，用无水乙醇充分洗涤，将固体物室温真空干燥24h，得3.3g钠盐，收率70.1%。实施例15本发明化合物无菌粉针的制备1、处方处方l:化合物12单钠盐1000g(以化合物计)共制备处方2:处方3:处方4:处方5:共制备1000支化合物l2000g精氨酸，g共制备1000支化合物41000g赖氨酸250g共制备1000支化合物52500g赖氨酸，g共制备画支化合物7250g精氨酸500g赖氨酸，g共制备1000支2、制备工艺(1)将制备所用的抗生素玻璃瓶、胶塞等进行无菌处理；(2)按处方称取原料，将无菌粉末置于分装机中分装，随时检测装量；(3)加塞，压盖，成品全检，包装入库。实施例16本发明化合物片剂的制备1、处方处方l:化合物7新戊酰氧甲基酯250g预胶化淀粉50g低取代羟丙基纤维素40g微晶纤维素40g2%HPMC水溶液适量微粉硅胶4.0g硬脂酸镁4.0g羧甲淀粉钠_2.0g处方2:共制备画片化合物4125g预胶化淀粉30g低取代羟丙基纤维素"g微晶纤维素40g2%HPMC水溶液适量微粉硅胶1.0g硬脂酸镁1.5g羧甲淀粉钠1.0g共制备1000片2、制备工艺(1)将原料粉碎过ioo目筛，其余辅料分别过IOO目筛，备用。(2)按照处方量称取原料和辅料。(3)将羟丙甲纤维素溶于水中制成2%的水溶液，即2n/。HPMC备用。(4)将原料、预胶化淀粉、低取代羟丙基纤维素、微晶纤维素混合均匀，加入2WHPMC水溶液适量，搅拌均匀，制成适宜软材。(5)过20目筛制颗粒。(6)颗粒在60'C的条件下烘干。(7)干燥好的颗粒加入硬脂酸镁、微粉硅胶和羧甲淀粉钠，过18目筛整粒，混合均匀。(8)取样，半成品化验。(9)按照化验确定的片重压片。(10)成品全检，包装入库。权利要求1、式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐或其易水解的酯其中，R1代表1-羟乙基，1-氟乙基或羟甲基；R2代表氢原子或C1-6烷基；R3代表氢原子或羧基保护基；R4、R5与其相连的氮原子一起形成氮杂环丙烷、氮杂环丁烷、吡咯烷、二氢吡咯、吡咯、吡唑、咪唑、吡唑烷、咪唑烷、哌啶、哌嗪、吗啉或硫代吗啉，环上可以进一步被一至五个Q取代，Q选自C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、卤素、羟基、羟基C1-6烷基、羧基、羧基C1-6烷基、氨基、氨基C1-6烷基、C1-6烷基胺基、二(C1-6烷基)胺基、氨基甲酰基或氨基磺酰基。2、如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐或其易水解的酯其中，RM戈表l-羟乙基；W代表氢原子或CM烷基；R3代表氢原子或羧基保护基；R4、RS与其相连的氮原子一起形成氮杂环丙垸、氮杂环丁垸、吡咯垸、二氢吡咯、吡咯、吡唑、咪唑、吡唑烷、咪唑烷、哌啶、哌嗪、吗啉或硫代吗啉，环上可以进一步被一至五个Q取代，Q选自Cm院基、卤代dv烷基、Cw垸氧基、卤素、羟基、羧基、幾基Cm院基、氨基、Cw垸基胺基、氨基甲酰基或氨基磺酰基。3、如权利要求2所述的化合物、其药学上可接受的盐或其易水解的酯其中，Ri代表l-羟乙基；f代表氢原子或甲基；W代表氢原子或羧基保护基；R4、RS与其相连的氮原子一起形成氮杂环丙垸、氮杂环丁烷、吡咯烷、二氢Bfefl^「吡咯、吡唑、咪唑、吡唑垸、咪唑烷、哌啶、哌嗪、吗啉或硫代吗啉，环上可以进一步被一至五个Q取代，Q选自Cu4烷基、氟代Cw烷基、氟、Cu4烷氧基、轻基、羧基、羧基Cw垸基、氨基、Cw烷基胺基、氨基甲酰基或氮基磺酰基。4、如权利要求3所述的化合物、其药学上可接受的盐或其易水解的酯-其中，Ri代表l-羟乙基；112代表氢原子或甲基；RS代表氢原子；R4、RS与其相连的氮原子一起形成氮杂环丙烷、氮杂环丁烷、吡咯垸、二氢吡咯、吡咯、吡唑、咪唑、吡唑烷、咪唑垸、哌啶、哌嗪、吗啉或硫代吗啉，环上可以进一步被一至两个Q取代，Q选自甲基、三氟甲基、氟、甲氧基、羟基、羧基、羧甲基、氨基、甲基胺基、氨基甲酰基或氨基磺酰基。5、如权利要求4所述的化合物、其药学上可接受的盐或其易水解的酯其中，W代表l-羟乙基；f代表甲基；R3代表氢原子；R4、W与其相连的氮原子一起形成氮杂环丙烷、氮杂环丁垸、吡咯垸、二氢吡咯、吡咯、哌啶、哌嗪、吗啉或硫代吗啉，环上可以进一步被一个Q取代，Q选自甲基、羟基或氨基甲酰基。6、如权利要求5所述的化合物、其药学上可接受的盐或其易水解的酯，其中的化合物选自(4i,5S,6S)-3-[l-(氮杂环丁烷-l-基)磺酰基-氮杂环丁烷-3-基]硫基-6-[(li)-l-羟乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸，(4/,5&65)-3-[1-(氮丙啶-1-基)磺酰基-氮杂环丁烷-3-基]硫基-6-[(1幻-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧代-l-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸，(4及，5&65)-3-[1-(吡咯垸-1-基)磺酰基-氮杂环丁烷-3-基]硫基-6-[(1及)-1-羟乙基卜4-甲基-7-氧代-l-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸，(4i,5S,6S)-3-[l-(2-氨基甲酰基-卩比咯垸-l-基)磺酰基-氮杂环丁烷-3-基]硫基-6-[(l/)-l-羟乙基]-4-甲基-7-氧代-卜氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸，(4及,5&65)-3-[1-(3-羟基-卩比咯垸-1-基)磺酰基-氮杂环丁垸-3-基]硫基-6-[(1及)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸，(4i，5S,6S)-3-[l-(2,5-二氢-l/f-吡咯-l-基)磺酰基-氮杂环丁烷-3-基]硫基-6-[(lJ)-l-羟乙基]_4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸，(4及，5&65>3-[1-(1^/-吡咯小基)磺酰基-氮杂环丁垸-3-基]硫基-6-[(1/0-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧代-l-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸，(4/,5&65>3-卩-(哌啶-1-基)磺酰基-氮杂环丁烷-3-基]硫基-6-[(1/)-l-羟乙基]-4-甲基-7-氧代-卜氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸，(4凡5&65)-3-[l-(4-氨基甲酰基-哌啶-l-基)磺酰基-氮杂环丁垸-3-基]硫基-6-[(li)-l-羟乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸，(4i,5&6Q-3-[l-(硫代吗啉-4-基)磺酰基-氮杂环丁垸-3-基]硫基-6-[(l及)-l-羟乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸，(4i，5&65)-3-[l-(吗啉-4-基)磺酰基-氮杂环丁烷-3-基]硫基-6-[(17)-l-羟乙基]斗甲基-7-氧代-l-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸，和(4i,5&6S)-3-[l-(4-甲基-哌嗪-l-基)磺酰基-氮杂环丁烷-3-基]硫基-6-[(li)-l-羟乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氣杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸。7、包括权利要求16任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐或其易水解的酯与一种或多种药用载体和/或稀释剂的药物组合物。8、权利要求16任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐及其易水解的酯在制备治疗和/或预防感染性疾病的药物中的应用。9、制备通式(I)所述化合物的方法，该方法包括使通式(II)所示化合物，与通式(III)所示化合物发生亲核取代反应，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>其中，R1、R2、R3、R4、RS如权利要求1所述；L代表离去基团。10、通式(II)所述的化合物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>其中，R4、RS如权利要求1所述。全文摘要本发明属于医药
技术领域：
，具体涉及式(I)所示含有磺酰基氮杂环丁烷的培南衍生物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯及其中间体式(II)，其中R¹、R²、R³、R⁴、R⁵如说明书中所定义；本发明还涉及这些化合物及中间体的制备方法，含有这些化合物的药物组合物，以及这些化合物在制备治疗和/或预防感染性疾病的药物中的应用。文档编号C07D477/20GK101648952SQ20091016731公开日2010年2月17日申请日期2009年8月13日优先权日2008年8月15日发明者谭晓娟,郑立稳申请人:山东轩竹医药科技有限公司