专利名称：一种替比培南匹夫酯的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种替比培南匹夫酯的制备方法。
背景技术：
碳青霉烯类抗生素(Carbapenems)属于非典型的β _内酰胺类全新结构的抗生素。用于治疗院内严重感染、多重耐药菌感染及混合感染等，近几年来已在我国应用于临床的有默克公司的亚胺培南(Imipenem)、日本三共的帕尼培南(Panipenem)、日本住友的美罗培南(Meropenem)等。替比培南匹夫酯是世界首个用于儿科病人耳鼻喉和上呼吸道感染治疗的口服碳青霉烯类抗生素。替比培南匹夫酯是日本明治制果公司开发的口服碳青霉烯类抗生素，在世界范围内首次于2009年在日本获批准，推荐用于儿科病人耳鼻喉和上呼吸道感染的治疗，它是此类药物的第一个产品，用于肺炎链球菌抗药株感染的治疗，包括持续性中耳炎和细菌性肺炎。替比培南匹夫酯(结构如
图1所示)C3位侧链为噻唑基取代的氮杂环丁烷基团，C2位羧酸形成匹伏酯形成前药，提高了该药的口服吸收性，优于现在已经上市的大多数β -内酰胺类抗生素。临床研究数据表明，其对大多数临床分离的菌株(除Enterococcusfaecium(屎肠球菌)及Pseudomonas aeruginosa(绿脓杆菌)等少部分菌种外)，替比培南匹夫酯均表现出比青霉素系列及头孢系列更强的抗菌性。与其他注射用的碳青霉烯类抗生素相比，替比培南酯也表现出同程度或更强的抗菌效果，可以很好的解决耐药性问题。另夕卜，替比培南匹夫酯成人的抗感染II期临床实验已经完成，并取得相当好的实验结果，适合人群相当广泛。根据文献报道，替比培南匹夫酯的合成方法如下MAP衍生物，即式(V)所示化合物，与式(VI)所示 化合物缩合，产物利用钯碳(Pd-C)催化氢化，得到替比培南酸，再进一步与特戍酸碘甲酯反 应生成替比培南前药替比培南匹夫酯(Takeshi Isoda etal. J. Antibiot. 59(4) =241-247,2006)。该工艺相对较为成熟，但因其用到钯碳催化氢化反应,工业化生产中危险性大,且成本昂贵。
发明内容
本发明的目的是提供一种制备替比培南酸及替比培南匹夫酯的方法。本发明所提供的制备替比培南酸的方法，包括下述步骤使式(IV)所示化合物在酸性或碱性条件下进行反应，脱去保护基团R，得到式(III)所示替比培南酸；
权利要求
1.一种制备式(III)所示替比培南酸的方法，包括下述步骤使式(IV)所示化合物在酸性或碱性条件下进行反应，脱去保护基团R，得到式(III)所示替比培南酸；
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述反应在水和正丁醇的混合溶剂中进行；其中，水和正丁醇的体积比优选1: 2。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于所述反应在搅拌条件下进行；所述反应的反应温度为20-25°C，反应时间为5-20小时。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其特征在于所述酸性条件的pH值为4-4. 5，所述碱性条件的pH值为11-11. 5。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的方法，其特征在于所述酸性条件由无机酸、有机酸或酸性缓冲溶液提供；所述无机酸优选盐酸或磷酸；所述有机酸优选甲磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、醋酸或甲酸； 所述碱性条件由无机碱、有机碱或碱性缓冲溶液提供；所述无机碱优选氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙或氢氧化钡，有机碱优选三乙胺。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的方法,其特征在于所述R选自下述任意一个基团甲磺酰基、三甲基硅基、叔丁基和甲基。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的方法，其特征在于所述方法还包括反应结束后向反应液中加入丙酮析出式(III)所示替比培南酸的结晶的步骤。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的方法，其特征在于所述式(IV)所示化合物是按照下述方法制备得到的使式(V)所示化合物与式(VI)所示化合物反应，得到所述式(IV)所示化合物
9.一种制备式(I)所示替比培南匹夫酯的方法，包括下述步骤 1)按照权利要求1-8中任一项所述方法制备替比培南酸； 2)使替比培南酸与特戊酸碘甲酯反应，得到式(I)所示替比培南匹夫酯；
全文摘要
本发明公开了一种替比培南匹夫酯的制备方法。该方法包括下述步骤1)式(IV)化合物在酸性或碱性条件下进行反应，脱去保护基团，得到替比培南酸，其中，所述酸性条件的pH值为2-6，所述碱性条件的pH值为9-13；2)替比培南酸与特戊酸碘甲酯反应得到替比培南匹夫酯。本发明采用的方法其操作简便，反应条件温和，而且不需要贵金属钯催化剂，更适合工业化生产，且大大降低了成本。式(IV)
文档编号C07D477/08GK103059026SQ201110322028
公开日2013年4月24日 申请日期2011年10月20日 优先权日2011年10月20日
发明者沈刚, 张虹, 杨凤敏, 陈友江, 王恩杰, 唐亚林 申请人:北京康健源科技有限公司