倍他米松及其系列产品的制备方法

专利名称：倍他米松及其系列产品的制备方法
技术领域：
本发明涉及甾体化合物的一种制备方法，尤其是涉及倍他米松及其系列产品的制备方法。
技术背景倍他米松是糖皮质激素类药物。具有抗炎、抗过敏和抑制免疫等多种药理作用，临床应 用非常广泛，作用与地塞米松相同，但抗炎作用较地塞米松、曲安西龙等均强。目前临床上 倍他米松及其衍生物的制剂产品种类较多有倍他米松片剂，倍他米松软膏，倍他米松磷酸 钠注射液，倍他米松复方注射液，倍他米松醋酸酯和倍他米松戊酸酯等产品。文献US3053865A1中，以3a-乙醚-16-孕烯-11 ， 20-三酮为起始原料，经过30步的改造， 得到倍他米松。该工艺路线较长，其中多步涉及3， 20酮基的保护，16 (17)位烯格氏反应 需要先制备成吡唑啉衍生物，格氏反应后得到的为16a和16P甲基混合物。文献US3104246A1中，提供了一种格氏反应改进方法，以3a-乙醚-16， 17-环氧-孕甾-11， 20-三酮为起始原料，将16， 17位环氧直接进行格氏反应得到16P甲基，经过14步得到倍他 米松，该工艺路线如下B3T
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发明内容针对历史上倍他米松及其系列产品的合成方法上的不足，我们利用我公司的技术优势，设计了一条全新的合成倍他米松及其系列产品的工艺路线，选择l， 4， 9， 16-四烯-孕甾-3， 20-二酮为起始物，经过9， 11位、16， 17位和21位改造，可以得到倍他米松及其系列产品， 如醋酸倍他米松，倍他米松磷酸钠等等。我们工艺的优点是采用公司现有的中间体为起始 原料，线路简洁，原料易得，没有昂贵的辅料，收率及成本明显优于历史上的倍他米松及其 衍生物的合成方法；另外，利用现有的中间体，使倍他米松系列产品和地塞米松系列产品进 行了并线生产，生产成本和工业化条件大大降低。本发明提供了化合物(I)在制备化合物(II)中的应用。化合物(I)经过9， 11位、16， 17位和21位改造之后，得到化合物(II)<formula>formula see original document page 11</formula>(I)<formula>formula see original document page 11</formula>(II) R1=H， OH， OCOR2， P04Na2;其中R2=ll个碳以下的烷基。 化合物(I)在制备化合物(II)中，优选当R卜OH，或R^OCOR2，或RhP04Na2。 化合物(I)在制备化合物(II)中，特优选当RIOH，或R^OCOCH3，或R卜P04Na2。本发明提供的化合物(I )在制备化合物(II)的应用，当Rl=OH时，即化合物(I )在制 备倍他米松酯化物(5)和倍他米松(6)中的应用，反应路线一如下(5) (6)R3=OCOR2;其中R241个碳以下的烷基(尤当R2《H3时，上式5为醋酸倍他米松)。 具体过程如下(一) 格氏反应将反应物化合物(I)加入极性有机溶剂中，加入格氏试剂和氧化剂，得到 中间体格氏物(1);(二) 环氧反应将步骤(一)得到的格氏物加入极性有机溶剂中，加入卤化试剂和酸催化 剂，得到中间体卤化物，再加入碱反应，得到中间体环氧物(2);(三) 上氟反应将步骤(二)得到的环氧物加入溶剂中，加入氟化剂，得到中间体上氟物 (3);(四) 上碘反应将步骤(三)得到的上氟物加入有机溶剂中，加入碘化剂，得到中间体碘
化物(4);(五) 置换反应将步骤(四)得到的碘化物加入有机溶剂中，加入烷基羧酸盐，得到倍他 米松酯化物(5);尤当加入醋酸盐时，得到醋酸倍他米松；(六) 水解反应将步骤(五)得到的倍他米松酯化物加入有机溶剂中，加入碱，水解反应 得到倍他米松(6)。步骤(一)格氏反应的极性有机溶剂包括醚类，如乙醚，四氢呋喃，二氧六环等；选用 这些有机溶剂中的一种或多种；优选乙醚和四氢呋喃及其两种或多种混合溶剂，更优选四氢呋喃。格氏试剂制备可选自溴甲垸和镁，或碘甲垸和镁，优选溴甲烷和镁；氧化剂可以选自 双氧水，过氧化钠溶液，过氧化钾溶液，氧气；优选双氧水；反应的温度是3(TC到7(TC，优选40。C到60。C。步骤(二)环氧反应的极性有机溶剂包括低级脂肪醇，如甲醇或乙醇；卤代烃类，如氯 仿，二氯甲烷等；酮类，如丙酮；醚类，如乙醚，四氢呋喃，二氧六环等；选用这些有机溶 剂中的一种或多种；优选丙酮，乙醚和四氢呋喃及其两种或多种混合溶剂，更优选丙酮和四 氢呋喃。卤化试剂可以选自溴试剂和氯试剂，比如用二溴氰基乙酰胺，二溴氰基丙酰胺，N-溴代乙酰胺，N-溴代邻苯二甲酰胺，N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)， N-氯代琥珀酰亚胺(NCS)， 优选二溴氰基乙酰胺和N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)。酸催化剂可选自有机酸和无机酸，比如 盐酸，硝酸，磷酸，硫酸，高氯酸，甲酸，乙酸等等，优选高氯酸。碱可以选择碱可以选择无机碱，比如氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸钠，碳酸钾等等，优选氢氧化钠。反应过程可以 把得到的卤化物分离出来，然后重新在有机溶剂中加入碱，进行环氧反应；也可以在囟化反应结束后，直接加入碱，进行环氧反应。碱的加入方式优选为一定浓度的溶液形式。卣化阶段的反应温度选自-l(TC到3(TC，优选(TC到2(TC;碱环氧化阶段反应温度选自-l(TC到4(TC， 优选-5'C到3(TC。环氧反应结束后，加入酸中和后再后处理。步骤(三)上氟反应的溶剂包括水，低级脂肪醇，如甲醇或乙醇；酮类，如丙酮；酰胺 类，如二甲基甲酰胺；醚类，如乙醚，四氢呋喃，二氧六环等，选用这些溶剂中的一种或多种；优选水，二甲基甲酰胺和四氢呋喃。反应温度-30'C到3(TC，优选-l(TC到2(TC。使用的 氟化氢可以是气体形式，直接通入，也可以将氟化氢事先溶于反应溶剂，配成一定浓度的氟 化氢溶液使用；比如氟化氢水溶液和氟化氢二甲基甲酰胺溶液。反应结束后处理中，加入碱 中和。步骤(四)上碘反应的有机溶剂包括低级脂肪醇，如甲醇或乙醇；酮类，如丙酮；醚类， 如乙醚，四氢呋喃，二氧六环等；卤代烃类，如氯仿，二氯甲烷等，选用这些有机溶剂中的 一种或多种；优选甲醇，二氯甲垸、丙酮和四氢呋喃及其两种或多种混合溶剂，更优选甲醇 和四氢呋喃。碘化试剂可以选自碘粒，反应中可以先把碘配制成有机溶剂的溶液形式，比如 使用甲醇和四氢呋喃，可以加入助溶剂氯化钙。反应过程可以缓慢加入碘液，反应的温度是 -10°<:到30°。，优选-5。C到20。C。步骤(五)置换反应的有机溶剂包括低级脂肪醇，如甲醇或乙醇；酰胺类，如二甲基甲 酰胺；醚类，如乙醚，四氢呋喃，二氧六环；杂环类，如吡啶，吡唑等，优选二甲基甲酰胺
和吡哫，反应中加入烷基羧酸盐反应得到，烷基羧酸盐结构式为A (OCOR4) n， A为金属 离子，n为金属离子A的化合价数，R4为垸基，其中A可选自碱金属，碱土金属，第III主族 金属，A优选钠离子，钾离子，钙离子；R4可以选择12个碳以内烷基，优选5个碳以内烷 基，烷基羧酸盐优选醋酸钾，醋酸钙，丙酸钠，丙酸钙，丁酸钾，戊酸钾。反应中还要加入 有机酸，优选有机羧酸，比如乙酸，丙酸。最好是看反应需要什么样的烷基羧酸盐A(OCOR4) n，选择对应的羧酸HOCOR4， A和R4定义如上。反应的温度是-10。C到IO(TC ，优选30°C 到80°C。步骤(六)水解反应有机溶剂包括低级脂肪醇，如甲醇或乙醇；卤代烃类，如氯仿，二氯甲烷；醚类，如乙醚，四氢呋喃，二氧六环等；选用这些有机溶剂中的一种或多种；优选 甲醇，二氯甲垸和四氢呋喃及其两种或多种混合溶剂，更优选甲醇和二氯甲烷。碱可以选择氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸钠，碳酸钾等等，优选氢氧化钠。碱的加入方式优选为一定浓度的溶液形式。反应温度选自-l(TC到4(TC，优选-5'C到10。C。 该路线较为简洁，能够用于并线生产倍他米松及其21-酯化物类产品。本发明提供的化合物(I )在制备化合物(II)的应用，当Rl=OH时，即化合物(I )在制 备倍他米松酯化物(5)和倍他米松(6)中的应用，反应路线二如下:(5) (6) R3=OCOR2;其中R241个碳以下的垸基(尤当R2《H3时，上式5为醋酸倍他米松)。 具体过程如下(一) 格氏反应将反应物化合物(I)加入极性有机溶剂中，加入格氏试剂和氧化剂，得到 中间体格氏物(1);(二) 上碘反应将步骤(一)得到的格氏物加入有机溶剂中，加入碘化剂，得到中间体碘 化物(6);(三) 置换反应将步骤(二)得到的碘化物加入有机溶剂中，加入垸基羧酸盐，得到置换 物(11);(四) 环氧反应将步骤(三)得到的置换物加入极性有机溶剂中，加入卤化试剂和酸催化 剂，得到中间体卤化物，再加入碱反应，得到中间体环氧物(12);(五) 上氟反应将步骤(四)得到的环氧物加入溶剂中，加入氟化剂，得到倍他米松酯化 物(9);(六) 水解反应将步骤(五)得到的倍他米松酯化物加入有机溶剂中，加入碱，水解反应 得到倍他米松(10)。尤当(三)置换反应加入醋酸盐，其他反应条件及步骤如上所述时，(五)上氟反应后可 制得醋酸倍他米松。步骤(一)格氏反应的极性有机溶剂包括醚类，如乙醚，四氢呋喃，二氧六环等；选用 这些有机溶剂中的一种或多种；优选乙醚和四氢呋喃及其两种或多种混合溶剂，更优选四氢 呋喃。格氏试剂制备可选自溴甲垸和镁，或碘甲烷和镁，优选溴甲烷和镁；氧化剂可以选自 双氧水，过氧化钠溶液，过氧化钾溶液，氧气；优选双氧水；反应的温度是30'C到7(TC，优 选40。C到60。C。步骤(二)上碘反应的有机溶剂包括低级脂肪醇，如甲醇或乙醇；酮类，如丙酮；醚类， 如乙醚，四氢呋喃，二氧六环等；卤代烃类，如氯仿，二氯甲烷等，选用这些有机溶剂中的 一种或多种；优选甲醇，二氯甲垸、丙酮和四氢呋喃及其两种或多种混合溶剂，更优选甲醇 和四氢呋喃。碘化试剂可以选自碘粒，反应中可以先把碘配制成有机溶剂的溶液形式，比如 使用甲醇和四氢呋喃，可以加入助溶剂氯化钙。反应过程可以缓慢加入碘液，反应的温度是 -l(TC到30°C ，优选-5。C到20°C 。步骤(三)置换反应的有机溶剂包括低级脂肪醇，如甲醇或乙醇；酰胺类，如二甲基甲 酰胺；醚类，如乙醚，四氢呋喃，二氧六环；杂环类，如吡啶，吡唑等，优选二甲基甲酰胺 和吡啶，反应中加入烷基羧酸盐反应得到，垸基羧酸盐结构式为A (OCOR4) n， A为金属 离子，n为金属离子A的化合价数，R4为烷基，其中A可选自碱金属，碱土金属，第m主族 金属，A优选钠离子，钾离子，钙离子；R4可以选择12个碳以内烷基，优选5个碳以内烷 基，垸基羧酸盐优选醋酸钾，醋酸钙，丙酸钠，丙酸钙，丁酸钾，戊酸钾。反应中还要加入 有机酸，优选有机羧酸，比如乙酸，丙酸。最好是看反应需要什么样的烷基羧酸盐A(OCOR4) n，选择对应的羧酸HOCOR4， A和R4定义如上。反应的温度是-l(TC到100°C，优选30°C 到80。C。
步骤(四)环氧反应的极性有机溶剂包括低级脂肪醇，如甲醇或乙醇；卤代烃类，如氯仿，二氯甲烷等；酮类，如丙酮；醚类，如乙醚，四氢呋喃，二氧六环等；选用这些有机溶剂中的一种或多种；优选丙酮，乙醚和四氢呋喃及其两种或多种混合溶剂，更优选丙酮和四氢呋喃。卤化试剂可以选自溴试剂和氯试剂，比如用二溴氰基乙酰胺，二溴氰基丙酰胺，N-溴代乙酰胺，N-溴代邻苯二甲酰胺，N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)， N-氯代琥珀酰亚胺(NCS)， 优选二溴氰基乙酰胺和N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)。酸催化剂可选自有机酸和无机酸，比如 盐酸，硝酸，磷酸，硫酸，高氯酸，甲酸，乙酸等等，优选高氯酸。碱可以选择碱可以选择 无机碱，比如氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸钠，碳酸钾等等，优选氢氧化钠。反应过程可以 把得到的卤化物分离出来，然后重新在有机溶剂中加入碱，进行环氧反应；也可以在卣化反 应结束后，直接加入碱，进行环氧反应。碱的加入方式优选为一定浓度的溶液形式。卣化阶段的反应温度选自-l(TC到30'C，优选(TC到2(TC;碱环氧化阶段反应温度选自-10。C到40°C， 优选-5'C到30'C。环氧反应结束后，加入酸中和后再后处理。步骤(五)上氟反应的溶剂包括水，低级脂肪醇，如甲醇或乙醇；酮类，如丙酮；酰胺 类，如二甲基甲酰胺；醚类，如乙醚，四氢呋喃，二氧六环等，选用这些溶剂中的一种或多种；优选水，二甲基甲酰胺和四氢呋喃。反应温度-3(TC到3(TC，优选-l(TC到20°C。使用的 氟化氢可以是气体形式，直接通入，也可以将氟化氢事先溶于反应溶剂，配成一定浓度的氟 化氢溶液使用；比如氟化氢水溶液和氟化氢二甲基甲酰胺溶液。反应结束后处理中，加入碱 中和。步骤(六)水解反应有机溶剂包括低级脂肪醇，如甲醇或乙醇；卤代烃类，如氯仿，二 氯甲垸；醚类，如乙醚，四氢呋喃，二氧六环等；选用这些有机溶剂中的一种或多种；优选 甲醇，二氯甲烷和四氢呋喃及其两种或多种混合溶剂，更优选甲醇和二氯甲垸。碱可以选择氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸钠，碳酸钾等等，优选氢氧化钠。碱的加入方 式优选为一定浓度的溶液形式。反应温度选自-l(TC到4(TC，优选-5'C到10。C。该路线和路线一在效果上一致，都可以有效用于倍他米松以及倍他米松酯化物的制备。 效果都非常好。本发明提供的化合物(I )在制备化合物(II)的应用，当Rl=P04Na2时，即化合物(I ) 在制备倍他米松磷酸钠中的应用，可先按以上所述两条路线中的一种制备得到倍他米松(6) 后，再由倍他米松(6)制备得到倍他米松磷酸钠(11)，反应路线如下(6) (10) (11)<formula>formula see original document page 16</formula>
具体过程如下-(一) 磷酸酯反应将倍他米松(6)加入极性有机溶剂中，加入焦磷酰氯和酸催化剂，得到 中间体磷酸酯(10);(二) 置换反应将步骤(一)得到的磷酸酯加入有机溶剂中，加入氢氧化钠，反应得到倍 他米松磷酸钠(11);步骤(一)磷酸酯反应的极性有机溶剂包括低级脂肪醇，如甲醇或乙醇；酮类，如丙酮； 醚类，如乙醚，四氢呋喃，二氧六环等；选用这些有机溶剂中的一种或多种；优选丙酮，乙 醚和四氢呋喃及其两种或多种混合溶剂，更优选丙酮和四氢呋喃。酸催化剂可选自有机酸和 无机酸，比如盐酸，硝酸，磷酸，硫酸，高氯酸，甲酸，乙酸等等，优选盐酸。反应温度 选自-80°C到-20。C ，优选-60。C到-40。C;步骤(二)置换反应的有机溶剂包括低级脂肪醇，如甲醇或乙醇；卤代烃类，如氯仿， 二氯甲烷；醚类，如乙醚，四氢呋喃，二氧六环等；选用这些有机溶剂中的一种或多种；优 选甲醇，二氯甲垸和四氢呋喃及其两种或多种混合溶剂，更优选甲醇和二氯甲烷。氢氧化钠的加入方式优选为一定浓度的溶液形式，反应温度选自-l(TC到5(TC，优选1(TC到3(TC。本发明提供的全新的合成倍他米松及其系列产品工艺路线，具有如下优点(1) 工艺简捷，原料易得，没有昂贵的辅料，工业化成本大大降低。(2) 可行性高、操作性强，各步中间体均可通过一般化学法提纯获得。
具体实施方式
下面将通过实施例对本发明作进一步的描述，这些描述并不是对本发明内容作进一步的 限定。本领域的技术人员应理解，对本发明的技术特征所作的等同替换，或相应的改进，仍 属于本发明的保护范围之内。实施例一 醋酸倍他米松的制备 格氏反应17a-羟基-16p-甲基-l， 4， 9-三烯-孕甾-3， 20-二酮；格氏试剂制备在反应瓶中加入60ml四氢呋喃，依次加入6g镁片和8g碘，将温度调至 50±5°C，滴加20g溴甲垸和80ml四氢呋喃配制液，控制温度在40±5°C，加完后保温1小时， 得格氏试剂。在反应瓶中加入12g的1，4，9， 16-四烯-孕甾-3，20-二酮，50ml四氢呋喃。升温至50±5°C， 滴加格氏试剂至取样HPLC检测合格。加入20ml氯化铵，加入30ml双氧水于20i5'C反应2 小时至取样HPLC检测合格。降温至0士5。C，过滤，干燥得10g格氏物(1)。 环氧反应邓，1lp-环氧-17a-羟基-l邻-甲基-l， 4-二烯-孕甾-3， 20-二酮； 在反应瓶中加入10g格氏物(1)和50ml的丙酮，搅拌，降温到0。C，加入二溴氰基乙 酰胺7g，保持在5-l(TC下反应1.5小时，薄层分析至无原料后，加入10%碳酸钠水溶液中和 到PH=6.5，控制温度在5±2°C,于1小时内加入10%氢氧化钠水溶液10ml，控温5i2。C下反
应2小时，取样进行薄层分析至无原料，醋酸中和到PH-7，减压浓縮至没有丙酮味，稀释到 冰水中，过滤，干燥，得到10.5g环氧物(2)。上氟反应9a-氟-llp，17a-二羟基-16l3-甲基-l， 4-二烯-孕甾-3， 20-二酮； 反应瓶中加入10.8g环氧物(2)， 60ml四氢呋喃，搅拌，降温到-5。C，加入30ml47。/。氟 化氢水溶液，保持在-5 0'C反应l小时，薄层分析至无原料，稀释于冰水中，使用氨水调节 至PH-7，过滤，干燥，得到10.7g的上氟物(3)。上碘反应9a-氟-21-双碘-ll(3,17a-二羟基-16p-甲基-l， 4-二烯-孕甾-3， 20-二酮； 反应瓶中加入甲醇160ml，氧化钙6.1g，另外一容量瓶中以90ml甲醇溶液无水氯化钙 8.5g，溶清后取出1/4，加入反应瓶中，余者溶解碘粒15.0g，反应瓶中加入10.2g的上氟物(3)， 充氮气，控温于0i5'C，滴加碘溶液，约3小时滴完，再反应1小时后取样进行板层分析， 原料消失，将反应液稀释于600ml的2e/。氯化铵水溶液中稀释，搅拌1小时，静置1小时，过 滤，水洗至中性，得到湿品碘化物(4)，本品不稳定，无需干燥，放置时间不宜过长，待用。 置换反应9a-氟-ll卩,17a-二羟基-16(3-甲基一1, 4-二烯-孕甾-3， 20-二酮-21-醋酸酯 反应瓶中加入DMF40ml，醋酸lml,醋酸钾0.8g，加入碘化物(4)，室搅拌1小时后升 温至35'C再搅拌1小时，之后再升至60i2'C搅拌2小时，取样进行板层分析确认终点，反应 完全后降至室温，倒入500ml饱和氯化钠水中稀释，以50ml氯仿提取产物三次，合并有机相， 水洗至中性后，浓縮，小体积时冲入乙酯，析出固体，0士2'C静置2小时，过滤，少量乙酯洗 涤物料，干燥，得11.2g的醋酸倍他米松。MP: 212~216°C实施例二醋酸倍他米松的制备 格氏反应17a-羟基-16(3-甲基-l， 4， 9-三烯-孕甾-3， 20-二酮；格氏试剂制备在反应瓶中加入60ml四氢呋喃，依次加入6g镁片和8g碘，将温度调至 50±5°C，滴加20g溴甲烷和80ml四氢呋喃配制液，控制温度在40±5°C，加完后保温1小时， 得格氏试剂。在反应瓶中加入12g的1， 4， 9， 16-四烯-孕甾-3， 20-二酮，50ml四氢呋喃。升温至50±5°C， 滴加格氏试剂至取样HPLC检测合格。加入20ml氯化铵，加入30ml过氧化钠溶液于30士5"C 反应2小时至取样HPLC检测合格。降温至0±5°。过滤，干燥得10g格氏物(1)。 上碘反应21-双碘-17a-羟基-l邻-甲基-l， 4， 9-三烯-孕甾-3， 20-二酮； 反应瓶中加入甲醇60ml和四氢呋喃40ml，氧化钙6.2g，另外一容量瓶中以卯ml甲醇溶 液无水氯化钙8.6g，溶清后取出1/4，加入反应瓶中，余者溶解碘粒15.0g，反应瓶中加入8.3g 的格氏物(1)，充氮气，控温于0i5'C，滴加碘溶液，约3小时滴完，再反应l小时后取样 进行板层分析，原料消失，将反应液稀释于600ml的2%氯化铵水溶液中稀释，搅拌1小时， 静置1小时，过滤，水洗至中性，得到湿品碘化物(7)，本品不稳定，无需干燥，放置时间 不宜过长，待用。置换反应17a-羟基-l邻-甲基-l， 4， 9-三烯-孕甾-3， 20-二酮-21-醋酸酯 反应瓶中加入DMF30ml，醋酸lml，醋酸钠1.5g，加入碘化物(7)，室温搅拌1小时后
升温全35"C冉揽拌1小时，之后再升至60i2t:搅拌2小时，取样进行板层分析确认终点，反 应完全后降至室温，稀释于500ml饱和氯化钠水中稀释，以50ml氯仿提取产物三次，合并有 机相，水洗至中性后，浓缩，小体积时冲入乙酯，析出固体，0士2。C静置2小时，过滤，少量 乙酯洗涤物料，干燥，得到10.4g的置换物(8)。环氧反应9p, 11p-环氧-17a-羟基-16卩-甲基-l， 4-二烯-孕甾-3， 20-二酮-21-醋酸酯 在反应瓶中加入10g的置换物(8)和120ml的丙酮，搅拌，降温到0。C，加入NBS9g， 保持在5-l(TC下反应2小时，薄层分析至无原料后，加入10%碳酸钠水溶液中和到？}1=6.5， 升温到20士2'C，于1小时内加入10%氢氧化钠水溶液15ml，控温20-25。C反应2小时，取样 进行薄层分析至无原料，醋酸中和到P^7，减压浓縮至没有丙酮味，稀释到冰水中，过滤， 干燥，得到13.2g的环氧物(9)。上氟反应9a-氟-lip,17a-二羟基-l邻-甲基-l， 4-二烯-孕甾-3， 20-二酮-21-醋酸酯 反用瓶中加入9g环氧物(9)， 60mlDMF，搅拌，降温到-5'C，通入氟化氢气体，保持在 -5 0°(:反应1小时，薄层分析至无原料，稀释于冰水中，使用氨水调节至PH-7，过滤，干 燥，得到10.2g醋酸倍他米松。MP: 213~217°C实施例三倍他米松的制备 格氏反应17a-羟基-16卩-甲基-l， 4, 9-三烯-孕甾-3， 20-二酮； 方法同实施例一中的格氏反应方法，得到格氏物(1)。 环氧反应:邓，11卩-环氧-17a-羟基-16p-甲基-l， 4-二烯-孕甾-3， 20-二酮； 方法同实施例一中的环氧反应方法，得到10.5g环氧物(2)。 上氟反应:9a-氟-ll(3,17a-二羟基-l邻-甲基-l， 4-二烯-孕甾-3， 20-二酮； 方法同实施例一中的上氟反应方法，得到10.8g的上氟物(3)。 上碘反应9a-氟-21-双碘-lll3，17a-二羟基-16p-甲基-l， 4-二烯-孕甾-3， 20-二酮； 方法同实施例一中的上碘反应方法，得到湿品碘化物(4)，本品不稳定，无需干燥，放置时间不宜过长，待用。置换反应9a-氟-ll卩，17a-二羟基-l邻-甲基-l， 4-二烯-孕甾-3， 20-二酮-21-醋酸酯 方法同实施例一中的置换方法，得10.6g的醋酸倍他米松(5)。 水解反应9a-氟-llp，17a-二羟基-16p-甲基-l， 4-二烯-孕甾-3， 20-二酮 反应瓶中加入30ml甲醇和30ml 二氯甲烷，加入11.lg的醋酸倍他米松，通氮气，降温到0°C ，于1小时内滴入20ml 2% NaOH/甲醇溶液，保持温度0-5°C ，反应2小时，薄层分析至无原料后，加入适量醋酸中和至PH=7,减压浓縮，乙酯中重结晶，得到9.6g倍他米松。MP: 238~244°C实施例四倍他米松的制备 格氏反应17a-羟基-l邻-甲基-l， 4， 9-三烯-孕甾-3， 20-二酮; 方法同实施例二中的格氏反应方法，得到9.5g的格氏物(1)。 环氧反应9(3， Up-环氧-17a-羟基-16p-甲基-l， 4-二烯-孕甾-3， 20-二酮；
方法同实施例二中的环氧反应方法，得到10.3g环氧物(2)。 上氟反应9a-氟-lip,17a-二羟基-16卩-甲基-l， 4-二烯-孕甾-3， 20-二酮； 方法同实施例二中的上氟反应方法得到10.5g的上氟物(3)。 上碘反应9a-氟-21-双碘-ll(3，17a-二羟基-16(3-甲基-l， 4-二烯-孕甾-3， 20-二酮； 方法同实施例二中的上碘反应方法，得到湿品碘化物(4)，本品不稳定，无需干燥，放 置时间不宜过长，待用。置换反应9a-氟-llp，17a-二羟基-l邻-甲基-l， 4-二烯-孕甾-3， 20-二酮-21-丁酸酯 反应瓶中加入DMF30ml， 丁酸2ml， 丁酸钾3.5g，加入碘化物(4)，室温搅拌1小时后 升温至35"C再搅拌1小时，之后再升至60士2t:搅拌2小时，取样进行板层分析确认终点，反 应完全后降至室温，稀释于500ml饱和氯化钠水中稀释，以50ml氯仿提取产物三次，合并有 机相，水洗至中性后，浓縮，小体积时冲入乙酯，析出固体，0士2"C静置2小时，过滤，少量 乙酯洗涤物料，干燥，得11.6g的倍他米松丁酸酯(5)。水解反应9a-氟-ll(3，17a-二羟基-l邻-甲基-l， 4-二烯-孕甾-3， 20-二酮 方法同实施例三中的水解反应方法，得到9.8g倍他米松。MP: 237~243°C实施例五倍他米松的制备 格氏反应17a-羟基-l邻-甲基-l， 4， 9-三烯-孕甾-3， 20-二酮； 方法同实施例一中的格氏反应方法，得到9.5g的格氏物(1)。 上碘反应21-双碘-17a-羟基-l邻-甲基-l， 4， 9-三烯-孕甾-3， 20-二酮； 方法同实施例一中的上碘反应方法，得到湿品碘化物(7)，本品不稳定，无需干燥，放 置时间不宜过长，待用。置换反应17a-羟基-l邻-甲基-l， 4， 9-三烯-孕甾-3， 20-二酮-21-醋酸酯； 方法同实施例一中的置换反应方法，得到置换物10.8g (8)。 环氧反应:邓，1lP-环氧-17a-羟基-l邻-甲基-l， 4-二烯-孕甾-3， 20-二酮-21-醋酸酯 方法同实施例一中的环氧反应方法，得到环氧物10.9g (9)。 上氟反应:9a-氟-lip,17a-二羟基-l邻-甲基-l， 4-二烯-孕甾-3, 20-二酮-21-醋酸酯 方法同实施例一中的上氟反应方法，得到醋酸倍他米松11.3g (5)。 水解反应9a-氟-ll卩,17a-二羟基-16卩-甲基-l， 4-二烯-孕甾-3， 20-二酮 方法同实施例三中的水解反应方法，得到倍他米松9.8g。 MP: 236~242°C实施例六倍他米松的制备 格氏反应17a-羟基-l邻-甲基-l， 4， 9-三烯-孕甾-3， 20-二酮; 方法同实施例二中的格氏反应方法，得到9.5g的格氏物(1)。 上碘反应21-双碘-17a-羟基-16卩-甲基-l， 4， 9-三烯-孕甾-3， 20-二酮；方法同实施例二中的上碘反应方法，得到湿品碘化物(7)，本品不稳定，无需干燥，放 置时间不宜过长，待用。
置换反应17a-羟基-16p-甲基-l， 4， 9-三烯-孕甾-3， 20-二酮-21-醋酸酯； 方法同实施例二中的置换反应方法，得到置换物10.3g (8)。 环氧反应邻，11卩-环氧-17a-羟基-16卩-甲基-l， 4-二烯-孕甾-3, 20-二酮-21-醋酸酯 方法同实施例二中的环氧反应方法，得到环氧物10.6g (9)。 上氟反应:9a-氟-ll卩,17a-二羟基-l邻-甲基-l， 4-二烯-孕甾-3, 20-二酮-21-醋酸酯 方法同实施例二中的上氟反应方法，得到醋酸倍他米松11.3g (5)。 水解反应9a-氟-lip，17a-二羟基-l邻-甲基-l， 4-二烯-孕裕-3， 20-二酮 方法同实施例三中的水解反应方法，得到倍他米松9.9g。 MP: 238~243°C实施例七倍他米松磷酸钠的制备 磷酸酯反应9a-氟-lip，17a二羟基-l邻-甲基-l， 4-二烯-孕甾-3， 20-二酮-21-磷酸酯 在反应瓶中加入10g倍他米松，50ml四氢呋喃。降温至一30^^—4(TC滴加焦磷酰氯反应。 滴完后保温l小时，稀释。于15士5'C加入12gNaHC03，调PH=8。过滤，分层，升温至70 土5。C浓縮。滴加60ml盐酸，使PH4 2。静置2小时，过滤，干燥得到磷酸酯(10) 11.3g。 置换反应9a-氟-Up,17a-二羟基-l邻-甲基-l， 4-二烯-孕甾-3， 20-二酮-2卜磷酸钠 在反应瓶中加入磷酸酯11.3g， 60ml甲醇，搅拌溶解，全溶后降温至15 20°C，滴加约 10mllOX氢氧化钠溶液，中和反应完毕后停止。搅拌40 60分钟，滴加约10ml5X丙酮溶液， 搅拌1小时，洗漆，干燥得到倍他米松磷酸钠12.6g。 MP: 212 218°C。
权利要求
1. 一种化合物(I)在制备化合物(II)中的应用，其特征在于化合物(II)的R1＝H，OH，OCOR2，PO4Na2；其中R2＝11个碳以下的烷基。
2.如权利要求1所述，化合物(II)的R1WC0R2或0H时， 一种倍他米松酯化物(5)和倍他 米松(6)的制备方法，其特征在于由化合物(I)制备得到倍他米松酯化物(5)和倍他米松 (6)，所述过程包括(一) 格氏反应将反应物化合物(I)加入极性有机溶剂中，加入格氏试剂和氧化剂，得到 中间体格氏物(1);(二) 环氧反应将步骤(一)得到的格氏物加入极性有机溶剂中，加入卤化试剂和酸催化剂，得到的中间体卤化物，再加入碱反应，得到中间体环氧物(2);(三) 上氟反应将步骤(二)得到的环氧物加入溶剂中，加入氟化剂，得到中间体上氟物 (3);(四) 上碘反应将步骤(三)得到的上氟物加入有机溶剂中，加入碘化剂，得到中间体碘 化物(4);(五) 置换反应将步骤(四)得到的碘化物加入有机溶剂中，加入烷基羧酸盐，得到倍他 米松酯化物(5)，尤当加入醋酸盐时，得到醋酸倍他米松；(六) 水解反应将步骤(五)得到的倍他米松酯化物加入有机溶剂中，加入碱，水解反应得到倍他米松(6)。 <formula>formula see original document page 2</formula><formula>formula see original document page 3</formula>R3=0C0R2;其中R241个碳以下的垸基(尤当R2《H3时，上式5为醋酸倍他米松)。
3. 如权利要求2所述的倍他米松酯化物(5)和倍他米松(6)的制备方法，其特征在于步骤(一)格氏反应的极性有机溶剂包括醚类，选用这些有机溶剂中的一种或多种；格氏试剂制备选自溴甲垸和镁或碘甲烷和镁；氧化剂可以选自双氧水，过氧化钠溶液，过氧化钾溶液，氧气；反应温度选自-5(TC到3(TC;步骤(二)环氧反应的极性有机溶剂包括低级脂肪醇，卤代烃类，酮类，醚类，选用这 些有机溶剂中的一种或多种；卤化试剂可以选自二溴氰基乙酰胺，二溴氰基丙酰胺，N-溴代 乙酰胺，N-溴代邻苯二甲酰胺，N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)， N-氯代琥珀酰亚胺(NCS);酸 催化剂可选自有机酸和无机酸；碱可以选自无机碱；碱的加入方式优选为一定浓度的溶液形 式；卤化阶段的反应温度选自-1(TC到3(TC;碱环氧化阶段的反应温度选自-10。C到4(TC;步骤(三)上氟反应的溶剂包括水，低级脂肪醇，酮类，酰胺类，醚类，选用这些溶剂中的一种或多种；反应温度选自-3(TC到3(TC;氟化剂可为氟化氢,使用的氟化氢可以是气体 形式，直接通入，也可以将氟化氢事先溶于反应溶剂，配成一定浓度的氟化氢溶液使用；步骤(四)上碘反应的有机溶剂包括低级脂肪醇，酮类，醚类，卤代烃类，选用这些有 机溶剂中的一种或多种；碘化试剂可以选自碘粒，反应中可以把碘配制成有机溶剂的溶液形 式，反应的温度选自-10。C到3(TC;步骤(五)置换反应的有机溶剂包括低级脂肪醇，酰胺类，醚类，吡啶，吡唑；垸基羧 酸盐结构式为A (0C0R4) n， A为金属离子，n为金属离子A的化合价数，R4为烷基，其中A 可选自碱金属，碱土金属，第III主族金属；R4可以选自12个碳以内垸基；反应中要加入有 机酸，反应的温度选自-l(TC到IO(TC;步骤(六)水解反应的有机溶剂包括低级脂肪醇，卤代烃类，醚类，选用这些有机溶剂 中的一种或多种；碱选自氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸钠，碳酸钾；碱的加入方式优选为一 定浓度的溶液形式，反应温度选自-1(TC到4(TC。
4. 一种倍他米松酯化物(5)和倍他米松(6)的制备方法，其特征在于由化合物(I)制备得 到倍他米松酯化物(5)和倍他米松(6)，所述过程包括(一) 格氏反应将反应物化合物(I)加入极性有机溶剂中，加入格氏试剂和氧化剂，得到中间体格氏物(1);(二) 上碘反应将步骤(一)得到的格氏物加入有机溶剂中，加入碘化剂，得到中间体碘 化物(7);(三) 置换反应将步骤(二)得到的碘化物加入有机溶剂中，加入烷基羧酸盐，得到置换 物(8);(四) 环氧反应将步骤(三)得到的置换物加入极性有机溶剂中，加入卤化试剂和酸催化 剂，得到的中间体卤化物，再加入碱反应，得到中间体环氧物(9);(五) 上氟反应将步骤(四)得到的环氧物加入溶剂中，加入氟化剂，得到倍他米松酯化 物(5);(六) 水解反应将步骤(五)得到的倍他米松酯化物加入有机溶剂中，加入碱，水解反应 得到倍他米松(6)。尤当(三)置换反应加入醋酸盐，其他反应条件及步骤如上所述时，(五)上氟反应后可 制得醋酸倍他米松。(5) (6)R3=0C0R2;其中R241个碳以下的垸基(尤当R2《H3时，上式5为醋酸倍他米松)。
5.如权利要求4所述的倍他米松酯化物(5)和倍他米松(6)的制备方法，其特征在于: 步骤(一)格氏反应的极性有机溶剂包括醚类，选用这些有机溶剂中的一种或多种；格 氏试剂制备选自溴甲烷和镁或碘甲烷和镁；氧化剂可以选自双氧水，过氧化钠溶液，过氧化 钾溶液，氧气；反应温度选自-5(TC到3(TC;步骤(二)上碘反应的有机溶剂包括低级脂肪醇，酮类，醚类，卤代烃类，选用这些有 机溶剂中的一种或多种；碘化试剂可以选自碘粒，反应中可以把碘配制成有机溶剂的溶液形 式，反应的温度选自-1(TC到3(TC;步骤(三)置换反应的有机溶剂包括低级脂肪醇，酰胺类，醚类，吡啶，吡唑；烷基羧酸盐结构式为A (0C0R4) n， A为金属离子，n为金属离子A的化合价数，R4为垸基，其中A 可选自碱金属，碱土金属，第III主族金属；R4可以选自12个碳以内烷基；反应中要加入有 机酸，反应的温度选自-l(TC到IO(TC;步骤(四)环氧反应的极性有机溶剂包括低级脂肪醇，卤代烃类，酮类，醚类，选用这 些有机溶剂中的一种或多种；卤化试剂可以选自二溴氰基乙酰胺，二溴氰基丙酰胺，N-溴代 乙酰胺，N-溴代邻苯二甲酰胺，N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)， N-氯代琥珀酰亚胺(NCS);酸 催化剂可选自有机酸和无机酸；碱可以选自无机碱；碱的加入方式优选为一定浓度的溶液形 式；卤化阶段的反应温度选自-l(TC到3(TC;碱环氧化阶段的反应温度选自-l(TC到4(TC;步骤(五)上氟反应的溶剂包括水，低级脂肪醇，酮类，酰胺类，醚类，选用这些溶剂 中的一种或多种；反应温度选自-3(TC到3(TC;氟化剂可为氟化氢,使用的氟化氢可以是气体 形式，直接通入，也可以将氟化氢事先溶于反应溶剂，配成一定浓度的氟化氢溶液使用；步骤(六)水解反应的有机溶剂包括低级脂肪醇，卤代烃类，醚类，选用这些有机溶剂 中的一种或多种；碱选自氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸钠，碳酸钾；碱的加入方式优选为一 定浓度的溶液形式，反应温度选自-l(TC到4(TC。
6.如权利要求1所述，化合物(II)的Rl:P()4Na2时， 一种倍他米松磷酸钠(11)的制备方法， 其特征在于由化合物(I)制备得到倍他米松磷酸钠(11)，所述过程包括(一) 格氏反应将反应物化合物(I)加入极性有机溶剂中，加入格氏试剂和氧化剂，得到 中间体格氏物(1);(二) 环氧反应将步骤(一)得到的格氏物加入极性有机溶剂中，加入卤化试剂和酸催化 剂，得到的中间体卤化物，再加入碱反应，得到中间体环氧物(2);(三) 上氟反应将步骤(二)得到的环氧物加入溶剂中，加入氟化剂，得到中间体上氟物 (3);(四) 上碘反应将步骤(三)得到的上氟物加入有机溶剂中，加入碘化剂，得到中间体碘 化物(4);(五) 置换反应将步骤(四)得到的碘化物加入有机溶剂中，加入烷基羧酸盐，得到倍他 米松酯化物(5)，尤当加入醋酸盐时，得到醋酸倍他米松；(六) 水解反应将步骤(五)得到的倍他米松酯化物加入有机溶剂中，加入碱，水解反应 得到倍他米松(6); (七) 磷酸酯反应将倍他米松(6)加入极性有机溶剂中，加入焦磷酰氯和酸催化剂，得到 中间体磷酸酯(10);(八) 置换反应将步骤(一)得到的磷酸酯加入有机溶剂中，加入氢氧化钠，反应得到倍 他米松磷酸钠(11)。
7.如权利要求6所述的倍他米松磷酸钠(11)的制备方法，其特征在于:<formula>formula see original document page 6</formula> 步骤(一)格氏反应的极性有机溶剂包括醚类，选用这些有机溶剂中的一种或多种；格 氏试剂制备选自溴甲垸和镁或碘甲烷和镁；氧化剂可以选自双氧水，过氧化钠溶液，过氧化 钾溶液，氧气；反应温度选自-5(TC到3(TC;步骤(二)环氧反应的极性有机溶剂包括低级脂肪醇，卤代烃类，酮类，醚类，选用这 些有机溶剂中的一种或多种；卤化试剂可以选自二溴氰基乙酰胺，二溴氰基丙酰胺，N-溴代 乙酰胺，N-溴代邻苯二甲酰胺，N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)， N-氯代琥珀酰亚胺(NCS);酸 催化剂可选自有机酸和无机酸；碱可以选自无机碱；碱的加入方式优选为一定浓度的溶液形 式；卤化阶段的反应温度选自-10'C到3(TC;碱环氧化阶段的反应温度选自-l(TC到4(rC;步骤(三)上氟反应的溶剂包括水，低级脂肪醇，酮类，酰胺类，醚类，选用这些溶剂中的一种或多种；反应温度选自-3(TC到3(TC;氟化剂可为氟化氢,使用的氟化氢可以是气体 形式，直接通入，也可以将氟化氢事先溶于反应溶剂，配成一定浓度的氟化氢溶液使用；步骤(四)上碘反应的有机溶剂包括低级脂肪醇，酮类，醚类，卤代经类，选用这些有机溶剂中的一种或多种；碘化试剂可以选自碘粒，反应中可以把碘配制成有机溶剂的溶液形式，反应的温度选自-1(TC到30。C;步骤(五)置换反应的有机溶剂包括低级脂肪醇，酰胺类，醚类，吡啶，吡唑；烷基羧 酸盐结构式为A (0C0R4) n， A为金属离子，n为金属离子A的化合价数，R4为垸基，其中A 可选自碱金属，碱土金属，第III主族金属；R4可以选自12个碳以内烷基；反应中要加入有 机酸，反应的温度选自-10'C到IOO'C;步骤(六)水解反应的有机溶剂包括低级脂肪醇，卤代烃类，醚类，选用这些有机溶剂 中的一种或多种；碱选自氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸钠，碳酸钾；碱的加入方式优选为一 定浓度的溶液形式，反应温度选自-l(TC到4(TC;步骤(七)磷酸酯反应的极性有机溶剂优选低级脂肪醇，酮类，醚类，选用这些有机溶 剂中的一种或多种；酸催化剂可选自有机酸和无机酸；反应温度选自-80'C到-2(TC;步骤(八)置换反应的有机溶剂包括低级脂肪醇，酮类，醚类，卤代烃类，选用这些有 机溶剂中的一种或多种；氢氧化钠的加入方式优选为一定浓度的溶液形式，反应温度选自-10 。C到50。C。
8.如权利要求1所述，化合物(II)的R^P04Na2时， 一种倍他米松磷酸钠(11)的制备方法， 其特征在于由化合物(I)制备得到倍他米松磷酸钠(11)，所述过程包括(一) 格氏反应将反应物化合物(I)加入极性有机溶剂中，加入格氏试剂和氧化剂，得到 中间体格氏物(1);(二) 上碘反应将步骤(一)得到的格氏物加入有机溶剂中，加入碘化剂，得到中间体碘 化物(7);(三) 置换反应将步骤(二)得到的碘化物加入有机溶剂中，加入烷基羧酸盐，得到置换 物(8);(四) 环氧反应将步骤(三)得到的置换物加入极性有机溶剂中，加入卤化试剂和酸催化 剂，得到的中间体卤化物，再加入碱反应，得到中间体环氧物(9); (五) 上氟反应将步骤(四)得到的环氧物加入溶剂中，加入氟化剂，得到倍他米松酯化 物(5);(六) 水解反应将步骤(五)得到的倍他米松酯化物加入有机溶剂中，加入碱，水解反应 得到倍他米松(6);(七) 磷酸酯反应将倍他米松(6)加入极性有机溶剂中，加入焦磷酰氯和酸催化剂，得到 中间体磷酸酯(10);(八)置换反应将步骤(一)得到的磷酸酯加入有机溶剂中，加入氢氧化钠，反应得到倍 他米松磷酸钠(11)。(11) (10)
9.如权利要求8所述的倍他米松磷酸钠(11)的制备方法，其特征在于步骤(一)格氏反应的极性有机溶剂包括醚类，选用这些有机溶剂中的一种或多种；格 氏试剂制备选自溴甲烷和镁或碘甲垸和镁；氧化剂可以选自双氧水，过氧化钠溶液，过氧化 钾溶液，氧气；反应温度选自-5(TC到3(TC;步骤(二)上碘反应的有机溶剂包括低级脂肪醇，酮类，醚类，卤代烃类，选用这些有机溶剂中的一种或多种；碘化试剂可以选自碘粒，反应中可以把碘配制成有机溶剂的溶液形 式，反应的温度选自-1CTC到3(TC;步骤(三)置换反应的有机溶剂包括低级脂肪醇，酰胺类，醚类，吡啶，吡唑；烷基羧酸盐结构式为A (0C0R4) n， A为金属离子，n为金属离子A的化合价数，R4为烷基，其中A 可选自碱金属，碱土金属，第III主族金属；R4可以选自12个碳以内烷基；反应中要加入有 机酸，反应的温度选自-l(TC到IO(TC;步骤(四)环氧反应的极性有机溶剂包括低级脂肪醇，卤代烃类，酮类，醚类，选用这 些有机溶剂中的一种或多种；卤化试剂可以选自二溴氰基乙酰胺，二溴氰基丙酰胺，N-溴代 乙酰胺，N-溴代邻苯二甲酰胺，N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)， N-氯代琥珀酰亚胺(NCS);酸 催化剂可选自有机酸和无机酸；碱可以选自无机碱；碱的加入方式优选为一定浓度的溶液形 式；卤化阶段的反应温度选自-l(TC到3(TC;碱环氧化阶段的反应温度选自-l(TC到4(TC;步骤(五)上氟反应的溶剂包括水，低级脂肪醇，酮类，酰胺类，醚类，选用这些溶剂 中的一种或多种；反应温度选自-3(TC到3(TC;氟化剂可为氟化氢，使用的氟化氢可以是气体 形式，直接通入，也可以将氟化氢事先溶于反应溶剂，配成一定浓度的氟化氢溶液使用；步骤(六)水解反应的有机溶剂包括低级脂肪醇，卤代烃类，醚类，选用这些有机溶剂 中的一种或多种；碱选自氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸钠，碳酸钾；碱的加入方式优选为一 定浓度的溶液形式，反应温度选自-10。C到4(TC;步骤(七)磷酸酯反应的极性有机溶剂优选低级脂肪醇，酮类，醚类，选用这些有机溶 剂中的一种或多种；酸催化剂可选自有机酸和无机酸；反应温度选自-80'C到-2(TC;步骤(八)置换反应的有机溶剂包括低级脂肪醇，酮类，醚类，卤代烃类，选用这些有机溶剂中的一种或多种；氢氧化钠的加入方式优选为一定浓度的溶液形式，反应温度选自-10 。C到50。C。
全文摘要
本发明提供了一条全新的合成倍他米松及其系列产品的工艺路线，选择1，4，9，16-四烯-孕甾-3，20-二酮为起始物，经过9，11位、16，17位和21位改造，可以得到倍他米松及其系列产品，如醋酸倍他米松，倍他米松磷酸钠等等。我们工艺的优点是采用公司现有的中间体为起始原料，线路简洁，原料易得，没有昂贵的辅料，收率及成本明显优于历史上的倍他米松及其衍生物的合成方法；另外，利用现有的中间体，使倍他米松系列产品和地塞米松系列产品进行了并线生产，生产成本和工业化条件大大降低。
文档编号C07J7/00GK101397319SQ20071006125
公开日2009年4月1日 申请日期2007年9月29日 优先权日2007年9月29日
发明者何四春, 蒋晓芸, 磊 邓, 陈继生 申请人:天津天药药业股份有限公司