专利名称：：一种复方倍他米松混悬型注射液的制作方法
技术领域：
：本发明涉及药物制剂，特别涉及一种复方倍他米松混悬型注射液。该注射液是由低溶解性二丙酸倍他米松和高溶解性倍他米松磷酸钠组成的。
背景技术：
：过敏性疾病和变态反应性疾病是临床的常见病和多发病。可以累及人体各个脏腑器官，如关节、皮肤、肾脏、呼吸道以及消化道等。轻者如过敏性鼻炎仅仅是鼻塞、打喷嚏等一过性症状；重者如过敏性哮喘、狼疮性肾炎则会危及人的生命。目前，随着抗菌素和抗病毒药物的不断更新和发展，细菌性疾病和病毒性疾病己经得到了很好的控制，而过敏性疾病和变态反应性疾病则成为威胁人类健康的主要杀手。据统计，我国红斑狼疮约有100万患者，发病率高达0.1%，而我国类风湿病患者则约有360万之多。除此之外，像过敏性哮喘，荨麻疹、肥大性扁平苔藓、瘢痕疙瘩、骨关节炎等疾病也都严重的危害广大人民群众的身体健康，同时也给家庭和社会造成了沉重的负担。对于这些过敏性疾病和变态反应性疾病来说，临床上主要是依靠糖皮质激素来进行治疗，以阻止病情的进展。糖皮质激素可分为短效、中效和长效的几种，短效和中效的品种虽然起效迅速，但作用时间短，水钠潴留比较严重，需要每天甚至每隔几小时就给药，而复方倍他米松则可以有效地解决这一问题，它其中所含的倍他米松磷酸钠易溶于水，注射后可以迅速起效，达到迅速缓解症状的目的；而二丙酸倍他米松微溶于水，不易被组织吸收，可以缓慢而持久地发挥作用，注射一次后可维持4周以上。复方倍他米松注射液首先由先灵葆雅(Schering-Plough)公司研制并生产，名称为"得宝松"。但该产品配方中应用苯甲醇作为局部止痛剂及防腐剂。由于苯甲醇其降解产和代谢产物苯甲醛对中枢神经系统存在着毒性。"得宝松"处方中应用的鳌合剂是依地酸二钠。由于其在体内不分解，能同体内钙及其他离子(微量元素)相结合而排泄出来，故能引起低血钙症。在"得宝松"处方中应用聚乙二醇3350作为表面活性剂，由于大分子量的聚乙二醇多作为软膏和栓剂中使用的基质，作为注射给药制剂的增溶剂易引发降解。为克服以上缺陷，特别是减少不良反应的发生。本发明提供了一种新配方组成的复方倍他米松注射液，该药确切的疗效，广泛的适应症，极少的不良反应，稳定性好，注射疼痛减轻，吸收好。
发明内容本发明提供一种新的复方倍他米松注射液配方。其主要成分为倍他米松磷酸钠和二丙酸倍他米松，其余为药物可接受的载体。配方中的倍他米松磷酸钠易溶于水，注射后可以迅速起效，达到迅速缓解症状的目的；而二丙酸倍他米松微溶于水，不易被组织吸收，可以缓慢而持久地发挥作用，注射一次后可维持4周以上。我们研究了药物可接受的载体，并对之进行了筛选，本发明药物可接受的载体包括表面活性剂例如聚山梨酯80、聚乙二醇400、聚乙二醇3350、丙二醇金属鳌合剂例如依地酸钙钠等渗调节剂例如氯化钠抑菌剂例如对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯磷酸氢二钠保护胶体例如甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素其中表面活性剂，用量优选为0.0001-0.5%,更优选为0.001-0.3%，抑菌剂使用对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯两者的混合物；两者混合应用较单独应用更为有效，混合应用优选范围在0.001-0.1%。对羟基苯甲酸甲酯更优选范围在0.05-0.1%，对羟基苯甲酸丙酯更优选范围在0.01-0.1%。保护胶体优选羧甲基纤维素(钠盐)，用量优选为0.001-0.5%，更优选为0.005-0.4°/0。本发明中的所有百分比为重量体积百分比W/V(%)。因此，本发明的配方组成如下倍他米松磷酸钠0.0卜0.22%二丙酸倍他米松0.01-0.55%表面活性剂0.001-0.3%金属鳌合剂0.0001-0.2%等渗调节剂0.001-0.5%抑菌剂0.001-0.1%磷酸氢二钠0.001-0.01%保护胶体O.001-0.5%其余为注射用水优选的如下二丙酸倍他米松(以倍他米松计)微粉化的0.45-0.55%倍他米松磷酸钠(以倍他米松计)聚山梨酯80氯化钠依地酸转纳聚乙二醇400对羟基苯甲酸甲酯对羟基苯甲酸丙酯磷酸氢二钠甲基纤维素钠0.18-0.22%0.01-0.2%0.01-0.5%0.01-0.2%0.01-0.1%0.01-0.1%0.01-0.1%0.001-0.01%0.005—0.4%其余为注射用水本发明最优选的配方列在本发明实施例中。本发明还提供本发明注射剂的制备方法，该方法如下准备安瓿，按常规方法处理。二丙酸倍他米松经过超微粉碎，使其粒径小于15Mm。1、混悬液的制备(1)取处方量60%的注射用水(温度75-85°C)，加入处方量的羧甲基纤维素钠待搅拌溶解后，立即放入O-l(TC中冷藏箱中冷却后取出；将聚山梨酯80、聚乙二醇400用适量注射用水(80-90°C)溶解后加入;再加入经过超微粉碎的二丙酸倍他米松并充分搅拌，再用300-350目的滤网，过滤即得溶液(A)。(1)取处方量30%的注射用水(温度80-9(TC)加入对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯充分搅拌使其溶解，将温度降至40-5(TC，再加入磷酸氢二钠、氯化钠、依地酸钙钠及倍他米松磷酸钠搅拌至溶解后得溶液(B)。将溶液(B)在搅拌的状态加入所制得的溶液(A)中，再用300-350目的滤网，过滤。即的混悬液。2、将所制得的混悬液用lmol/L盐酸溶液或lmol/L氢氧化钠溶液调pH值至6.7-7.7的范围内，取样测定中间体含量。3、根据中间体含量补注射用水。4、将制得溶液用300-350目的滤网过滤，使其成均匀的混悬液。5、将混悬液在搅拌状态下通氮灌装，封口。6、灭菌10(TC蒸汽灭菌30分钟。7、澄明度检查。8、检验。9、包装、入库。本发明的配方和制备方法是经过筛选获得的，筛选过程如下处方筛选过程中，我们在参考和分析"得宝松"的处方中非活性成分处方量的基础上，同时对其进行了优化。(一)处方的优化1、"得宝松"中应用苯甲醇作为局部止痛剂及防腐剂。由于苯甲醇其降解产和代谢产物苯甲醛对中枢神经系统存在着毒性。考虑本品在用法用量中已说明，必要时可与盐酸普鲁卡因或利多卡因合用，起到止痛作用，所以我们在处方筛选的过程中未对苯甲醇进行考虑，将苯甲醇在处方中删去。2、注射液中为了增加制剂的稳定性适当加入螯合剂，"得宝松"处方中应用的是依地酸二钠。由于其在体内不分解，能同体内钙及其他离子(微量元素)相结合而排泄出来，故能引起低血钙症。我们用依地酸酸钙钠替代，以避免出现低血钙症。处方量为常用量即0.02%。3、在"得宝松"处方中应用聚乙二醇3350作为表面活性剂，由于大分子量的聚乙二醇多作为软膏和栓剂中使用的基质，一般不作为注射给药制剂的增溶剂；故用聚乙二醇400替代。(二)各种非活性成份的用量的确定1、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯处方量的确定对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯两者混合应用较单独应用更为有效，混合应用范围在0.05-0.1%。根据对Schering-Plough公司生产的得宝松产品中两者在高效液相色谱图中相对应的峰面积计算而得，对羟基苯甲酸甲酯的用量为0.78mg/ml，对羟基苯甲酸甲酯的用量为O.Umg/ml，低于其常用量。所以对羟基苯甲酸甲酯的处方量为0.78mg/ml，对羟基苯甲酸甲酯的用量为0.llmg/ml。2、氯化钠用量的确定当注射液的渗透压超过人体的耐受范围时，注射往往会产生刺激而且影响到药物的吸收。氯化钠则作为等渗调节剂在注射剂中应用。通过对Schering-Plough公司生产的得宝松产品用电位滴定法测定氯化钠含量，其结果为每lml溶液中约含氯化钠5mg，所以将该用量作为我们的处方量。3、表面活性剂及保护胶体用量的筛选我们将经过超微粉碎二丙酸倍他米松加入不同用量的保护胶体及表面活性剂制备成混悬液，进行比较。(倍他米松磷酸钠用bsp表示、二丙酸倍他米松用bet表示)处方如下表1表面活性剂及保护胶体用量的筛选处方号处方1处方2处方3处方4处方5处方6bet5g5g5g5g5g5gbsp2g2g2g2g2g2g羧甲基纤维素钠554g4g3g3g聚山梨酯803g2g3g2g3g2g聚乙二醇4002glg2glg2glg氯化钠5g5g5g5g5g5g对羟基苯甲酸甲酯O.TOg0.78g0.78g0.78g0.78g0.78g对羟基苯甲酸丙酯0.11g0.11g0.11g0.11g0.11g0.11g依地酸酸钙钠0.2g0.2g0.2g0.2g0.2g0.2g磷酸氢二钠0.1g0.1g0.1g0.1g0.1g0.1g水加至1L加至1L加至1L加至1L加至1L加至1L将处方1-6的混悬液及市售品(批号ABBKA03A)分别在4500LX士500LX光照条件及4(TC士2X:的恒温箱中放置10天，于0、10天取样检测其性状、pH值、澄明度、易注射性(参考得宝松的质量标准用41/2号针头测定)，及bet、bsp的有关物质。结果见表2及表3:表2在光照条件下放置的影响因素试验结果:<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>表3在40°C±2°C的恒温箱中放置的影响因素试验结果:<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>由以上试验结果表明处方14与市售品在高温及光照条件下放置10天，其性状、pH值、澄明度、易注射性及两主药的有关物质均无明显变化；而处方5与处方6在这两种条件下放置10天时易注射性已不合格，说明保护胶体的用量对混悬液的易注射性有直接影响，处方14在光照及高温条件下放置10天其各检测项目无明显变化，说明处方1~4中的保护胶体及表面活性剂所应用的量均可。优选处方4。本发明还提供质量控制方法，该方法如下性状本品为微细颗粒的混悬液，静置后微细颗粒下沉，振摇后成均匀的白色混悬液。鉴别在含量测定项下记录的色谱图中，供试品溶液中二丙酸倍他米松峰与倍他米松磷酸钠峰的保留时间应与相应的对照品峰的保留时间一致。检查pH值应为6.7-7.7(中国药典2000年版二部附录VIH)。易注射性取本品,用41/2号针头测试，应易通过。无菌取本品11支，在硫乙醇酸盐和霉菌汤培养基中均加入0.5%的吐温-80，依法检査(中国药典2000年版二部附录XIH直接接种法)，应符合规定。其他应符合注射剂项下有关的各项规定(热原除外)(中国药典2000年版二部附录IB)。含量测定照高效液相色谱法(中国药典2000年版二部附录VD)测定。二丙酸倍他米松色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以甲醇-0.05mol/L磷酸二氢钾溶液(70:30)为流动相，检测波长为254nm，理论板数按二丙酸倍他米松峰计算应不低于2000，二丙酸倍他米松主峰与相邻杂质峰及倍他米松磷酸钠峰的分离度应符合要求。测定法取本品20支，振摇混匀，精密量取5ml，置50ml量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，滤过，精密量取20ul，注入液色谱仪，记录色谱图；另取二丙酸倍他米松对照品适量，精密称定，加流动相溶解并定量稀释成每lml含倍他米松0.5mg的溶液，同法测定，按外标法以峰面积计算，即得。倍他米松磷酸钠色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以甲醇-0.05mol/L磷酸二氢钾溶液(70:55)为流动相，检测波长为254nm，理论板数按倍他米松磷酸钠峰计算应不低于2000，倍他米松磷酸钠主峰与相邻杂质峰及二丙酸倍他米松峰的分离度应符合要求。测定法取本品20瓶，振摇混匀，精密量取5ml，置50ml量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，滤过，精密量取20^1注入色谱仪中，记录色谱图；另取曾测定水分的倍他米松磷酸钠对照品适量，精密称定，加流动相溶解并定量稀释制成每lml中约含倍他米松0.2mg的溶液，同法测定，按外标法以峰面积计算，即得。类别肾上腺皮质激素类药。规格lml:二丙酸倍他米松5mg与倍他米松磷酸钠2mg(均以倍他米松计)。贮藏用前充分振摇，在225。C保存，注意避光和防冻。本发明混悬液具有多种优点，包括在长期储存后，振摇使用组合物时也不出现"块"以及极大提高的易注射性。而且组合物是稳定的，例如高达3年的稳定性。具体实施例方式下面结合实施例对本发明做进一步描述。实施例l:复方倍他米松注射液的制备准备安瓿，按常规方法处理。二丙酸倍他米松经过超微粉碎，使其粒径小于15Mm。1、混悬液的制备(1)取处方量60。/。的注射用水(温度75-85°C)，加入处方量的羧甲基纤维素钠待搅拌溶解后，立即放入O-l(TC中冷藏箱中冷却后取出；将聚山梨酯80、聚乙二醇400用适量注射用水(80-9(TC)溶解后加入;再加入经过超微粉碎的二丙酸倍他米松并充分搅拌，再用300-350目的滤网，过滤即得溶液(A)。(2)取处方量30%的注射用水(温度80-9(TC)加入对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯充分搅拌使其溶解，将温度降至40-50。C，再加入磷酸氢二钠、氯化钠、依地酸钙钠及倍他米松磷酸钠搅拌至溶解后得溶液(B)。将溶液(B)在搅拌的状态加入所制得的溶液(A)中，再用300-350目的滤网，过滤。即的混悬液。将所制得的混悬液用lmol/L盐酸溶液或lmol/L氢氧化钠溶液调pH值至6.7-7.7的范围内，取样测定中间体含量。根据中间体含量补注射用水。将制得溶液用300-350目的滤网过滤，使其成均匀的混悬液。将混悬液在搅拌状态下通氮灌装，封口。IO(TC蒸汽灭菌30分钟。灭菌后样品进行澄明度检査。实施例2:复方倍他米松注射液的组成二丙酸倍他米松(以倍他米松计)微粉化的5g倍他米松磷酸钠(以倍他米松计)2g聚山梨酯802g氯化钠5g依地酸钙纳0.2g聚乙二醇400lg对羟基苯甲酸甲酯0.78g对羟基苯甲酸丙酯0.llg磷酸氢二钠0.lg羧甲基纤维素钠_注射用水加至1000ml实施例3:复方倍他米松注射液的组成二丙酸倍他米松(以倍他米松计)微粉化的5g倍他米松磷酸钠(以倍他米松计)2g聚山梨酯802g氯化钠5g依地酸钙纳0.2g聚乙二醇400lg对羟基苯甲酸甲酯0.78g对羟基苯甲酸丙酯0.llg磷酸氢二钠0.lg甲基纤维素_注射用水加至1000ml试验复方倍他米松注射液稳定性试验1、样品来源及批号样品来源天津市汉康医药生物技术有限公司批号040424、040226、0404282、检验方法和考察项目根据质量研究和质量标准规定方法进行检验，主要考察本品的外观性状、澄明度、pH值、易注射性、有关物质、无菌和含量。3、稳定性试验项目及结果加速试验将批号为040424、040426、040428的样品模拟上市包装，于温度30土2'C、RH60。/。士5。/。条件下，进行加速试验，分别于0，1，2，3，6个月取样，按临床用质量标准(草案)，考察外观性状、澄明度、pH值、易注射性、有关物质、无菌和含量。项目，并与0天数据比较，结果见表l。试验结果表明，加速试验6个月，三批样品各项指标均无明显变化。说明本品在此条件下稳定。长期留样将批号为040424、040426、040428的样品模拟上市包装，在室温条件保存，分别于第3、6、9、12、18、24月取样，考察外观性状、澄明度、pH值、易注射性、有关物质、无菌和含量。项目，并与O天数据比较，结果见表2。试验结果表明长期留样24个月，三批样品的各项检测指标均无明显变化。4结论1)加速试验结果表明加速试验6个月，三批样品各项指标均无明显变化。说明本品在此条件下稳定。2)长期留样试验结果表明长期留样24个月，三批样品的各项检测指标均无明显变化。表1复方倍他米松注射液加速试验结果<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>表2复方倍他米松注射液长期试验结果<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>权利要求1、一种含有二丙酸倍他米松和倍他米松磷酸钠的注射用药物制剂，其组成是，以二丙酸倍他米松和倍他米松磷酸钠为活性组分，其余为药物可接受的载体。全文摘要本发明提供了一种复方倍他米松混悬型注射液，该注射液是由低溶解性二丙酸倍他米松和高溶解性倍他米松磷酸钠组成的复方制剂，它起效迅速，作用时间持久，可以用于肌肉骨骼和软骨组织疾病、变态反应性疾病、皮肤病、胶原病、肿瘤以及临床其他一些疾病的治疗。文档编号A61K31/57GK101167730SQ200710164299公开日2008年4月30日申请日期2007年10月24日优先权日2007年10月24日发明者洁严申请人:洁严