专利名称：倍他米松磷酸钠组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种皮质激素制剂，特别是一种喷雾干燥倍他米松磷酸钠组合物。
背景技术：
倍他米松磷酸钠(BETAMETHASONE SODIUM PHOSPHATE)是一种肾上腺皮质激素类药。是地塞米松磷酸钠的同分异构体，具有抗炎、抗过敏、抗风湿、免疫抑制作用，广泛的用于治疗过敏性与自身免疫性炎症性疾病。如结缔组织病、活动性风湿病、类风湿性关节炎、红斑狼疮、严重支气管哮喘、严重皮炎、溃疡性结肠炎、急性白血病等，也用于某些严重感染及中毒、恶性淋巴瘤的综合治疗。常见的剂型为有注射液、滴眼剂、滴鼻剂等多种。然而采用注射液剂型由于需要在灌装后进行高温灭菌，高温容易引起产品成品率降低。另一方面，倍他米松磷酸钠在水溶液中易发生降解反应，首先是水解，析出倍他米松，而后倍他米松C21 位-CH2OH氧化，溶液变黄。放置一段时间后，出现的杂质较多，会超出符合2010版药典对杂质的要求。另外，倍他米松磷酸钠极易潮解，因此在生产过程中，对工艺控制和中国专利申请200810053768. X公开了一种地塞米松磷酸钠原料药及其生产工艺，在该申请中采用了喷雾干燥工艺生产地塞米松无菌原料药，然而采用该申请工艺制备的无菌原料药，在制备注射剂时，与普通原料药相比所需要的配制步骤基本相同，并无明显的优势。中国专利申请200510011071. 2公开了一种倍他米松磷酸钠冻干粉针剂，以甘露醇、葡萄糖、低分子右旋糖苷为冻干支持剂。然而，该申请技术方案制备的冻干粉针剂，在600C 10天的高温加速实验中产生出较高的有关物质。况且，采用冻干方法制备粉针剂，需要消耗大量的能源，生产效率也较低。
发明内容
为克服现有倍他米松磷酸钠制剂的缺陷，我们提供了一种倍他米松磷酸钠组合物，我们惊奇的发现，当在制备倍他米松磷酸钠组合物时，加入磷酸二氢钠和/或磷酸氢二钠(磷酸氢二钠与磷酸二氢钠在本发明中可以统称为磷酸盐)，共同溶于溶剂后进行喷雾干燥，可以显著的提高组合物中倍他米松磷酸钠的含量稳定性。可选的，在加入磷酸盐的基础上再加入环糊精或其衍生物，可以更加显著的提高组合物中倍他米松磷酸钠的含量稳定性。本发明提供的倍他米松磷酸钠组合物，将辅料与倍他米松磷酸钠共同溶于溶剂，进行喷雾干燥，得到的组合物可以直接分装成为粉针剂，或者用于制备其他制剂。本发明提供了一种倍他米松磷酸钠组合物，其特征是所述的倍他米松磷酸钠组合物，以含有Ig倍他米松磷酸钠的组合物计，还含有如下辅料赋形剂O-IOOg ；磷酸氢二钠0. 01_59g、磷酸二氢钠0-0. 5g。所述赋形剂含量，以每含有Ig倍他米松磷酸钠的组合物计，优选为3-56. 9g，更优选为 10-35. 4g。所述磷酸盐含量，以每含有Ig倍他米松磷酸钠的组合物计，优选，磷酸氢二钠0. l_16g、磷酸二氢钠0-0. 3g ；更优选磷酸氢二钠0. 65_8g、磷酸二氢钠0-0. lg。所述赋形剂，选自葡萄糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、蔗糖、海藻糖、右旋糖苷中的一种或几种，优选甘露醇、乳糖、山梨醇中的一种或几种。所述倍他米松磷酸钠组合物，以含有Ig倍他米松磷酸钠的组合物计，除前述辅料夕卜，优选还含有如下辅料环糊精或其衍生物0. 01-60g ;优选0. 01-20g。更优选0. 01-6g,更进一步优选0. 01-3go 所述的环糊精或其衍生物包括^ -环糊精或其衍生物，为于P -环糊精、磺丁基醚-￠-环糊精、羟丙基-￠-环糊精、羟乙基-￠-环糊精、甲基-￠-环糊精、葡萄糖基-P -环糊精、麦芽糖基-P -环糊精中的一种或几种；a -环糊精或其衍生物；Y -环糊精或其衍生物，为Y -环糊精、磺丁基醚-Y-环糊精、羟丙基-Y-环糊精中的一种或几种。所述羟丙基-P -环糊精为2-羟丙基-环糊精、3-羟丙基-环糊精、2，3- 二羟丙基--环糊精、2,6- _■轻丙基-P -环糊精、2, 3,6-二轻丙基-P -环糊精中的一种或几种，所述的甲基-P -环糊精选自部分甲基化环糊精(partly methylated 0-cyclodextrin)、随意甲基化环糊精(RandomLy methlated-^ -Cyclodextrin, RM-0-CD) 2,6_0_ 二甲基-环糊精、2_0_甲基-￠-环糊精中的一种或几种；优选羟丙基-￠-环糊精、羟丙基-Y-环糊精、Y-环糊精、磺丁基醚-Y-环糊精、磺丁基醚-P -环糊精、a -环糊精中的一种或几种，更优选2-羟丙基-0 -环糊精。所述的倍他米松磷酸钠组合物，采用喷雾干燥方法制备。进行喷雾干燥时需要将倍他米松磷酸钠和辅料溶于溶剂中，所述溶剂的配方，以含有Ig倍他米松磷酸钠的产品计，为注射用水5-300mL，乙醇0_90mL，溶剂中乙醇含量彡40%。优选溶剂的配方，以含有Ig倍他米松磷酸钠的产品计，为注射用水50_200mL，乙醇0-20mL，溶剂中乙醇含量彡40%。所述倍他米松磷酸钠组合物的制备方法为将倍他米松磷酸钠和辅料溶于处方量注射用水，再加入处方量乙醇，加入活性炭，40-65°C保温20-30分钟，过0. 22 滤膜除去活性炭，得到药液将药液进行喷雾干燥，喷雾干燥条件如下热空气流量0.75 I. 20mVmin热空气入口温度90 140°C热空气出口温度65 95°C热空气压力90 150kpa (表压)药液流速1 20mL/min。本发明所述的工艺制得的倍他米松磷酸钠组合物，可以直接分装成为注射剂，或者用于制备其他制剂，简化了注射剂的生产工艺步骤，并且克服了采用倍他米松磷酸钠原料药制备的冻干粉针剂时需将原料药溶解、冻干，需要消耗大量能量，生产效率低，设备投资大的缺点。而本发明提供的倍他米松磷酸钠组合物，与常规的喷雾干燥制备注射用无菌粉的工艺相比，我们令人惊奇的发现，当加入了磷酸盐后，与不加磷酸盐的实验组相比，本发明制备的倍他米松磷酸钠组合物，在60°C 10天的加速实验中，含量稳定性明显高于未加入这磷酸盐的喷雾干燥组合物，即使是加入少量磷酸盐，也不影响此技术效果的产生。更进一步的，我们还发现，当制备喷雾干燥组合物时，除了加入磷酸盐外，还加入环糊精或其衍生物，可以更进一步的显著提高制得组合物的含量稳定性，与现有技术中在制备注射剂时加入环糊精或其衍生物主要是利用环糊精的包合作用增加主药的溶解度不同，本发明提供的组合物中，倍他米松磷酸钠易溶于水，不需要采用环糊精包合的方法增溶，特别是环糊精或其衍生物加入配比，优选了环糊精或其衍生物与倍他 米松磷酸钠重量比0. 01-3，即环糊精或其衍生物与倍他米松磷酸钠摩尔比小于I，说明即使只加入微量环糊精或其衍生物，也能够在加入磷酸盐的基础上进一步提高含量稳定性，而现有技术中，制备包合物时，环糊精或其衍生物与活性成分的摩尔比一般都要大于I。而对照实施例2的高温加速实验结果表明，当只加入环糊精或其衍生物时，则无此技术效果，说明仅加入环糊精或其衍生物对提高喷雾干燥组合物的含量稳定性这一发明目的没有作用，产生技术效果的原因是由于环糊精或其衍生物与磷酸盐共同作用的结果。并且本发明提供的组合物引湿性低于现有的粉针剂产品和倍他米松原料药，更有利于生产。
具体实施例方式具体实施方式
中的实施例仅为更进一步说明发明的技术方案，不能解释为对本发明实施方式的限制。实施例中所用倍他米松磷酸钠均为天津天药药业股份有限公司生产，符合中国药典2010版标准。喷雾干燥所用的设备为日本EYELA生产的SD1000型喷雾干燥器。实施例1-1
倍他米松磷酸钠10.0 g2-羟丙基-P-环糊精30.0 g磷酸氢二钠 15.0 g磷酸二氢钠 0.18 g甘露醇184.82 g
注射用水1400mL
乙醇300 mL(I)将环糊精溶于20%处方量注射用水中后加入倍他米松磷酸钠溶解(2)将磷酸盐溶于80%处方量注射用水中，加入甘露醇并使之溶解(3)将上述2溶液合并后混匀(4)将处方量乙醇加入上述溶液混匀后过将药液经过0. 22 y m滤芯过滤除菌。进行喷雾干燥，得到倍他米松磷酸钠组合物喷雾干燥条件如下热空气流量0.90m3/min
入口温度108 °C出口温度75 °C喷雾压力IOOkpa药液流速6mL/min(5)将步骤⑷得到的倍他米松磷酸钠组合物进行分装成粉针剂，规格5mg/120. Omg (倍他米松磷酸钠/总重量)。实施例1-2
倍他米松磷酸钠10.0 g 磷酸氢二钠 15.0 g磷酸二氢钠 0.18 g甘露醇184.82 g
注射用水MOOmL
乙醇300 mL(I)将磷酸盐溶解于20%处方量注射用水中后加入倍他米松磷酸钠溶解(2)将甘露醇溶剩余注射用水中(3)将上述2溶液合并后混匀(4)将处方量乙醇加入上述溶液混匀后过将药液经过0. 22 y m滤芯过滤除菌。进行喷雾干燥，得到倍他米松磷酸钠组合物，喷雾干燥条件同实施例1-1(5)将步骤⑷得到的倍他米松磷酸钠组合物进行分装成粉针剂，规格5mg/105mg(倍他米松磷酸钠/总重量)。实施例2-1
倍他米松磷酸钠10.0 g2-羟丙基-P-环糊精100.0 g
磷酸氢二钠 6.5 g 磷酸二氢钠 0.09 g 甘露醇122.41 g
注射用水1400mL
乙醇600 mL(I)将环糊精溶于20%处方量注射用水中后加入倍他米松磷酸钠溶解(2)将磷酸盐溶于80%处方量注射用水中加入甘露醇并使之溶解(3)将上述2溶液合并后混匀(4)将处方量乙醇加入上述溶液混匀后0. 22 Pm滤芯过滤除菌，进行喷雾干燥，得到倍他米松磷酸钠组合物。喷雾干燥条件如下热空气流量0.80mVmin入口温度100°C
出口温度65°C喷雾压力l20kpa药液流速5mL/min(5)将步骤⑷得到的倍他米松磷酸钠组合物分装成粉针剂，规格5mg/120. Omg (倍他米松磷酸钠/总重量)实施例2-2
倍他米松磷酸钠10.0 g 磷酸氢二钠 6.5 g 磷酸二氢钠 0.09 g 甘露醇122.41 g
注射用水1400mL
乙醇600 mL(I)将磷酸盐溶解于20%处方量注射用水中后加入倍他米松磷酸钠溶解(2)将甘露醇溶剩余80%注射用水中(3)将上述2溶液合并后混匀(4)将处方量乙醇加入上述溶液混匀后过将药液经过0. 22 y m滤芯过滤除菌。进行喷雾干燥，得到倍他米松磷酸钠组合物。喷雾条件同实施例2-1 (5)将步骤(4)得到的倍他米松磷酸钠组合物分装成粉针剂，规格5mg/70. Omg (倍他米松磷酸钠/总重量)实施例3-1
倍他米松磷酸钠10.0 g 羟丙基-Y-环糊精10.0 g 磷酸氢二钠 77.0 g 磷酸二氢钠 3.0g 甘露醇IOOg
注射用水2000mL
乙醇800 mL(I)将环糊精溶于一半处方量注射用水中后加入倍他米松磷酸钠溶解(2)将磷酸盐溶于一半处方量注射用水中加入甘露醇并使之溶解(3)将上述2溶液合并后混匀(4)将处方量乙醇加入上述溶液过0. 22 y m滤芯过滤除菌，混匀后进行喷雾干燥，得到倍他米松磷酸钠组合物。喷雾干燥条件如下热空气流量1.05mVmin入口温度100°C出口温度85°C
喷雾压力I2Okpa药液流速8mL/min(5)将步骤⑷得到的倍他米松磷酸钠组合物分装成粉针剂，规格5mg/100. Omg (倍他米松磷酸钠/总重量)。实施例3-2
倍他米松憐酸钠10.0 g 磷酸氢二钠 77.0 g 磷酸二氢钠 3 g 甘露醇IOOg 注射用水2000mL
乙醇800 mL(I)将磷酸盐溶解于一半处方量注射用水中后加入倍他米松磷酸钠溶解(2)将甘露醇溶剩余注射用水中(3)将上述2溶液合并后混匀(4)将处方量乙醇加入上述溶液混匀后过将药液经过0. 22 y m滤芯过滤除菌。进行喷雾干燥，得到倍他米松磷酸钠组合物。喷雾干燥条件同实施例3-1 (5)将步骤(4)得到的倍他米松磷酸钠组合物分装成粉针剂，规格5mg/95mg (倍他米松磷酸钠/总重量)。实施例4-1
倍他米松磷酸钠10.0 g Y-环糊精O.lg
磷酸氢二钠 160.0 g磷酸二氢钠 0.01 g甘露醇29.89 g
注射用水1400mL(I)将环糊精溶于一半处方量注射用水中后加入倍他米松磷酸钠溶解(2)将磷酸盐溶于一半处方量注射用水中(3)将上述2溶液合并后加入甘露醇并使之溶解(4)将处方量乙醇加入上述溶液混匀后过0. 22 y m滤芯过滤除菌，进行喷雾干燥，得到倍他米松磷酸钠组合物。喷雾干燥条件如下热空气流量0.75mVmin入口温度140°C出口温度95°C喷雾压力=I5Okpa药液流速10mL/min
(5)将步骤⑷得到的倍他米松磷酸钠组合物分装成粉针剂，规格5mg/100. Omg (倍他米松磷酸钠/总重量)。实施例4-2
倍他米松磷酸钠10.0 g 磷酸氢二钠 160.0 g 磷酸二氢钠 0.01 g 乳糖29.99 g 注射用水1400mL(I)将环糊精溶于一半处方量注射用水中后加入倍他米松磷酸钠溶解(2)将磷酸盐溶于一半处方量注射用水中(3)将上述2溶液合并后加入甘露醇并使之溶解(4)将处方量乙醇加入上述溶液混匀后过0. 22 y m滤芯过滤除菌，进行喷雾干燥，得到倍他米松磷酸钠组合物。喷雾干燥条件同实施例4-1(5)将步骤⑷得到的倍他米松磷酸钠组合物分装成粉针剂，规格5mg/100. Omg (倍他米松磷酸钠/总重量)。实施例5-1
倍他米松磷酸钠10.0 g 磺丁基醚-P-环糊精189g
磷酸氢二钠 O.lg 甘露醇0.9g
注射用水2000mL
乙醇IOOmL(I)将环糊精溶于一半处方量注射用水中后加入倍他米松磷酸钠溶解(2)将磷酸盐溶于一半处方量注射用水中(3)将上述2溶液合并后加入甘露醇并使之溶解(4)将处方量乙醇加入上述溶液混匀后过0.22 Pm滤芯过滤除菌，进行喷雾干燥，得到倍他米松磷酸钠组合物。喷雾干燥条件如下热空气流量0.75m3/min入口温度90°C出口温度65 °C喷雾压力90kpa药液流速3mL/min(5)将步骤⑷得到的倍他米松磷酸钠组合物分装成粉针剂，规格5mg/100. Omg (倍他米松磷酸钠/总重量)。
实施例5-2
倍他米松磷酸钠10.0 g2-轻丙基-P-环糊精189 g磷酸氢二钠 O.lg乳糖0.9g
注射用水1400mL
乙醇900 mL(I)将环糊精溶于一半处方量注射用水中后加入倍他米松磷酸钠溶解 (2)将磷酸盐溶于一半处方量注射用水中 (3)将上述2溶液合并后加入乳糖并使之溶解(4)将处方量乙醇加入上述溶液混匀后过0. 22 y m滤芯过滤除菌，进行喷雾干燥，得到倍他米松磷酸钠组合物。喷雾干燥条件同实施例5-1(5)将步骤⑷得到的倍他米松磷酸钠组合物分装成粉针剂，规格5mg/100. Omg (倍他米松磷酸钠/总重量)。实施例5-3
倍他米松磷酸钠10.0 g磷酸氢二钠 O.lg乳糖89.9g 注射用水1400mL
乙醇900 mL(I)将磷酸盐溶解于一半处方量注射用水中后加入倍他米松磷酸钠溶解(2)将乳糖溶剩余注射用水中(3)将上述2溶液合并后混匀(4)将处方量乙醇加入上述溶液混匀后过将药液经过0. 22 y m滤芯过滤除菌。进行喷雾干燥，得到倍他米松磷酸钠组合物。喷雾干燥条件同实施例5-1。
(5)将步骤(4)得到的倍他米松磷酸钠组合物分装成粉针剂，规格5mg/50. Omg (倍他米松磷酸钠/总重量)。实施例6-1倍他米松磷酸钠10.0 g 磺丁基醚-Y-环糊精O.lg 磷酸氢二钠 20.0 g 磷酸二氢钠 I.Og 甘露醇568.9g
注射用水4000mL
乙醇300 mL(I)将环糊精溶于一半处方量注射用水中后加入倍他米松磷酸钠溶解(2)将磷酸盐溶于一半处方量注射用水中 (3)将上述2溶液合并后加入甘露醇并使之溶解(4)将处方量乙醇加入上述溶液混匀后过0. 22 y m滤芯过滤除菌，进行喷雾干燥，得到倍他米松磷酸钠组合物。喷雾干燥条件如下热空气流量1.20m3/min入口温度115°C出口温度85°C喷雾压力l20kpa药液流速20mL/min(5)将步骤⑷得到的倍他米松磷酸钠组合物，分装成粉针剂，规格2mg/120. Omg (倍他米松磷酸钠/总重量)。实施例6-2
倍他米松磷酸钠10.0 g 磷酸氢二钠 20.0 g 磷酸二氢钠 l.Og 甘露醇569.0g
注射用水4000mL
乙醇300 mL(I)将磷酸盐溶解于一半处方量注射用水中后加入倍他米松磷酸钠溶解(2)将甘露醇溶剩余注射用水中(3)将上述2溶液合并后混匀(4)将处方量乙醇加入上述溶液混匀后过将药液经过0. 22 y m滤芯过滤除菌。进行喷雾干燥，得到倍他米松磷酸钠组合物。喷雾干燥条件同实施例6-1。(5)将步骤⑷得到的倍他米松磷酸钠组合物分装成粉针剂，规格2mg/120. Omg (倍他米松磷酸钠/总重量)。实施例7-1倍他米松磷酸钠10.0 g 2-羟丙基-P-环糊精30.0g 磷酸氢二钠 Ig 磷酸二氢钠 5.0g 甘露醇354.0 g
注射用水3000mL
乙醇IOOmL(I)将环糊精溶于一半处方量注射用水中后加入倍他米松磷酸钠溶解(2)将磷酸盐溶于一半处方量注射用水中(3)将上述2溶液合并后加入甘露醇并使之溶解(PH值4. 00) (4)将处方量乙醇加入上述溶液混匀后过0. 22 y m滤芯过滤除菌，进行喷雾干燥，得到倍他米松磷酸钠组合物。喷雾干燥条件如下热空气流量0.95m3/min入口温度115°C出口温度85°C喷雾压力120kpa药液流速10mL/min(5)将步骤⑷得到的倍他米松磷酸钠组合物，分装成粉针剂，规格5mg/200. Omg (倍他米松磷酸钠/总重量)。实施例7-2
倍他米松磷酸钠10.0 g 磷酸氢二钠 l.Og 磷酸二氢钠 5.0g 甘露醇354.0g
注射用水3000mL
乙醇IOOmL(I)将磷酸盐溶解于一半处方量注射用水中后加入倍他米松磷酸钠溶解(2)将甘露醇溶剩余注射用水中(3)将上述2溶液合并后混匀(4)将处方量乙醇加入上述溶液混匀后过将药液经过0. 22 y m滤芯过滤除菌。进行喷雾干燥，得到倍他米松磷酸钠组合物。喷雾干燥条件同实施例7-1。(5)将步骤⑷得到的倍他米松磷酸钠组合物分装成粉针剂，规格5mg/185. Omg (倍他米松磷酸钠/总重量)。实施例8-1倍他米松磷酸钠10.0 ga -环糊精20 g
磷酸氢二钠 30g磷酸二氢钠 0.5g甘露醇4.5g
注射用水500mL 乙醇IOmL(I)将环糊精溶于一半处方量注射用水中后加入倍他米松磷酸钠溶解(2)将磷酸盐溶于一半处方量注射用水中加入甘露醇并使之溶解(3)将上述2溶液合并后混匀(4)将处方量乙醇加入上述溶液混匀后过0. 22 y m滤芯过滤除菌，进行喷雾干燥，得到倍他米松磷酸钠组合物。喷雾干燥条件如下热空气流量0.90m3/min入口温度108 °C出口温度85。。喷雾压力120kpa药液流速lmL/min(5)将步骤⑷得到的倍他米松磷酸钠组合物，分装成粉针剂，规格10. Omg/65. Omg (倍他米松磷酸钠/总重量)。实施例8-2
倍他米松磷酸钠10.0 g2-羟丙基-P-环糊精 20 g
磷酸氢二钠 30g 磷酸二氢钠 0.5g 山梨醇4.5g
注射用水500mL
乙醇15 mL(I)将环糊精溶于一半处方量注射用水中后加入倍他米松磷酸钠溶解(2)将磷酸盐溶于一半处方量注射用水中(3)将上述2溶液合并后加入山梨醇并使之溶解(4)将处方量乙醇加入上述溶液混匀后过0. 22 y m滤芯过滤除菌，进行喷雾干燥，得到倍他米松磷酸钠组合物。 喷雾干燥条件如下同实施例8(5)将步骤⑷得到的倍他米松磷酸钠组合物，分装成粉针剂，规格10. Omg/65. Omg (倍他米松磷酸钠/总重量)。实施例8-3
倍他米松磷酸钠10.0 g 磷酸氢二钠 30g 磷酸二氢钠 0.5g 乳糖4.5g
注射用水500mL
乙醇15 mL(I)将磷酸盐溶于处方量注射用水中，加入倍他米松磷酸钠使之溶解；(2)加入乳糖并使之溶解
(3)将处方量乙醇加入上述溶液混匀后过0. 22 y m滤芯过滤除菌，进行喷雾干燥，得到倍他米松磷酸钠组合物。喷雾干燥条件同实施例8-1(4)将步骤(3)得到的倍他米松磷酸钠组合物，分装成粉针剂，规格10. Omg/45. Omg (倍他米松磷酸钠/总重量)。实施例9-1
倍他米松磷酸钠10.0 g
磷酸氢二钠 O.lg 甘露醇59.9g
2-羟丙基-P -环糊精60g注射用水IOOOmL
乙醇IOmL(I)将环糊精溶于一半处方量注射用水中后加入倍他米松磷酸钠溶解(2)将磷酸盐溶于一半处方量注射用水中(3)将上述2溶液合并后加入山梨醇并使之溶解(4)将处方量乙醇加入上述溶液混匀后过0. 22 y m滤芯过滤除菌，进行喷雾干燥，得到倍他米松磷酸钠组合物。喷雾干燥条件如下热空气流量0.90m3/min入口温度115°C出口温度85 °C喷雾压力IOOkpa药液流速5mL/min(5)将步骤⑷得到的倍他米松磷酸钠组合物，分装成粉针剂，规格10. Omg/130. Omg (倍他米松磷酸钠/总重量)。实施例9-2倍他米松磷酸钠10.0 g 磷酸氢二钠 O.lg 甘露醇59.9g
注射用水IOOOmL
乙醇200mL(I)将磷酸盐溶于处方量注射用水中，加入倍他米松磷酸钠使之溶解；(2)加入甘露醇并使之溶解(3)将处方量乙醇加入上述溶液混匀后过0. 22 y m滤芯过滤除菌，进行喷雾干燥，得到倍他米松磷酸钠组合物。喷雾干燥条件同实施例9-1
(5)将步骤⑷得到的倍他米松磷酸钠组合物，分装成粉针剂，规格20. 0mg/140. Omg (倍他米松磷酸钠/总重量)。实施例9-3
倍他米松磷酸钠10.0 g 磷酸氢二钠 O.lg 乳糖59.9g
注射用水 IOOOmL 乙醇IOmL(I)将磷酸盐溶于处方量注射用水中，加入倍他米松磷酸钠使之溶解；(2)加入乳糖并使之溶解(3)将处方量乙醇加入上述溶液混匀后过0. 22 y m滤芯过滤除菌，进行喷雾干燥，得到倍他米松磷酸钠组合物。喷雾干燥条件同实施例9-1(4)将步骤(3)得到的倍他米松磷酸钠组合物，分装成粉针剂，规格20. 0mg/140. Omg (倍他米松磷酸钠/总重量)。实施例10-1
倍他米松磷酸钠10.0 g 2-羟丙基-P-环糊精IOg 磷酸氢二钠 575 g
磷酸二氢钠 5 g 注射用水2800mL(I)将环糊精溶于10%处方量注射用水中后加入倍他米松磷酸钠溶解(2)将磷酸盐溶于剩余处方量注射用水中(3)将上述2溶液合并后混匀(4)将处方量乙醇加入上述溶液混匀后过0. 22 y m滤芯过滤除菌，进行喷雾干燥，得到倍他米松磷酸钠组合物。喷雾干燥条件如下热空气流量0.90mVmin入口温度115°C
出口温度85 °C喷雾压力IOOkpa药液流速5mL/min(5)将步骤⑷得到的倍他米松磷酸钠组合物，分装成粉针剂，规格
2.Omg/120. Omg (倍他米松磷酸钠/总重量)。实施例10-2
倍他米松磷酸钠10.0 g 磷酸氢二钠 585 g 磷酸二氢钠 5 g 注射用水2800mL(I)将磷酸盐溶于处方量注射用水中后加入倍他米松磷酸钠溶解(2)将上述溶液混匀后过0. 22 y m滤芯过滤除菌，进行喷雾干燥，得到倍他米松磷酸钠组合物。喷雾干燥条件同实施例10-1(3)将步骤⑵得到的倍他米松磷酸钠组合物，分装成粉针剂，规格
2.Omg/120. Omg (倍他米松磷酸钠/总重量)。实施例11-1
倍他米松磷酸钠10.0 g 磷酸氢二钠 I g 2-羟丙基-P -环糊精589g 注射用水3000mL(I)将环糊精溶于90%处方量注射用水中后加入倍他米松磷酸钠溶解(2)将磷酸盐溶于剩余注射用水中后加入倍他米松磷酸钠溶解将上述溶液混匀后过0. 22 y m滤芯过滤除菌，进行喷雾干燥，得到倍他米松磷酸钠组合物。喷雾干燥条件如下热空气流量0.90m3/min入口温度115 °C出口温度85°C喷雾压力IOOkpa药液流速5mL/min(3)将步骤⑵得到的倍他米松磷酸钠组合物，分装成粉针剂，规格I. 0mg/60. Omg (倍他米松磷酸钠/总重量)。实施例11-2倍他米松磷酸钠10.0 g 磷酸氢二钠 Ig 甘露醇9g
注射用水IOOmL(I)将甘露醇溶于50%处方量注射用水中(2)将磷酸盐、溶于剩余注射用水中后加入倍他米松磷酸钠溶解将上述溶液混匀后过0. 22 y m滤芯过滤除菌，进行喷雾干燥，得到倍他米松磷酸钠组合物。喷雾干燥条件同实施例11-1(3)将步骤⑵得到的倍他米松磷酸钠组合物，分装成粉针剂，规格 20mg/40. Omg (倍他米松磷酸钠/总重量)。实施例12-2
倍他米松磷酸钠10.0 g 磷酸氢二钠 IOg 磷酸二氢钠 Ig 2-羟丙基-0-环糊精IOg 乳糖979g
注射用水6000mL(I)将乳糖溶于90%处方量注射用水中，注射用水升温至40-60°C(2)将磷酸盐、环糊精溶于剩余注射用水中后加入倍他米松磷酸钠溶解将上述溶液混匀后过0. 22 y m滤芯过滤除菌，进行喷雾干燥，得到倍他米松磷酸钠组合物。喷雾干燥条件如下热空气流量0.90m3/min入口温度115 °C出口温度85 °C喷雾压力IOOkpa药液流速5mL/min(3)将步骤⑵得到的倍他米松磷酸钠组合物，分装成粉针剂，规格
I.0mg/100. Omg (倍他米松磷酸钠/总重量)。实施例12-2
倍他米松磷酸钠10.0 g 磷酸氢二钠 IOg 磷酸二氢钠 Ig 乳糖989g
注射用水6000mL
(I)将乳糖溶于90%处方量注射用水中，注射用水升温至40_60°C(2)将磷酸盐溶于剩余注射用水中后加入倍他米松磷酸钠溶解将上述溶液混匀后过0. 22 y m滤芯过滤除菌，进行喷雾干燥，得到倍他米松磷酸钠组合物。喷雾干燥条件同实施例12-1(3)将步骤⑵得到的倍他米松磷酸钠组合物，分装成粉针剂，规格
I.0mg/100. Omg (倍他米松磷酸钠/总重量)。对照实施例I 倍他米松磷酸钠10.0 g 2-轻丙基-P-环糊精30 g 甘露醇160g
注射用水1400mL
乙醇300 mL(I)将环糊精溶于处方量80%注射用水中后加入倍他米松磷酸钠溶解，并用lmol/L氢氧化钠溶液调节pH至8. 2(2)补足处方量注射用水后加入甘露醇并使之溶解(3)将处方量乙醇加入上述溶液混匀后过0. 22 y m滤芯过滤除菌，进行喷雾干燥，得到倍他米松磷酸钠组合物。喷雾干燥条件如下热空气流量0.75m3/min入口温度90 °C出口温度65 °C喷雾压力90kpa药液流速3mL/min(4)将步骤(3)得到的倍他米松磷酸钠组合物分装成粉针剂，规格10. 0mg/200. Omg (倍他米松磷酸钠/总重量)。对照实施例2
倍他米松磷酸钠10.0 g 甘露醇240
注射用水1400mL
乙醇300 mL(I)将倍他米松磷酸钠加入80%处方量注射用水中后溶解(2)用lmol/L的氢氧化钠溶液调节pH至8. 3，补足余量的注射用水(3)将上述2溶液合并后加入甘露醇并使之溶解(4)将处方量乙醇加入上述溶液混匀后过将药液经过0. 22 y m滤芯过滤除菌。进行喷雾干燥，得到倍他米松磷酸钠组合物。喷雾干燥条件如下
热空气流量0.90m3/min入口温度108 °C出口温度75°C喷雾压力IOOkpa药液流速6mL/min (5)将步骤⑷得到的倍他米松磷酸钠组合物分包装成粉针剂，(5. Omg/120. Omg倍他米松磷酸钠/总重量)，。对照实施例3倍他米松磷酸钠 IOg注射用水150g(I)将处方量的倍他米松磷酸钠溶于处方量的注射用水中，搅拌至全溶得到药液⑴。(2)将药液(I)进行喷雾干燥，得到倍他米松磷酸钠原料药。喷雾干燥条件如下热空气流量0.65m3/min热空气入口温度115°C出口温度90 °C药液流速5ml/min热空气压力(表压)130kpa(3)将步骤(2)得到倍他米松磷酸钠原料药直接分包装成粉针剂。规格IOmg/支含量稳定性对比实验取实施例I至实施例10以及对比实施例1-3制得的倍他米松磷酸钠组合物分装得到的粉针剂，采用各20支，取市售倍他米松磷酸钠冻干粉针剂(5. 26mg/支，成都天台山制药有限公司)20支，所有样品避光包装，在置(60±2) °C，恒温容器中避光保存10天取样测定，于检测前和10天后分别随机取10只样品检测倍他米松磷酸钠含量，以检测前平均含量为100%，确定10天后实验结果，并对结果进彳了 t检验。结果见下表(X士s，n = 10)
^ 实施例实施例实施例实施例实施例实施例实施例实施例实施例实施例I 2-1 2-2 3-1 3-2 4-1 4-2 5-1 5-2 5-3 6-1
10 天含 99.40±0 98.39±0 99.29±0 98.20±0 99.17±0 98.27±0 98.55±0 98.6U0 97.54±0 99.17±0量％ .88 .65 .78 .67 .58 .62 .72 .58 .79 .67
^ 实施例实施例实施例实施例实施例实施例实施例实施例实施例实施例^ 6-2 7-1 7-2 8-1 8-2 8-3 9-1 9-2 9-3 10-1
10 天含 98.21士0 99.38±0 98.24 99.19±0 99.21±0 98.18±0 98.49±0 97.54±0 97.59±0 99.40±0量％ .73 .66 ±0.64 .71 .70 .71 .61 .69 .55 .53
实施例实施例实施例实施例实施例对照实对照实对照实市售产 ^ 10-2 11-1 11-2 12-1 12-2 施例 I 施例 2 施例 3 品
10 天含 98.19±0 98.71±0 97.93 99.31±0 98.21±0 95.56±0 95.71±0 94.21±0 95.94±0量％ .68 .73 ±0.67 .67 .72 .83 .85 .79 .92
高温含量稳定性对比实验表明，仅加入了磷酸盐而未加入环糊精或其衍生物的实施例，在喷雾干燥并分装后，含量稳定性明显要高于只加入了赋形剂的对照实施例2和加入了羟丙基-P -环糊精与甘露醇的对照实施例1，以及不加辅料直接分装的喷雾干燥倍他米松磷酸钠原料药(对照实施例3)，也显著高于市售冻干产品。特别是仅加入微量磷酸盐的9-2，其含量稳定性也要显著高于对比实施例I和对比实施例2，以及市售冻干产品。说明微量磷酸盐的加入就能起到显著的提高喷雾干燥产品稳定性的作用。而除赋形剂外仅加入较大量磷酸盐的实施例10-2，其含量稳定性提高的程度与实施例9-2相比差距并不大。并且，同时加入了环糊精或其衍生物和磷酸盐的各个实施例，在喷雾干燥并分装后，含量稳定性明显要高于仅加入了磷酸盐而未加入环糊精或其衍生物的实施例，特别是仅加入微量环糊精或其衍生物的实施例6-1和实施例4-1，含量稳定性与仅加入磷酸盐的实施例相比，也有了显著提高。说明当同时加入磷酸盐和环糊精或其衍生物时，能够产生提高产品含量稳定性的协同效果，并且较低量的环糊精或其衍生物的加入即可与磷酸盐产生协同效果，提闻制剂广品的含量稳定性。引湿性对比试验
取所有实施例以及对照实施例和市售冻干粉针剂样品，按照《中国药典》(2005版，附录185页)的药物引湿性试验指导原则中的方法，测试不同样品的引湿性方法如下I、取一定量供试品置一已精密称重(ml)的具塞玻璃称量瓶(外径为50mm，高为15mm)中，精密称定(m2)。2、把称量瓶口置于适宜的25°C ± 1°C恒温干燥器(下部放置氯化铵或硫酸铵饱和溶液)或人工气候箱(设定温度为25°C ±1°C )，相对湿度为(80% ±2% )内。3、放置24小时。4、盖好称量瓶盖子，精密称重(m3)。增重百分率=(m3-m2)/(m2-ml)X 100%试验结果见下表引湿性特征描述与引湿增重的界定A :极具引湿性引湿增重不小于15%。B :有引湿性引湿增重小于15%且不小于2%。C :略有引湿性引湿增重小于2%且不小于0. 2%。D :潮解吸收足量水分形成液体。
权利要求
1.一种倍他米松磷酸钠组合物，其特征是所述的组合物，以每含有Ig倍他米松磷酸钠的组合物计，还含有如下辅料 赋形剂O-IOOg ;磷酸氢二钠0. 01-59g、磷酸二氢钠0-0. 5g。
2.如权利要求I所述的倍他米松磷酸钠组合物，其特征是所述的赋形剂选自葡萄糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、蔗糖、海藻糖、右旋糖苷中的一种或几种。
3.如权利要求2所述的倍他米松磷酸钠组合物，其特征是所述的赋形剂选自甘露醇
4.如权利要求1-3任一所述的倍他米松磷酸钠组合物，其特征是所述赋形剂含量，以每含有Ig倍他米松磷酸钠的组合物计，为3-56. 9g。
5.如权利要求1-4任一所述的倍他米松磷酸钠组合物,其特征是每含有Ig倍他米松磷酸钠的组合物，还含有如下辅料环糊精或其衍生物0. 01-60go
6.如权利要求1-5任一所述的倍他米松磷酸钠组合物，其特征是所述的环糊精或其衍生物包括3 -环糊精或其衍生物，a-环糊精或其衍生物，Y-环糊精或其衍生物中的一种或几种。
7.如权利要求6所述的倍他米松磷酸钠组合物，其特征是所述的3-环糊精或其衍生物为0 -环糊精、磺丁基醚-P -环糊精、羟丙基-P -环糊精、羟乙基-P -环糊精、甲基-0 -环糊精、葡萄糖基-P -环糊精、麦芽糖基-P -环糊精中的一种或几种。
8.如权利要求7所述的倍他米松磷酸钠组合物，其特征是所述的羟丙基-P-环糊精为羟丙基-P -环糊精包括但不仅限于2-羟丙基-P -环糊精、3-羟丙基-P -环糊精、2，3-二轻丙基_ P _环糊精、2，6- _■轻丙基_ P _环糊精、2，3,6- 二轻丙基_ P _环糊精中的一种或几种。
9.如权利要求6所述的倍他米松磷酸钠组合物，其特征是所述的环糊精或其衍生物为羟丙基-P -环糊精、羟丙基-Y-环糊精、Y -环糊精、磺丁基醚-Y-环糊精、磺丁基醚-P -环糊精、a -环糊精中的一种或几种。
10.如权利要求9所述的倍他米松磷酸钠组合物，其特征是所述的环糊精或其衍生物为2-轻丙基-P -环糊精。
全文摘要
倍他米松磷酸钠组合物，所述的组合物以喷雾干燥方法制备，以含有1g倍他米松磷酸钠的组合物计，还含有如下辅料赋形剂0-100g；磷酸氢二钠0.01-59g、磷酸二氢钠0-0.5g。
文档编号A61K47/40GK102743397SQ20111010129
公开日2012年10月24日 申请日期2011年4月22日 优先权日2011年4月22日
发明者卢彦昌, 李静, 韩昆颖 申请人:天津金耀集团有限公司