专利名称：一种含有甲泼尼龙或其衍生物的眼部外用组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种眼部外用组合物，一种含有留体皮质激素的眼部外用组合物。
背景技术：
眼睛是人体的重要感觉器官，它的结构精细，即使轻微损伤，对人的生活、学习、工作能力也会造成较大影响；因此眼部外用制剂作为直接用于眼部发挥治疗作用的无菌制齐U，它的安全性一直为人们所关注。 眼部外用制剂是指不经口服、注射给药，直接用于眼部粘膜或通过眼部粘膜治疗眼内部组织治疗眼部疾病的药物制剂，包括滴眼剂、洗眼剂、眼膏剂、眼用乳膏剂、眼膜剂、眼丸剂，上述制剂类型的定义见中国药典2010版附录IG。近年世界各国对眼部外用制剂的质量要求已逐渐向注射剂的质量要求方向发展。目前，国内市场使用的眼部外用制剂大多数为多剂量包装，制剂一旦开封后，容易在使用和保存过程中被泪液及空气中的微生物污染，从而产生安全性隐患。为了防止眼部外用制剂在使用中被微生物污染，大部分眼部外用制剂(包括抗生素类)中都添加了抑菌剂。抑菌剂又称防腐剂，是指能防止或抑制病原微生物生长与繁殖的化学药品，通过干扰微生物有机体的生长、繁殖和新陈代谢来发挥抑菌作用。但目前眼部外用制剂中使用的抑菌剂对眼部均有不同程度的刺激性或副作用。防腐剂的种类很多，常用的防腐剂包括①尼泊金类国内滴眼剂中使用最广泛的是尼泊金乙酯，即对羟基苯甲酸乙酯，另外还有尼泊金甲酯，尼泊金丙酯；②醇类常用的有苯甲醇，乙醇，苯乙醇，三氯叔丁醇等有机酸类常用的包括苯甲酸，山梨酸，脱氢醋酸等；④酚类常用的有苯酚，麝香酚，氯甲酚等；⑤铵类常用的有新洁而灭(苯扎溴铵)，洁而灭(苯扎氯铵)等其他常用的有洗必泰，硫柳汞等。梁光江等人报道(滴眼剂中几种常用抑菌剂的兔眼刺激性实验，中国药房2010年第21卷第21期，1964) “常用几种抑菌剂对眼睛的刺激性由小到大排列依次为硫柳汞、苯扎氯铵、苯扎溴铵、氯己定、三氯叔丁醇、羟苯乙酯、硼酸。多次给药后，因为用药次数增多，所以眼刺激反应平均分值明显高于单次给药组。”刘爱明等人报道(眼用制剂中抑菌剂的眼表损害，中国医院药学杂志.99.年第..卷第I期，371) “Becquet F等研究了氯化十六烧三甲铵、氯节烧铵、硫柳汞、羟苯甲酯等多种常用抑菌剂常规浓度对结膜组织的病理影响，一个月后以单克隆抗体行组织学和免疫学检查，发现上皮细胞角质化，结膜实质层、上皮层、角膜缘部位炎
症浸润等角膜结膜损害，各种抑菌剂之间无明显差异；......基于抑菌剂对眼表的损害，
有学者认为抑菌剂所导致的负面影响可能会一定程度的抵消药物的治疗作用，尤其人工泪液中的抑菌剂对干眼病病人的眼表损害。”国家食品药品监督管理局药品审评中心宁黎丽等人报道(对多剂量眼用制剂不添加抑菌剂的思考，中国新药杂志2009年第18卷第7期，589)“大部分眼用制剂(包括抗生素类)中都添加了抑菌剂，用来预防使用过程中微生物的二次污染。但抑菌剂存在对眼部的表面细胞毒性，近年来由抑菌剂滥用引发的问题越来越
受到关注，......临床研究、动物实验以及体外细胞培养等基础研究结果表明目前眼用
制剂中使用的抑菌剂对眼部均有不同程度的刺激性，如使用过量还会对眼组织产生损害。有学者考察了含抑菌剂的眼用制剂对动物眼组织学的影响，结果观察到泪液脂质层出现损伤、角膜上皮细胞的微小突起消失等异常情况。”国内外开展了大量的不含有抑菌剂的多剂量眼部外用制剂的研究，国家食品药品监督管理局药品审评中心宁黎丽等人报道(对多剂量眼用制剂不添加抑菌剂的思考，中国新药杂志2009年第18卷第7期，589)经过检索国内外上市的多剂量眼部外用制剂均为抗生素类药物，而非抗生素的多剂量眼部外用制剂目前还没有上市，这主要是由于广谱抗生素药物可以起到抗菌作用，可以不用添加抑菌剂。而非抗生素药物本身不具备抑菌或抗菌作用，在多剂量使用时不添加抑菌剂，在使用过程中会造成污染，从而影响眼部健康；而添加抑菌剂，则抑菌剂又具有一定毒性，当眼部存在创伤面时，对抑菌剂的吸收会增加，而且更主要的是抑菌剂对创面具有刺激性，从而影响创面愈合又会造成对眼表面粘膜的损伤，这就成为一个两难的问题。因此多剂量眼部外用制剂中抑菌剂的合理使用和质量控制是保证眼用制剂安全性、有效性的关键问题之一；在制剂处方筛选和质量研究过程中，如何在使用抑菌剂的条件 下有效的降低抑菌剂的不良反应，就成为一个实际问题。结冷胶(GellanGum)是美国Kelco公司20世纪80年代开发的一种微生物食用胶。它是由假单脑杆菌伊乐藻属(Pseudomonaseloden)在中性条件下，以葡萄糖为碳源,硝酸铵为氮源及一些无机盐所织成的培养基中，经有氧发酵而产生的细胞外多糖胶质，是一种离子敏感型高分子材料，在阳离子存在时可以形成凝胶，稳定性好、毒性小、可生物降解，在眼部外用制剂中常作为凝胶剂的辅料。如中国专利申请CN200810105214. x公开了一种眼用即型凝胶，在凝胶基质中含有占组合物总重量0.4% -0.7%的结冷胶。
甲泼尼龙是一种常见的糖皮质激素，抗炎作用较强，对钠潴留作用微弱，一般常见给药途径为口服(例如甲泼尼龙片)、注射(例如注射用甲泼尼龙琥珀酸钠)，进行全身使用，近年来也有文献报道可以进行吸入治疗呼吸道疾病。虽然也有甲泼尼龙治疗眼部疾病的报道，但主要是通过全身静脉注射进行治疗，例如高芸等人报道(甲基泼尼松龙不同方案治疗Graves眼病52例疗效观察，南通大学学报(医学版)，2005年第25卷第6期，479)通过甲泼尼龙静脉滴注治疗Graves眼病的研究效果。但是有关甲泼尼龙及其衍生物通过局部使用治疗眼部炎症尤其是眼部粘膜炎症未见报道，这主要是由于眼部的生理特点所决定并不是所有的糖皮质激素均适用于直接作用于眼部，尤其是甲泼尼龙及其衍生物目前被认为在眼部局部使用会存在较大的风险，例如张艳琼等人报道(糖皮质激素兔视网膜的毒性研究，中国眼耳鼻喉科杂志，2005年第5卷第I期，12)将12mg的甲泼尼龙琥珀酸钠误注射入眼内会使视网膜神经纤维层、感光细胞层坏死，消失，其毒性远大于I. 5mg的地塞米松磷酸钠，而事实上当眼部外用制剂在使用过程中活性成分也会进入眼内。
发明内容
在不断地科学研究中，我们惊奇的发现式I化合物(甲泼尼龙及其衍生物)可以作为治疗眼部疾病尤其是治疗眼部炎症的眼部外用组合物(即是上述所提到的眼部外用制剂)使用，尤其是通过控制剂型和剂量，可以有效的使甲泼尼龙及其衍生物可以发挥作用，又可以避免对于视网膜的毒害。同时为了解决多剂量眼部外用组合物使用抑菌剂造成的眼组织损害，在实验中我们惊奇的发现，通过加入微量的结冷胶就可以降低抑菌剂对眼组织的损害。一种眼部外用药物组合物，由作为活性成分的式I化合物，与眼部药学可接受的载体、一种或多种适用于眼的药物辅料共同组成，
权利要求
1.一种眼部外用药物组合物，由作为活性成分的式I化合物，与眼部药学可接受的载体、一种或多种适用于眼的药物辅料共同组成，
2.如权利要求I所述眼部外用药物组合物，其特征在于活性成分为药物组合物的0.01% 0. 5%。
3.如权利要求I所述眼部外用药物组合物，为单剂量眼部外用药物组合物。
4.如权利要求I所述眼部外用药物组合物，为多剂量眼部外用药物组合物。
5.如权利要求3所述眼部外用药物组合物，其特征在于适用于眼的药物辅料中不含有抑菌剂。
6.如权利要求4所述眼部外用药物组合物，其特征在于适用于眼的药物辅料中含有抑菌剂。
7.如权利要求6所述眼部外用药物组合物，其特征是抑菌剂为苯扎氯铵、苯扎溴铵或聚季铵盐。
8.如权利要求6所述眼部外用药物组合物，其特征是适用于眼的药物辅料中存在抑菌剂的同时加入结冷胶。
9.如权利要求8所述眼部外用药物组合物，其特征是结冷胶的重量体积比占药物组合物的0. 1%以下。
10.式I化合物在式I化合物在制备治疗眼部疾病的眼部外用药物组合物中的应用，
全文摘要
一种含有甲泼尼龙或其衍生物的眼部外用组合物，由作为活性成分的式1化合物，与眼部药学可接受的载体、一种或多种适用于眼的药物辅料共同组成。
文档编号A61P27/02GK102743391SQ20111010126
公开日2012年10月24日 申请日期2011年4月22日 优先权日2011年4月22日
发明者孙亮, 江薇, 韩英 申请人:天津金耀集团有限公司