一种喹唑啉类α₁-肾上腺素能受体的小分子荧光探针及其应用的制作方法

专利名称：一种喹唑啉类α₁-肾上腺素能受体的小分子荧光探针及其应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及喹唑啉类衍生物、及其作为α r肾上腺素能受体的小分子荧光探针以及在制备抗前列腺癌药物中的应用，属于药物技术领域。
背景技术：
Iif^lJl/llg (prostatic carcinoma prostatic cancer,PCa) ^^ 性生殖系统最常见的恶性肿瘤，发病几率随年龄而增长，有明显的地区差异，欧美地区较高，据报道仅次于肺癌，是男性人群中癌症死亡的第二位[DeMarzo，A.M. ；Nelson, W. G.； Isaacs,W. B. ；Epstein,J. I. Pathological and molecular aspects of prostate cancer. Lancet 2003，361，955-964]。我国前列腺癌发病率虽然较欧美低，但随着近年来人口老龄化趋势和环境污染问题，前列腺癌的发病率有明显增加的趋势，据统计我国前列腺癌的发病率已由1991年的每10万男性2. 9人升至2000年的每10万男性12. 6人[Siang，L.； Wu, S. ；Guo, L. R. ；Zhao, X. J. Diagnostic strategies and the incidence of prostate cancer :reasons for the low reported incidence of prostate cancer in China. Asian J. Androl. 2009，11,9-13]。前列腺癌的发病与年龄平行，据国外统计，50岁以下男性很少发生；50-60岁发病占前列腺癌的1/3 ；70岁以上约占1/2 ；80岁以上约占3/4[Nelson，W. G.； De Marzo, Α. M. ；Isaacs, W. B. Prostate cancer. N. Engl. J. Med. 2003，349，366-381]。目前临床上主要采用手术、雄激素去除和放射疗法治疗前列腺癌，但成功率不高，其治疗失败的关键在于前列腺癌患者治疗一段时间后，癌细胞可由雄激素依赖性变为雄激素非依赖性，使肿瘤细胞的生长无法控制，因此对于前列腺癌目前尚无安全有效的治疗方法[Walsh, P. C. ；Deffeese, T. L. ；Eisenberger, M. A. Clinical practice. Localized prostate cancer. N. Engl. J. Med. 2007，357, 2696-2705]。近几年，应用化疗药物干扰肿瘤细胞生长、代谢、增殖等过程，最终触发肿瘤细胞凋亡，已经成为肿瘤治疗的有效方法，因而细胞凋亡与癌症之间的关系及诱导细胞凋亡在癌症治疗中的作用成为肿瘤研究的焦点。其中有研究表明，α r肾上腺素能受体拮抗剂能诱导前列腺癌细胞凋亡，因此，通过构建含有Ci1-受体拮抗活性分子片段的荧光探针分子，对Ci1-受体及下游细胞信号转导通路的研究，发现可调控前列腺细胞凋亡的关键因素，有望获得预防、诊断与治疗前列腺癌的全新策略[(a) Watson, R. W. ；Fitzpatrick，J. Μ. Targeting apoptosis in prostate cancer focus on caspases and inhibitors of apoptosis proteins. BJU Int. 2005，96Suppl 2， 30-34 ； (b)Lorenzo, P. I. ；Arnoldussen，Y. J. ；Saatcioglu，F. Molecular mechanisms of apoptosis in prostate cancer. Crit. Rev. Oncog. 2007，13，1-38. ]0Ci1-肾上腺素能受体为G-蛋白偶联受体家族中的重要成员，目前包含三种亚型α 1Α、α 1Β 禾口 α 1D[Zhong, H. ；Minneman, K. P. Alphal-adrenoceptor subtypes. Eur J Pharmacol 1999，375，261-276]。α r肾上腺素能受体拮抗剂临床上常用于缓解良性前列腺增生(BPH)相关的梗阻症状和治疗高血压[Rosini，M. ；Bolognesi, Μ. L. ；Giardina, D.；Minarini, A. ；Tumiatti, V. ；Melchiorre, C. Recent advances inalphal—adrenoreceptor antagonists as pharmacological tools and therapeuticagents.Curr. Top. Med.
Chem. 2007，7，147-162]。目前α工-肾上腺素能受体拮抗剂在药效基团化学结构上主要分为3类，包括喹唑啉类(prazosin、doxazosin和terazosin等)、苯基哌嗪类(naftopidil 和upidosin等)和芳氧烷胺类(tamsulosin和benoxathian等)。值得我们关注的是，最近有一系列报道证实各种结构类型的α r肾上腺素能受体拮抗剂不仅对良性前列腺增生的细胞有诱导凋亡作用，而且对体外培养的雄激素依赖和非依赖前列腺癌细胞都有促凋亡
作用[Stamatiou, K. ；Skolarikos, A. ；Sofras, F. The impact of alphal-adrenoceptors
on prostate cancer growth. Urology 2008，71，756—757]。因此，α「肾上腺素能受体拮抗剂不仅可以治疗良性前列腺增生，还可以通过诱导前列腺癌癌细胞凋亡来治疗晚期前列腺癌，而且对α r肾上腺素能受体相关信号通路进行研究，有可能发现预防、诊断和治疗前列腺癌的新型作用靶标。目前运用药理学手段研究α r肾上腺素能受体对前列腺癌细胞凋亡的作用具有一定的难度，这是因为α r肾上腺素能受体拮抗剂虽然在活性上较以前有了很大的改善， 但在组织选择性方面仍有待进一步优化；另一方面，α r肾上腺素能受体的三维晶体结构尚未解析，很难从基于分子水平对这些实验现象进行解释。更为重要的是，至今还未有一个理想的α r肾上腺素能受体小分子荧光探针面世，这使得采用免疫荧光标记和流式细胞术等现代技术研究α r肾上腺素能受体与前列腺癌细胞凋亡关系的难度加大。

发明内容
本发明针对现有技术的不足，提供一种喹唑啉类α r肾上腺素能受体的小分子荧光探针及其制备方法、光学活性、生物活性、和在制药中的应用。为实现上述目的，本发明采用下述技术方案一种喹唑啉类α r肾上腺素能受体的小分子荧光探针，具有下述结构通式(I) 或(II)。
权利要求
1. 一种喹唑啉类CI1-肾上腺素能受体的小分子荧光探针，具有下述结构通式(I)或
2.根据权利要求1所述的一种喹唑啉类Ci1-肾上腺素能受体的小分子荧光探针，其特征在于，式中R为氨基氓为6，7位二甲氧基；R2为含有羧基的香豆素类化合物；R3为异硫氰酸荧光素类化合物。
3.根据权利要求2所述的一种喹唑啉类Ci1-肾上腺素能受体的小分子荧光探针，其特征在于，是下述化合物1-(4-氨基-6，7- 二甲氧基-2-喹唑啉基)-4-[(7-羟基-3-1，2-苯并吡喃酮基)羰基]哌嗪，1-(4_氨基-6，7-二甲氧基-2-喹唑啉基)-4-{[1-(7_羟基-3-l，2-苯并吡喃酮基)-4-1，2，3，_三氮唑基]羰基}哌嗪，5- [4- (4-氨基-6，7- 二甲氧基-2-喹唑啉基)哌嗪-1-硫酰胺基]-2- (6-羟基-3-氧代-3H-咕吨-9-基)苯甲酸。
4.如权利要求1所述的化合物作为Ci1-肾上腺素能受体的小分子荧光探针的应用。
5.如权利要求1所述的化合物在制备抗前列腺癌药物中的应用。
全文摘要
本发明涉及一种喹唑啉类α1-肾上腺素能受体的小分子荧光探针及其应用。其通式为(I)或(II)，式中R为羟基、甲基、氨基、卤素等各种取代基；R1为羟基、甲基、氨基、卤素或甲氧基的单取代或多取代基；R2、R3为各种荧光团。该类荧光探针分子可用来标记α1-肾上腺素能受体，并且有良好的药物活性，可作为工具药来研究α1-肾上腺素能受体的药理学和生理学特征。此外，该类化合物制备方法反应条件温和，原料便宜易得，操作及后处理简单。
文档编号A61K31/506GK102241969SQ20111010087
公开日2011年11月16日 申请日期2011年4月21日 优先权日2011年4月21日
发明者李敏勇, 李文华, 杜吕佩 申请人:山东大学