琥珀酸甲泼尼龙的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种留体药物的合成方法，具体涉及一种琥珀酸甲泼尼龙的制备方 法。
【背景技术】
[0002] 对于琥珀酸甲泼尼龙的制备，目前绝大多数生产厂家按吡啶法生产。2008年的《制 药科学杂志》（Journalofpharmaceuticalsciences)第 97 (7)期的第 2649-2664 页中 公开了由PenugondaS、KumarA、AgarwalHK等人撰写的论文《合成及新型右旋糖酐甲泼 尼龙结合体外特征与肽连接：连接长度对甲基强的松龙和肽中间体水解和酶的释放效应》 (Synthesisandinvitrocharacterizationofnoveldextran-methylprednisolone conjugateswithpeptidelinkers:effectsoflinkerlengthonhydrolyticand enzymaticreleaseofmethylprednisoloneanditspeptidylintermediates[J])〇该 论文所公开的合成琥珀酸甲泼尼龙的方法，是以15倍体积的吡啶作溶剂，在DMAP(4-二甲 氨基吡啶）的催化下，与琥珀酸酐反应制得。用该法合成成本高，时间长，环境污染大。
[0003] 中国专利文献201110414323. 1公开了一种琥珀酸甲泼尼龙在制备方法，内容仅 涉及了琥珀酸甲泼尼龙的精制，对合成的方法并未提及。
[0004] 中国专利文献201310253622. 0公开了一种琥珀酸甲泼尼龙化合物，也并未提及 具体的合成方法。
【发明内容】
[0005] 本发明所要解决的技术问题是提供一种琥珀酸甲泼尼龙的制备方法，它收率更 好、产品纯度更高。
[0006] 为解决上述技术问题，本发明琥珀酸甲泼尼龙的制备方法的技术解决方案为： 以甲泼尼龙为原料，在碱性催化剂的存在下，琥珀酸酐与甲泼尼龙在反应溶剂中发生 酯化反应，得琥珀酸甲泼尼龙；其工艺路线如下：
【主权项】
1. 一种琥珀酸甲泼尼龙的制备方法，其特征在于：以甲泼尼龙为原料，在碱性催化剂 的存在下，琥珀酸酐与甲泼尼龙在反应溶剂中发生酯化反应，得琥珀酸甲泼尼龙；其工艺路 线如下：
2. 根据权利要求1所述的琥珀酸甲泼尼龙的制备方法，其特征在于：所述碱性催化剂 为乙二胺、二乙胺、二丙胺、三乙胺、二丁胺、三甲胺中的一种。
3. 根据权利要求1所述的琥珀酸甲泼尼龙的制备方法，其特征在于：所述碱性催化剂 为二乙胺。
4. 根据权利要求1至3任一项所述的琥珀酸甲泼尼龙的制备方法，其特征在于：所述 酯化反应的反应溶剂为非质子性溶剂。
5. 根据权利要求1至3任一项所述的琥珀酸甲泼尼龙的制备方法，其特征在于：所述 酯化反应的反应溶剂为二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二乙基甲酰胺、四氢呋 喃中的一种。
6. 根据权利要求1至3任一项所述的琥珀酸甲泼尼龙的制备方法，其特征在于：所述 酯化反应的反应溶剂为二甲基甲酰胺。
7. 根据权利要求1至3任一项所述的琥珀酸甲泼尼龙的制备方法，其特征在于：所述 酯化反应的反应温度为〇~50°C。
8. 根据权利要求1至3任一项所述的琥珀酸甲泼尼龙的制备方法，其特征在于：所述 酯化反应的反应温度为15~35°C。
9. 根据权利要求1所述的琥珀酸甲泼尼龙的制备方法，其特征在于：所述制备方法具 体包括如下步骤： 第一步，将反应溶剂投入反应罐中，加入琥珀酸酐，搅拌溶解，再加入碱性催化剂及甲 泼尼龙，控温反应温度，搅拌1~6小时至反应完全； 第二步，反应完全后，加酸水中和终止反应，水析，过滤，水洗，精制得到琥珀酸甲泼尼 龙。
【专利摘要】本发明公开了一种琥珀酸甲泼尼龙的制备方法，以甲泼尼龙为原料，在碱性催化剂的存在下，琥珀酸酐与甲泼尼龙在反应溶剂中发生酯化反应，得琥珀酸甲泼尼龙；其工艺路线如下：。本发明中非质子性溶剂和碱性催化剂及琥珀酸酐形成优良的反应体系，能够大幅度提高收率和产品的纯度，收率可达115%以上，所制得的产物含量大于99%。
【IPC分类】C07J5-00
【公开号】CN104650172
【申请号】CN201510131043
【发明人】赵俊志
【申请人】浙江仙琚制药股份有限公司
【公开日】2015年5月27日
【申请日】2015年3月25日