专利名称：嵌入钙颗粒的、速成膏团、高粘度骨水泥的制作方法
嵌入钙颗粒的、速成膏团、高粘度骨水泥
背景技术：
本发明一般涉及一种骨水泥组合物，成套用具和制备骨水泥组合物的方法。呈现本文论述的任何出版物或参考文献以描述本发明的背景并且提供关于其实践的额外细节。本文均不被解释为认为发明人无权凭借先前的发明提前公开该内容。骨水泥组合物在例如牙齿和医疗程序的应用中是有用的。特别地，它们经常用于将植入材料结合或粘贴至天然骨骼上并修复损坏的天然骨骼。通常，当前的骨水泥组合物以包含粉末(或干燥)部分和液体(或湿)部分的两部分制剂销售，当混合时，其聚合形成模仿许多天然骨骼物理性能的硬化物质。通常，粉末部分包括聚合物材料，例如丙烯酸聚合物，而液体部分包括反应性单体，例如甲基丙烯酸甲酯。最近的进展聚焦在改性用于特殊医疗程序的骨水泥组合物。例如，为了将假肢连接到骨骼上，Faccioli等(美国专利号5，004，501)公开了一种骨水泥组合物，其具有亚微米粒径，即小于0.9微米的聚合物。如在Faccioli等中陈述的，亚微米颗粒的功能在于填充在骨水泥组合物中剩余的任何空间以制备更坚固的骨水泥。该专利进一步公开了使用氟化物盐以制备在骨水泥和病人骨骼之间的更强连接。对于诸如椎体成形术的特殊医疗应用，制造商已经转向制备具有辐射不透过性和更长固化时间的骨水泥组合物。例如，Lavergne等(美国专利申请号2005/0256220)描述了一种基于聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)的骨水泥，其具有15分钟以上的固化时间和高浓度的辐射不透明组分和任选的磷酸钙。在另一个用于椎体成形术程序的骨水泥的实例中，Voellmicke等(美国专利号7，008，433和美国专利申请`号2003/0032964)描述了基于PMMA的组合物以提供辐射不透过性并进一步增加骨水泥的固化时间。具体地，骨水泥组合物具有至少大于18分钟的固化时间。为了制备具有更高固化时间和增加的福射不透过性的骨水泥，Voellmicke等使用20wt % -40wt %量的硫酸钡。该硫酸钡颗粒具有大于3微米的D50尺寸并且要求50%的硫酸钡颗粒不结合(即游离于)PMMA颗粒。其它应用聚焦在加速的速率下增加骨水泥组合物的粘度以渗透到医疗位点并在医疗程序期间防止水泥的任何迁移。特别地，Beyar等(美国专利申请号2007/0027230和2007/0032567)，关注在混合骨水泥组合物两种组分的引发之后两分钟处大于500帕秒的粘度。Beyar等的美国专利申请主张通过使用一种或多种具有显著不同于PMMA珠主群体分子量的亚-群体PMMA珠在加快的速率下获得高粘度。通常，通过经由单体的双键引发的和/或在PMMA珠表面上以及在引发剂存在下，聚合物生长和连接将PMMA珠弓I入到水泥上。其它描述多种处理骨骼的工具、水泥和方法的美国专利和公开包括美国专利4，494，535，美国专利4，653，487，美国专利4，653，489，美国专利4，969，888，美国专利5，108，404，美国专利5，276，070，美国专利5，336，699，美国专利6，383，188，美国专利 6，383，190，美国专利 6，348,055，和美国专利公开 2003/0109883 ；2002/0068974 ；2004/0260303 和 2007/0087031。虽然已经尝试通过例如在可塑期(doughing time)期间注入更粘的水泥，以降低水泥的渗漏，但是PMMA水泥的硬化时间仍然被认为太长。此外，典型的PMMA配方导致失效强度材料，其已经被报道过度补偿增强的椎骨，其反过来在相邻椎体中增加了失效的可能。因此，提供具有更低失效强度和/或改善的骨传导的快速固化骨水泥将是令人满意的。发明概述本发明提供了快速成团时间，例如，可将粉末状的聚合物和液体单体混合以形成牙膏状，“面团状” 一致性以适于注射。在示例性的实施方案中，本发明提供了快速成团的基于PMMA的水泥，其具有更低的刚性，例如，约50MPa和约930MPa之间，从而降低了在相邻椎骨体中断裂的危险，改进了临近骨骼的整合，并且为临床医生提供了具有更好操作性能的产品。在另一个实施方案中，本发明提供了可固化的骨水泥，其中通过在水泥中添加例如PEG-丙烯酸酯、聚氨酯等的添加剂结合多种钙基颗粒来降低刚度，例如，颗粒中的钙可以是羟基磷灰石(HA)、磷酸三钙(TCP)、HA-TCP混合物、磷酸钙、硫酸钙和/或碳酸钙的形式。在另一示例性的实施方案中，本发明提供了一种方法，包括将多种钙基颗粒与骨填充材料混合以形成改进的骨骼增强材料。多种钙基颗粒可以诱导骨骼生长进入水泥和围绕水泥生长和/或抑制在硬化PMMA水泥的表面上形成中间纤维组织层。在又一示例性的实施方案中，本发明提供了 PMMA骨水泥，其可用于在治疗椎体压缩性骨折的椎体后凸成形术或椎体成形术期间椎骨体的增强。在另一示例性的实施方案中，本发明提供了一种具有第一阶段和第二阶段的骨水泥，在第一阶段中该水泥在小于约4分钟、小于约3分钟、小于约2分钟、小于约I分钟、或小于约30秒的时间周期内获得了高粘的面团状一致性，并且其中面团状的一致性保持至少5分钟，并且多个钙颗粒在水泥内是可移动的，在第二阶段中多个钙基颗粒在水泥内悬浮并且不可移动。发明详述为了促进对本发明原理的理解，将引用某些实施方案并且将使用特定的语言描述。然而，应当理解这不旨在限制`本发明的范围，如本文描述的在图示的设备中的这些改变和进一步的修改和本发明原理的这些进一步的应用是可预期的，如对于本发明所涉及领域技术人员通常发生的。在描述本发明的上下文中(尤其是在以下权利要求的上下文中)使用术语“一(a) ”和“一个(an) ”和“该”以及相似的提述应当被诠释为覆盖了单数和复数二者，除非本文另有说明或上下文明显矛盾。本文数值范围的列举仅仅旨在为单独地指落入该范围中各分离值的简写方法，除非本文另有说明，并且将各分离值引入到说明书中如在本文单独地列举。本文描述的所有方法可以任何合适的顺序进行，除非本文另有说明或上下文明显矛盾。本文提供的任何和所有实施例或示例性语言(例如，“例如”)的使用仅仅旨在更好地阐明本发明，并且不构成对本发明范围的限制，除非另有说明。在说明书中没有语言应当被诠释为指示任何未声明的作为本发明实践必要的元素。如本文所使用的，“包括(comprising) ”、“包括(including) ”、“包含(containing) ”、“特征为”和其语法等同物是不排除另外的、未列举的元素或方法步骤的包容性或开放式的术语，还将被理解为包括更限制性的术语“由...组成”和“主要由...组成”。
如本文所使用的，“基本不含”指的是对象或组分以小于总组合物0.01wt%的量存在。如本文所使用的，“固化”指的是水泥已经硬化到至少2000Pa_s的粘度。如本文所使用的，“基于PMMA的水泥”或“骨水泥”指的是基于聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)的组合物，其通常作为具有干燥部分和液体部分的两部分制剂配制，当混合时，其聚合形成硬化的物质，其中干燥部分包括聚合物材料，例如丙烯酸聚合物，例如PMMA聚合物，和可任选包括造影剂和/或自由基给体，而液体部分包括反应性单体，例如甲基丙烯酸甲酯，并且可任选包括自由基清除剂和/或聚合加速剂。用于本发明组合物的应力-应变曲线可以用动态机械分析仪(例如Perkin-Elmer, DMA-7)、使用圆形标本(例如，直径5_6mm,厚2_3mm)、以平行板设定以
2.9kPa/min的蠕变速率测量。可以以线性区域中应力-应变曲线的最佳线性拟合的斜率测
定压缩模量。在特殊的实施方案中，骨水泥组合物包括第一组分和第二组分。第一组分包括预聚合的乙烯基聚合物、造影剂、钙颗粒(例如，羟基磷灰石颗粒或TCP颗粒)和自由基给体。第二组分包括反应性单体、自由基清除剂和聚合加速剂。该组合物为具有约13分钟的平均固化时间的骨水泥。该骨水泥组合物通常通过使用任何合适的混合方法将第一组分和第二组分均匀混合制备。骨水泥组合物的第一组分指的是干燥的或粉末组分。在一个示例性的实施方案中，第一组分包括预聚合的乙烯基聚合物。预聚合的乙烯基聚合物包括，例如，任何含乙烯基基团的医疗适合的预聚合的聚合物。示例性医疗适合的预聚物包括预聚合的丙烯酸酯聚合物例如聚(甲基丙烯酸甲酯)(PMMA)，预聚合的苯乙烯丙烯酸酯，聚甲基丙烯酸酯，聚乙基丙烯酸酯，聚甲基丙烯酸丁酯，其共聚物和混合物。在示例性的实施方案中，预聚合的乙烯基聚合物为聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)。通常，预聚合的乙烯基聚合物具有约200，000克/摩尔-约500，000克/摩尔的分子量。在一个实施方案中，预聚合的乙烯基聚合物具有最高约100.0微米的平均粒径。在一个实施方案中，预聚合的乙烯基聚合物具有约1.0微米至约100.0微米的平均粒径。在一个特殊的实施方案中，预聚合的乙烯基聚合物具有约35微米至约60微米的平均粒径。在一个实施方案中，大于99.0%的预聚合的乙烯基聚合物的颗粒具有大于约1.0微米的粒径。通常，预聚合的聚合物在骨水泥组合物中以第一组分的总重量约5.0wt%至约40.0wt%存在。在特别的实施方案中，预聚合的聚合物在骨水泥组合物中以第一组分的总重量的约10wt%至约30wt%,例如约12wt%至约30wt%,约12wt%至约24wt%,或约15wt%至约30wt%存在。骨水泥组合物的第一组分进一步包括自由基给体。自由基给体通常用于引发与第二组分中存在的反应性单体的聚合反应。在一个实施方案中，可以使用任何已知的自由基给体。在一个示例性的实施方案中，自由基给体可以是过氧化苯甲酰(BPO)，偶氮二异丁腈(AIBN)和其混合物。在一个特殊的实施方案中，自由基给体为过氧化苯甲酰(BPO)。通常，自由基给体以不大于第一组分总重量的约3.0wt%存在。在一个示例性的实施方案中，自由基给体以第一组分总重量的约0.5wt%至约3.0wt例如约0.8wt%至约3.0wt例如约0.8wt%至约2.0wt例如约1.5wt%至约2.0wt%存在。骨水泥组合物的第一组分可任选地进一步包括造影剂。造影剂可以根据用于观看造影剂的医疗仪器选择。合适的造影剂包括例如硫酸钡(BaS04)，二氧化锆，CHI3，Na2FP03和CaF2。在示例性的实施方案中，造影剂为硫酸钡。通常，可以通过荧光透视使硫酸钡造影剂显影。在一个实施方案中，硫酸钡以在医疗程序(例如在病人中注入骨水泥)期间足以允许通过荧光透视连续显影而不影响骨水泥的机械性能或所需的固化时间的量存在。通常，造影剂以不少于第一组分的总重量的约5wt%存在。在一个实施方案中，造影剂以第一组分总重量的约2wt%至约35wt%,例如约5wt%至约20wt%,例如约8wt%至约12wt%或约IOwt %存在。骨水泥组合物的第一组分进一步包括多种钙基颗粒，例如，羟基磷灰石(HA)，磷酸三钙(TCP) ,HA-TCP的混合物，磷酸钙，硫酸钙，和/或碳酸钙颗粒。在一个示例性的实施方案中，该钙颗粒具有约5微米至约350微米，例如约5微米至约100微米的平均粒径。第一组分可进一步包括任选的成分。任选的成分包括例如抗生素，细胞生长抑制齐U，镇痛剂，消毒剂，防腐剂，生长因子，增殖因子，蛋白质，肽，生物聚合物，染料以及它们的混合物。在一个示例性的实施方案中，任选的成分包括庆大霉素，妥布霉素，克林霉素，万古霉素，β-TGF或其类似物，骨形态发生蛋白系列化合物，和它们的混合物。另外，骨水泥组合物基本不含氟化物盐。骨水泥组合物的第二组分通常指的是液体组分。第二组分包括反应性单体，其与自由基给体反应并聚合。在一个实施方案中，反应性单体为甲基丙烯酸甲酯(MMA)，PEG单丙烯酸酯，PEG 二丙烯酸酯，PEG单甲基丙烯酸酯，PEG 二甲基丙烯酸酯，PEG-单/ 二 -丙烯酸酯/甲基丙烯酸酯，甲基丙烯酸丁二醇酯，聚烯烃-丙烯酸酯，聚氨酯丙烯酸酯，甲基丙烯酸酯和它们的混合物。在PEG基的反应性单体之中，它们通常具有约200道尔顿(D)至约1500D的分子量。在示例性的实施方案中，反应性单体为甲基丙烯酸甲酯(MMA)。基于第二组分的总重`量，第二组分通常包括约10.0wt%至约99.9wt%的反应性单体。在另一示例性的实施方案中，反应性单体以第二组分的总重量的约80wt%至约99.9wt%,例如约 95.0wt%至约 99.9wt%,例如约 98.5wt%至约 99.9wt%存在。在又一示例性的实施方案中，第二组分包括聚合加速剂。通常，选择聚合加速剂以致聚合反应在普通体温或普通体温以下发生以不对手术位点或周围区域引起热损伤。在一个实施方案中，聚合加速剂是叔胺。在一个示例性的实施方案中，所述叔胺包括但不限于二甲基对甲苯胺(DMPT)和/或二羟乙基邻甲苯胺。例如，聚合加速剂以第二组分总重量的小于约1.0wt%,例如甚至小于约0.5wt%存在。在一个实施方案中，聚合加速剂以第二组分的总重量约0.2wt%至约1.0wt例如约0.2wt%至约0.5wt%存在。在另一示例性的实施方案中，第二组分进一步包括自由基清除剂。通常，存在自由基清除剂以延缓或阻止反应性单体自聚合的能力。示例性的自由基清除剂包括但不限于氢醌，氢醌单甲醚，维生素E和它们的混合物。在示例性的实施方案中，自由基清除剂为氢醌单甲醚。第二组分可进一步包括成分，例如稀释剂，染料，蛋白质的混合物，化疗药物，药物，抗生素和它们的混合物。蛋白质的混合物可以包括例如热敏/非热敏蛋白质的混合物，例如有丝分裂生长因子，形态生长因子以及它们的混合物。可以包括在第二组分中的合适药物的实例为双膦酸盐。在一个示例性的实施方案中，第一组分与第二组分的重量比为约2.2: I至约3.3: 1，例如约2.5: 1。进一步地，可以通过任何合适的混合设备完成混合。一旦开始第一组分和第二组分的混合，骨水泥组合物的粘度在小于约4分钟，小于约3分钟，小于约2分钟，小于约I分钟或小于约30秒的时间达到至少200帕-秒(Pa-s)的粘度。在一个示例性的实施方案中，骨水泥的粘度在大于约5:30分钟，大于约6:00分钟，大于约7:00分钟，大于约8:00分钟或大于约9:00分钟的时间达到约1000Pa-S的粘度。在一个示例性的实施方案中，当固化时骨水泥组合物有利地显示出令人满意的性能。例如，当固化时骨水泥组合物具有接近天然骨骼压缩强度的压缩强度，降低了在相邻椎骨体中骨折的风险，改进了骨骼进入水泥和围绕水泥的生长，降低了围绕水泥或与水泥接触的中间纤维组织层的生长，和它们的结合。在示例性的实施方案中，骨水泥组合物的压缩强度可以在6天后在Zwick测试机ZOlO上根据ASTM F451_99a和ISO 5833标准测试，并且它小于约930MPa，小于约500MPa，小于约400.0MPa,小于约300.0MPa,小于约200.0MPa,小于约100.0MPa。在一个示例性的实施方案中，组合物的组分能够通过类似注射器的设备或其它传送机制容易地注射到外科手术位点，在这里它们反应形成组合物并且固化成硬化状态。该组合物在该外科手术位点是持久的，钙颗粒为该水泥提供了手段以连接到相邻的骨骼上。然而，应当理解在组合物的示例性实施方案中，虽然满足这些优点的至少一些，但是组合物不可能在每种情况下都满足这些优点的全部。在一个实施方案中，销售在试剂盒中的组合物并且分配给使用者，其中第一和第二组分分开保存(例如，单独地包装或容纳)，直到它们已经准备好用于形成组合物。使用者可以收到在其单独的隔间中包含组分的混合器设备。一般参见，美国专利号6，241，734，美国专利号6，613，054，美国专利号7，018，089和美国专利申请公开号2002/0191487 Al。这些公开通常描述了用于混合和输送组合物组分和其混合物的合适设备。该组分可能将在外科手术程序之前立即由使用者使用合适的混合设备混合，并且将在混合后非常短的时间内形成类似面团的一致性。
该组合物可以使用多种机制施用，例如，在美国专利号5，972，015和6，066，154中描述的那些。这些专利通常描述了被称为“椎体后凸成形术”的过程，其在注入骨水泥组合物之前使用一种或两种相似于血管成形术气球的气球，以减少椎骨骨折并且恢复椎体高度。在一个实例中，通过双侧椎弓根套管将两个气球引入到椎骨中。将气球充气以减少骨折，随后放气并且移除，留下相对空的腔体，向该腔体注入骨水泥组合物。气球的充气和随后组合物的注入帮助恢复椎体高度。现在本发明将根据以下具体实施例更具体地描述。应当理解这些实施例是示意性的并且不限制本发明的实施方案。实施例1制备配方以进行性能研究。具体地，改变聚合加速剂的量测量配方的固化时间。通过将100.0g的预聚合甲基丙烯酸甲酯(PMMA) (Plex 6612，Rijhm GmbH，德国)和50.0gPMMA(Plex 332，R6hm GmbH，德国)和 1.62g 过氧化苯甲酰(50%衰减的)加 150.0g烧结羟基磷灰石混合制备第一组分(即，干燥的或粉末组分)。
使用30%的二甲基丙烯酸丁酯(BDMA)，70%的甲基丙烯酸甲酯(MMA)，IOOppm的氢醌单甲基醚和0.5%二甲基对甲苯胺制备液体组分。液体对粉末的比为8g液体对20g粉末，液体和粉末混合15秒，获得具有类似口香糖一致性的高度面团状糊。混合起始=O秒混合时间=15秒面团状态(工作时间起始)为约45秒，并且工作时间的结束为约11分钟。虽然本发明已经在附图
和前述的说明书中详细地示出和描述，但是应被认为是示例性的并且在特征上是非限制性的，应当理解仅仅优选的实施方案被示出和描述，并且来自在本发明的精神内所有变化和修改需要被保护。此外，本文引用的所有出版物以它们的整体通过参考并入。`
权利要求
1.一种组合物，包括: a)第一组分，包括聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)、造影剂、自由基给体和钙基颗粒；和 b)第二组分，包括甲基丙烯酸甲酯(MMA)、自由基清除剂和聚合加速剂； 其中该组合物具有约13分钟的平均固化时间。
2.权利要求1的组合物，其中钙基颗粒包括羟基磷灰石颗粒。
3.权利要求2的组合物，其中羟基磷灰石颗粒具有约5微米至约100微米的平均粒径。
4.权利要求3的组合物，其中PMMA具有约200，000克/摩尔至约500，000克/摩尔的分子量。
5.权利要求1的组合物，其中钙基颗粒由选自羟基磷灰石(HA)、磷酸三钙(TCP)、HA-TCP混合物、磷酸钙、硫酸钙、碳酸钙和它们的混合物的钙基组合物制备。
6.权利要求5的组合物，其中钙基颗粒具有约5微米至约100微米的平均粒径。
7.权利要求6的组合物，其中钙基颗粒以第一组分的总重量不小于约10wt%存在。
8.权利要求6的组合物，其中钙基颗粒以第一组分总重量的约40wt%至约75wt%#在。
9.权利要求1的 组合物，其中造影剂选自硫酸钡(BaS04)、二氧化锆、CHI3、Na2FP03和CaF2，和它们的混合物。
10.权利要求9的组合物，其中造影剂具有约0.3微米至约10微米的平均粒径。
11.权利要求1的组合物，其中自由基给体选自过氧化苯甲酰(BPO)，偶氮二异丁腈(AIBN)和它们的混合物。
12.权利要求11的组合物，其中自由基给体以第二组分总重量的约1.5wt%至约2.0wt % 存在。
13.权利要求1的组合物，其中自由基清除剂选自氢醌单甲醚、氢醌、维生素E和它们的混合物。
14.权利要求1的组合物，其中聚合加速剂选自二甲基对甲苯胺(DMPT)，二羟乙基邻甲苯胺和它们的混合物。
15.权利要求1的组合物，进一步包括任选的成分，所述任选的成分选自抗生素，细胞生长抑制剂，镇痛剂，消毒剂，防腐剂，生长因子，增殖因子，蛋白质，肽，生物聚合物，染料，化疗药物，药物以及它们的混合物。
全文摘要
本发明涉及一种组合物，包括a)包括聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)、造影剂、自由基给体和钙基颗粒的第一组分；和b)包括甲基丙烯酸甲酯(MMA)、自由基清除剂和聚合加速剂的第二组分；其中所述组合物具有约13分钟的平均固化时间(setting time)。
文档编号A61F2/28GK103108660SQ201180036446
公开日2013年5月15日 申请日期2011年7月26日 优先权日2010年7月26日
发明者S·李, J·迈耶, R·温茨, T·A·斯莱特, A·M·海克 申请人:华沙整形外科股份有限公司