一种无机微球的制备方法及由此制得的无机微球及其用图
【专利摘要】本发明涉及一种无机微球的制备方法及由此制得的无机微球及其用途。生产无机微球的方法包括采用明胶为微球模板，控制成球温度和球径，将无机粉末制成无机/明胶复合微球，烧结去除明胶，得到无机微球。本发明制备工艺简单，重现性好，且能得到多种直径范围的无机微球，本发明通过烧结直接成微球，可避免对水分敏感的粉体在形成微球时变质，尤其适用于制备对于水敏感的无机微球(如α?磷酸三钙，氧化镁等)，且所得无机微球在可注射骨水泥领域具有潜在的应用价值。
【专利说明】
一种无机微球的制备方法及由此制得的无机微球及其用途
技术领域
[0001 ]本发明涉及无机材料的技术领域，特别涉及一种无机微球的制备方法及由此制得的无机微球及其用途。
【背景技术】
[0002]近年来，由于可注射骨水泥特别适用于操作空间小或窄间隙的骨缺损修复，因此受到广泛关注。其中磷酸钙和磷酸镁可注射骨水泥已实际应用。
[0003]作为磷酸钙骨水泥的重要组分，α-磷酸三钙已经用于骨修复领域;其特点是其水化性能，与水结合可以形成化学式为Ca9(HPO4)(PO4)5(OH)5的磷酸钙盐;并且主要以粉末状态来制备骨水泥。一般情况下，粉末越细，α-磷酸三钙的活性越高，但若是粉末太细，会出现两个问题，一是需要大量的水润湿，这样会延长固化时间；二是粉末间距离太小，会阻碍磷酸钙盐晶体的生长，从而影响骨水泥的力学强度。
[0004]磷酸镁骨水泥在1939年被首次报道作为齿科材料。其特点是固化时间短，早期力学强度高。磷酸镁骨水泥的主要成分是高活性的氧化镁粉末，其与磷酸二氢氨水溶液反应可以得到磷酸镁氨盐。但是，磷酸镁骨水泥的问题在于固化过程放热大并且释放氨。
[0005]对于如何将无机粉体制备成微球已有方法报道，如制备羟基磷灰石微球，但是此方法中无机成分占比少，高温烧掉有机成分后，不能得到完整的无机微球。另外，也有采用喷雾干燥法来制备偏钨酸铵微球，此种方法需要专用设备，且微球直径分布范围大。
【发明内容】
[0006]针对现有技术中的上述问题，本发明的主要目的在于提供一种无机微球的制备方法及由此制得的无机微球及其用途，所述无机微球中无机成分占比高，高温烧掉有机成分后，能得到完整的无机微球，且能得到多种直径范围的无机微球。
[0007]为了达到上述目的，本发明采用如下技术方案:
[0008]—种无机微球的制备方法，采用明胶为微球模板，控制成球温度和球径，将无机粉末制成无机/明胶复合微球，烧结去除明胶，得到无机微球。明胶为有机成分，在成球过程中主要起到载体的作用。
[0009]作为进一步的优选，所述制备方法包括如下步骤:
[0010](I)将无机粉末、明胶以及水混合均匀，得到浆料；
[0011](2)将所述浆料滴加入搅拌的油中；所述明胶质量占无机粉末质量的20-40%，所述油的温度为-6?4°C，所述搅拌速度为200?350转/分；
[0012](3)静置得到微球，除去油，固化；
[0013](4)洗涤，干燥，即得到无机/明胶复合微球；
[0014](5)将微球于高温炉中烧结，所述烧结温度为600-1200 V，烧结时间为0.5_5小时，
得到无机微球。
[0015]作为进一步的优选，所述步骤(I)中，无机粉末包括非晶磷酸I丐(AmorphousCalcium Phosphate，简称ACP)或碱式碳酸镁(又名四水碳酸镁)。
[0016]作为进一步的优选，在步骤(I)中还可加入微球改性剂，以改变无机微球的间隙度;微球改性剂加入后形成一有机相，占用一定的空间，当高温烧结掉所述有机相后，形成一定的空隙，以便后续微球应用时与其它物质更好的接触及反应，所述微球改性剂质量占无机粉末质量的10-40%。
[0017]作为进一步的优选，所述的微球改性剂是水溶性高分子。
[0018]作为进一步的优选，所述的微球改性剂选自聚乙烯醇、聚丙烯酰胺、聚丙烯酸、聚乙烯吡咯烷酮、聚马来酸酐、聚季胺盐或聚乙二醇。
[0019]作为进一步的优选，步骤(2)中，所述浆料在滴加前，将所述浆料吸入注射器中再行滴加，为了进一步保证其温度的稳定性，可将注射器放入恒温装置，例如水浴中。
[0020]作为进一步的优选，步骤(2)中，所述浆料在滴加时的温度为40?80°C。
[0021]作为进一步的优选，步骤(2)中，所述浆料在滴加时的温度为60_70°C。
[0022]所述浆料滴加温度和油温的控制可影响成球的效率，同时浆料的温度选择也应考虑对明胶硬度的影响。
[0023]作为进一步的优选，步骤(2)中，所述的油选自二甲基硅油、苯甲基硅油或橄榄油。
[0024]作为进一步的优选，步骤(2)中，所述搅拌的速度为300-320转/分。搅拌速度的调节可控制微球成球时的粒径。
[0025]作为进一步的优选，步骤(2)中，所述搅拌的时间为2-4min。
[0026]作为进一步的优选，步骤(3)中，所述静置时间为0.5-1.5小时。
[0027]作为进一步的优选，步骤(3)中，所述除去油时采用溶剂洗涤，所述固化为加入戊二醛溶液固化。
[0028]作为进一步的优选，所述固化时间为2.5-3.5小时。
[0029]作为进一步的优选，步骤(3)中，所述洗涤用的溶剂为丙酮。
[0030]作为进一步的优选，步骤(4)中，所述洗涤为无水乙醇多次洗涤，所述干燥条件是:60°C下干燥3h。
[0031]作为进一步的优选，步骤(5)中，当无机粉末为非晶磷酸钙时，所述烧结的温度为600-800°C，用于非晶磷酸钙晶相的转变，烧结时间为0.5-2小时；当无机粉末为碱式碳酸镁时，所述烧结的温度为1000-1200°C，用于烧结形成氧化镁，烧结时间为3-5小时。
[0032]作为进一步的优选，所述制备方法还包括步骤(6):经过过筛，得到不同直径范围的无机微球。
[0033]—种由上述制备方法制备的无机微球，其中，无机成分占微球总质量的百分比为70 %-80%,所述无机微球的直径为300-800μπι。
[0034]作为进一步的优选，所述无机成分为α-磷酸三钙或氧化镁。
[0035]—种由上述制备方法制备的无机微球在可注射骨水泥中的用途。
[0036]本发明的有益效果是:
[0037](I)本发明得到的所述无机微球中，无机成分占微球总固体成分的70%以上。高温烧掉有机成分后，能得到完整的无机微球，且能得到多种直径范围的无机微球。本发明制得的所述无机微球的直径为300-800μπι。而现有文献报道的其它方法得到的微球直径约为I毫米。无机微球粒径的变小，增大了其比表面积，有利于其应用在可注射骨水泥中。
[0038](2)本发明制备工艺简单，重现性好，通过烧结直接成微球，可避免对水分敏感的粉体在形成微球时变质，尤其适用于制备对于水敏感的无机微球(如α-磷酸三钙，氧化镁等)，且所得无机微球在可注射骨水泥领域具有潜在的应用价值。
[0039](3)本发明能将α-磷酸三钙的前驱体非晶磷酸钙制备成α-TCP微球，再高温烧结得到α-磷酸三钙微球，烧结过程中由于明胶的分解和非晶磷酸钙的相变，可以保证组成α-磷酸三钙微球的粉末的细度，同时各个粉末间也有一定的间隙。
[0040](4)以氧化镁为原料制备的磷酸镁骨水泥降解过程中会有氨释放到骨修复部位的周围组织中，氨的过快释放会碱性增强，对周围组织产生损害。本发明能将氧化镁的前驱体碱式碳酸镁制备成MgO微球，再高温烧结得到氧化镁微球，由于球体的几何形态，氧化镁微球的固化过程会优先从表面开始，再向内部扩展，这种固化模式延缓了氧化镁的固化，使其热量缓慢释放;同样降解过程也从表面开始，从而使氨的释放速度变慢。
【附图说明】
[0041 ]图1为本申请实施例无机微球的制备方法的原理图。
[0042]图2a和2b是经ACP(非晶磷酸钙)/明胶微球烧结得到的α-TCP微球的SEM图象及其放大图(放大倍数1000)。
[0043]图3a和3b是经碱性磷酸镁/明胶微球烧结得到的MgO微球的SEM图象及其放大图(放大倍数2000)。
[0044]图4a和4b是经ACP/明胶/PVA(聚乙烯醇)微球烧结得到的MgO微球的SEM图象及其放大图(放大倍数8000)。
【具体实施方式】
[0045]本发明通过提供一种无机微球的制备方法及由此制得的无机微球及其用途，所得无机微球的无机成分占比高，高温烧掉有机成分后，能得到完整的无机微球，且能得到多种直径范围的无机微球。本发明制备工艺简单，可通过烧结直接成微球，可避免对水分敏感的粉体在形成微球时变质。
[0046]为了更好的理解上述技术方案，下面将结合说明书附图以及具体的实施方式对上述技术方案做详细的说明。
[0047]本申请实施例无机微球的制备方法，采用明胶为微球模板，控制成球温度和球径，将无机粉末制成无机/明胶复合微球，烧结去除明胶，得到无机微球。
[0048]具体的，如图1所示，所述制备方法包括如下步骤:
[0049](I)将无机粉末与明胶以及水混合均匀，得到浆料；
[0050](2)将所述浆料滴加入搅拌中的低温油中；
[0051](3)静置得到微球，除去油，固化；
[0052](4)洗涤，干燥，即得到无机/明胶复合微球[0053 ] (5)将微球于高温炉中烧结，得到无机微球。
[0054](6)经过过筛，得到不同直径范围的无机微球。
[0055]所述步骤(I)中，无机粉末包括非晶磷酸钙或碱式碳酸镁。
[0056]步骤(I)中还可加入微球改性剂，，所述明胶以及微球改性剂分别占无机粉末质量的20-40%、10-40%。所述的微球改性剂选自水溶性高分子，选自聚乙烯醇、聚丙烯酰胺、聚丙烯酸、聚乙烯吡咯烷酮、聚马来酸酐、聚季胺盐或聚乙二醇。
[0057]步骤(2)中，所述浆料在滴加前，将所述浆料吸入注射器中再行滴加。所述浆料在滴加时的温度为40?80 °C。
[0058]步骤(2)中，所述的低温油选自二甲基硅油、苯甲基硅油或橄榄油；所述低温油的温度在-6?4°C。所述搅拌的速度为200?350转/分。所述搅拌的时间为2-4min。
[0059]步骤(3)中，所述静置时间为0.5-1.5小时。所述除去油时采用溶剂洗涤，所述固化为加入戊二醛溶液固化。所述固化时间为2.5-3.5小时。
[0060]步骤(4)中，所述洗涤为无水乙醇多次洗涤，所述干燥条件是:60°C干燥3h。
[0061]步骤(5)中，当无机粉末为非晶磷酸钙时，所述烧结的温度为600-800°C，用于非晶磷酸钙晶相的转变，烧结时间为0.5-2小时；当无机粉末为碱式碳酸镁时，所述烧结的温度为1000-1200°C，用于烧结形成氧化镁，烧结时间为3-5小时。
[0062]步骤(5)中，得到的所述无机微球中，无机成分占固体成分在70%以上。
[0063]制得的所述无机微球的直径为300-800μπι。而现有文献报道的其它方法得到的微球直径约为I毫米。
[0064]本申请实施例制得的无机微球可应用于可注射骨水泥中，特别适用于操作空间小或窄间隙的骨缺损修复领域。
[0065]l、a-TCP微球的制备
[0066]实施例1
[0067]配制质量分数15 %的明胶溶液;于500mL烧杯中加入250mL 二甲基硅油置于-20 °C冰箱中预冷;加装机械搅拌器。取5mL离心管，加入0.2g非晶磷酸钙，加入1024yL去离子水，搅拌均匀；加入226yL明胶溶液，搅拌均匀，于70°C水浴下吸入ImL注射器中，并将注射器放入70°C水浴中保温。将预冷二甲基硅油的烧杯取出，置于机械搅拌器下方，机械搅拌棒深入烧杯底部，使二甲基硅油温度升到_4°C，开启搅拌，转速280rpm。取出注射器，缓慢滴入二甲基硅油中，搅拌约3min，静置lh。移出二甲基硅油，用丙酮洗涤两遍，加入质量分数2.5%的戊二醛溶液，3h后，移出戊二醛溶液，无水乙醇洗涤两遍，将微球于60°C烘箱中烘干，即得到非晶磷酸钙/明胶微球。将微球于高温炉中于675?775°C烧结40min，迅速取出冷至室温，SP得到a-TCP微球。过筛，得到不同直径范围的微球。
[0068]图2a和2b是经ACP(非晶磷酸钙)/明胶微球烧结得到的α-TCP微球的SEM图象及其放大图。a-TCP微球的直径约为300-500μπι。其中的无机成分占总固体成分的70 %。
[0069]实施例2
[0070]配制质量分数15%的明胶溶液;于500mL烧杯中加入250mL苯甲基硅油置于-20°C冰箱中预冷;加装机械搅拌器。取5mL离心管，在0.2g非晶磷酸钙中，加入874yL去离子水，搅拌均匀；加入150yL聚乙烯醇溶液(含0.02g聚乙烯醇)，搅拌均匀;加入226yL明胶溶液，搅拌均匀，于80°C水浴下吸入ImL注射器中，并将注射器放入80°C水浴中保温。将预冷二甲基硅油的烧杯取出，置于机械搅拌器下方，机械搅拌棒深入烧杯底部，使二甲基硅油温度升到I°C，开启搅拌，转速250rpm。取出注射器，缓慢滴入二甲基硅油中，搅拌约3min，静置Ih。移出二甲基硅油，用丙酮洗涤两遍，加入质量分数2.5 %的戊二醛溶液，3h后，移出戊二醛溶液，无水乙醇洗涤两遍，将微球于60°C烘箱中烘干，即得到非晶磷酸钙/明胶微球。将微球于高温炉中于675?775°C烧结40min，迅速取出冷至室温，即得到α-TCP微球。过筛，得到不同直径范围的微球。
[0071]实施例3
[0072]配制质量分数15%的明胶溶液;于500mL烧杯中加入250mL橄榄油置于-20°C冰箱中预冷;加装机械搅拌器。取5mL离心管，在0.2g非晶磷酸钙中，加入824yL去离子水，搅拌均匀;加入200yL聚丙烯酰胺溶液(含0.05g聚乙烯醇)，搅拌均匀;加入226yL明胶溶液，搅拌均匀，于60°C水浴下吸入ImL注射器中，并将注射器放入60°C水浴中保温。将预冷橄榄油的烧杯取出，置于机械搅拌器下方，机械搅拌棒深入烧杯底部，使橄榄油温度升到_2°C，开启搅拌，转速220rpm。取出注射器，缓慢滴入橄榄油中，搅拌约3min，静置lh。移出橄榄油，用丙酮洗涤两遍，加入质量分数2.5%的戊二醛溶液，3h后，移出戊二醛溶液，无水乙醇洗涤两遍，将微球于60°C烘箱中烘干，即得到非晶磷酸钙/明胶微球。将微球于高温炉中于675?775°C烧结40min，迅速取出冷至室温，即得到α-TCP微球。过筛，得到不同直径范围的微球。
[0073]2.MgO微球的制备
[0074]实施例4
[0075]配制质量分数15 %的明胶溶液；于500mL烧杯中加入250mL 二甲基硅油置于-20 °C冰箱中预冷;加装机械搅拌器。0.2g碱式碳酸镁(CAS: 39409-82-0 )，加入267yL离子水，搅拌均匀；加入113yL明胶溶液，搅拌均匀，于50°C水浴下吸入ImL注射器中，并将注射器放入50°C水浴中保温。将预冷二甲基硅油的烧杯取出，置于机械搅拌器下方，机械搅拌棒深入烧杯底部，使二甲基硅油温度升到TC，开启搅拌，转速300rpm。取出注射器，缓慢滴入二甲基硅油中，搅拌约3min，静置lh。移出二甲基硅油，用丙酮洗涤两遍，加入质量分数2.5%的戊二醛溶液，3h后，移出戊二醛溶液，无水乙醇洗涤两遍，将微球于60°C烘箱中烘干，即得到碱式碳酸镁/明胶微球。将微球于高温炉中于1100°C烧结4h，于高温炉冷至室温，即得到MgO微球。过筛，得到不同直径范围的微球。
[0076]图3a和3b是经碱性磷酸镁/明胶微球烧结得到的MgO微球的SEM图象及其放大图。MgO微球的直径约为450-500μπι，其中的无机成分占总固体成分的75%。
[0077]实施例5
[0078]配制质量分数15 %的明胶溶液;于500mL烧杯中加入250mL 二甲基硅油置于-20 °C冰箱中预冷;加装机械搅拌器。0.2g碱式碳酸镁(CAS:39409-82-0 )，加入154yL离子水，搅拌均匀;搅拌均匀;加入226yL明胶溶液，搅拌均匀，于75°C水浴下吸入ImL注射器中，并将注射器放入75°C水浴中保温。将预冷二甲基硅油的烧杯取出，置于机械搅拌器下方，机械搅拌棒深入烧杯底部，使二甲基硅油温度升到3°C，开启搅拌，转速280rpm。取出注射器，缓慢滴入二甲基硅油中，搅拌约3min，静置lh。移出二甲基硅油，用丙酮洗涤两遍，加入质量分数2.5%的戊二醛溶液，3h后，移出戊二醛溶液，无水乙醇洗涤两遍，将微球于60 0C烘箱中烘干，即得到碱式碳酸镁/明胶微球。将微球于高温炉中于1200°C烧结4h，于高温炉冷至室温，即得到MgO微球。过筛，得到不同直径范围的微球。
[0079]图4a和4b是经ACP/明胶/PVA(聚乙烯醇)微球烧结得到的MgO微球的SEM图象及其放大图。得到的MgO微球的直径约为600-750μπι，其中的无机成分占总固体成分的78 %。
[0080]实施例6
[0081 ] 配制质量分数15%的明胶溶液;于500mL烧杯中加入250mL苯甲基硅油置于-20°C冰箱中预冷;加装机械搅拌器。0.2g碱式碳酸镁(CAS: 39409-82-0)，加入210.5yL离子水，搅拌均匀;搅拌均匀；加入169.5yL明胶溶液，搅拌均匀，于65°C水浴下吸入ImL注射器中，并将注射器放入65°C水浴中保温。将预冷苯甲基硅油的烧杯取出，置于机械搅拌器下方，机械搅拌棒深入烧杯底部，使苯甲基硅油温度升到2°C，开启搅拌，转速260rpm。取出注射器，缓慢滴入苯甲基硅油中，搅拌约3min，静置lh。移出苯甲基硅油，用丙酮洗涤两遍，加入质量分数2.5%的戊二醛溶液，3h后，移出戊二醛溶液，无水乙醇洗涤两遍，将微球于60 0C烘箱中烘干，即得到碱式碳酸镁/明胶微球。将微球于高温炉中于1200°C烧结4h，于高温炉冷至室温，即得到MgO微球。过筛，得到不同直径范围的微球。
[0082]上述本申请实施例中的技术方案，至少具有如下的技术效果或优点:
[0083](I)本发明得到的所述无机微球中，无机成分占微球总固体成分的70%以上。高温烧掉有机成分后，能得到完整的无机微球，且能得到多种直径范围的无机微球。本发明制得的所述无机微球的直径为300-800μπι。而现有文献报道的其它方法得到的微球直径约为I毫米。无机微球粒径的变小，增大了其比表面积，有利于其应用在可注射骨水泥中。
[0084](2)本发明制备工艺简单，重现性好，通过烧结直接成微球，可避免对水分敏感的粉体在形成微球时变质，尤其适用于制备对于水敏感的无机微球(如α-磷酸三钙，氧化镁等)，且所得无机微球在可注射骨水泥领域具有潜在的应用价值。
[0085](3)本发明能将α-磷酸三钙的前驱体非晶磷酸钙制备成α-TCP微球，再高温烧结得到α-磷酸三钙微球，烧结过程中由于明胶的分解和非晶磷酸钙的相变，可以保证组成α-磷酸三钙微球的粉末的细度，同时各个粉末间也有一定的间隙。
[0086](4)以氧化镁为原料制备的磷酸镁骨水泥降解过程中会有氨释放到骨修复部位的周围组织中，氨的过快释放会碱性增强，对周围组织产生损害。本发明能将氧化镁的前驱体碱式碳酸镁制备成MgO微球，再高温烧结得到氧化镁微球，由于球体的几何形态，氧化镁微球的固化过程会优先从表面开始，再向内部扩展，这种固化模式延缓了氧化镁的固化，使其热量缓慢释放;同样降解过程也从表面开始，从而使氨的释放速度变慢。
[0087]尽管已描述了本发明的优选实施例，但本领域内的技术人员一旦得知了基本创造性概念，则可对这些实施例作出另外的变更和修改。所以，所附权利要求意欲解释为包括优选实施例以及落入本发明范围的所有变更和修改。显然，本领域的技术人员可以对本发明进行各种改动和变型而不脱离本发明的精神和范围。这样，倘若本发明的这些修改和变型属于本发明权利要求及其等同技术的范围之内，则本发明也意图包含这些改动和变型在内。
【主权项】
1.一种无机微球的制备方法，其包括如下步骤: (1)将无机粉末、明胶以及水混合均匀，得到浆料； (2)将所述浆料滴加入搅拌的油中，所述明胶质量占无机粉末质量的20-40%，所述油的温度为-6?4°C，所述搅拌速度为200?350转/分； (3)静置得到微球，除去油，固化； (4)洗涤，干燥，得到无机明胶复合微球； (5)将所述无机明胶复合微球于高温炉中烧结，所述烧结温度为600-1200°C，烧结时间为0.5-5小时，得到无机微球。2.根据权利要求1所述的无机微球的制备方法，其特征在于:所述无机粉末包括非晶磷酸钙或碱式碳酸镁。3.根据权利要求1所述的无机微球的制备方法，其特征在于:在步骤(I)中还加入微球改性剂，所述微球改性剂质量占无机粉末质量的10-40%。4.根据权利要求3所述的无机微球的制备方法，其特征在于:所述微球改性剂为水溶性高分子。5.根据权利要求4所述的无机微球的制备方法，其特征在于:所述微球改性剂选自聚乙烯醇、聚丙烯酰胺、聚丙烯酸、聚乙烯吡咯烷酮、聚马来酸酐、聚季胺盐或聚乙二醇。6.根据权利要求1或3所述的无机微球的制备方法，其特征在于:步骤(2)中所述的油选自二甲基硅油、苯甲基硅油或橄榄油。7.根据权利要求1或3所述的无机微球的制备方法，其特征在于:步骤(2)中所述浆料在滴加时的温度为40?80 °C。8.根据权利要求1或3所述的无机微球的制备方法，其特征在于:步骤(2)中所述浆料在滴加时的温度为60-70 °C。9.根据权利要求1或3所述的无机微球的制备方法，其特征在于:步骤(3)中所述除去油的方法是溶剂洗涤，所述固化为加入戊二醛溶液固化，所述洗涤为无水乙醇洗涤。10.根据权利要求1或3所述的无机微球的制备方法，其特征在于:步骤(4)中使用无水乙醇进行所述洗涤。11.一种如权利要求1-10任一项所述的制备方法制备的无机微球，其中，无机成分占微球总质量的百分比为70-80%，所述无机微球的直径为300-800μπι。12.根据权利要求11所述的无机微球，其特征在于:所述无机成分为α-磷酸三钙或氧化镁。13.如权利要求1-10任一项所述的制备方法制备的无机微球在可注射骨水泥中的用途。
【文档编号】C01B25/32GK105858629SQ201610192448
【公开日】2016年8月17日
【申请日】2016年3月30日
【发明人】谭生龙, 罗政强
【申请人】武汉亚洲生物材料有限公司