一种可吸收自致孔注射用微球及其制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种可吸收自致孔注射用微球及其制备方法，该微球包括聚乳酸和聚乳酸?羟基乙酸共聚物，是平均粒径为20~100μm的实心微球，所述聚乳酸和聚乳酸?羟基乙酸共聚物的质量比为7~9:1~3；所述聚乳酸的分子量为50000~150000 g/mol，所述聚乳酸?羟基乙酸共聚物的分子量为500~8000 g/mol；本发明的可吸收自致孔注射用微球由于PLA和PLGA的分子量悬殊明显，经过一段时间的降解PLGA首先降解而PLA未降解，因而微球会自动形成多孔的结构；本发明的可吸收注射用微球在注入体内很短时间后就可得到多孔结构，并且周围介质可渗透入微球内部，有利于微球与介质的相互作用。
【专利说明】
一种可吸收自致孔注射用微球及其制备方法
技术领域
[0001] 本发明涉及微球技术领域，具体说是一种可吸收自致孔注射用微球及其制备方 法。
【背景技术】
[0002] 聚乳酸及其共聚物多孔微球因其比表面积大、稳定性好、无毒、可控制生物降解和 表面渗透能力强等特点，在材料科学、生物工程和医学研究等领域均有广泛的应用，并且周 围介质可渗透入微球内部，有利于微球和介质的相互作用，目前聚乳酸及其共聚物多孔微 球的常用制备方法按其成孔机制可以分为双亲嵌段共聚法、成孔剂法、相分离法、喷雾干燥 法等，可以根据应用过程所需微球粒径、孔的结构、孔隙大小、孔控制性效果等条件选择不 同的方法制备聚乳酸多孔微球，但是目前的制备方法操作过程复杂，工艺难操作或者对设 备的要求比较高。
[0003] 目前的多孔微球的制备方法需要在制备过程中添加致孔剂，然后经过洗脱步骤将 致孔剂除去，从而形成多孔结构，该类方法不仅繁琐，而且如果直接包封药物会导致药物在 洗脱步骤中大量损失，从而使药物包封率明显降低;如果先制备出多孔微球，然后再包载药 物，则需要增加工艺步骤，增加工艺难度和生产时间。
[0004] 目前的实心PLA微球作为药物载体，制备方法简单，包封率和载药量通常可以达到 较为理想的结果，但是在药物控释效果方面不够理想，初期微球表面的药物突释明显，后期 因为接触面小，且聚合物降解缓慢，在一段时期内其药物释放量非常低，远低于药物的治疗 剂量。
【发明内容】
[0005] 为解决上述问题，本发明的目的是提供一种可吸收自致孔注射用微球及其制备方 法。
[0006] 本发明为实现上述目的，通过以下技术方案实现： 一种可吸收自致孔注射用微球，该微球包括聚乳酸和聚乳酸-羟基乙酸共聚物，是平均 粒径为20~100μπι的实心微球，所述聚乳酸和聚乳酸-羟基乙酸共聚物的质量比为7~9:1~3; 所述聚乳酸的分子量为50000~150000 g/mol，所述聚乳酸-羟基乙酸共聚物的分子量为500 ~8000 g/mol;所述聚乳酸-羟基乙酸共聚物中乳酸和羟基乙酸的摩尔比为1~9:1~9。
[0007] 优选的，该微球的用途为药物载体，由聚乳酸、聚乳酸-羟基乙酸共聚物和药物组 成，所述的聚乳酸、聚乳酸-羟基乙酸共聚物和药物的质量比为7~9:1~3:0.1~0.5;所述的药 物为紫杉醇、长春新碱或依托泊苷。
[0008] 优选的，聚乳酸的分子量为100000~150000 g/mol，聚乳酸-羟基乙酸共聚物的分 子量为500~1000 g/mol。
[0009] 优选的，所述聚乳酸和聚乳酸-羟基乙酸共聚物和药物的质量比为4:1:0.1。
[0010] 进一步优选的，该微球包括聚乳酸、聚乳酸-羟基乙酸共聚物和紫杉醇，是平均粒 径为60μπι的实心微球，所述聚乳酸、聚乳酸-羟基乙酸共聚物和紫杉醇的质量比为4:1:0.1; 所述聚乳酸的分子量为120000 g/mol，所述聚乳酸-羟基乙酸共聚物的分子量为800 g/ mo 1;所述聚乳酸-羟基乙酸共聚物中乳酸和羟基乙酸的摩尔比为3:1。
[0011] 本发明还包括可吸收自致孔注射用微球的制备方法，其特征在于:包括以下步骤： ① 将分子量为50000~150000 g/mol的聚乳酸和分子量为500~8000 g/mol的聚乳酸-羟 基乙酸共聚物溶解于二氯甲烷中，得到混合液;所述聚乳酸、聚乳酸-羟基乙酸共聚物和二 氯甲烷的质量体积比为7~9g: 1~3g: 50~100mL; ② 将聚乙烯醇加入水中溶解，得到聚乙烯醇水溶液;所述聚乙烯醇和水的质量体积比 为0.5~lg: 100mL;所述聚乙稀醇和聚乳酸的质量比为7~9g: 5~IOg; ③ 将步骤①所得混合液在搅拌下滴加入步骤②所得聚乙烯醇水溶液中，滴加速度为 1500~2000转/分钟，滴加完毕反应2~4个小时，于45~55 °C下减压蒸馏除去二氯甲烷，过滤， 得到滤饼，将所得滤饼用水清洗过滤三次后冷冻干燥，得到可吸收自致孔注射用微球。
[0012] 优选的，聚乳酸的分子量为100000~150000 g/mol，聚乳酸-羟基乙酸共聚物的分 子量为500~1000 g/mol。
[0013]优选的，所述聚乳酸、聚乳酸-羟基乙酸共聚物和二氯甲烷的质量体积比为4g: lg: 30ml 〇
[0014] 优选的，微球可作为药物载体时，步骤①为将分子量为50000~150000 g/mol的聚 乳酸、分子量为500~8000 g/mol的聚乳酸-羟基乙酸共聚物和药物溶解于二氯甲烷中，得到 混合液;所述聚乳酸、聚乳酸-羟基乙酸共聚物、药物和二氯甲烷的质量体积比为7~9g:l~ 3g:0.1~0.5:50~100ml〇
[0015] 本发明相比现有技术具有以下优点： 本发明的可吸收自致孔注射用微球采用较高分子量的聚乳酸PLA和具有非常低分子量 的聚乳酸-羟基乙酸共聚物PLGA，按照一定的比例得到的实心微球；由于PLA和PLGA的分子 量悬殊明显，因而其降解差异明显，经过一段时间的降解PLGA首先降解而PLA未降解，因而 微球会自动形成多孔的结构；与现有的实心微球相比，本发明的可吸收注射用微球在注入 体内很短时间后就可得到多孔结构，该多孔结构使其比表面积大大提高，并且周围介质可 渗透入微球内部，有利于微球与介质的相互作用。
[0016] 本发明的可吸收自致孔注射用微球可作为药物载体，不仅包封率和载药量能达到 理想的效果，而且药物缓释效果良好，这是由于初期的药物缓释是靠微球表面的药物，后期 随着PLGA的降解，微球的比表面积变大，因而药物缓释效果明显。
[0017] 本发明的可吸收自致孔注射用微球的制备方法步骤少，工艺易操作，使用制备实 心微球的方法，无需添加其它致孔剂，免去了致孔剂的洗脱工艺，减少了制备步骤，降低了 生产难度，适合大规模工业生产。
【附图说明】
[0018] 图1可吸收自致孔注射用微球的扫描电镜图； 图2致孔后的扫描电镜图； 图3载紫杉醇微球体外释放曲线。
【具体实施方式】
[0019] 本发明的目的是提供一种可吸收自致孔注射用微球及其制备方法和用途，通过以 下技术方案实现： 一种可吸收自致孔注射用微球，该微球包括聚乳酸和聚乳酸-羟基乙酸共聚物，是平均 粒径为20~100μπι的实心微球，所述聚乳酸和聚乳酸-羟基乙酸共聚物的质量比为7~9:1~3; 所述聚乳酸的分子量为50000~150000 g/mol，所述聚乳酸-羟基乙酸共聚物的分子量为500 ~8000 g/mol;所述聚乳酸-羟基乙酸共聚物中乳酸和羟基乙酸的摩尔比为1~9:1~9。
[0020] 优选的，该微球的用途为药物载体，由聚乳酸、聚乳酸-羟基乙酸共聚物和药物组 成，所述的聚乳酸、聚乳酸-羟基乙酸共聚物和药物的质量比为7~9:1~3:0.1~0.5;所述的药 物为紫杉醇、长春新碱或依托泊苷。
[0021] 优选的，聚乳酸的分子量为100000~150000 g/mol，聚乳酸-羟基乙酸共聚物的分 子量为500~1000 g/mol。
[0022] 优选的，所述聚乳酸和聚乳酸-羟基乙酸共聚物和药物的质量比为4:1:0.1。
[0023]进一步优选的，该微球包括聚乳酸、聚乳酸-羟基乙酸共聚物和紫杉醇，是平均粒 径为60μπι的实心微球，所述聚乳酸、聚乳酸-羟基乙酸共聚物和紫杉醇的质量比为4:1:0.1; 所述聚乳酸的分子量为120000 g/mol，所述聚乳酸-羟基乙酸共聚物的分子量为800 g/ mo 1;所述聚乳酸-羟基乙酸共聚物中乳酸和羟基乙酸的摩尔比为3:1。
[0024]本发明还包括可吸收自致孔注射用微球的制备方法，其特征在于:包括以下步骤： ① 将分子量为50000~150000 g/mol的聚乳酸和分子量为500~8000 g/mol的聚乳酸-羟 基乙酸共聚物溶解于二氯甲烷中，得到混合液;所述聚乳酸、聚乳酸-羟基乙酸共聚物和二 氯甲烷的质量体积比为7~98 :1~38:50~10〇1111; ② 将聚乙烯醇加入水中溶解，得到聚乙烯醇水溶液;所述聚乙烯醇和水的质量体积比 为0.5~lg: IOOrnl;所述聚乙稀醇和聚乳酸的质量比为7~9g: 5~IOg; ③ 将步骤①所得混合液在搅拌下滴加入步骤②所得聚乙烯醇水溶液中，滴加速度为 1500~2000转/分钟，滴加完毕反应2~4个小时，于45~55 °C下减压蒸馏除去二氯甲烷，过滤， 得到滤饼，将所得滤饼用水清洗过滤三次后冷冻干燥，得到可吸收自致孔注射用微球。 [0025] 优选的，聚乳酸的分子量为100000~150000 g/mol，聚乳酸-羟基乙酸共聚物的分 子量为500~1000 g/mol。
[0026] 优选的，所述聚乳酸、聚乳酸-羟基乙酸共聚物和二氯甲烷的质量体积比为4g: lg: 30ml 〇
[0027] 优选的，微球可作为药物载体时，步骤①为将分子量为50000~150000 g/mol的聚 乳酸、分子量为500~8000 g/mol的聚乳酸-羟基乙酸共聚物和药物溶解于二氯甲烷中，得到 混合液;所述聚乳酸、聚乳酸-羟基乙酸共聚物、药物和二氯甲烷的质量体积比为7~9g:l~ 3g:0.1~0.5:50~100ml〇
[0028] 以下结合具体实施例来对本发明作进一步的描述。
[0029] 实施例1 一种可吸收自致孔注射用微球，该微球由聚乳酸和聚乳酸-羟基乙酸共聚物组成的实 心微球，其平均粒径为20M1，所述聚乳酸和聚乳酸-羟基乙酸共聚物的质量比为9:1;所述聚 乳酸的分子量为50000g/mol，所述聚乳酸-羟基乙酸共聚物的分子量为500g/mol;所述聚乳 酸-羟基乙酸共聚物中乳酸和羟基乙酸的摩尔比为9:1。
[0030] 实施例2 一种可吸收自致孔注射用微球，该微球由聚乳酸和聚乳酸-羟基乙酸共聚物组成的实 心微球，其平均粒径为100μπι，所述聚乳酸和聚乳酸-羟基乙酸共聚物的质量比为7:3;所述 聚乳酸的分子量为150000 g/mol，所述聚乳酸-羟基乙酸共聚物的分子量为8000 g/mol;所 述聚乳酸-羟基乙酸共聚物中乳酸和羟基乙酸的摩尔比为1:9。
[0031] 实施例3 一种可吸收自致孔注射用微球，该微球由聚乳酸和聚乳酸-羟基乙酸共聚物组成的实 心微球，其平均粒径为40mi，所述聚乳酸和聚乳酸-羟基乙酸共聚物的质量比为8:3;所述聚 乳酸的分子量为100000 g/mol，所述聚乳酸-羟基乙酸共聚物的分子量为5000 g/mol;所述 聚乳酸-羟基乙酸共聚物中乳酸和羟基乙酸的摩尔比为7:9。
[0032] 实施例4 一种可吸收自致孔注射用微球，该微球由聚乳酸、聚乳酸-羟基乙酸共聚物和组成的实 心微球，其平均粒径为60mi，所述聚乳酸和聚乳酸-羟基乙酸共聚物的质量比为4:1;所述聚 乳酸的分子量为120000 g/mol，所述聚乳酸-羟基乙酸共聚物的分子量为800 g/mol;所述 聚乳酸-羟基乙酸共聚物中乳酸和羟基乙酸的摩尔比为3:1，通过扫描电镜观测，所得微球 尺寸在10-100 μπι之间，形状规则，外观平整，如图1所示，将制备的可吸收自致孔注射用微 球置于酸碱度为7.4的磷酸盐缓冲溶液中，恒温37°C静置5-10天，取出后用蒸馏水洗涤过滤 三次，然后冷冻干燥，观察发现微球出现孔洞结构，且表面变粗糙，微球尺寸与降解前相比 略有降低但变化不明显，表面孔洞较小且大小不一，通常从几十纳米到几百纳米，在微球表 面分布较为均匀。如图2所示。
[0033] 实施例5 一种可吸收自致孔注射用微球，该微球由聚乳酸、聚乳酸-羟基乙酸共聚物和依托泊苷 组成，是平均粒径为20μπι的实心微球，所述聚乳酸、聚乳酸-羟基乙酸共聚物和依托泊苷的 质量比为9:1:0.1;所述聚乳酸的分子量为50000g/mol，所述聚乳酸-羟基乙酸共聚物的分 子量为500g/ m〇l;所述聚乳酸-羟基乙酸共聚物中乳酸和羟基乙酸的摩尔比为9:1。
[0034] 实施例6 一种可吸收自致孔注射用微球，该微球由聚乳酸、聚乳酸-羟基乙酸共聚物和长春新碱 组成，是平均粒径为IOOym的实心微球，所述聚乳酸、聚乳酸-羟基乙酸共聚物和长春新碱的 质量比为7:3:0.5;所述聚乳酸的分子量为150000 g/mol，所述聚乳酸-羟基乙酸共聚物的 分子量为8000 g/mol;所述聚乳酸-羟基乙酸共聚物中乳酸和羟基乙酸的摩尔比为1:9。
[0035] 实施例7 一种可吸收自致孔注射用微球，该微球由聚乳酸、聚乳酸-羟基乙酸共聚物和紫杉醇， 是平均粒径为60μπι的实心微球，所述聚乳酸、聚乳酸-羟基乙酸共聚物和紫杉醇的质量比为 4:1:0.1;所述聚乳酸的分子量为120000 g/mol，所述聚乳酸-羟基乙酸共聚物的分子量为 800 g/mo 1;所述聚乳酸-羟基乙酸共聚物中乳酸和羟基乙酸的摩尔比为3:1。
[0036] 实施例8 实施例1的可吸收自致孔注射用微球的制备方法，包括以下步骤： ① 将9kg分子量为50000g/mol的聚乳酸和Ikg分子量为500 g/mol的聚乳酸-羟基乙酸 共聚物溶解于50L二氯甲烷中，得到混合液;所述聚乳酸-羟基乙酸共聚物中乳酸和羟基乙 酸的摩尔比为9:1; ② 将5kg聚乙烯醇加入1000L水中溶解，得到聚乙烯醇水溶液； ③ 将步骤①所得混合液在搅拌下滴加入步骤②所得聚乙烯醇水溶液中，滴加速度为 1500转/分钟，滴加完毕反应2个小时，于45°C下减压蒸馏除去二氯甲烷，过滤，得到滤饼，将 所得滤饼用水清洗过滤三次后冷冻干燥，得到可吸收自致孔注射用微球。
[0037] 实施例9 实施例2的可吸收自致孔注射用微球的制备方法，包括以下步骤： ① 将7kg分子量为150000g/mol的聚乳酸和3kg分子量为8000 g/mol的聚乳酸-羟基乙 酸共聚物溶解于100L二氯甲烷中，得到混合液;所述聚乳酸-羟基乙酸共聚物中乳酸和羟基 乙酸的摩尔比为1:9; ② 将IOkg聚乙烯醇加入1000L水中溶解，得到聚乙烯醇水溶液； ③ 将步骤①所得混合液在搅拌下滴加入步骤②所得聚乙烯醇水溶液中，滴加速度为 2000转/分钟，滴加完毕反应4个小时，于55°C下减压蒸馏除去二氯甲烷，过滤，得到滤饼，将 所得滤饼用水清洗过滤三次后冷冻干燥，得到可吸收自致孔注射用微球。 实施例10 实施例3的可吸收自致孔注射用微球的制备方法，包括以下步骤： ① 将8kg分子量为100000g/mol的聚乳酸和3kg分子量为5000 g/mol的聚乳酸-羟基乙 酸共聚物溶解于60L二氯甲烷中，得到混合液;所述聚乳酸-羟基乙酸共聚物中乳酸和羟基 乙酸的摩尔比为7:9; ② 将6kg聚乙烯醇加入1000L水中溶解，得到聚乙烯醇水溶液； ③ 将步骤①所得混合液在搅拌下滴加入步骤②所得聚乙烯醇水溶液中，滴加速度为 1600转/分钟，滴加完毕反应2.5个小时，于48°C下减压蒸馏除去二氯甲烷，过滤，得到滤饼， 将所得滤饼用水清洗过滤三次后冷冻干燥，得到可吸收自致孔注射用微球。
[0038] 实施例10 实施例3的可吸收自致孔注射用微球的制备方法，包括以下步骤： ① 将8kg分子量为100000g/mol的聚乳酸和3kg分子量为5000 g/mol的聚乳酸-羟基乙 酸共聚物溶解于60L二氯甲烷中，得到混合液;所述聚乳酸-羟基乙酸共聚物中乳酸和羟基 乙酸的摩尔比为7:9; ② 将6kg聚乙烯醇加入1000L水中溶解，得到聚乙烯醇水溶液； ③ 将步骤①所得混合液在搅拌下滴加入步骤②所得聚乙烯醇水溶液中，滴加速度为 1600转/分钟，滴加完毕反应2.5个小时，于48°C下减压蒸馏除去二氯甲烷，过滤，得到滤饼， 将所得滤饼用水清洗过滤三次后冷冻干燥，得到可吸收自致孔注射用微球。实施例11 实施例4的可吸收自致孔注射用微球的制备方法，包括以下步骤： ① 将8kg分子量为12000g/mol的聚乳酸和2kg分子量为500 g/mol的聚乳酸-羟基乙酸 共聚物溶解于100L二氯甲烷中，得到混合液;所述聚乳酸-羟基乙酸共聚物中乳酸和羟基乙 酸的摩尔比为3:1; ② 将7kg聚乙烯醇加入1000L水中溶解，得到聚乙烯醇水溶液； ③将步骤①所得混合液在搅拌下滴加入步骤②所得聚乙烯醇水溶液中，滴加速度为 1800转/分钟，滴加完毕反应3.5个小时，于52°C下减压蒸馏除去二氯甲烷，过滤，得到滤饼， 将所得滤饼用水清洗过滤三次后冷冻干燥，得到可吸收自致孔注射用微球。
[0039] 实施例12 实施例5的可吸收自致孔注射用微球的制备方法，包括以下步骤： ① 将9kg分子量为50000g/mol的聚乳酸、Ikg分子量为500 g/mol的聚乳酸-羟基乙酸共 聚物和0.1 kg依托泊苷溶解于50L二氯甲烷中，得到混合液;所述聚乳酸-羟基乙酸共聚物中 乳酸和羟基乙酸的摩尔比为9:1; ② 将5kg聚乙烯醇加入1000L水中溶解，得到聚乙烯醇水溶液； ③ 将步骤①所得混合液在搅拌下滴加入步骤②所得聚乙烯醇水溶液中，滴加速度为 1500转/分钟，滴加完毕反应2个小时，于45°C下减压蒸馏除去二氯甲烷，过滤，得到滤饼，将 所得滤饼用水清洗过滤三次后冷冻干燥，得到可吸收自致孔注射用微球。
[0040] 实施例13 实施例6的可吸收自致孔注射用微球的制备方法，包括以下步骤： ① 将7kg分子量为150000g/mo 1的聚乳酸、3kg分子量为8000 g/mo 1的聚乳酸-羟基乙酸 共聚物和0.5kg长春新碱溶解于100L二氯甲烷中，得到混合液;所述聚乳酸-羟基乙酸共聚 物中乳酸和羟基乙酸的摩尔比为1:9; ② 将IOkg聚乙烯醇加入1000L水中溶解，得到聚乙烯醇水溶液； ③ 将步骤①所得混合液在搅拌下滴加入步骤②所得聚乙烯醇水溶液中，滴加速度为 2000转/分钟，滴加完毕反应4个小时，于55°C下减压蒸馏除去二氯甲烷，过滤，得到滤饼，将 所得滤饼用水清洗过滤三次后冷冻干燥，得到可吸收自致孔注射用微球。
[0041 ] 实施例14 实施例7的可吸收自致孔注射用微球的制备方法，包括以下步骤： ① 将8kg分子量为120000g/mo的聚乳酸、2kg分子量为800 g/mo 1的聚乳酸-羟基乙酸共 聚物和0.2kg紫杉醇溶解于60L二氯甲烷中，得到混合液;所述聚乳酸-羟基乙酸共聚物中乳 酸和羟基乙酸的摩尔比为3:1; ② 将6kg聚乙烯醇加入1000L水中溶解，得到聚乙烯醇水溶液； ③ 将步骤①所得混合液在搅拌下滴加入步骤②所得聚乙烯醇水溶液中，滴加速度为 1600转/分钟，滴加完毕反应2.5个小时，于48°C下减压蒸馏除去二氯甲烷，过滤，得到滤饼， 将所得滤饼用水清洗过滤三次后冷冻干燥，得到可吸收自致孔注射用微球。
[0042] 实施例15 为方便研究本发明的可吸收自致孔注射用微球的载药量、包封率及释放性性能和现有 技术的微球比较测定，我们进行了以下试验制备过程如下： 载紫杉醇自致孔微球的制备:将75g分子量50000 g/mol的PLA、25g分子量800 g/mol的 PLGA(摩尔比LA:GA=50:50)与8g紫杉醇于IL二氯甲烷中充分溶解后，缓慢滴加至20L浓度为 1%聚乙烯醇水溶液中，搅拌速度1500转/分钟，滴加完成后继续搅拌反应2小时，然后50°C减 压旋蒸除去二氯甲烷，高速离心收集沉淀物，用蒸馏水洗涤沉淀物后冷冻干燥，得到载紫杉 醇自致孔微球。
[0043] 对比例1 载紫杉醇聚乳酸实心微球的制备 将100g分子量50000 g/mol的PLA与8g紫杉醇于IL二氯甲烷中充分溶解后，缓慢滴加至 20L浓度为1%聚乙烯醇水溶液中，搅拌速度1500转/分钟，滴加完成后继续搅拌反应2小时， 然后50°C减压旋蒸除去二氯甲烷，高速离心收集沉淀物，用蒸馏水洗涤沉淀物后冷冻干燥， 得到载紫杉醇聚乳酸实心微球即对比样A。
[0044] 对比例2 将100g分子量50000 g/mol的PLA与8g紫杉醇于IL二氯甲烷中充分溶解后，加入含有 1.5%浓度碳酸氢铵的0.1%聚乙烯醇水溶液0.25L，超声形成初乳，冰水浴冷却5分钟;然后将 此初乳缓慢滴加至5L浓度为1%聚乙烯醇水溶液中，用高速组织匀浆机以10000转/分钟速度 搅拌1分钟，形成复乳;将此复乳加入浓度为〇. 5%的聚乙烯醇水溶液，搅拌速度500转/分钟， 持续搅拌反应4小时，然后50°C减压旋蒸除去二氯甲烷，高速离心收集沉淀物，用蒸馏水洗 涤沉淀物后冷冻干燥，得到载紫杉醇聚乳酸多孔微球，即对比样B。
[0045] 实施例15的载紫杉醇自致孔微球与对比样A、B的包封率、载药量及释放性性能比 较测定。
[0046] 载药量及包封率测定方法： 采用高效液相色谱法测定，条件:流动相：甲醇/水=80/20;流速：I mL/min;柱温:30°C ;检测波长:227 nm。配制紫杉醇与流动相的标准溶液，高效液相色谱法测出紫杉醇标准液 浓度对峰面积的标准曲线。
[0047] 精密称取载药微球20mg，加入ImL二氯甲烷充分溶解，再加入5mL甲醇，涡旋10分钟 后高速离心，取上层清液进样，测定峰面积，结合标准曲线计算得出紫杉醇含量。通过下式 计算得到微球载药量和包封率： 载药量(％)=(微球中紫杉醇的质量/微球的质量)* 100% 包封率(％)=(微球中紫杉醇的质量/紫杉醇投药的质量)*1〇〇% 表1.载紫杉醇微球载药量与包封率情况
_^_ι 载紫杉醇微球体外累枳释放率的测定万法： 精密称取载药微球20mg，加入ImL磷酸盐缓冲溶液(pH=7.4)置于透析袋中，密封夹两端 封口后置于IOmL释放介质(pH=7.4的磷酸盐缓冲溶液，含0.1%吐温-80 )，于37 °C恒温水域振 荡器中振摇，于设定时间取样I OmL，并同时补充新鲜释放介质I OmL。取出的样品用高效液相 色谱法测定紫杉醇含量(与载药量及包封率测定条件一致），并计算累积释放率绘制体外释 放曲线，如图3所示。
[0048]由图3可以看出，与对比样A相比，本发明实施例15所得的自致孔微球与对比样A均 有较高的载药量及包封率，但体外释放性能远好于对比样A，样品A除前期突释外，之后释药 量非常低，释药能力差;与对比样B相比，自致孔微球不仅制备方法简单，载药量及包封率也 远高于对比样B，由于对比样B复杂的加工工艺，导致药物的微球制备过程中损失较大，直接 降低了样品B的载药量及包封率。
【主权项】
1. 一种可吸收自致孔注射用微球，其特征在于:该微球包括聚乳酸和聚乳酸-羟基乙酸 共聚物，是平均粒径为20~100μπι的实心微球，所述聚乳酸和聚乳酸-羟基乙酸共聚物的质量 比为7~9:1~3;所述聚乳酸的分子量为50000~150000 g/mol，所述聚乳酸-羟基乙酸共聚物 的分子量为500~8000 g/mol;所述聚乳酸-羟基乙酸共聚物中乳酸和羟基乙酸的摩尔比为1 ~9:1~9〇2. 根据权利要求1所述的可吸收自致孔注射用微球，其特征在于:该微球的用途为药物 载体，由聚乳酸、聚乳酸-羟基乙酸共聚物和药物组成，所述的聚乳酸、聚乳酸-羟基乙酸共 聚物和药物的质量比为7~9:1~3:0.1~0.5;所述的药物为紫杉醇、长春新碱或依托泊苷。3. 根据权利要求1所述的可吸收自致孔注射用微球，其特征在于：聚乳酸的分子量为 100000~150000 g/mol，聚乳酸-羟基乙酸共聚物的分子量为500~1000 g/mol。4. 根据权利要求2所述的可吸收自致孔注射用微球，其特征在于：所述聚乳酸和聚乳 酸-羟基乙酸共聚物和药物的质量比为4:1:0.1。5. 根据权利要求2所述的可吸收自致孔注射用微球，其特征在于：该微球包括聚乳酸、 聚乳酸-羟基乙酸共聚物和紫杉醇，是平均粒径为60μπι的实心微球，所述聚乳酸、聚乳酸-羟 基乙酸共聚物和紫杉醇的质量比为4:1:0.1;所述聚乳酸的分子量为120000 g/mol，所述聚 乳酸-羟基乙酸共聚物的分子量为800 g/mol;所述聚乳酸-羟基乙酸共聚物中乳酸和羟基 乙酸的摩尔比为3:1。6. 权利要求1所述的可吸收自致孔注射用微球的制备方法，其特征在于：包括以下步 骤： ① 将分子量为50000~150000 g/mol的聚乳酸和分子量为500~8000 g/mol的聚乳酸-羟 基乙酸共聚物溶解于二氯甲烷中，得到混合液;所述聚乳酸、聚乳酸-羟基乙酸共聚物和二 氯甲烷的质量体积比为7~98 :1~38:50~10〇1111; ② 将聚乙烯醇加入水中溶解，得到聚乙烯醇水溶液;所述聚乙烯醇和水的质量体积比 为0.5~lg: IOOrnl;所述聚乙稀醇和聚乳酸的质量比为7~9g: 5~IOg; ③ 将步骤①所得混合液在搅拌下滴加入步骤②所得聚乙烯醇水溶液中，滴加速度为 1500~2000转/分钟，滴加完毕反应2~4个小时，于45~55 °C下减压蒸馏除去二氯甲烷，过滤， 得到滤饼，将所得滤饼用水清洗过滤三次后冷冻干燥，得到可吸收自致孔注射用微球。7. 根据权利要求6所述的可吸收自致孔注射用微球的制备方法，其特征在于:聚乳酸的 分子量为100000-150000 g/mol，聚乳酸-羟基乙酸共聚物的分子量为500~1000 g/mol。8. 根据权利要求6所述的可吸收自致孔注射用微球的制备方法，其特征在于:所述聚乳 酸、聚乳酸-羟基乙酸共聚物和二氯甲烷的质量体积比为4g:lg:30ml。9. 根据权利要求6所述的可吸收自致孔注射用微球的制备方法，其特征在于:微球可作 为药物载体时，步骤①为将分子量为50000~150000 g/mol的聚乳酸、分子量为500~8000 g/ mol的聚乳酸-羟基乙酸共聚物和药物溶解于二氯甲烷中，得到混合液;所述聚乳酸、聚乳 酸-羟基乙酸共聚物、药物和二氯甲烷的质量体积比为7~9g: 1~3g: 0.1~0.5:50~IOOrnl。
【文档编号】A61K9/16GK105943506SQ201610456165
【公开日】2016年9月21日
【申请日】2016年6月22日
【发明人】杜旭, 王宪朋, 刘阳, 马丽霞, 王传栋, 王勤
【申请人】山东省药学科学院