专利名称：一种制备普拉格雷的方法
技术领域：
本发明涉及抗血小板药物普拉格雷(2-乙酰氧基-5-( α -环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶)(I)的制备方法。
背景技术：
氢化吡啶衍生物，如噻氯 匹定和氯吡格雷，已经被广泛用于治疗血栓形成和相关疾病。而普拉格雷(I)是下一代的氢化吡啶衍生物，研究显示具有良好的血小板凝集抑制作用。它的酸式加成盐(特别是盐酸或马来酸盐)具有良好的口服吸收性，代谢活性且毒性弱，因此是一种很有发展前途的抗凝药。
权利要求
1.一种制备普拉格雷乙酰氧基-5-(a-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢 噻吩并[3，2-c]吡啶(I)的方法，其特征包括
2.如权利要求1所述制备方法，其中所述反应过程(a)的格氏试剂的制备所用的溶剂 为选自四氢呋喃、乙醚、2-甲基四氢呋喃、正丙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、乙ニ醇ニ甲醚、 ニ乙ニ醇ニ甲醚、ニ乙ニ醇ニ乙醚等。
3.如权利要求1所述制备方法，其中所述反应过程(b)所用的氯化试剂为选自磺酰氯、二氯亚砜、五氯化磷。
4.如权利要求1所述制备方法，其中所述反应过程(c)所用溶剂为选自以下一种或几 种的组合苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、四氯化碳、四氢呋喃、乙醚、2-甲基 四氢呋喃、二氧六环、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、二乙二醇二乙醚、N，N-二甲基甲酰 胺、N，N-二甲基乙酰胺、六甲基磷酰三胺、二甲基亚砜、丙酮、乙腈。
5.如权利要求1所述制备方法，其中所述反应过程(c)所用的化合物(III)的盐为选 自硫酸盐、盐酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐。
6.如权利要求1所述制备方法，其中所述反应过程(c)所用的添加剂为选自以下一种 或几种的组合碘化钠、碘化钾、碘化锂、碘化铯、溴化钠、溴化钾、溴化锂、溴化铯、氯化钠、 氯化钾、氯化锂、氯化铯、硫酸氢钠、硫酸氢钾、磷酸氢钠、磷酸二氢钠、磷酸氢钾、磷酸二氢 钾等、四甲基氯化铵、四甲基溴化氨、四甲基碘化氨、四乙基氯化氨、四乙基溴化氨、四乙基 碘化氨、四丁基氯化铵、四丁基溴化铵、四丁基碘化铵、三甲基苄基氯化铵、三乙基苄基氯化 铵。
7.如权利要求1所述制备方法，其中所述反应过程(c)所用的碱为选自碳酸钠、碳 酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钙、氧化钙、氢化 钠、三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、4-N，N-二甲基氨基吡啶。
8.如权利要求1所述制备方法，其中所述反应过程(d)所用的溶剂为选自二氯甲烷、 氯仿、四氢呋喃、乙醚、二氧六环、N，N- 二甲基甲酰胺、N，N- 二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、丙 酮或乙腈。
9.如权利要求1所述制备方法，其中所述反应过程(d)所用的酰化试剂为选自醋酸、 醋酐、乙酰氯、乙酰溴、醋酸乙酯。
10.如权利要求1所述制备方法，其中所述反应过程(d)中所用的碱为选自碳酸钠、 碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、4-N， N-二甲基氨基吡啶。
全文摘要
本发明公开了一种普拉格雷(I)的制备方法。本方法通过由邻氟苄溴制得的格氏试剂与环丙腈发生加成反应得到的环丙基-2-氟苄基酮再经氯代反应得到主要中间体α-环丙基羰基-2-氟苄基氯化物(II)。(II)与2-氧代-2，4，5，6，7，7α-六氢噻吩并[3，2-c]吡啶对甲苯磺酸盐(III)发生缩合反应得到中间体5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-2-氧代-2，4，5，6，7，7α-六氢噻吩并[3，2-c]吡啶(IV)，最后(IV)经醋酐酯化后得到普拉格雷(I)。
文档编号C07D495/04GK102659811SQ20121014827
公开日2012年9月12日 申请日期2012年5月11日 优先权日2012年5月11日
发明者竺伟, 陈宇 申请人:上海奥博生物医药技术有限公司