2-氨基-3-碘-5-溴吡啶的合成方法
【专利摘要】本发明公开了一种2-氨基-3-碘-5-溴吡啶的合成方法，减少了NBS的用量，同时抑制了副产物的生成，缩短了反应时间，并且以滴加的方式加入NBS，是一个适合于工业化生产的方法；再用KIO3和KI作为碘化试剂制备2-氨基-3-碘-5-溴吡啶，不仅得到纯度较高的2-氨基-3-碘-5-溴吡啶，并且还将同时产生的滤液进行回收利用，提高了整体的利用率。本发明适用于5-溴-3-碘-2-氨基吡啶的制备，更进一步的可以用于酪氨酸激酶抑制剂、CRAC抑制剂以及Fabl抑制剂的制备。
【专利说明】2-氨基-3-碘-5-溴吡啶的合成方法
【技术领域】
[0001]本发明属于药物合成领域，涉及一种2-氨基-3-碘-5-溴吡啶的合成方法。
【背景技术】
[0002]2-氨基-5-溴吡啶和2-氨基-3-碘-5-溴吡啶是重要的化工医药中间体，其中，2-氨基-5-溴吡啶可以用于合成PI3激酶抑制剂、卤代吡啶基和噻唑基硫脲化合物、氨基吡啶衍生物选择性多巴胺D3受体激动剂以及合成咪唑并[1，2-a]吡啶化合物VEGFR-2抑制剂等药物，还用于合成治疗自身免疫性疾病、炎症性疾病、心血管疾病、神经退行性疾病、过敏症等多种疾病的药物。而2-氨基-3-碘-5-溴吡啶可以用于合成酪氨酸激酶抑制剂，来治疗癌症或防止癌细胞的扩散，包括乳腺癌、结肠癌、前列腺癌、肺癌、胃癌、卵巢癌、子宫内膜癌、肾癌、肝癌、甲状腺癌、子宫癌、食道癌、鳞状细胞癌、白血病、骨肉瘤、黑色素瘤、成胶质细胞瘤、成神经细胞瘤；可以用于合成CRAC抑制剂，治疗自身免疫疾病和炎症性疾病。可以作为抗疟药物的结构活性中心；可以作为有丝分裂激酶抑制剂的结构支架，在细胞内实现有效的选择性调节；还可以作为Fabl抑制剂，高效抑制细菌的生长。
[0003]但是现有合成技术在合成2-氨基-5-溴吡啶的过程中不可避免的会出现3，5- 二溴代物。同时产物的提纯与分离困难，需采用柱层析的方法。《精细石油化工》中的“2-氨基-5-溴吡啶的合成”采用2-氨基吡啶为原料经醋酐氨基保护、液溴为溴化试剂，再用40%氢氧化钠溶液水解制得2-氨基-5-溴吡啶，收率为65%。但是反应中要用到液溴、醋酐等特殊试剂，过程中还需要对原料的氨基进行保护及脱保护操作，使产品收率降低。另外由于液溴的选择性不高，使产品中既含有杂质2-氨基-3-溴吡啶，又含有2-氨基-3，5- 二溴吡啶。
[0004]世界专利W02013126608A1中采用把NBS分批加入到2-氨基吡啶丙酮溶液的方法进行制备，并用柱层析的方法分离产品2-氨基-5-溴吡啶与杂质3，5- 二溴吡啶和副产品丁二酰亚胺，不适合工业化。
[0005]世界专利W02011073263A1中采用将碘化钾水溶液滴加到碘酸钾与2-氨基-5-溴吡啶的硫酸溶液中的方法进行制备，后处理采用萃取的方法将产品与原料同时萃取出来，加重了后面分离的工作量。同时现有技术在合成2-氨基-3-碘-5-溴吡啶的过程中均存在着反应不完全，反应原料与产物分离复杂的问题。因此，提供一种既能提高反应收率又能将未反应的原料与产物的分离方法是非常重要的。
【发明内容】
[0006]本发明要解决的技术问题，是提供一种2-氨基-3-碘-5-溴吡啶的合成方法，减少了 NBS的用量，同时抑制了副产物的生成，缩短了反应时间，并且以滴加的方式加入NBS，是一个适合于工业化生产的方法；再用KIO3和KI作为碘化试剂制备2-氨基-3-碘-5-溴吡啶，不仅得到纯度较高的2-氨基-3-碘-5-溴吡啶，并且还将同时产生的滤液进行回收利用，提高了整体的 利用率。[0007]为解决上述技术问题，本发明所采取的技术方案是:
一种2-氨基-3-碘-5-溴吡啶的制备方法，采用2-氨基吡啶为原料，NBS作为溴化试剂制备2-氨基-5-溴吡啶；然后再用KIO3和KI作为碘化试剂制备2-氨基-3-碘-5-溴吡啶，反应过程如下:
【权利要求】
1.一种2-氨基-3-碘-5-溴吡啶的制备方法,其特征在于:米用2-氨基吡啶为原料，NBS作为溴化试剂制备2-氨基-5-溴吡啶；然后再用KIO3和KI作为碘化试剂制备2-氨基-3-碘-5-溴吡啶，反应过程如下:
2.根据权利要求1所述的2-氨基-3-碘-5-溴吡啶的制备方法，其特征在于它按照以下步骤顺序进行: 1)将2-氨基吡啶溶解在丙酮中，降温至-10~-5°C，在搅拌下于0.5-1.5h内缓慢滴加NBS的丙酮溶液，滴加完毕后继续反应I~2h，后除去丙酮并回收利用，得到的棕黄色粉末I，分散到水II中，室温搅拌l_2h后，过滤，所得固体重结晶后得到白色颗粒状结晶，SP2-氨基-5-溴吡啶，收率为95-98%，纯度为99.0% ； 2)将2-氨基-5-溴吡啶加入到2M硫酸中，搅拌下将碘酸钾缓慢加入，后升温至90-100°C，在l_2h内滴加完毕碘化钾溶液，反应2-3h，反应完毕后降至室温，用质量分数为20-30%氢氧化钠溶液调节PH为8.5-9.5，析出固体，降温至10 0C，过滤，滤液III回收，滤饼水洗后重结晶，即得2-氨基-3-碘-5-溴吡啶，收率为90-95%，纯度为99.5%。
3.根据权利要求2所述的2-氨基-3-碘-5-溴吡啶的制备方法，其特征在于:所述步骤I)中2-氨基吡啶与NBS的反应摩尔比为1:1.00-1.05。
4.根据权利要求2所述的2-氨基-3-碘-5-溴吡啶的制备方法，其特征在于:所述步骤I)中的棕黄色粉末I与水II的质量比为1:1.5-2.5。
5.根据权利要求2所述的2-氨基-5-溴吡啶的制备方法，其特征在于:所述步骤I)中的重结晶试剂为75-95%的乙醇。
6.根据权利要求2所述的2-氨基-3-碘-5-溴吡啶的制备方法，其特征在于:所述步骤2)中的2-氨基-5-溴吡啶、碘酸钾和碘化钾的反应摩尔比为1:0.5-0.6:0.5-0.7。
7.根据权利要求2所述的2-氨基-3-碘-5-溴吡啶的制备方法，其特征在于:所述步骤2)中的碘化钾的质量分数为30-40%。
8.根据权利要求2所述的2-氨基-3-碘-5-溴吡啶的制备方法，其特征在于:所述步骤2)中的2-氨基-5-溴吡啶与2M硫酸的质量比为1:8-12。
9.根据权利要求2所述的2-氨基-3-碘-5-溴吡啶的制备方法，其特征在于:所述步骤2)中的滤液III采用乙酸乙酯萃取3次，得到2-氨基-5-溴吡啶的收率为5-10%。
10.根据权利要求2所述的2-氨基-3-碘-5-溴吡啶的合成方法，其特征在于:所述步骤2)中的重结晶方法中的溶剂是乙醇、叔丁醇和水的混合物，体积比为70-90:5-10:5-20。
【文档编号】C07D213/73GK103755628SQ201410039461
【公开日】2014年4月30日 申请日期:2014年1月27日 优先权日:2014年1月27日
【发明者】张越, 宋海文, 刘婷婷, 杜曼, 徐世霞, 李晓渊, 梁晓阳 申请人:河北科技大学