一种氮杂吲哚啉化合物及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及化合物生产领域，尤其是一种氮杂吲哚啉化合物及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 氮杂吲哚啉化合物是制备磷酸二酯酶（PDE)抑制剂的关键的中间体 (Preparationofazaindolinesandbenzoylsubstitutedazaindolines:precursors oftriazabenzo[cd]azu1en-9-onePDE4inhibitors〇Tetrahedron Letters(2011)，52 (41)，5292-5296)。氮杂吲哚啉化合物广泛存在于具有生物活性的药物 分子中，在治疗和预付在心衰，哮喘，阳痿等疾病中具有广泛的应用价值。用该化合物做母 体能进一步进行合成更为复杂的衍生物，为更广泛地研究该类化合物性质提供条件。
【发明内容】
[0003] 本发明所要解决的技术问题在于提供一种氮杂吲哚啉化合物。
[0004] 本发明所要解决的另一技术问题在于提供上述氮杂吲哚啉化合物的制备方法。
[0005] 为解决上述技术问题，本发明的技术方案是：
[0006] 一种氮杂吲哚啉化合物，6-三氟甲基-2, 3-二氢吡咯[2, 3-b]吡啶，其结构式为 (I)所示，
[0007]
[0008] 优选的，上述氮杂吲哚啉化合物，6-三氟甲基-2, 3-二氢吡咯[2, 3-b]吡啶的核 磁共振氢谱数据为 3. 216-3. 173 (t，2H)，3. 742-3. 699 (t, 2H)，6. 888-6. 884 (d, 1H)，8. 080(s ，lH)〇
[0009] 上述氮杂吲噪啉化合物的制备方法，以2-羟基-5-三氟甲基吡啶为起始原料，通 过9步反应合成目标化合物，具体步骤如下：
[0010] (1)对化合物12-羟基-5-三氟甲基吡啶进行硝基化得到化合物2 ;
[0011] (2)化合物2在三氯氧磷作用下酚羟基的氯代得到化合物3 ;
[0012] (3)化合物3在氢化钠作用下丙二酸二甲酯取代氯得到化合物4 ;
[0013] (4)化合物4丙二酸二甲酯取代化合物在酸性下脱羧基得到化合物5 ;
[0014] (5)化合物5进行Leimgruber-Batcho合成法，第一步合成化合物6 ;
[0015] (6)化合物6通过Leimgruber-Batcho合成法，第二步还原硝基合成吲噪得到化合 物7 ;
[0016] (7)化合物7氮杂吲哚上Boc进行分离提纯得到化合物8 ;
[0017] (8)化合物8通过Pd(0H) 2还原，生成化合物9氮杂吲哚啉；
[0018] (9)化合物9通过TFA除Boc基团得目标化合物10 ;其中，
[0019]
[0020] 上述氮杂吲哚啉化合物的制备方法中的中间产物化合物6,其结构式为（II)所 示，
[0021]
[0022] 上述氮杂吲哚啉化合物的制备方法中的中间产物化合物7,其结构式为（III)所 示，
[0023]
[0024] 上述氮杂吲哚啉化合物的制备方法中的中间产物化合物8,其结构式为（IV)所 示，
[0025]
[0026] 上述氮杂吲哚啉化合物的制备方法中的中间产物化合物9,其结构式为（V)所 示，
[0027]
[0028] 上述氮杂吲哚啉化合物的制备方法的具体反应方程式如下：
[0029]
[0030] 本发明的有益效果是：
[0031] 上述氮杂吲哚啉化合物6-三氟甲基-2, 3-二氢吡咯[2, 3-b]吡啶是一种新型的 磷酸二酯酶抑制剂，在哮喘等疾病中具有广泛的应用前景；其制备方法原料便宜易得，合成 方法简单，是一种合成氮杂吲哚啉化合物的全新方法，适合规模化工业生产的需要。
【附图说明】
[0032] 图1为6-三氟甲基-2, 3-二氢吡咯[2, 3-b]吡啶的HNMR谱图。
【具体实施方式】
[0033] 为了使本领域的技术人员更好的理解本发明的技术方案，下面结合【具体实施方式】 对本发明所述技术方案作进一步的详细说明。
[0034] 实施例1
[0035] 6-三氟甲基-2, 3-二氢吡咯[2, 3-b]吡啶的制备方法，具体步骤如下：
[0036] (1)将100g化合物1溶于400ml浓硫酸中加入2L三口瓶中，加热至内温升至80 度；将ll〇g浓硝酸用滴液漏斗慢慢滴加至反应体系，体系开始升温，此时将反应瓶从热浴 转至空气浴，控制滴加速度，使内温保持在80-85度范围内（温度高了，收率会降低，可以用 冷水浴适当控温），大约50分钟滴完（40-60分钟均可），然后油浴保温反应50分钟（40-60 分钟均可）；TLC显示大部分原料反应完，停止加热，快速降至室温，将反应液倒入1000g碎 冰上得浑浊液，然后用乙酸乙酯（EA)萃取（500ml*2)，有机相再用饱和盐水洗一遍，干燥浓 缩得粗品，将此粗品加入二氯甲烧（DCM) (80ml)中，搅拌5min，溶解少量未反应的原料，过 滤，滤饼先用少量DCM洗，再用EA和石油醚洗涤，滤饼干燥，得化合物2,为淡黄色固体。TLC信息：紫外显色，原料Rf= 〇. 5,产品Rf= 0. 1。展开剂：EA/l-2滴氨水或DCM/MeOH= 10/1 再加1-2滴氨水。测得产品35克，淡黄色固体，收率28%。
[0037] (2)将52g化合物2加入150ml三氯氧磷中，搅拌下慢慢加入2lg喹啉，控制加料 速度，使内温不超过50度，同时化合物2慢慢溶解，氩气保护体系，油浴加热，外温设定120 度，20-30分钟后体系开始回流，保持体系微沸反应1. 5小时。TLC显示原料反应完毕，停止 加热，将体系减压浓缩，除去三氯氧磷，然后用EA(400ml)溶解，用2NHCl(200ml*2)洗涤除 去喹啉，再用饱和碳酸氢钠溶液洗至中性，有机相干燥浓缩得化合物3。TLC信息：原料Rf =0. 1，产品Rf= 0. 7。展开剂：PE/EA/ = 15/1。测得产品50克，棕色油状物，收率88%。
[0038] (3)将50g化合物3和52. 5g丙二酸二甲酯溶于500ml无水四氢咲喃中，氩气保 护，体系用干冰乙醇降温至-10至-20度，分批加入15.9g氢化钠，同时控制内温在0度左 右。完毕后自然升至室温，继续反应过夜16小时。TLC显示原料反应完毕，将反应液倒入饱 和氯化铵溶液（500ml)中淬灭反应，然后用乙酸乙酯萃取（500ml*2)，合并有机相，水洗一 次，干燥，旋干溶剂得化合物4 (粗产品）。TLC信息：原料Rf= 0. 7,产品Rf= 0. 15。展开 剂：PE/EA/= 15/1。测得97克粗品，红色油状物。
[0039] (4)将97g化合物4加入10倍体积的10000ml4N盐酸中，油浴控温120-125度， 加热至回流反应过夜（16小时，反应很慢，必须过夜才能反应完）。TLC显示完毕，体系降至 室温，然后将反应液倒入l〇〇〇ml凉水中，用EA萃取（500ml*3)，有机相合并，用饱和碳酸氢 钠洗至中性或碱性（400ml*2)，有机相干燥，旋干溶剂得红色油状物。将此油状物转入50ml 试管中静置，分层，将上层的无色透明液体分出（为上步氢化钠中的矿物油），下层的红色 液体为产物化合物5。TLC信息：原料Rf= 0. 3,产品Rf= 0. 7。展开