一种环丙烷甲酰胺衍生物e晶型及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种作为JAK抑制剂的环丙烷甲酰胺衍生物的多晶型，具体地，涉及 一种环丙烷甲酰胺衍生物E晶型及其制备方法。
【背景技术】
[0002] JAK即两面神激酶（JanusKinase)，是一种非受体型酪氨酸蛋白激酶，也是一类非 跨膜型的酪氨酸激酶。这是因为JAK既能磷酸化与其相结合的细胞因子受体，又能磷酸化 多个含特定SH2结构域的信号分子。JAK蛋白家族共包括4个成员：JAK1、JAK2、JAK3以及 TYK2,它们在结构上有7个JAK同源结构域（JAKhomologydomain,JH)，其中JH1结构域为 激酶区、JH2结构域是"假"激酶区、JH6和JH7是受体结合区域。
[0003] TYK2是免疫炎性疾病的潜在靶点，已经通过人遗传学和小鼠剔除研究确证（Levy D?和LoomisC.，NewEnglandJournalofMedicine357 (2007 年）1655-1658 页）〇
[0004] JAK1是免疫炎性疾病领域的新靶点。将JAK1与其他JAK杂二聚化，以转导细胞因 子驱动的促炎信号传导。因此，预期抑制JAK1和或其他JAK对于一系列炎性病症和其他由 JAK介导的信号转导驱动的疾病是有治疗益处的。
[0005] 环丙烷甲酰胺衍生物，化学名N-[5-[4_[(l，l-二氧代-4-硫代吗啉基）甲基]苯 基][1，2, 4]三唑并[1，5-A]吡啶-2-基]环丙烷甲酰胺，如式（I)所示，
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[0007] 是一种JAK类抑制剂化合物，可用于治疗或预防JAK参与的炎症、自身免疫性疾 病、增生性疾病、移植排斥反应以及先天性软骨畸形、或与IL6分泌过多引起的疾病。在中 国发明专利CN102105471 (W0 2010/010190)中，公开了该化合物的合成方法；在中国发明 专利CN102482273 (W0 2010/149769)中，公开了环丙烷甲酰胺衍生物的用途。重复上述专 利的制备方法，得到化合物粉末，经检测为无定形态。如本领域技术人员所知，无定形虽然 在大多数场合都比晶型有更高的溶解度和溶出速率，但是其不稳定，吸湿性强，容易转为稳 定的晶型。因此，无定形存在加工稳定性和贮存稳定性的问题，并且在生产过程中，无定形 粒子的松密度较小，表面自由能高，也容易造成凝聚、流动性差、弹性变形强等一系列制剂 问题，严重影响无定形环丙烷甲酰胺衍生物的药物临床使用价值。
[0008] 众所周知，同一种药物，晶型不同，其生物利用度也可能会存在差别，另外其稳定 性、流动性、可压缩性也可能会不同，这些理化性质对药物的应用产生一定的影响，从而影 响药物的疗效。因此，需要具有优越的生理化学特性的环丙烷甲酰胺衍生物的晶型，其可有 利地在药物加工和药物组合物中使用。本发明研制的环丙烷甲酰胺衍生物的新晶型未见报 道。
【发明内容】
[0009] 本发明所要解决的问题是现有环丙烷甲酰胺衍生物的不稳定性、吸湿性和容易转 为稳定的晶型等问题不利于药物加工和在药物组合物中使用，环丙烷甲酰胺衍生物的新晶 型，为固体药物的疗效研究提供更多的定性定量信息的问题。
[0010] 为了解决上述技术问题，本发明提供了一种环丙烷甲酰胺衍生物的新的晶型（以 下称"环丙烷甲酰胺衍生物E晶型"），如式（I)所示。
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[0012] 其XRPD图谱在 2 9 = 8. 717、9. 758、10. 299、10. 8、12. 879、15. 401、16. 64、16. 92、 17. 859、18. 759、19. 499、20. 678、22. 841、23. 178、23. 88、24. 479、25. 958、27. 06、28. 039、 29. 52U31. 121处有衍射峰，其中2 0值误差范围为±0. 2。
[0013] 根据本发明的环丙烷甲酰胺衍生物E晶型，具有与说明书附图图1基本上相同的 XRro图谱。
[0014] 本发明还提供了制备环丙烷甲酰胺衍生物E晶型的一种方法，包括以下步骤：在 环丙烷甲酰胺衍生物中以1:20~l:40g/mL的比例加入有机溶剂，在室温下悬浮，然后过 滤、真空干燥从而得到类白色粉末的环丙烷甲酰胺衍生物E晶型。
[0015] 在一些实施例中，所述有机溶剂为任意一种酰胺类溶剂或者两种以上酰胺类溶剂 以任意比例的混合溶剂。
[0016] 在一些优选的实施例中，所述酰胺类有机溶剂为N，N-二甲基甲酰胺。
[0017] 在上述步骤中，环丙烷甲酰胺衍生物与溶剂的比例优选为l:30g/mL。
[0018] 本发明还提供了制备环丙烷甲酰胺衍生物E晶型的另一种方法，包括以下步骤： 将环丙烷甲酰胺衍生物溶解于第一种有机溶剂中，将所得溶液加入第二种有机溶剂中使固 体析出，在室温下静置，然后过滤、真空干燥从而得到类白色粉末的环丙烷甲酰胺衍生物E 晶型。
[0019] 在一些优选的实施例中，所述第一种有机溶剂为二甲亚砜。
[0020] 在一些实施例中，所述第二种有机溶剂为任意一种酮类溶剂或者两种以上酮类溶 剂以任意比例的混合溶剂。
[0021] 在一些优选的实施例中，所述第二种有机溶剂为2- 丁酮。
[0022] 在上述步骤中，环丙烷甲酰胺衍生物与第一种溶剂的比例优选为l:20g/mL，第一 种溶剂与第二种溶剂的比例优选为1:5。
[0023] 本领域普通技术人员可以根据其知识和经验，对本发明方法所用试剂的用量进行 调整，包括按比例放大或缩小原料用量和调整溶剂用量，这些调整的方案也包含在本发明 的方法中。
[0024] 具有本发明的环丙烷甲酰胺衍生物E晶型的化合物是用于治疗与自身免疫性疾 病的酪氨酸激酶（JAK)抑制剂。JAK是络氨酸激酶的一种，JAK属于参与炎症、自身免疫性 疾病、增生性疾病、移植排斥反应以及先天性软骨畸形，或与IL6分泌过多引起的疾病。本 发明的化合物抑制JAK1和JAK2。
[0025] 因此，本发明提供了环丙烷甲酰胺衍生物E晶型在制备用于抑制JAK的药物中的 用途；以及在制备用于治疗或预防JAK参与的炎症、自身免疫性疾病、增生性疾病、移植排 斥反应以及先天性软骨畸形、或与IL6分泌过多引起的疾病的药物中的用途。
[0026] 本发明还提供了药物组合物，其包含根据本发明的环丙烷甲酰胺衍生物E晶型以 及一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
[0027] 在本发明的一些实施例中，上述药物组合物进一步包含另外的治疗剂，所述的治 疗剂选自化疗或抗增殖剂、抗炎剂、免疫调节或免疫抑制剂、神经营养因子、用于治疗自身 免疫性疾病的活性剂、用于治疗增生性疾病的活性剂、用于治疗移植排斥反应的活性剂、用 于先天性软骨畸形的活性剂、或用于治疗与IL6分泌过多引起的疾病的活性剂。
[0028] 根据本发明的环丙烷甲酰胺衍生物E晶型，具有优秀的高温稳定性、光照稳定性、 低吸湿性和良好的溶解度，有利于药物加工和在药物组合物中使用，可以在治疗或预防JAK 参与的炎症、自身免疫性疾病、增生性疾病、移植排斥反应以及先天性软骨畸形、或与IL6 分泌过多引起的疾病的药物中应用，并且具有较好的生物利用度，同时提供的定性定量信 息，对进一步研究此类固体药物的疗效具有重要的意义。
【附图说明】
[0029] 图1为本发明提供的环丙烷甲酰胺衍生物E晶型的XRPD图谱。
[0030] 图2为本发明提供的环丙烷甲酰胺衍生物E晶型五天高温稳定性XRPD图谱。
[0031] 图3为本发明提供的环丙烷甲酰胺衍生物E晶型五天高湿稳定性XRPD图谱。
[0032] 图4为本发明提供的环丙烷甲酰胺衍生物E晶型五天光照稳定性XRPD图谱。
[0033] 图5为本发明提供的环丙烷甲酰胺衍生物E晶型十天高温稳定性XRPD图谱。
[0034] 图6为本发明提供的环丙烷甲酰胺衍生物E晶型十天高湿稳定性XRPD图谱。
[0035] 图7为本发明提供的环丙烷甲酰胺衍生物E晶型十天光照稳定性XRPD图谱。
[0036] 图8为现有的环丙烷甲酰胺衍生物无定形的XRPD图谱。
【具体实施方式】
[0037] 从下文的详细描述中，本发明的上述方面和本发明的其他方面将是明显的。
[0038] 实施例1环丙烷甲酰胺衍生物E晶型的制备
[0039] 称取500mg环丙烷甲酰胺衍生物原料于容器中，加入15mLN，N-二甲基甲酰胺（分 析纯），室温下超声处理30min，