雷替曲塞的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种抗肿瘤药物的合成，特别涉及一种雷替曲塞的合成方法。
【背景技术】
[0002] 雷替曲塞（Raltitrexed)是由英国Zeneca制药公司于20世纪80年代末开发的 一种抗肿瘤药物，其化学名称为N-[5-[N-[ (3, 4-二氢-2-甲基-4-氧-6-喹唑啉基）-甲 基]-N-甲氨基]-2-噻吩基]-L-谷氨酸盐酸盐，结构式如下所示：
[0003] 文献报道的雷替曲塞的合成方法主要有两种，方法一以5-硝基-2-噻吩甲酸（2) 为起始原料，经酯化、硝基还原后与乙酸酐发生酯化反应得到5-(N-乙酰基氨基噻吩-2-甲 酸甲酯（5)。化合物（5)与碘甲烷在碳酸钾作用下发生甲基化反应，在盐酸中脱保护后，再 发生酯化反应制得5-(N-甲基）-氨基噻吩-2-甲酸甲酯（8)，化合物（8)在碱性条件下与 2-甲基-6-溴甲基-3-氢-喹唑啉-4-酮缩合、水解、酰氯化即可制得化合物（11)。化合 物（11)与L-谷氨酸二甲酯发生取代反应、水解后得到雷替曲塞I。反应式如下所示：
[0004] 在此合成路线中，噻吩环上的硝基需用铁粉还原，导致后处理困难；N原子上甲基 的引入需要使用碘甲烷，而碘甲烷毒性较大，不适合工业化生产；且原料（2)上的羧基需两 次酯化和水解，合成步骤复杂冗长，反应时间也较长。
[0005] 方法二是由N-[5_(N-甲氨基）_2_噻吩甲酰基]-L-谷氨酸二乙酯与2-甲 基-6-溴甲基-3-氢-喹唑啉-4-酮缩合、水解制得目标产物雷替曲塞I。关键中间体 N-[5-(N-甲氨基）-2-噻吩甲酰基]-L-谷氨酸二乙酯是以2, 5-噻吩二甲酸为原料，经缩 合、重排反应、N甲基化、脱保护制得。反应式如下所示：
[0006] 在此合成路线中，其缺点是氮的甲基化反应用到碘甲烷或者是硫酸二甲酯等原 料，其原料不易得，且毒性较大，不适合工业化生产；在脱保护过程中，需要在三氟乙酸的强 酸环境下脱去保护基，难以实现工业化生产。
【发明内容】
[0007] 本发明所要解决的技术问题是提供一种抗癌药物雷替曲塞的合成方法，该方法克 服了现有技术中原料不易得，环境污染大，合成步骤复杂冗长，反应时间长等缺陷，提高了 反应总收率。
[0008] 为实现上述目的，本发明所提供雷替曲塞的合成方法路线如下： 方案一：以5-溴噻吩-2-甲酸甲酯为原料
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[0009] 方案一以5-溴噻吩-2-甲酸甲酯为原料，具体包括以下合成步骤： (1) 、以6-溴甲基-3, 4-二氢-2-甲基-4-氧代-6-喹唑啉为原料与甲胺水溶液发生 取代反应制得6-((甲氨基）甲基）-3, 4-二氢-2-甲基-4-氧代-6-喹唑啉（化合物1); (2) 、化合物1与原料5-溴噻吩-2-甲酸甲酯在碱、催化剂和配体存在条件下发生反应 制得2-[N-(2-甲基-4-氧喹唑啉-6-甲基）-N-甲基]-氨基噻吩-2-甲酸甲酯（化合物 2)； (3) 、化合物2在碱的水溶液或有机溶剂中发生水解反应制得2-[N-(2-甲基-4-氧喹 唑啉-6-甲基）-N-甲基]-氨基噻吩-2-甲酸（化合物3); (4) 、将L-谷氨酸二乙酯与化合物3在缩合剂作用下发生缩合反应制得2-[N-(2-甲 基-4-氧喹唑啉-6-甲基）-N-甲基]-氨基-2-噻吩酰-L-谷氨酸二乙酯（化合物4); (5) 、化合物4在碱的水溶液中发生水解反应，再经盐酸酸化制得雷替曲塞。
[0010] 步骤（1)中的甲胺水溶液含量为40%，购于阿拉丁试剂有限公司；甲胺与6-溴甲 基-3, 4-二氢-2-甲基-4-氧代-6-喹唑啉摩尔投料比控制在9:1~11:1。
[0011] 步骤（2)中所述的碱为磷酸钾、碳酸钾、碳酸铯、磷酸钾与碳酸铯的复合碱或 磷酸钾与碳酸钠的复合碱，优选磷酸钾与碳酸钠的复合碱；磷酸钾与碳酸钠的摩尔比为 1:2~2:1 ;此外碱的加入量为5-溴噻吩-2-甲酸甲酯的3倍当量。
[0012] 步骤（2)中所述的催化剂为碘化亚铜、氯化亚铜或溴化亚铜，优选碘化亚铜；碘化 亚铜与5-溴噻吩-2-甲酸甲酯的摩尔比为1:20~1:5,优选1:20。
[0013] 步骤（2)中所述的配体选用N，N-二甲基乙醇胺、反-(1R，2R)-N，N\W-二甲基 1，2-环己烷二胺或1，10-邻菲咯啉，优选反_(1R，2R)-N，N\\\' -二甲基1，2-环己烷二胺； 配体与催化剂的摩尔比为2:1~4:1。
[0014] 步骤⑵中所选用的溶剂为N，N_二甲基甲酰胺、甲苯、乙腈、1，4-二氧六环或四氢 呋喃，优选1，4-二氧六环。
[0015] 步骤⑵中所选用的温度为80°(：、100°(：、110°(：，优选80°(：。
[0016] 步骤（3)和（5)中所述的碱的水溶液为氢氧化钠水溶液、氢氧化钾水溶液或氢氧 化锂水溶液，优选氢氧化锂水溶液。
[0017] 步骤（4)中所述的缩合剂为1-乙基-(3-二甲基氨基丙基）碳二亚胺盐酸盐 (EDCI)和1-羟基苯并三氮唑（H0BT)，溶剂为干燥的N，N-二甲基甲酰胺（DMF)，此外还要 加入一定量的碱，常用的碱为N，N-二异丙基乙胺（DIPEA)、三乙胺、吡啶、六氟磷酸苯并三 唑-卜基-氧基三吡咯烷基（PyBop)，优选N，N-二异丙基乙胺（DIPEA)。
[0018] 方案二以5-溴噻吩-2-甲酸为原料
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[0019] 方案二以5-溴噻吩-2-甲酸为原料，具体包括以下合成步骤： (1) 、将L-谷氨酸二乙酯与原料5-溴噻吩-2-甲酸在缩合剂作用下于溶剂中缩合制得 N-(5-溴噻吩-2-基）谷氨酸二乙酯（化合物5); (2) 、以6-溴甲基-3, 4-二氢-2-甲基-4-氧代-6-喹唑啉为原料与甲胺水溶液发生 取代反应制得6-((甲氨基）甲基）-3, 4-二氢-2-甲基-4-氧代-6-喹唑啉（化合物1); (3) 、化合物5与化合物1在碱、催化剂和配体存在条件下发生取代反应制得 2-[N- (2-甲基-4-氧喹唑啉-6-甲基）-N-甲基]-氨基-2-噻吩酰-L-谷氨酸二乙酯（化 合物4); (4) 、化合物4在碱的水溶液中发生水解反应，再经盐酸酸化制得雷替曲塞。
[0020] 步骤（1)中所述的缩合剂为1-乙基-(3-二甲基氨基丙基）碳二亚胺盐酸盐 (EDCI)和1-羟基苯并三氮唑（H0BT)，溶剂为干燥的N，N-二甲基甲酰胺（DMF)，此外还要 加入一定量的碱，常用的碱为N，N-二异丙基乙胺（DIPEA)、三乙胺、吡啶、六氟磷酸苯并三 唑-卜基-氧基三吡咯烷基（PyBop)，优选N，N-二异丙基乙胺（DIPEA)。
[0021] 步骤⑵中的甲胺水溶液含量为40%，购于阿拉丁试剂有限公司；甲胺与6-溴甲 基-3, 4-二氢-2-甲基-4-氧代-6-喹唑啉摩尔投料比控制在9:1~11:1。
[0022] 步骤（1)和步骤⑵无先后顺序。
[0023] 步骤（3)中所述的碱为磷酸钾、碳酸钾、碳酸铯、磷酸钾与碳酸铯的复合碱或 磷酸钾与碳酸钠的复合碱，优选磷酸钾与碳酸钠的复合碱；磷酸钾与碳酸钠的摩尔比为 1:2~2:1 ;此外碱的加入量为5-溴噻吩-2-甲酸甲酯的3倍当量。
[0024] 步骤（3)中所述的催化剂为碘化亚铜、氯化亚铜或溴化亚铜，优选碘化亚铜；碘化 亚铜与5-溴噻吩-2-甲酸甲酯的摩尔比为1:20~1:5,优选1:20。
[0025] 步骤（3)中所述的配体选用N，N-二甲基乙醇胺、反_(1R，2R)-N，N\\\'-二甲基 1，2-环己烷二胺或1，10-邻菲咯啉，优选反_(1R，2R)-N，N\\\' -二甲基1，2-环己烷二胺； 配体与催化剂的摩尔比为2:1~4:1。
[0026] 步骤⑶中所选用的溶剂为N，N_二甲基甲酰胺、甲苯、乙腈、1，4-二氧六环或四氢 呋喃，优选1，4-二氧六环。
[0027] 步骤（3)中所选用的温度为80°C、100°C、110°C，优选80°C。
[0028] 步骤（4)中所述的碱的水溶液为氢氧化钠水溶液、氢氧化钾水溶液或氢氧化锂水 溶液，优选氢氧化锂水溶液。
[0029] 和现有技术相比，本发明具有如下优点： (1) 、合成路线短。现有技术的工艺流程分别为11步反应和