-2-噻吩酰-L-谷氨酸二乙酯及15mL2mol/L氢氧化锂溶液，通入氮气，室温搅 拌至反应完全，向反应液中加入二氯甲烷萃取，水相用2mol/L盐酸调节pH值至弱酸性，有 固体析出。过滤，产物用蒸馏水洗涤，干燥得雷替曲塞4. 25g，收率85. 9%。
[0078] :HNMR(DMS0-d6) 8 12.23 (brs, 1H), 8.13-8.12 (m, 1H), 7.94-7.93 (m, 1H), 7. 66-7. 65 (m, 1H), 7. 57-7. 55 (m, 2H), 5. 60-5. 99 (m, 1H), 4. 65 (s, 2H), 4. 30-4. 27 (m, 1H), 3. 04 (s, 3H), 2. 33-2. 30 (m, 2H), 2. 08 (s, 3H), 2. 07-2. 06 (m, 1H), 2.04-2.03 (m, 1H)。
[0079] 实施例三采用方案二方法制备雷替曲塞 (1)、N-(5-溴噻吩-2-基）谷氨酸二乙酯（化合物5)的制备
[0080] 向反应瓶中加入200mLDMF，10. 15gL-谷氨酸二乙酯（leq)，11.39g5-溴噻 吩-2-甲酸（1.leq)，10. 13gH0BT(1. 5eq)，19. 35gN，N-二异丙基乙胺（3eq)，14. 40g EDCI(1. 5eq)，在氮气保护条件下，室温搅拌反应，待反应完全后，加入500mL乙酸乙酯萃 取，混合液用饱和食盐水洗涤5次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，蒸去溶剂，烘干得 N-(5-溴噻吩-2-基）谷氨酸二乙酯16. 50g，收率84. 2%。
[0081] 4 匪R(CDC13)S7. 30-7. 27 (m, 1H), 7. 05-7. 03(m，1H), 7. 0卜6. 98(m， 1H), 4.72-4.68 (m, 1H), 4. 24-4. 22 (m, 2H), 4. 13-4. 10 (m, 2H), 2. 52-2. 37 (m, 2H), 2.31-2.25 (m, 1H), 2.17-2.13 (m, 1H), 1.31-1. 29 (m, 3H), 1.25-1.22 (m, 3H)。
[0082](2)、6-((甲氨基）甲基）-3, 4-二氢-2-甲基-4-氧代-6-喹唑啉（化合物1)的 制备 制备方法同实施例二步骤（1)，收率67. 8%。
[0083](3)、2-[N-(2-甲基-4-氧喹唑啉-6-甲基）-N-甲基]-氨基-2-噻吩酰-L-谷氨 酸二乙酯（化合物4)的制备；
o
[0084] 向500mL反应瓶中加入200mL1，4-二氧六环，10. 60g磷酸钾（K3P04)，10. 60g碳 酸钠（Na2C03)，0.48g碘化亚铜（Cul)，1.42g反-(11?，21?)，州\\\'-二甲基1，2-环己烷二 胺，12. 18g6-((甲氨基）甲基）-3, 4-二氢-2-甲基-4-氧代-6-喹唑啉，搅拌条件下，分 批加入N-(5-溴噻吩-2-基）谷氨酸二乙酯19. 60g，加完后用氮气置换3次，然后将温度升 至80°C，反应4小时，TLC检测反应完全，将反应液降至室温，加入乙酸乙酯300mL，加入氯 化铵水溶液50mL，搅拌，静置，分层，有机层用氯化铵水溶液洗至水相无铜离子为止，无水硫 酸钠干燥，旋蒸除去溶剂，固体用50mL石油醚：乙酸乙酯体积比为15:1混合溶剂打浆，过滤 得2-[N-(2-甲基-4-氧喹唑啉-6-甲基）-N-甲基]-氨基噻吩-2-甲酸甲酯16. 78g，收率 65. 2%〇
[0085] 4 匪R(400MHzCDC13) 8 10.91-10.89 (m, 1H), 8.13-8.12 (m, 1H), 7. 68-7. 65 (m, 2H), 7. 29-7. 27 (m, 1H), 6. 53-6. 52 (m, 1H), 5. 89-5. 86 (m, 1H), 4.78-4.74 (m, 1H), 4.59 (s, 2H), 4.22-4.19 (m, 2H), 4.13-4.10 (m, 2H), 3.03 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 2.44-2.42 (m, 2H), 2.27-2.25 (m, 2H), 1.28-1.23 (m, 6H) 〇
[0086] (4)、雷替曲塞的制备 操作方法同实施例二步骤（5)，收率86. 4%。
【主权项】
1. 一种制备式4化合物的方法，该方法包括如下步骤：(1) 6-溴甲基-3, 4-二氢-2-甲基-4-氧代-6-喹唑啉与甲胺水溶液发生取代反应制 得式1化合物；(2) 式1化合物与原料5-溴噻吩-2-甲酸甲酯在碱、催化剂和配体存在条件下发生反 应制得式2化合物； 1：'(3) 式2化合物在碱的水溶液或有机溶剂中发生水解反应制得式3化合物；(4) 式3化合物与L-谷氨酸二乙酯在缩合剂作用下发生缩合反应制得式4化合物；〇2. -种制备式4化合物的方法，该方法包括如下步骤：(1) 原料5-溴噻吩-2-甲酸与L-谷氨酸二乙酯在缩合剂作用下于溶剂中缩合制得式 5化合物；6-溴甲基-3, 4-二氢-2-甲基-4-氧代-6-喹唑啉与甲胺水溶液发生取代反应制得式 1化合物；(2) 式5化合物与式1化合物在碱、催化剂和配体存在条件下发生取代反应制得式4 化合物；3. 如权利要求1或2所述的方法，其特征在于，步骤（1)中甲胺与6-溴甲基-3, 4-二 氢-2-甲基-4-氧代-6-喹唑啉摩尔投料比控制在9:1~11:1。4. 如权利要求1或2所述的方法，其特征在于，步骤（2)中所述的碱为磷酸钾、碳酸钾、 碳酸铯、磷酸钾与碳酸铯的复合碱或磷酸钾与碳酸钠的复合碱，优选磷酸钾与碳酸钠的复 合碱；磷酸钾与碳酸钠的摩尔比为1:2~2:1 ;此外碱的加入量为5-溴噻吩-2-甲酸甲酯的 3当量。5. 如权利要求1或2所述的方法，其特征在于，步骤（2)中所述的催化剂为碘化亚 铜、氯化亚铜或溴化亚铜，优选碘化亚铜；碘化亚铜与5-溴噻吩-2-甲酸甲酯的摩尔比为 1:20~1:5,优选 1:20。6. 如权利要求1或2所述的方法，其特征在于，步骤⑵中所述的配体选用N，N-二 甲基乙醇胺、反-(1R，2R)-N，N\\\'_二甲基1，2_环己烷二胺或1，10-邻菲咯啉，优选 反-(1R，2R)-N，N\\\' -二甲基1，2-环己烷二胺；配体与催化剂的摩尔比为2:1~4:1。7. 如权利要求1或2所述的方法，其特征在于，步骤（2)中的溶剂为N，N-二甲基甲酰 胺、甲苯、乙腈、1，4-二氧六环或四氢呋喃，优选1，4-二氧六环。8. 如权利要求1或2所述的方法，其特征在于，步骤（2)中的温度为80°C、100°C、 ll〇°C，优选 80°C。9. 如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤（3)中所述的碱的水溶液为氢氧化钠水 溶液、氢氧化钾水溶液或氢氧化锂水溶液，优选氢氧化锂水溶液。10. -种制备雷替曲塞的方法，该方法包括式4化合物在碱的水溶液中发生水解反应， 再经盐酸酸化制得雷替曲塞。11. 如权利要求10所述的方法，其特征在于，所述的碱的水溶液为氢氧化钠水溶液、氢 氧化钾水溶液或氢氧化锂水溶液，优选氢氧化锂水溶液。
【专利摘要】本发明提供了两种制备式4化合物的方法，方案一以5-溴噻吩-2-甲酸甲酯为原料，与6-((甲氨基)甲基)-3,4-二氢-2-甲基-4-氧代-6-喹唑啉(化合物1)反应制得2-[N-(2-甲基-4-氧喹唑啉-6-甲基)-N-甲基]-氨基噻吩-2-甲酸甲酯，然后在碱的水溶液中水解，再与L-谷氨酸二乙酯经缩合反应制得式4化合物；方案二以5-溴噻吩-2-甲酸为原料与L-谷氨酸二酯经缩合制得N-(5-溴噻吩-2-基)谷氨酸二乙酯，再与式1化合物反应制得式4化合物；本发明还提供了一种制备雷替曲塞的方法，式4化合物在碱的水溶液中水解，再经盐酸酸化制得雷替曲塞。本发明采用的合成路线反应步骤少，操作简便，对环境污染小，产品收率高。
【IPC分类】C07D409/12
【公开号】CN105111197
【申请号】CN201510527881
【发明人】阮诗文, 詹家明, 严恭超, 徐丽萍
【申请人】上海鼎雅药物化学科技有限公司
【公开日】2015年12月2日
【申请日】2015年8月26日