一种埃索美拉唑镁三水合物晶型的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药技术领域，具体地涉及一种埃索美拉唑镁三水合物晶型的制备方 法。
【背景技术】
[0002] 埃索美拉唑镁（EsomeprazoleMagnesium)，化学名为双- (S)_5-甲氧 基-2-[[(4-甲氧基-3, 5-二甲基-2-吡啶基）甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑镁。埃索美 拉挫是由阿斯利康开发的一类质子栗抑制剂（protonpumpinhibitors,PPIs)，为奥美拉 唑的S异构体，通过特异性抑制胃壁细胞质子栗减少胃酸分泌。近年该药一直位于全球畅 销药的前列，具有广阔的市场前景。已上市埃索美拉唑镁为三水合物，其化学结构式如下：
[0003]
[0004] W0 9427988A1公开了埃索美拉唑的钠、镁、锂、钾、钙和季铵盐及其制备方法。该专 利没有对晶型进行详细的研究。
[0005] W0 9854171A2公开了埃索美拉唑镁三水合物及其制备方法。它还披露了埃索美拉 唑镁二水合物的多晶型（A和B)和以埃索美拉唑钾盐作为中间体来制备它们的方法。由于 制备两种晶型的方法差别很小，所以得到的产物具有含混合晶型的风险。另外，它还公开了 由埃索美拉唑镁二水合物B晶型转化为埃索美拉唑镁三水合物晶体的方法。
[0006] W0 2004046134A2公开了埃索美拉唑镁三水合物的II晶型及其制备方法。TO 2004089935A1公开了埃索美拉唑镁三水合物、半水合物和一水合物的多晶型及其制备方 法。W0 2007031845A2公开了埃索美拉唑镁三水合物新的多晶型（G1和G2)及其制备方 法。W02004020436A1公开以无定形形态存在的埃索美拉唑镁的水合物，其光学纯度低，为 99. 4%。上述专利中描述的三水合物的制备方法采用的是在水中直接成盐，得到的三水合 镁盐存在结晶度差，过滤困难，干燥时间长等问题，有的产品甚至要采用微波干燥等方法才 能烘干。
[0007] W0 2009099933A2公开了通过埃索美拉唑镁三水合物制备埃索美拉唑镁二水合物 B晶型的方法。
[0008] W0 2006003163A1公开了埃索美拉唑镁及其水合物的新晶型。
[0009] CN103509001A公开了一种无定形形态存在的埃索美拉唑镁的三水合物及制备方 法。
[0010] CN103788069公开了埃索美拉唑镁的三水合物晶型及制备方法，但它没有提供 XRPD、DSC等谱图及数据。
[0011] CN102911158A、CN103044400A、CN103524490B也公开埃索美拉唑镁的多种新晶 型及制备方法。
[0012] CN103214458B、CN104370884A公开了埃索美拉唑镁的二水合物A、B、C多晶型及 制备方法。
[0013] CN103539782A公开了一种埃索美拉唑镁的二倍半水合物晶型及制备方法。
[0014] CN103524491A公开了埃索美拉唑镁的四水合物A、B、C、D多晶型及制备方法。
[0015] CN104356114A公开了埃索美拉唑镁的三水合物晶型及制备方法，它对晶体的粒 度进行控制。
[0016] -种药物活性成分的不同固体形式可以有不同的特性，并且能够提供某些优点， 例如在稳定性、溶解性或生物利用度方面。新的固体形式的发现为原料药的储存、或改进活 性成分的药物剂型的特性提供了可能。另外，新的固体形态中杂质的组成及含量将直接影 响药物的质量稳定性及用药安全。
[0017] 因此，开发一种重复性好、操作简便、产物收率高且纯度高，适合工业化生产的高 结晶度埃索美拉唑镁三水合物的制备工艺具有重要意义。
【发明内容】
[0018] 本发明人开发了一种高结晶度埃索美拉唑镁三水合物晶型的制备方法，该方法重 复性好、操作简便、产物收率高且纯度高，适合工业化生产。
[0019] 本发明的目的是提供一种适于产业化的高结晶度埃索美拉唑镁三水合物晶型的 制备方法。
[0020] 在本发明的实施方案中，本发明提供一种埃索美拉唑镁三水合物晶型的制备方 法，该方法包括如下步骤：
[0021] (a)将埃索美拉唑镁粗品溶于C1-C3烷醇中，溶解温度为10_30°C;
[0022] (b)以活性炭为助滤剂，过滤步骤（a)得到的溶液，并将滤液在40_50°C减压浓缩 至原体积的1/2-1/5 ;
[0023] (c)向步骤（b)中浓缩所得的溶液加入丙酮，10_30°C下搅拌2-6小时；
[0024] ⑷过滤步骤（c)的搅拌后的混合物，得到滤饼1，所述滤饼1用C1-C3烷醇与丙 酮的混合溶剂搅拌洗涤10-30分钟；
[0025] (e)过滤步骤（d)的搅拌洗涤后的混合物，得到滤饼2,所述滤饼2用C1-C3烷醇 溶解，加入水，30-45°C搅拌析晶3-5小时；
[0026] (f)过滤步骤（e)的搅拌后的混合物，得到滤饼3,所述滤饼3于40_50°C下真空干 燥，得到埃索美拉唑镁三水合物晶型。
[0027] 其中，埃索美拉唑镁粗品可以根据本领域已知的方法来制备，比如WO9854171A2。
[0028] 在本发明的实施方案中，本发明提供的一种埃索美拉唑镁三水合物晶型的制备方 法，其XRPD图如图1所示。
[0029] 在本发明的一种优选实施方案中，本发明提供的一种埃索美拉唑镁三水合物的制 备方法，其中，在步骤（a)中，1克的埃索美拉唑镁粗品溶于5-15ml，优选地溶于5-10ml的 C1-C3烷醇中。
[0030] 在本发明的一种优选实施方案中，本发明提供的一种埃索美拉唑镁三水合物晶型 的制备方法，其中，C1-C3烷醇为甲醇、乙醇、或异丙醇等。
[0031] 在本发明的一种优选实施方案中，本发明提供的一种埃索美拉唑镁三水合物晶型 的制备方法，其中，在所述步骤（b)中活性炭的用量为0.02-0.lg/lg埃索美拉唑镁粗品，优 选0. 04-0. 08g/lg埃索美拉唑镁粗品，更优选0. 05-0. 07g/lg埃索美拉唑镁粗品。以活性 炭做为助滤剂，可以有效的去除埃索美拉唑镁粗品制备过程中产生的氯化钠、氯化钾、氯化 镁、氢氧化镁等无机杂质，从而改善样品的溶解度及溶液澄清度。
[0032] 在本发明的一种优选实施方案中，本发明提供的一种埃索美拉唑镁三水合物晶型 的制备方法，其中，所述步骤（b)滤液减压浓缩至原体积的1/3-1/4。
[0033] 在本发明的一种优选实施方案中，本发明提供的一种埃索美拉唑镁三水合物晶型 的制备方法，其中，在所述步骤（c)丙酮的加入量为2-5ml/lml步骤（b)中浓缩所得的溶 液，优选为按3-4ml/lml步骤（b)中浓缩所得的溶液。
[0034] 在本发明的一种优选实施方案中，本发明提供的一种埃索美拉唑镁三水合物的制 备方法，其中，在所述步骤（d)中用C1-C3烷醇/丙酮的混合溶剂搅拌洗涤滤饼1的次数为 1-3次，优选地为2次；每次搅拌洗涤滤饼1的醇用量为0. 5-lml/lg埃索美拉唑镁粗品，优 选0. 6-0. 8ml/lg埃索美拉唑镁粗品；C1-C3烷醇与丙酮混合溶剂中的C1-C3烷醇与丙酮的 体积比为1:3-1:5,优选为1:3-1:4。
[0035] 其中，在步骤（c)和步骤（d)用C1-C3烷醇与丙酮的混合溶剂搅拌析晶、洗涤可以 有效的控制有机杂质，提高样品的色谱和光学纯度。
[0036] 在本发明的一种优选实施方案中，本发明提供的一种埃索美拉唑镁三水合物晶型 的制备方法，其中，在步骤（e)中用C1-C3烷醇溶解滤饼2的用量为1. 5-3ml/lg埃索美拉 唑镁粗品，优选为1. 5-2ml/lg埃索美拉唑镁粗品；将水加入C1-C3烷醇溶液时，C1-C3烷醇 与水的体积比为1:4-1:10,优选为1:5-1:9,更优选为1:6-1: 8。以C1-C3烧醇和水的混合 溶剂进行搅拌析晶，可以确保转晶充分，提高所得样品的晶型纯度和结晶度。
[0037] 在本发明的一种优选实施方案中，本发明提供的一种埃索美拉唑镁三水合物的制 备方法，其中，在步骤（e)中搅拌析晶温度为30-45°C，优选为35-40°C。
[0038] 与现有技术相比，本发明上述方法制得的埃索美拉唑镁三水合物具99%以上的色 谱纯度，单杂小于〇. 1 %，光学纯度在99. 8%以上，结晶度高，稳定性好，符合药用要求。
[0039] 因此，本发明提供了一种埃索美拉唑镁三水合物的制备方法，该方法具有重复性 好、操作简便、产物收率和纯度高，结晶度高、稳定性好，适合工业化生产等优点。
【附图说明】
[0040] 图1为按实施1制得的埃索美拉唑镁三水合物晶型的XRPD(粉末X-射线衍射） 图。
[0041] 图2为对比例1制得的埃索美拉唑镁三水合物晶型的XRPD(粉末X-射线衍射） 图。
[0042] 图3为对比例3制得的埃索美拉唑镁三水合物晶型的XRPD(粉末X-射线衍射） 图。
【具体实施方式】
[0043] 下面通过实施例来进一步说明本发明。应该正确理解的是：本发明的实施例中的 方法仅仅是用于说明本发明而给出，而不是对本发明的限制，所以，在本发明的方法前提下 对本发明的简单改进均属本发明要求保护的范围。
[0044] 在以下制备本埃索美拉唑镁三水合物时，使用的埃索美拉唑镁粗品可以参考专利 W0 9854171的方法来制备，并且可使用纯化方法使其色谱纯度大于98%，以便用于接下来 纯化和结晶。
[0045] 本发明中，所涉及的粉末X-衍射测试仪器为：BrukerD8Advance;测试条件：采 用Cu靶波长为 1.54nm的KaX-射线，波长丨.5406A，3° -40°，40kV，40mA，0.02°/st印， 0. 3sec/step〇
[0046] 本发明中，所涉及水分测定仪器：万通915KFTi-Touch水分仪；测试条件：采用无 水甲醇，KF试剂、取样量0. 15g。
[0047] 实施例1埃索美拉唑镁三水合物晶型的制备
[0048] 将100g埃索美拉唑镁粗品于500ml甲醇中，10°C下搅拌至溶解。以2g活性炭为 助滤剂，过滤，滤液在40°C减压浓缩至原体积的1/2。加入丙酮500ml，10°C下搅拌2小时。 过滤，滤饼用200ml甲醇/丙酮（v/v= 1/3)的混合溶剂搅拌洗涤10分钟。过滤，滤饼于 150ml甲醇中，搅拌溶解后加入水600ml，30°C下搅拌析晶3小时。过滤，滤饼于40°C下真空 干燥，得类白色固体85g，摩尔收率85 %，水分7. 1 %，色谱纯度99. 92 %，光学纯度99. 89 %， XRPD图见附图1。
[0049] 实施例2埃索美拉唑镁三水合物晶型的制备
[0050] 将100g埃索美拉唑镁粗品于1000ml甲醇中，25°C下搅拌至溶解。以5g活性炭为 助滤剂，过滤，滤液在45°C减压浓缩至原体积的1/3。加入丙酮1000ml，20°C下搅